JPH07277992A - パルミチン酸クリンダマイシンを含む遅延放出投与成型物 - Google Patents
パルミチン酸クリンダマイシンを含む遅延放出投与成型物Info
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- JPH07277992A JPH07277992A JP7019396A JP1939695A JPH07277992A JP H07277992 A JPH07277992 A JP H07277992A JP 7019396 A JP7019396 A JP 7019396A JP 1939695 A JP1939695 A JP 1939695A JP H07277992 A JPH07277992 A JP H07277992A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 薬物投与成型物の製造のためのパルミチン酸
クリンダマイシンの使用。 【構成】 パルミチン酸クリンダマイシンを含有する、
抗生物質活性化合物クリンダマイシンの遅延放出能を有
する薬物投与成型物、および好ましくは成形インプラン
トのかたちで用いられる対応する投与成型物。
クリンダマイシンの使用。 【構成】 パルミチン酸クリンダマイシンを含有する、
抗生物質活性化合物クリンダマイシンの遅延放出能を有
する薬物投与成型物、および好ましくは成形インプラン
トのかたちで用いられる対応する投与成型物。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗生物質活性化合物ク
リンダマイシンの遅延放出能を有する薬物投与成型物の
製造のためのパルミチン酸クリンダマイシンの使用、お
よび対応する投与成型物、とくに成形インプラントのか
たちのものに関する。
リンダマイシンの遅延放出能を有する薬物投与成型物の
製造のためのパルミチン酸クリンダマイシンの使用、お
よび対応する投与成型物、とくに成形インプラントのか
たちのものに関する。
【０００２】
【従来の技術】クリンダマイシンはその有用性が一般に
認められている抗生物質である。これはとくに、ブドウ
球菌および連鎖球菌などのグラム陽性菌、さらにまたグ
ラム陰性嫌気性菌に対しても効果を示す。したがってこ
の抗生物質は、広範囲の疾患の治療のために、例えば消
化管、皮膚および軟組織感染におけるコントロール、さ
らにまた骨髄炎および婦人科感染において用いられる。
さらに、クリンダマイシンは細菌性心内膜炎の予防およ
び治療に有効に用いられてきた。
認められている抗生物質である。これはとくに、ブドウ
球菌および連鎖球菌などのグラム陽性菌、さらにまたグ
ラム陰性嫌気性菌に対しても効果を示す。したがってこ
の抗生物質は、広範囲の疾患の治療のために、例えば消
化管、皮膚および軟組織感染におけるコントロール、さ
らにまた骨髄炎および婦人科感染において用いられる。
さらに、クリンダマイシンは細菌性心内膜炎の予防およ
び治療に有効に用いられてきた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記への適用におい
て、この抗生物質は、例えばクリンダマイシンＨＣｌ、
クリンダマイシン燐酸エステルなどの生理学的に容認し
得る塩のかたちで、または代わりに遊離のクリンダマイ
シン塩基のかたちで用いられる。
て、この抗生物質は、例えばクリンダマイシンＨＣｌ、
クリンダマイシン燐酸エステルなどの生理学的に容認し
得る塩のかたちで、または代わりに遊離のクリンダマイ
シン塩基のかたちで用いられる。
【０００４】クリンダマイシンはまた、パルミチン酸エ
ステルのかたちでも知られている。パルミチン酸クリン
ダマイシン自体は微生物学的に不活性である。しかし、
これは小腸の酵素によって容易に加水分解されて、活性
クリンダマイシン塩基がこの型から遊離される。活性化
合物の血漿半減期はこの場合約２時間である。この性質
