JPH072702B2 - ヒドロキサメート類 - Google Patents

ヒドロキサメート類

Info

Publication number
JPH072702B2
JPH072702B2 JP61079063A JP7906386A JPH072702B2 JP H072702 B2 JPH072702 B2 JP H072702B2 JP 61079063 A JP61079063 A JP 61079063A JP 7906386 A JP7906386 A JP 7906386A JP H072702 B2 JPH072702 B2 JP H072702B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
groups
etoac
solution
compound
hexane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP61079063A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS61229845A (ja
Inventor
マーテイン・エフ・ハスランジヤー
ドナルド・エス・カラニユースキー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co, ER Squibb and Sons LLC filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JPS61229845A publication Critical patent/JPS61229845A/ja
Publication of JPH072702B2 publication Critical patent/JPH072702B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はヒドロキサメート類、更に詳しくは、△5−リ
ポキシゲナーゼの抑制剤として有用で、たとえば抗アレ
ルギー剤に用いられる新規なアリールヒドロキサメート
類に関する。
発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は、下記式〔Ｉ〕で示される。
〔式中、R1は低級アルキル、フェニルまたはフェニル−
低級アルキル、 R2は水素、 R3はビフェニル、フェニルまたはシクロヘキシル、 およびｍは１〜５であり、但し、R3がフェニルのとき、
ｍは１を除き、またR3がビフェニルまたはフェニルのと
き、R1はC1〜C4の低級アルキルを除く本発明化合物
〔Ｉ〕はたとえばアルカリ金属と共にモノ塩基性塩（リ
チウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩）を形成す
る。加えて、本発明化合物〔Ｉ〕はジシクロヘキシルア
ミンまたは他のアミン類およびトリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン、グルカミンまたは他のアミン類と共
に塩を形成する。
本明細書を通じて、それ自体もしくは他の基の一部とし
て用いる語句の定義は、以下の通りである。
「低級アルキル」または「アルキル」とは、炭素数12以
下（好ましくは１〜８）の直鎖および分枝鎖基の両方を
指称し、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘ
キシル、イソヘキシル、へプチル、4.4−ジメチルペン
チル、オクチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニ
ル、デシル、ウンデシル、ドデシル、かかる基の分枝鎖
異性体、並びにこれらの基であって、ハロ置換基（たと
えばＦ、Br、ClまたはＩ）またはCF3、アルコキシ置換
基、アリール置換基、アルキル−アリール置換基、ハロ
アリール置換基、シクロアルキル置換基、アルキルシク
ロアルキル置換基、ヒドロキシ置換基、アルキルアミノ
置換基、アルカノイルアミノ置換基、アリールカルボニ
ルアミノ置換基、ニトロ置換基、シアノ置換基、チオー
ル置換基またはアルキルチオ置換基を有するものが挙げ
られる。
「C1〜C20アルキル」とは、上記炭素数１〜８のアルキ
ル基、および炭素数20以下（好ましくは４〜16）のアル
キル基を指称し、たとえば上述のC4〜C12アルキルを加
えて、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキ
サデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、
エイコサニル、これらの上記置換基を有するまたは有し
ない全ての異性体が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜12（好ましくは３
〜８）の飽和環式炭化水素基を指称し、たとえばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロへプチル、シクロオクチ
ル、シクロデシルおよびシクロドデシル（これらの基は
１または２個のハロゲン、１または２個の低級アルキル
基、１または２個の低級アルコキシ基、アリール基、１
または２個のヒドロキシル基、１または２個のアルキル
アミノ基、１または２個のアルカノイルアミノ基、１ま
たは２個のアリールカルボニルアミノ基、１または２個
のアミノ基、１または２個のニトロ基、１または２個の
