JPH072726B2 - ベンゾグアナミン誘導体の製法 - Google Patents
ベンゾグアナミン誘導体の製法Info
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- JPH072726B2 JPH072726B2 JP61135196A JP13519686A JPH072726B2 JP H072726 B2 JPH072726 B2 JP H072726B2 JP 61135196 A JP61135196 A JP 61135196A JP 13519686 A JP13519686 A JP 13519686A JP H072726 B2 JPH072726 B2 JP H072726B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
- C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
- C07D251/18—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom with nitrogen atoms directly attached to the two other ring carbon atoms, e.g. guanamines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は次の式〔III〕 で表わされるベンゾグアナミン誘導体の製造法に関す
る。本発明に係る化合物〔III〕は抗潰瘍作用を示し抗
潰瘍剤として有用であるほか、〔III〕のマレイン酸塩
はこれまでにない顕著な抗潰瘍作用を有することが判明
しており、医薬品の合成中間体としても有用な化合物で
ある。
る。本発明に係る化合物〔III〕は抗潰瘍作用を示し抗
潰瘍剤として有用であるほか、〔III〕のマレイン酸塩
はこれまでにない顕著な抗潰瘍作用を有することが判明
しており、医薬品の合成中間体としても有用な化合物で
ある。
（従来の技術） ベンゾグアナミンタイプの化合物は、ベンゾニトリル類
とジシアンジアミドとを高沸点アルコール中でアルカリ
触媒の存在下に反応させて取得するのがこれまでの一般
的な方法であった（Org.Syn.coll.vol.IV.78等）。
とジシアンジアミドとを高沸点アルコール中でアルカリ
触媒の存在下に反応させて取得するのがこれまでの一般
的な方法であった（Org.Syn.coll.vol.IV.78等）。
式〔III〕で表わされる化合物は、本出願の出願人によ
って出願された一連の特許によってその顕著な薬理作用
とともに新規化合物として見いだされたもので、例えば
特公昭55−4751号公報（特許第1017236号）には、2,5−
ジクロルベンゾニトリルとジシアンジアミドとをメチル
セロソルブに溶解して水酸化カリウムの存在下に反応さ
せると式〔III〕で表わされる化合物を取得することが
できることが具体的実施例をもって記載されている。
って出願された一連の特許によってその顕著な薬理作用
とともに新規化合物として見いだされたもので、例えば
特公昭55−4751号公報（特許第1017236号）には、2,5−
ジクロルベンゾニトリルとジシアンジアミドとをメチル
セロソルブに溶解して水酸化カリウムの存在下に反応さ
せると式〔III〕で表わされる化合物を取得することが
できることが具体的実施例をもって記載されている。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは式〔III〕で表わされる化合物の重要な医
薬的効果に着目して式〔III〕化合物の更に有利な製法
を鋭意研究してきたところであったが、その過程で、上
記方法によって取得された式〔III〕化合物には、極微
量ではあるが副生物が生じることを見いだした。上記製
法による場合、この副生物は生成物に対して２〜４％の
割合で混在することが確認された。医薬品とする場合、
化合物は純粋な単一物として薬理効果、毒性等を検定す
ることが必須であるから、たとえ２〜３％であっても混
在する副生物を除去することが必要であると考えられる
ところ、これらを除去するためには数度、十数度の精製
過程が必要であり、これらの操作の過程で大幅な収量低
下が生じる結果となることも判った。
薬的効果に着目して式〔III〕化合物の更に有利な製法
を鋭意研究してきたところであったが、その過程で、上
記方法によって取得された式〔III〕化合物には、極微
量ではあるが副生物が生じることを見いだした。上記製
法による場合、この副生物は生成物に対して２〜４％の
割合で混在することが確認された。医薬品とする場合、
化合物は純粋な単一物として薬理効果、毒性等を検定す
ることが必須であるから、たとえ２〜３％であっても混
在する副生物を除去することが必要であると考えられる
ところ、これらを除去するためには数度、十数度の精製
過程が必要であり、これらの操作の過程で大幅な収量低