の結果、パルミチン酸クリンダマイシンは水性溶媒中で
速やかに溶解するＨＣｌ塩のかたちで、活性化合物が経
口投与される場合の治療成型物において速効かつ短期作
用性抗生物質として有用であることが見出だされた。遊
離のクリンダマイシンパルミチン酸エステル（すなわ
ち、ＨＣｌ塩のかたちではない）は、水性媒体において
事実上不溶性であることから、今日までは薬剤学的に重
要視されていなかった。
ステルのかたちでも知られている。パルミチン酸クリン
ダマイシン自体は微生物学的に不活性である。しかし、
これは小腸の酵素によって容易に加水分解されて、活性
クリンダマイシン塩基がこの型から遊離される。活性化
合物の血漿半減期はこの場合約２時間である。この性質
の結果、パルミチン酸クリンダマイシンは水性溶媒中で
速やかに溶解するＨＣｌ塩のかたちで、活性化合物が経
口投与される場合の治療成型物において速効かつ短期作
用性抗生物質として有用であることが見出だされた。遊
離のクリンダマイシンパルミチン酸エステル（すなわ
ち、ＨＣｌ塩のかたちではない）は、水性媒体において
事実上不溶性であることから、今日までは薬剤学的に重
要視されていなかった。
【０００５】驚いたことに、パルミチン酸クリンダマイ
シンの活性クリンダマイシンへの加水分解は消化管内だ
けではなく、例えば血清や血液などの体液の影響下で体
内の他の部分でも起き得ることが今見出だされた。イン
ビトロ実験によって、血清または全血液中またはマクロ
ファージの影響下で、パルミチン酸クリンダマイシンか
ら活性クリンダマイシン塩基が数日から数週という期間
にわたってほぼ一定の速度で緩やかに放出されることが
見出だされた。これらの知見から、例えば手術創傷にお
いてさらに感染予防および治療のための局所に適用され
る活性化合物クリンダマイシンの遅延放出能を有するデ
ポー抗生物質としてのパルミチン酸クリンダマイシン自
体の基本的適性が注目されることになる。
シンの活性クリンダマイシンへの加水分解は消化管内だ
けではなく、例えば血清や血液などの体液の影響下で体
内の他の部分でも起き得ることが今見出だされた。イン
ビトロ実験によって、血清または全血液中またはマクロ
ファージの影響下で、パルミチン酸クリンダマイシンか
ら活性クリンダマイシン塩基が数日から数週という期間
にわたってほぼ一定の速度で緩やかに放出されることが
見出だされた。これらの知見から、例えば手術創傷にお
いてさらに感染予防および治療のための局所に適用され
る活性化合物クリンダマイシンの遅延放出能を有するデ
ポー抗生物質としてのパルミチン酸クリンダマイシン自
体の基本的適性が注目されることになる。
【０００６】パルミチン酸クリンダマイシンはとくに、
抗生物質活性化合物クリンダマイシンの遅延放出能を有
する薬物投与成型物の製造に適している。
抗生物質活性化合物クリンダマイシンの遅延放出能を有
する薬物投与成型物の製造に適している。
【０００７】
【課題を解決するための手段】したがって、本発明は、
抗生物質活性化合物クリンダマイシンの遅延放出を可能
とする薬物投与成型物の製造のためのパルミチン酸クリ
ンダマイシンの使用に関する。
抗生物質活性化合物クリンダマイシンの遅延放出を可能
とする薬物投与成型物の製造のためのパルミチン酸クリ
ンダマイシンの使用に関する。
【０００８】さらに本発明は、抗生物質活性化合物クリ
ンダマイシンの遅延放出能を有する薬物投与成型物に関
し、これらはパルミチン酸クリンダマイシンを含む。
ンダマイシンの遅延放出能を有する薬物投与成型物に関
し、これらはパルミチン酸クリンダマイシンを含む。
【０００９】本発明はとくに、成形インプラントのかた
ちのこの型の薬物投与成型物に関する。
ちのこの型の薬物投与成型物に関する。
【００１０】活性化合物の遅延放出能を有する投与成型
物の製造のためのデポー抗生物質としてのパルミチン酸
クリンダマイシンの本発明による適性は、一方では水性
または生理的媒体中でのその低溶解性の結果であり、他