シアノ基、１または２個のチオール基、１または２個の
アルキルチオ基で置換されてよい）が挙げられる。
「アリール」または「Ar」とは、環部に６〜10個の炭素
を有するモノ環式またはジ環式芳香族基を指称し、たと
えばフェニル、ナフチル、置換フェニルまたは置換ナフ
チル（これらの置換基としては、１または２個の低級ア
ルキル基、１または２個のハロゲン（Cl、Brまたは
Ｆ）、１または２個の低級アルコキシ基、１または２個
のヒドロキシル基、１または２個のアルキルアミノ基、
１または２個のアルカノイルアミノ基、１または２個の
アリールカルボニルアミノ基、１または２個のアミノ
基、１または２個のニトロ基、１または２個のシアノ
基、１または２個のチオール基および／または１または
２個のアルキルチオ基）が挙げられる。
「アラルキル」、「アリール−アルキル」または「アリ
ール−低級アルキル」とは、上述の低級アルキル基であ
って、ベンジルなどのアリール置換基を有するものを指
称する。
「低級アルケニル」または「アルケニル」とは、３〜８
個の炭素および１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽
和炭化水素基を指称し、たとえばエテニル、１−プロペ
ニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、
３−ブテニルが挙げられる。
「C3〜C20アルケニル」とは、ノルマル鎖に３〜20個
（好ましくは４〜16個）の炭素および１つの二重結合を
有する直鎖または分枝鎖基を指称し、たとえば上述の低
級アルケニル基、および２−ヘキセニル、３−ヘキセニ
ル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニ
ル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３
−ウンデセニル、４−ドデセニル、２−トリデセニル、
３−テトラデセニル、１−ペンタデセニル、２−ヘキサ
デセニル、４−ヘプタデセニル、７−オクタデセニル、
６−ノナデセニル、８−エイコセニルおよび2,5−ヘキ
サジエニル、3,7−オクタジエニル、2,6−オクタジエニ
ル、3,9−ペンタデカジエニル、4,12−ノナデカジエニ
ル、これらの全ての異性体が挙げられる。
「アリール−アルケニル」とは、上述の低級アルケニル
基であって、アリール置換基を有するものを指称する。
「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「低級アルケニ
ルオキシ」、「シクロアルコキシ」または「アラルコキ
シ」とは、上記低級アルキル、アルキル、低級アルケニ
ル、シクロアルキルまたはアラルキル基が酸素原子に結
合したものを指称する。
「アルカノイル」とは、低級アルキル基がカルボニル基
に結合したものを指称する。
「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、ふっ
素、または沃素を指称し、塩素が好ましい。
「(CH2)m」および「(CH2)n」は、(CH2)mの場合ノルマル
鎖に０〜５個の炭素、(CH2)nの場合ノルマル鎖に１〜４
個の炭素を有する直鎖または分枝鎖基を包含し、これら
の基は１個もしくはそれ以上の低級アルキルまたはハロ
置換基を有していてもよい。(CH2)mおよび(CH2)nの具体
例としては、 が挙げられる。
本発明の化合物〔Ｉ〕にあって、ｍが1,2または3,R1が
フェニルまたはフェニル−低級アルキルである化合物が
好ましい。
本発明の各種化合物は、以下に記載の手順に従って製造
することができる。
本発明化合物〔Ｉ〕の製造法は、以下の通りである。
式： の酸をカップリング反応に付し、すなわち該酸〔Ａ〕を
活性化触媒（たとえば１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル）およびカップリング剤〔たとえばN,N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（DC）〕および有機塩基（たと
えばトリエチルアミン）の存在下、式： NH2−Ｏ・保護基 〔Ｂ〕 （式中、保護基はベンジル、テトラヒドロピラニル、メ
チルチオメチルまたはメトキシメチル）のＯ−保護ヒド
ロキシルアミンと、〔Ｂ〕：〔Ａ〕のモル比が約1:1〜
2.5:1の範囲内となるように約−15〜＋25℃の温度で反
応させて、式： のヒドロキサメートを形成する。次にこのヒドロキサメ
ート〔II〕を塩基（たとえば水素化ナトリウム）および
不活性有機溶媒（たとえばトルエン）の存在下、式： Hal−R1a 〔Ｃ〕 （式中、HalはＩ、BrまたはCl、およびR1aはR1と同じ） のハライドと、〔Ｃ〕：〔II〕のモル比が約1:1〜3:1の
範囲内となるように約50〜110℃の温度で反応させ、
式： の化合物を形成する。
次に、保護基がベンジルである保護化合物〔III〕を水
添分解および水素添加に付し、すなわち該化合物〔II
I〕を水酸化パラジウム／炭素触媒の存在下、水素で処
理して式： の本発明化合物を形成する。
また本発明化合物〔Ｉ〕は、以下の手順によっても製造
することができる。すなわち式： の酸をアルゴンなどの不活性雰囲気中、ベンゼン、エチ
ルエーテルまたはテトラヒドロフランなどの不活性有機
溶媒の存在下塩化オキサリルで処理して式： の対応する酸クロリドを形成し、これをテトラヒドロフ
ランなどの不活性有機溶媒の存在下、トリエチルアミン
などの有機塩基中で、式： のヒドロキシルアミンと反応させて、式： の本発明化合物を形成する。