下が生じる結果となることも判った。
そこで、この副生物を単離してその構造を解析してみた
結果、このものが原料である2,5−ジクロルベンゾニト
リルと溶媒であるメチルセルソルブとが反応した結果生
じた化合物〔IV〕であることを見いだした。更に反応溶
媒としてシクロヘキサノールをメチルセロソルブの代わ
りに使用して同様の反応を試みたところ、化合物〔Ｖ〕
を副生することも判った。
結果、このものが原料である2,5−ジクロルベンゾニト
リルと溶媒であるメチルセルソルブとが反応した結果生
じた化合物〔IV〕であることを見いだした。更に反応溶
媒としてシクロヘキサノールをメチルセロソルブの代わ
りに使用して同様の反応を試みたところ、化合物〔Ｖ〕
を副生することも判った。
そこで、本発明者らは2,5−ジクロルベンゾニトリルの
２位のクロル基が反応溶媒であるアルコールとは置換反
応を起こさない手段の確立を目指して、更には目的物た
る〔III〕の最終的な収量の向上を目指して研究を続行
することとなった。
２位のクロル基が反応溶媒であるアルコールとは置換反
応を起こさない手段の確立を目指して、更には目的物た
る〔III〕の最終的な収量の向上を目指して研究を続行
することとなった。
従って、本発明の目的は以下の点にあった。
2,5−ジクロルベンゾニトリルとジシアンジアミドと
の反応にあたって、目的物たる式〔III〕化合物以外の
副生物を生じることがないこと。
の反応にあたって、目的物たる式〔III〕化合物以外の
副生物を生じることがないこと。
その反応がこれまで以上に収率の高いものであるこ
と。
と。
（問題点を解決するための手段） 本発明者らは上記目的のために鋭意研究の結果、僥倖で
はあったが極めて単純な工夫によって上記問題点が解決
することを見いだし、本発明を完成させることに成功し
た。
はあったが極めて単純な工夫によって上記問題点が解決
することを見いだし、本発明を完成させることに成功し
た。
本発明の要旨は、2,5−ジクロルベンゾニトリルとジシ
アンジアミドとの反応において、反応溶媒として第三級
アルコールを用いることにある。
アンジアミドとの反応において、反応溶媒として第三級
アルコールを用いることにある。
本発明に用いられる第三級アルコールとしては、例え
ば、tert−ブチルアルコール、tert−アミルアルコール
等を挙げることができる。
ば、tert−ブチルアルコール、tert−アミルアルコール
等を挙げることができる。
本発明に用いられる第三級アルコールの反応溶媒として
の量は反応条件により一概に限定することができない
が、好ましくは、原料である2,5−ジクロルベンゾニト
リルに対して10倍量（v/w）以上用いるのが良い。
の量は反応条件により一概に限定することができない
が、好ましくは、原料である2,5−ジクロルベンゾニト
リルに対して10倍量（v/w）以上用いるのが良い。
本発明は、上述した既知の方法におけるメチルセロソル
ブの代わりに第三級アルコールを用いるものである。本
発明におけるアルカリ触媒の量は、従って既知の方法と
同様のものでよく、反応条件により一概に限定すること
ができないが、好ましくは2,5−ジクロルベンゾニトリ
ルに対して４〜20％モルを用いるのがよい。また、本発
明の反応条件は特に限定的なものではないが、好ましく
は反応温度は80℃前後、反応時間は８〜12時間程度で充
分である。
ブの代わりに第三級アルコールを用いるものである。本
発明におけるアルカリ触媒の量は、従って既知の方法と
同様のものでよく、反応条件により一概に限定すること
ができないが、好ましくは2,5−ジクロルベンゾニトリ
ルに対して４〜20％モルを用いるのがよい。また、本発
明の反応条件は特に限定的なものではないが、好ましく
は反応温度は80℃前後、反応時間は８〜12時間程度で充
分である。
（作用） 本発明の効果がいかなる操作によって生じるかは定かで
はないが、一般に第三級アルコールはそのアルコール基
に直接に接する複数の炭素によって立体障害が生じ、原
料たる2,5−ジクロベンゾニトリルの２位のクロルとの
反応が生じにくくなるのかも知れない。
はないが、一般に第三級アルコールはそのアルコール基
に直接に接する複数の炭素によって立体障害が生じ、原
料たる2,5−ジクロベンゾニトリルの２位のクロルとの
反応が生じにくくなるのかも知れない。
（発明の効果） これまでのメチルセロソルブを反応溶媒として用いる方
法では、その反応収率は85〜86％であるに過ぎなかった
が、本発明の方法によれば94〜95％の収率を挙げること
ができた。
法では、その反応収率は85〜86％であるに過ぎなかった
が、本発明の方法によれば94〜95％の収率を挙げること
ができた。
また、これまでのメチルセロソルブを反応溶媒として用
いる方法では、反応終了時に目的物以外２〜４％の副生
物を生じていたが、本発明の方法によれば、副生物は全
く生じることがなかった。
いる方法では、反応終了時に目的物以外２〜４％の副生