方では体液中の代謝プロセスによるこれまでアクセス性
について未発見であったことに基く結果であり、活性ク
リンダマイシン塩基はその体液を介して放出され、その
抗生物質作用を発揮し得る。例えばラット血液中でのイ
ンビトロ実験の結果は、パルミチン酸クリンダマイシン
は、４時間のインキュベーションの後で７０％、２４時
間のインキュベーションの後で１００％が加水分解され
ることを示している。ヒト血清およびウマ血清において
は、この時間の後、３５％のエステルが活性クリンダマ
イシン塩基に切断される。パルミチン酸クリンダマイシ
ンを含浸させた非織ＰＴＦＥ片を大腿筋にインプラント
したラットを用いたインビトロ実験によって、一定なな
いしは僅かに増加するクリンダマイシン塩基の尿中への
排出が１４日間にわたって示された。しかし、パルミチ
ン酸クリンダマイシンは見出だされなかった。さらに、
クリンダマイシン塩基は、インプラント周辺の筋肉組織
で検出することができた。
物の製造のためのデポー抗生物質としてのパルミチン酸
クリンダマイシンの本発明による適性は、一方では水性
または生理的媒体中でのその低溶解性の結果であり、他
方では体液中の代謝プロセスによるこれまでアクセス性
について未発見であったことに基く結果であり、活性ク
リンダマイシン塩基はその体液を介して放出され、その
抗生物質作用を発揮し得る。例えばラット血液中でのイ
ンビトロ実験の結果は、パルミチン酸クリンダマイシン
は、４時間のインキュベーションの後で７０％、２４時
間のインキュベーションの後で１００％が加水分解され
ることを示している。ヒト血清およびウマ血清において
は、この時間の後、３５％のエステルが活性クリンダマ
イシン塩基に切断される。パルミチン酸クリンダマイシ
ンを含浸させた非織ＰＴＦＥ片を大腿筋にインプラント
したラットを用いたインビトロ実験によって、一定なな
いしは僅かに増加するクリンダマイシン塩基の尿中への
排出が１４日間にわたって示された。しかし、パルミチ
ン酸クリンダマイシンは見出だされなかった。さらに、
クリンダマイシン塩基は、インプラント周辺の筋肉組織
で検出することができた。
【００１１】したがって、本発明によると、パルミチン
酸クリンダマイシンは活性化合物クリンダマイシンの遅
延放出能を有する薬物投与成型物において有利に用い得
る。この型の投与成型物は、好ましくは 成形インプラ
ントのかたちで生産される。これらの成形インプラント
は主に、事故または疾患によって起きた骨欠陥の治療ま
たは再構成における骨置換において使用すことができ
る。さらに、対応する成形インプラントはまた、例えば
人工心臓弁、心臓弁縫合環、人工血管または他の外科的
縫合材料などの他の器官部分の置換のために使用するこ
とができる。しかし、成形インプラントはまた、感染の
コントロールまたは予防においては活性化合物の局所放
出のためのデポーインプラントとしてのみ使用できる。
酸クリンダマイシンは活性化合物クリンダマイシンの遅
延放出能を有する薬物投与成型物において有利に用い得
る。この型の投与成型物は、好ましくは 成形インプラ
ントのかたちで生産される。これらの成形インプラント
は主に、事故または疾患によって起きた骨欠陥の治療ま
たは再構成における骨置換において使用すことができ
る。さらに、対応する成形インプラントはまた、例えば
人工心臓弁、心臓弁縫合環、人工血管または他の外科的
縫合材料などの他の器官部分の置換のために使用するこ
とができる。しかし、成形インプラントはまた、感染の
コントロールまたは予防においては活性化合物の局所放
出のためのデポーインプラントとしてのみ使用できる。
【００１２】適宜、この型の成形インプラントは、５〜
２５０ｍｇ／ｃｍ3のパルミチン酸クリンダマイシンを
含む。この濃度範囲において、通常の適用のための活性
量のクリンダマイシンの放出の充分期間持続されること
が保証される。
２５０ｍｇ／ｃｍ3のパルミチン酸クリンダマイシンを
含む。この濃度範囲において、通常の適用のための活性