出発酸化合物〔Ａ〕は、市販の化合物である。
本発明化合物は△5−リポキシゲナーゼ抑制剤であっ
て、大食細胞のロイコトリエン（leukotri-ene）C4形成
を妨げる（サムエルソン,B.,Science,Vol.220、568〜57
5頁、1983年）。本発明化合物をヒトあるいは動物に対
して投与することにより、レアギンまたは非レアギン性
のアレルギーが治療される。喘息を治療することが好ま
しいが、過敏症の薬理作用伝達物質としてロイコトリエ
ン類が必要と思われるアレルギーのいずれにも治療する
ことができる。たとえば、アレルギー鼻炎、食物用アレ
ルギーおよびじん麻疹並びに喘息といった症状の治療
に、本発明化合物を用いることができる。治療には、有
効でかつ実質上非毒性量の本発明化合物を用いる。
本発明化合物は、上記疾患を受けやすい公知の哺乳動物
に対し、１日当たり１回または２〜４回に分割して約１
〜100mg/kg、好ましくは約１〜50mg/kg、特に好ましく
は約２〜25mg/kgの投与範囲内の有効量で経口または非
経口的に投与することができる。
活性物質は錠剤、カプセル剤、溶液剤または懸濁液剤な
どの製剤中に使用することができ、本発明化合物〔Ｉ〕
の１種または混合物を単位用量当り約５〜500mgを含有
する。これらは、通常の医薬慣行で要求される生理学的
に許容しうるビヒクルまたは担体、賦形剤、結合剤、保
存剤、安定剤、芳香剤等と共に常法に従って調剤するこ
とができる。また上述の如く、本発明化合物の特定化合
物は、他の化合物の中間体としても役立つ。
次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体例である。
他に特別な指示がなければ、全ての温度は℃で示す。TL
Cプレートは、５％燐モリブテン酸／エタノールを用い
スプレーおよび加熱して可視化する。HP−20とは、高多
孔質のジビニルベンゼン−ポリスチレンポリマー樹脂を
指称する。
実施例１ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル〔1,1′−ビフェニルイ
ル〕−４−アセタミドの製造：− 10mlの乾燥ベンゼン中の1,1′−ビフェニルメチルカル
ボン酸（1.0g、4.7ミリモル）の攪拌溶液にアルゴン
下、塩化オキサリル（0.41ml、2.0当量）を加える。こ
の溶液に、ガスが発生しなくなり、溶液が少し濁るまで
ジメチルホルムアミドを10分間隔で滴下する（２滴）。
混合物を１時間攪拌し、ロートバップ（rotovap,回転蒸
発器）にて加熱せずに減量する。粗生成物を5mlのテト
ラヒドロフランで希釈し、これをトリエチルアミン（1.
93ml、3.0当量）と共に、20mlのTHF/H2O（1:1）中のＮ
−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（785mg、２当量）
の０℃溶液に滴下する。溶液を０℃で0.5時間攪拌し、
次いで室温まで加温せしめ、一夜攪拌する。反応混合物
をEtOAcで希釈し、有機層をH2O、1N−HCl（２回）およ
び塩水で洗い、次いで無水MgSO4上で乾燥する。減圧濃
縮してオフホワイト固体を得、これを温ヘキサン/EtOAc
より再結晶して、標記生成物を黄色固体で得る（836m
g、74％）。TCL（ヘキサン/EtOAc＝1:1）,Rf＝0.11（UV
＋PMA,可視化）。生成物は基線に縞。
元素分析（C15H15NO2として） 計算値:C74.67、H6.27、N5.81 実測値:C74.62、H6.28、N5.68 m.p. 132〜134℃ 実施例２ Ｎ−（1,1−ジメチルエチル）−Ｎ−ヒドロキシ〔1,1′
−ビフェニルイル〕−４−アセタミドの製造：− 10mlの乾燥ベンゼン中の1,1′−ビフェニルメチルカル
ボン酸（500mg、2.36ミリモル）の攪拌溶液にアルゴン
下、塩化オキサリル（0.23ml、2.0当量）を加える。こ
の溶液に、ガスが発生しなくなり、溶液が少し濁るまで
ジメチルホルムアミドを10分間隔で滴下する（２滴）。
混合物を１時間攪拌し、次いでロートバップにて加熱せ
ずに減量する。粗生成物（白色固体）を5mlのテトラヒ
ドロフランに溶解し、これをトリエチルアミン（1.0m
l、3.0当量）と共に、20mlのTHF/H2O（1:1）中のＮ−ｔ
−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩（593mg、２当量）
の０℃溶液に滴下する。溶液を０℃で１時間攪拌し、次
いで室温まで加温せしめ、一夜攪拌する。反応混合物を
EtOAcで希釈し、有機層をH2O、1N−HCl（２回）および
塩水で洗い、次いで無水MgSO4上で乾燥する。減圧濃縮
して油状物を得、これを静置すると結晶が生成する。こ
の固体を温ヘキサン/EtOAcより再結晶して、標記生成物
を長黄色針状結晶で得る（69mg、10％）。TLC（ヘキサ
ン/EtOAc＝1:1）,Rf＝0.40（UV＋CeMo）。生成物は基線
に縞。
元素分析（C18H21NO4として） 計算値:C76.30、H7.47、N4.94 実測値:C76.43、H7.63、N4.81 m.p. 133〜135℃ 実施例３ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルベンゼンブタナミドの製
造：− 10mlの乾燥ベンゼン中の３−フェニルプロピルカルボン
酸（500mg、3.1ミリモル）の攪拌溶液にアルゴン下、塩
化オキサリル（0.30ml、1.1当量）を加える。この溶液