物を生じていたが、本発明の方法によれば、副生物は全
く生じることがなかった。
これらの事実は、本発明の方法が純良医薬品を提供する
場合に極めて有用であることを示すものである。
場合に極めて有用であることを示すものである。
（実施例） 以下に本発明の実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明
する。
する。
実施例１ 100ml四径コルベンに攪拌装置、温度計及びストッパー
をセットし、2,5−ジクロルベンゾニトリルを5g（0.002
91mol）、ジシアンジアミド35g（0.0416mol）を入れ、t
ert−ブタノール50mlを入れて攪拌を開始し、反応温度
を80℃に保つ。水酸化カリウム120mg（0.0021mol）を添
加し、反応温度を80℃に保ちながら10時間反応を行う。
反応終了後、一晩冷却放置し、翌日、晶出した白色結晶
を濾取し、tert−ブタノール、温水及びトルエルで洗浄
し、乾燥すると目的物たる式〔III〕で表わされる化合
物2,4−ジアミノ−６−（2,5−ジクロロフェニル）−ｓ
−トリアジンが7.08g得られた（収率95％）。
をセットし、2,5−ジクロルベンゾニトリルを5g（0.002
91mol）、ジシアンジアミド35g（0.0416mol）を入れ、t
ert−ブタノール50mlを入れて攪拌を開始し、反応温度
を80℃に保つ。水酸化カリウム120mg（0.0021mol）を添
加し、反応温度を80℃に保ちながら10時間反応を行う。
反応終了後、一晩冷却放置し、翌日、晶出した白色結晶
を濾取し、tert−ブタノール、温水及びトルエルで洗浄
し、乾燥すると目的物たる式〔III〕で表わされる化合
物2,4−ジアミノ−６−（2,5−ジクロロフェニル）−ｓ
−トリアジンが7.08g得られた（収率95％）。
最終取得物を下記に示す分析条件で分析したところ、不
純物は全く副生していないことが判明した。
純物は全く副生していないことが判明した。
〈高速液体クロマトグラフィー分析条件〉 カラム:Nucleosil 5C18 4mm×25cm 移動相：アセトニトリル：水：氷酢酸 85:300:1.2 1.0ml/min カラム温度:25℃ 検出波長:230nm 同様にして、以下の結果を得た。
実施例２ 2,5−ジクロルベンゾニトリル 5g（0.0291mol） ジシアンジアミド 35g（0.0416mol） 水酸化カリウム 120mg（0.0021mol） 反応溶媒:tert−アミルアルコール 50ml 反応温度:80℃ 反応時間:10時間 収量:7g（94％） 分析結果：高速液体クロマトグラフィー分析を行ったと
ころ、不純物は生成していないことが判った。
ころ、不純物は生成していないことが判った。
参考例１ 2,5−ジクロルベンゾニトリル 5g（0.0291mol） ジシアンジアミド 35g（0.0416mol） 水酸化カリウム 120mg（0.0021mol） 反応溶媒：メチルセロソルブ 50ml 反応温度:80℃ 反応時間:10時間 収量:6.3g（85％） 分析結果：高速液体クロマトグラフィー分析を行ったと
ころ、不純物〔IV〕を面積百分率で2.6％生成している
ことを確認した。
ころ、不純物〔IV〕を面積百分率で2.6％生成している
ことを確認した。
参考例２ 2,5−ジクロルベンゾニトリル 5g（0.0291mol） ジシアンジアミド 35g（0.0416mol） 水酸化カリウム 120mg（0.0021mol） 反応溶媒：シクロヘキサノール 50ml 反応温度:80℃ 反応時間:10時間 収量:6.18g（83％） 分析結果：高速液体クロマトグラフィー分析を行ったと
ころ、不純物〔Ｖ〕を面積百分率で3.8％生成している
ことを確認した。
ころ、不純物〔Ｖ〕を面積百分率で3.8％生成している
ことを確認した。
Claims (1)
- 【請求項１】2,5−ジクロルベンゾニトリルとジシアン
ジアミドを第三級アルコール中でアルカリ触媒存在下に
反応させることを特徴とする、次の式〔III〕 で表わされるベンゾグアナミン誘導体の製造法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61135196A JPH072726B2 (ja) | 1986-06-10 | 1986-06-10 | ベンゾグアナミン誘導体の製法 |
| CA000538701A CA1290754C (en) | 1986-06-10 | 1987-06-03 | Method of manufacturing benzoguanamine derivatives |
| ES8701678A ES2005249A6 (es) | 1986-06-10 | 1987-06-08 | Un procedimiento para preparar derivados de benzoguanamina. |