量のクリンダマイシンの放出の充分期間持続されること
が保証される。
【００１３】パルミチン酸クリンダマイシンと一つまた
はそれ以上のさらなる薬物活性化合物、とくに同様に抗
生物質作用を有する化合物との配合は有利である。この
場合、作用範囲の拡大および／または異なる抗生物質の
時間的または量的に異なる放出速度の組み合わせが可能
である。
はそれ以上のさらなる薬物活性化合物、とくに同様に抗
生物質作用を有する化合物との配合は有利である。この
場合、作用範囲の拡大および／または異なる抗生物質の
時間的または量的に異なる放出速度の組み合わせが可能
である。
【００１４】パルミチン酸クリンダマイシンと配合され
得るこの型の他の抗生物質の例としては、硫酸ゲンタマ
イシン、とくにゲンタマイシンの３−ｐ−メトキシベン
ジリデン−６−ヒドロキシ−４′−メトキシフラバノン
−６−燐酸との塩があげられる。後者のゲンタマイシン
塩は難溶性で、したがって、遅延放出能を有するゲンタ
マイシンのデポー成型物を提供する。
得るこの型の他の抗生物質の例としては、硫酸ゲンタマ
イシン、とくにゲンタマイシンの３−ｐ−メトキシベン
ジリデン−６−ヒドロキシ−４′−メトキシフラバノン
−６−燐酸との塩があげられる。後者のゲンタマイシン
塩は難溶性で、したがって、遅延放出能を有するゲンタ
マイシンのデポー成型物を提供する。
【００１５】遅延放出能を有する薬物投与成型物の製造
のためのパルミチン酸クリンダマイシンの本発明による
使用は、適宜、適当な担体材料に含浸させることによっ
て行うことができる。担体材料は成形インプラントのか
たちで存在するかまたはさらにパルミチン酸クリンダマ
イシンとともに加工して、その空いた外側および適宜内
側表面および／またはマトリックス材料自体を活性化合
物によってできるだけ均一に付加被覆されるようにす
る。この含浸は、インプラント成形物に容易に浸潤また
は浸透するパルミチン酸クリンダマイシンの液体調製物
を用いて適宜行われる。そのような液体調製物は、活性
化合物の懸濁液でもよく、好ましくは溶液である。
のためのパルミチン酸クリンダマイシンの本発明による
使用は、適宜、適当な担体材料に含浸させることによっ
て行うことができる。担体材料は成形インプラントのか
たちで存在するかまたはさらにパルミチン酸クリンダマ
イシンとともに加工して、その空いた外側および適宜内
側表面および／またはマトリックス材料自体を活性化合
物によってできるだけ均一に付加被覆されるようにす
る。この含浸は、インプラント成形物に容易に浸潤また
は浸透するパルミチン酸クリンダマイシンの液体調製物
を用いて適宜行われる。そのような液体調製物は、活性
化合物の懸濁液でもよく、好ましくは溶液である。
【００１６】７〜９容量のテトラヒドロフランおよび３
〜１容量の水の混合物がパルミチン酸クリンダマイシン
のための溶媒としてとくに優れていることが明らかにな
った。この型のテトラヒドロフラン／水混合物におい
て、クリンダマイシンは約３３重量％まで溶解すること
ができる。この型の溶媒混合物はまた、パルミチン酸ク
リンダマイシンが上記のデポー成型物のゲンタマイシン
と配合されて用いられる場合にとくに有利である。ドイ
ツ国特許出願Ｐ ４３ １４ ８７１によると、この型の
混合物は、他の溶媒では難溶のこのゲンタマイシンにと
くに優れている。パルミチン酸クリンダマイシンのため
の適当な担体材料および使用可能な他の薬物活性化合物
は、活性化合物溶液を容易に吸収し得る本来多孔性の材
料である。生物活性でとくに生物吸収性材料が好ましく
は成形インプラントのかたちで存在するかまたは成形イ
ンプラントに加工できるようであることが好ましい。成
形インプラントのための代表的な多孔性生物材料は燐酸
カルシウム、とくに燐酸カルシウムセラミックである。
一般に、これらは合成または天然物由来のヒドロキシア
パタイトからなる。有機部分を除去してミネラル相を焼
結してセラミックにした天然骨から得られる骨セラミッ
クが好ましい。海綿セラミックは、天然の高多孔性を有