に、ガスが発生しなくなり、溶液が少し濁るまでジメチ
ルホルムアミドを滴下する（２滴）。混合物を１時間攪
拌し、次いでロートバップにて加熱せずに減量する。粗
生成物を5mlのテトラヒドロフランで希釈し、これをト
リエチルアミン（0.85ml、2.0当量）と共に、20mlのTHF
/H2O（1:1）中のＮ−フェニルヒドロキシルアミン（666
mg、２当量）の０℃溶液に滴下する。溶液を０℃で１時
間攪拌し、次いで室温まで加温せしめ、一夜攪拌する。
反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層をH2O、1N−HCl
（２回）および塩水で洗い、無水MgSO4上で乾燥する。
減圧濃縮して白色固体を得、これを温ヘキサン/EtOAcよ
り再結晶して、標記生成物を艶のない金色結晶固体で得
る（451mg、58％）。TLC（ヘキサン/EtOAc＝1:1）,Rf＝
0.47（UV＋CeMo）。
元素分析（C16H17NO2として） 計算値:C75.27、H6.71、N5.49 実測値:C75.55、H6.71、N5.30 m.p. 90〜91.5℃ 実施例４ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（フェニルメチル）シクロヘキサ
ンアセタミドの製造：− A.O−テトラヒドロピラン−２−イルヒドロキシルアミ
ン（H2N-OTHP） 乾燥CH2Cl2（70ml）およびジオキサン（80ml）にＮ−ヒ
ドロキシフタルイミド（10.0g、61.4mM）を緩やかに加
熱しながら溶解し、次いでジヒドロピラン（6.16ml、6
7.6mM、1.1当量）およびｐ−トルエンスルホン酸モノ水
和物（200mg、２重量％）を加え、混合物をアルゴン下
室温で２時間攪拌する。次いで混合物を飽和NaHCO3（２
回）および塩水で連続して洗い、無水Na2SO4上で乾燥
し、蒸発した白色固体とする。固体ヘキサンでトリチュ
レートし、濾過して13.43g（89％）のＯ−テトラヒドロ
ピラニルヒドロキシフタルイミドを白色固体で得る。m.
p.123〜125℃。NMR（60MHz、CDCl3）スペクトルデータ
に一致。TLC（EtOAc/ヘキサン＝1:1）。Rf＝0.75（UV＋
PMA）。
乾燥ベンゼン（30ml）中のＯ−THFヒドロキシフタルイ
ミド（13.0g、52.6mM）の攪拌溶液に、メチルヒドラジ
ン（2.82ml、53.0mM）を加え、混合物をアルゴン下で80
℃で15分間加熱する。混合物を50ml容量に濃縮し、次い
で減圧蒸留して5.46g（89％）の所望のTHP−ヒドロキシ
ルアミンを透明無色油状物で得る。b.p.70℃（10mmH
g）。
注）この化合物は、アルゴン下冷凍器中で冷却すると晶
出する。
TLC（EtOAc/ヘキサン＝1:1）,Rf＝0.31（UV＋PMA）。
B.N−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）シクロ
ヘキサンアセタミド 40mlのCH2Cl2中のシクロヘキサンメチルカルボン酸（1.
0g、7.0ミリモル）の０℃溶液にアルゴン下、Ｏ−テト
ラヒドロピラン−２−イルヒドロキシルアミン（1.64
g、2.0当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（1.
14g、1.2当量）、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド（1.73g、1.2当量）を連続して加える。０℃で0.5時
間後、溶液を室温まで加温せしめ、アルゴン下で６時間
攪拌する。溶液を濾過し、減圧濃縮して白色固体を得、
これをLPS−１シリカゲルにてクロマトグラフィーに付
し、ヘキサン/EtOAc（1:1）で溶離する。生成物含有画
分を蒸発し、ヘキサンでトリチュレートして標記化合物
を白色固体で得る（1.05g、62％）。
C.N−（フェニルメチル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）シクロヘキサンアセタミド アルゴン下10mlの乾燥トルエン中の上記Ｂ化合物（500m
g、2.1ミリモル）の攪拌溶液に、NaH（1.1当量、55mg）
を加える。混合物を30分攪拌し、次いで臭化ベンジル
（0.74ml、3.0当量）を加える。混合物を加熱還流し、
２時間攪拌する。反応液を冷却し、EtOAcで希釈し、５
％KHSO4上に分配する。有機層を塩水で洗い、無水MgSO4
上で乾燥し、蒸発して黄色油状物を得、これをLPS−１
シリカゲルにてクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/E
tOAc（9:1）で溶離する。生成物含有画分を蒸発して、
標記化合物を淡黄色油状物で得る（560mg、82％）。TLC
（ヘキサン/EtOAc＝9:1）,Rf＝0.19（UV＋CeMo）。
D.N−ヒドロキシ−Ｎ−（フェニルメチル）シクロヘキ
サンアセタミド 10mlのCH3OH中の上記Ｃ化合物（560mg、1.7ミリモル）
の攪拌溶液にアルゴン下、ｐ−トルエンスルホン酸ピリ
ジニウム（510mg、1.2当量）を加える。溶液をオイルバ
スで60℃に24時間加熱する。溶液をEtOAcで希釈し、10m
lの塩水で洗い、10mlの水で希釈する。有機層を塩水（1
0ml）で洗い、無水MgSO4上で乾燥し、減圧減量してオフ
ホワイ固体を得、これをヘキサン/EtOAcより再結晶し
て、標記生成物を白色固体で得る（380mg、91％）。m.