| AT0144887A AT395713B (de) | 1986-06-10 | 1987-06-09 | Verfahren zur herstellung von 2,4-diamino-6-(2,5- dichlorphenyl)-s-triazin |
| KR1019870005855A KR950005204B1 (ko) | 1986-06-10 | 1987-06-10 | 벤조구아나민 유도체의 제법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61135196A JPH072726B2 (ja) | 1986-06-10 | 1986-06-10 | ベンゾグアナミン誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62292771A JPS62292771A (ja) | 1987-12-19 |
| JPH072726B2 true JPH072726B2 (ja) | 1995-01-18 |
Family
ID=15146092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61135196A Expired - Lifetime JPH072726B2 (ja) | 1986-06-10 | 1986-06-10 | ベンゾグアナミン誘導体の製法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH072726B2 (ja) |
| KR (1) | KR950005204B1 (ja) |
| AT (1) | AT395713B (ja) |
| CA (1) | CA1290754C (ja) |
| ES (1) | ES2005249A6 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6150362A (en) * | 1997-12-12 | 2000-11-21 | Henkin; Jack | Triazine angiogenesis inhibitors |
| KR101289575B1 (ko) * | 2012-09-07 | 2013-07-24 | 박충만 | 로스트 치킨의 제조방법 |
| CN106187928B (zh) * | 2016-08-02 | 2019-06-07 | 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 | 一种马来酸伊索拉定的制备方法 |
| KR101896105B1 (ko) * | 2017-08-28 | 2018-09-07 | 최용선 | 말이 형태의 식품 제형의 제조 방법 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1441904A (en) * | 1974-02-18 | 1976-07-07 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Benzoguanamine derivatives |
| JPS5925765B2 (ja) * | 1981-08-04 | 1984-06-21 | 日本新薬株式会社 | 消化性潰瘍治療剤 |
-
1986
- 1986-06-10 JP JP61135196A patent/JPH072726B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-06-03 CA CA000538701A patent/CA1290754C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-08 ES ES8701678A patent/ES2005249A6/es not_active Expired
- 1987-06-09 AT AT0144887A patent/AT395713B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-06-10 KR KR1019870005855A patent/KR950005204B1/ko not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT395713B (de) | 1993-02-25 |
| CA1290754C (en) | 1991-10-15 |
| ES2005249A6 (es) | 1989-03-01 |
| KR950005204B1 (ko) | 1995-05-19 |
| KR880000411A (ko) | 1988-03-25 |
| ATA144887A (de) | 1992-07-15 |
| JPS62292771A (ja) | 1987-12-19 |
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