p.83〜85℃。TLC（ヘキサン/EtOAc＝1:1）,Rf＝0.45（U
V＋CeMo）。
元素分析（C15H21NO2・0.1H2Oとして） 計算値:C72.28、H8.57、N5.62 実測値:C72.28、H8.49、N5.51 m.p. 83〜85.5℃ 実施例５ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（フェニルメチル）ベンゼンブタ
ナミドの製造：− A.N−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ベンゼ
ンブタナミド 40mlのCH2Cl2中の３−フェニルプロピルカルボン酸（1.
0g、6.1ミリモル）の０℃溶液のアルゴン下、H2N-OTHP
（1.43mg、2.0当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール（987mg、1.2当量）N,N′−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（1.51g、1.2当量）を連続して加える。０℃
で0.5時間後、溶液を室温まで加温せしめ、アルゴン下
４時間攪拌する。溶液を濾過し、減圧濃縮して標記化合
物を白色固体で得る（1.13g、71％）。
B.N−（フェニルメチル）−Ｎ−（テトラヒドロピラン
−２−イルオキシ）ベンゼンブタナミド アルゴン下10mlの乾燥トルエン中の上記Ａ化合物（520m
g、197ミリモル）の攪拌溶液に、NaH（1.1当量、52mg）
を加える。混合物を30分攪拌し、次いで臭化ベンジル
（0.71ml、3.0当量）を加える。混合物を加熱還流し、
２時間攪拌する。反応液を冷却し、EtOAcで希釈し、５
％KHSO4上に分配する。有機層を塩水で洗い、無水Na2SO
4上で乾燥し、蒸発して黄色油状物を得、これをLPS−１
シリカゲルにてクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/E
tOAc（4:1）で溶離する。生成物含有画分を蒸発して、
標記化合物を淡黄色油状物で得る（550mg、79％）。TLC
（ヘキサン/EtOAc＝9:1）,Rf＝0.12（UV＋PMA）。
C.N−ヒドロキシ−Ｎ−（フェニルメチル）ベンゼンブ
タナミド 10mlのCH3OH中の上記Ｂ化合物（550mg、1.55ミリモル）
の攪拌溶液にアルゴン下、ｐ−トルエンスルホン酸ピリ
ジニウム（391mg、1.0当量）を加える。溶液をオイルバ
スで60℃に48時間加熱する。溶液をEtOAcで希釈し、10m
lの塩水で洗い、10mlの水で希釈する。有機層を塩水（1
0ml）で洗い、無水MgSO4上で乾燥し、減圧減量してオフ
ホワイト固体を得、これをヘキサン/EtOAcより再結晶し
て標記生成物を白色固体で得る（320mg、87％）。m.p.7
2〜74℃。TLC（ヘキサン/EtOAc＝1:1）,Rf＝0.38（UV＋
CeMo）。生成物は基線に縞。
元素分析（C17H19NO2・0.11H2Oとして） 計算値:C75.23、H7.14、N5.16 実測値:C75.23、H7.11、N5.20 m.p. 72〜73.5℃ 実施例６ Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ペンチルベンゼンブタナミドの製
造：− A.N−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ベンゼ
ンブタナミド 20mlのCH2Cl2中の３−フェニルプロピルカルボン酸（1.
0g、6.1ミリモル）の０℃溶液にアルゴン下、H2N-OTHP
（1.43g、2.0当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（987mg、1.2当量）,N,N′−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（1.51g、1.2当量）を連続して加える。溶液を
室温まで加温せしめ、アルゴン下４時間攪拌する。溶液
を濾過し、減圧濃縮し、EtOAcで希釈し、再度濾過す
る。減圧濃縮して金色油状物を得、これをLPS−１シリ
カゲルにてクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/EtOAc
（1:1）で溶離する。生成物含有画分を減圧濃縮して白
色固体とし、これをヘキサン（２回）でトリチュレート
して標記化合物を得る（1.13g、71％）。
B.N−ペンチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ）ベンゼンブタナミド アルゴン下15mlの乾燥トルエン中の上記Ａ化合物（610m
g、2.3ミリモル）の攪拌溶液に、NaH（1.1当量、61mg）
を加える。混合物を30分攪拌し、次いで臭化ペンチル
（0.86ml、3.0当量）を加える。混合物を加熱還流し、
一夜攪拌する。反応液を冷却し、EtOAcで希釈し、５％K
HSO4上に分配する。有機層を塩水で洗い、無水MgSO4上
で乾燥し、蒸発して黄色油状物を得、これをLPS−１シ
リカゲルにてクロマトグラフィーに付し、ヘキサン/EtO
Ac（8:2）で溶離する。生成物含有画分を蒸発して、標
記化合物を油状物で得る（480mg）。TLC（ヘキサン/EtO
Ac＝1:1）,Rf＝0.55（UV＋PMA）。
C.N−ヒドロキシ−Ｎ−ペンチルベンゼンブタナミド 15mlのCH3OH中の上記Ｂ化合物（480mg、1.44ミリモル）
の攪拌溶液にアルゴン下、ｐ−トルエンスルホン酸ピリ
ジニウム（444mg、1.0当量）を加える。溶液をオイルバ
スで60℃に一夜加熱する。溶液をEtOAcで希釈し、10ml
の塩水で洗い、10mlの水で希釈する。有機層を塩水（10
ml）で洗い、無水Na2SO4上で乾燥し、減圧減量して油状
物を得、これをLPS−１シリカゲルにてクロマトグラフ
ィーに付し、ヘキサン/EtOAc（1:1）で溶離する。生成
物含有画分を蒸発して、標記生成物を得る（360mg、〜1
00％）。TLC（ヘキサン/EtOAc＝1:1）,Rf＝0.29（UV＋P
MA）。生成物は基線に縞。
元素分析（C15H23NO2・0.22H2Oとして） 計算値:C71.10、H9.32、N5.53 実測値:C71.10、H9.11、N5.20
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭52−144601（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−257951（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−44840（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−118346（ＪＰ，Ａ) 米国特許3282986（ＵＳ，Ａ) Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ８，367− 370（1977) Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｂ（４），677 −681（1971)

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式、 〔式中、R1は低級アルキル、フェニルまたはフェニル−
    低級アルキル、 R2は水素、 R3はビフェニル、フェニルまたはシクロヘキシル、およ
    びｍは１〜５であり、但し、R3がフェニルのとき、ｍは
    １を除き、またR3がビフェニルまたはフェニルのとき、
    R1はC1〜C4の低級アルキルを除く〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しうるモノ
    塩基性塩。
  2. 【請求項２】R1がフェニルまたはフェニル−低級アルキ
    ル、ｍが1,2または３である前記第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニルベンゼンブ
    タナミドである前記第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（フェニルメチル）
    シクロヘキサンアセタミドである前記第１項記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（フェニルメチル）
    ベンゼンブタナミドである前記第１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ペンチルベンゼンブ
    タナミドである前記第１項記載の化合物。
JP61079063A 1985-04-04 1986-04-04 ヒドロキサメート類 Expired - Lifetime JPH072702B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/720,102 US4604407A (en) 1985-04-04 1985-04-04 Hydroxamates
US720102 1985-04-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS61229845A JPS61229845A (ja) 1986-10-14
JPH072702B2 true JPH072702B2 (ja) 1995-01-18

Family

ID=24892648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61079063A Expired - Lifetime JPH072702B2 (ja) 1985-04-04 1986-04-04 ヒドロキサメート類

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4604407A (ja)
EP (1) EP0200377B1 (ja)
JP (1) JPH072702B2 (ja)
AU (1) AU604635B2 (ja)
DE (1) DE3681815D1 (ja)
DK (1) DK151686A (ja)
HU (1) HU196949B (ja)
IE (1) IE59462B1 (ja)
ZA (1) ZA862383B (ja)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8531839D0 (en) * 1985-12-30 1986-02-05 Wellcome Found Aryl derivatives
IE59397B1 (en) * 1985-03-16 1994-02-23 Wellcome Found New aryl derivatives
GB8508588D0 (en) * 1985-04-02 1985-05-09 Akzo Nv Indene & napthalene derivatives
US4728670A (en) * 1986-06-04 1988-03-01 E. R. Squibb & Sons, Inc. Biphenyl hydroxamic acids
US4906667A (en) * 1986-07-30 1990-03-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phenyl hydroxamic acids including a hetero-containing substituent
US4672075A (en) * 1986-08-26 1987-06-09 E. R. Squibb & Sons 7-Oxabicyclo(2.2.1)heptane hydroxamic acid derivatives useful as antiinflammatory, antiasthma and antipsoriatic agents
US4681894A (en) * 1986-09-26 1987-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation Hydroxamic acids and esters
US4939299A (en) * 1986-12-04 1990-07-03 Monsanto Company Succinyl dihydroxamic acids
US4731382A (en) * 1986-12-29 1988-03-15 Bristol-Myers Company Lipoxygenase inhibitory phenylalkanohydroxamic acids
US4861798A (en) * 1986-12-29 1989-08-29 Bristol-Myers Company Lipoxygenase inhibitory compounds
US4873259A (en) * 1987-06-10 1989-10-10 Abbott Laboratories Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds
US5026729A (en) * 1987-02-10 1991-06-25 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
US4897422A (en) * 1987-02-10 1990-01-30 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
US4822809A (en) * 1987-11-13 1989-04-18 Abbott Laboratories Benzazole lipoxygenase inhibiting compounds
CA1316935C (en) * 1987-12-09 1993-04-27 Hiromitsu Saito Hydroxamic acid derivatives
JPH02196767A (ja) * 1988-10-11 1990-08-03 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ヒドロキサム酸誘導体
IL88498A (en) * 1988-11-25 1994-10-07 Yeda Res & Dev Aminohydroxamates, their preparation process and the process for separating ions of transition metals and other metals
US5149845A (en) * 1988-11-25 1992-09-22 Yeda Research And Development Co. Ltd. Extractants for the separation of transition and related metal ions
US4981865A (en) * 1989-05-26 1991-01-01 Warner-Lambert Co. N-hydroxyamide, N-hydroxythioamide, hydroxyurea, and N-hydroxythiourea derivatives of selected nsaids as antiinflammatory agents
US5028629A (en) * 1990-03-28 1991-07-02 Eli Lilly And Company 5-Lipoxygenase inhibitors
ES2095325T3 (es) * 1990-07-25 1997-02-16 Abbott Lab Derivados de acetileno con una actividad de inhibicion de la lipoxigenasa.
US5476873A (en) * 1990-07-25 1995-12-19 Abbott Laboratories Acetylene derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
GB9024820D0 (en) * 1990-11-15 1991-01-02 Davies Michael J Pharmaceutical compositions
US5328626A (en) * 1991-07-19 1994-07-12 Met-Tech Systems, Ltd. N-ethyl hydroxamic acid chelants
US5174917A (en) * 1991-07-19 1992-12-29 Monsanto Company Compositions containing n-ethyl hydroxamic acid chelants
US5643908A (en) * 1991-11-08 1997-07-01 Sankyo Company, Limited Collagenase inhibitor
US5639782A (en) * 1992-03-04 1997-06-17 Center For Innovative Technology Neolignan derivatives as platelet activating factor receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5463083A (en) * 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
PT650485E (pt) 1992-07-13 2001-03-30 Millennium Pharm Inc 2,5-diaril-tetra-hidro-tiofenos -furanos e analogos para o tratamento de desordens inflamatorias e imunitarias
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
EP0770064B1 (en) * 1994-06-27 2003-11-05 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5750565A (en) * 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5789426A (en) * 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US6046219A (en) * 1995-01-20 2000-04-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of conditions mediated by collagen formation together with cell proliferation by application of inhibitors of protein hydroxylation
US6495719B2 (en) 2001-03-27 2002-12-17 Circagen Pharmaceutical Histone deacetylase inhibitors
US7312247B2 (en) 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7842727B2 (en) * 2001-03-27 2010-11-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US8026280B2 (en) 2001-03-27 2011-09-27 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7314953B2 (en) * 2001-03-27 2008-01-01 Errant Gene Therapeutics, Llc Treatment of lung cells with histone deacetylase inhibitors
DE10262084B4 (de) * 2002-05-17 2009-12-24 Dr. Franz Köhler Chemie GmbH Protektive Lösung zur Verhinderung von Ischämieschäden
EP1511477A4 (en) * 2002-05-22 2008-04-09 Errant Gene Therapeutics Llc HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS BASED ON ALPHA-KETO-EPOXYDE COMPOUNDS
US20050176686A1 (en) 2002-07-23 2005-08-11 4Sc Ag Novel compounds as histone deacetylase inhibitors
DE10233412A1 (de) * 2002-07-23 2004-02-12 4Sc Ag Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren
US20060160902A1 (en) * 2004-11-08 2006-07-20 Wiech Norbert L Histone deacetylase inhibitors
CN103086922A (zh) * 2013-02-07 2013-05-08 东华大学 一种n-烷氧基-4-戊烯酰胺类化合物及其制备方法
DE102016204876A1 (de) 2016-03-23 2017-09-28 Technische Universität Kaiserslautern Funktionalisierte Calixarene

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3282986A (en) 1960-10-06 1966-11-01 Merck & Co Inc N-acylated hydroxamic acids and derivatives thereof

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2346665A (en) * 1940-05-08 1944-04-18 Du Pont Acid
CH438351A (de) * 1959-09-25 1967-06-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Wuchsstoffe
NL6406688A (ja) * 1964-06-05 1965-12-06
US3398113A (en) * 1964-12-01 1968-08-20 Chemetron Corp Thermosetting resin pigment composition and process therefor
US3560492A (en) * 1966-11-07 1971-02-02 Sinclair Research Inc Ethylenically-unsaturated cyclic nitrile adduct compounds
US3632764A (en) * 1969-12-15 1972-01-04 Millmaster Onyx Corp Alkyl-hydroxamic acids and salts thereof as anti-fungal agents
US4092430A (en) * 1970-09-09 1978-05-30 Ciba-Geigy Corporation Antiphlogistic phenylacetohydroxamic acid compositions
US3857946A (en) * 1971-04-22 1974-12-31 Eisai Co Ltd Addition of hydroxamic acid derivatives to feeds for reducing odor or poultry excrement
US3825585A (en) * 1971-06-03 1974-07-23 Kerr Mc Gee Corp N-cycloalkyl hydroxamic acids
US3978116A (en) * 1971-11-04 1976-08-31 Syntex Corporation 2-naphthyl acetic acid derivatives and compositions and methods thereof
FR2290425A1 (fr) * 1974-11-06 1976-06-04 Aries Robert Derives hydroxamiques des prostaglandines
US4109013A (en) * 1974-12-20 1978-08-22 Klinge Pharma Gmbh & Co. Substituted propanol-(2) derivatives of hydroxamic acids and the use thereof as hypolipemic drugs
GB1574822A (en) * 1976-03-23 1980-09-10 Lafon Labor Acetohydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US4098903A (en) * 1976-06-01 1978-07-04 Research Corporation Anti-hypertensive compounds
NL7614113A (nl) * 1976-12-18 1978-06-20 Akzo Nv Hydroxamzuren.
US4218478A (en) * 1979-01-05 1980-08-19 Ruiko Oiwa Trichostatin as an antiprotozoal agent
US4448730A (en) * 1981-03-24 1984-05-15 Riet Bartholomeus Van T Hydroxybenzohydroxamic acids, benzamides and esters and related compounds as ribonucleotide reductase inhibitors
FR2502617B1 (ja) * 1981-03-25 1984-04-27 Lafon Labor
JPS57171904A (en) * 1981-04-15 1982-10-22 Mitsubishi Petrochem Co Ltd Tri- or tetra-substituted phenoxycarboxylic acid anilide type herbicide
US4497827A (en) * 1982-08-30 1985-02-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Arachidonic acid analogues as anti-inflammatory and anti-allergic agents
DD242802A1 (de) * 1983-02-28 1987-02-11 Univ Berlin Humboldt Verfahren zur herstellung neuer w(2'-naphthoxy)-hydroxamsaeuren enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihren salzen
WO1986000887A1 (fr) * 1984-08-01 1986-02-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de quinone, leur procede de preparation et composition medicinale les contenant
JPS61118346A (ja) * 1984-11-12 1986-06-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ω−（ジヒドロキシフエニル）アルカンカルボン酸誘導体
DE3686733T2 (de) * 1985-03-16 1993-02-11 Wellcome Found Aryl-derivate.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3282986A (en) 1960-10-06 1966-11-01 Merck & Co Inc N-acylated hydroxamic acids and derivatives thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ８，３６７−３７０（１９７７）
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｂ（４），６７７−６８１（１９７１）

Also Published As

Publication number Publication date
EP0200377A2 (en) 1986-11-05
AU604635B2 (en) 1991-01-03
JPS61229845A (ja) 1986-10-14
EP0200377B1 (en) 1991-10-09
IE59462B1 (en) 1994-02-23
ZA862383B (en) 1986-11-26
DE3681815D1 (en) 1991-11-14
AU5556786A (en) 1986-10-09
US4604407A (en) 1986-08-05
IE860873L (en) 1986-10-04
EP0200377A3 (en) 1988-01-20
DK151686A (da) 1986-10-05
HU196949B (en) 1989-02-28
HUT40788A (en) 1987-02-27
DK151686D0 (da) 1986-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH072702B2 (ja) ヒドロキサメート類
DE69615025T2 (de) Benzamid-derivate und deren verwendung als vasopressin-antagonisten
DE3587460T2 (de) Arylhydroxamsäuren.
US6683091B2 (en) Gamma Secretase inhibitors
US5604261A (en) Arylalkyl (thio)amides
EA009735B1 (ru) Сульфонамидные производные для лечения заболеваний
JPH10508297A (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしての置換アリールピペラジン
WO2005092861A1 (en) Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
IL147012A (en) History of indole, pharmaceutical preparations containing them and their use in the preparation of a drug for the treatment of diseases associated with osteoclast overactivity
US5380731A (en) Antiallergic compounds
AU769338B2 (en) Benzazine derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
EA002971B1 (ru) Ингибиторы металлопротеаз матрикса, способы их получения, фармкомпозиция, применение и способ лечения
JPH01165554A (ja) 置換ヒドロキシルアミン
DE69203780T2 (de) Aminosäurederivate und ihre Verwendung als antiviral Wirkstoffe.
DE60216948T2 (de) 4'-methansulfonylbiphenylderivate als hochselektive cyclooxygenase-2-inhibitoren
DE69918113T2 (de) Hydroxamsäurederivate als Inhibitoren der Herstellung von menschlichem CD23 und der TNF-Freisetzung
JP4865559B2 (ja) 鎮痛活性を有するインダゾール
US4757078A (en) Cyclic aryl hydroxamic acids, derivatives thereof and method of use as anti-allergy agents
JPH09328469A (ja) 新規置換アセトアミド化合物
DE60113406T2 (de) N-substituierte peptidylnitrile als cystein-cathepsin-inhibitoren
HU208119B (en) Process for producing glycerine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JP2965610B2 (ja) 置換されたフエニル類
GB2212153A (en) Phenyl hydroxamic acids
DE60205035T2 (de) Zur behandlung von autoimmunerkrankungen und allergien geeignete sulfonderivate
JPS60260542A (ja) アリールヒドロキサメート類