することから活性化合物の含浸にとくに適している。同
様に用い得る燐酸カルシウム材料としては、他に燐酸三
カルシウムおよび燐酸四カルシウムがある。
〜１容量の水の混合物がパルミチン酸クリンダマイシン
のための溶媒としてとくに優れていることが明らかにな
った。この型のテトラヒドロフラン／水混合物におい
て、クリンダマイシンは約３３重量％まで溶解すること
ができる。この型の溶媒混合物はまた、パルミチン酸ク
リンダマイシンが上記のデポー成型物のゲンタマイシン
と配合されて用いられる場合にとくに有利である。ドイ
ツ国特許出願Ｐ ４３ １４ ８７１によると、この型の
混合物は、他の溶媒では難溶のこのゲンタマイシンにと
くに優れている。パルミチン酸クリンダマイシンのため
の適当な担体材料および使用可能な他の薬物活性化合物
は、活性化合物溶液を容易に吸収し得る本来多孔性の材
料である。生物活性でとくに生物吸収性材料が好ましく
は成形インプラントのかたちで存在するかまたは成形イ
ンプラントに加工できるようであることが好ましい。成
形インプラントのための代表的な多孔性生物材料は燐酸
カルシウム、とくに燐酸カルシウムセラミックである。
一般に、これらは合成または天然物由来のヒドロキシア
パタイトからなる。有機部分を除去してミネラル相を焼
結してセラミックにした天然骨から得られる骨セラミッ
クが好ましい。海綿セラミックは、天然の高多孔性を有
することから活性化合物の含浸にとくに適している。同
様に用い得る燐酸カルシウム材料としては、他に燐酸三
カルシウムおよび燐酸四カルシウムがある。
【００１７】ポリテトラフルオロエチレン（「テフロ
ン」）などの生物不活性ポリマー材料またはコラーゲ
ン、ゼラチン、キチン、キトサン、ポリラクチドまたは
ポリグリコリドなどの生物ポリマーの多孔性成型インプ
ラントも同様に、本発明の方法によってパルミチン酸ク
リンダマイシンを含浸させることができる。これらの材
料は、海綿状、非織または織構造を有する吸収性構造物
のかたちでまたはゲルまたはワックス状材料として存在
することが好ましい。生物セラミックおよび生物ポリマ
ーで造られた多孔性組成材料もまた同様に、活性化合物
担体として適している。
ン」）などの生物不活性ポリマー材料またはコラーゲ
ン、ゼラチン、キチン、キトサン、ポリラクチドまたは
ポリグリコリドなどの生物ポリマーの多孔性成型インプ
ラントも同様に、本発明の方法によってパルミチン酸ク
リンダマイシンを含浸させることができる。これらの材
料は、海綿状、非織または織構造を有する吸収性構造物
のかたちでまたはゲルまたはワックス状材料として存在
することが好ましい。生物セラミックおよび生物ポリマ
ーで造られた多孔性組成材料もまた同様に、活性化合物
担体として適している。
【００１８】多孔性活性化合物担体へのパルミチン酸ク
リンダマイシンの付加は担体を活性化合物溶液を用いて
の処理、すなわち完全に担体を浸漬するかまたは液滴の
かたちで加えることによって吸収容量を完全に溶液で満
たすことによって適宜行われる。次いで担体を、好まし
くは温風中で乾燥させる。溶媒混合物の主成分であるテ
トラヒドロフランが迅速に蒸発するために、乾燥は比較
的速やかに進行する。この方法によって、成形物の内側
および外側表面に活性化合物の高度に均一な被覆が形成
される。場合によっては必要な滅菌を行って滅菌包装を
行って後、活性化合物を付加された成形インプラントは
使用可能状態となる。
リンダマイシンの付加は担体を活性化合物溶液を用いて
の処理、すなわち完全に担体を浸漬するかまたは液滴の
かたちで加えることによって吸収容量を完全に溶液で満
たすことによって適宜行われる。次いで担体を、好まし
くは温風中で乾燥させる。溶媒混合物の主成分であるテ
トラヒドロフランが迅速に蒸発するために、乾燥は比較
的速やかに進行する。この方法によって、成形物の内側
および外側表面に活性化合物の高度に均一な被覆が形成
される。場合によっては必要な滅菌を行って滅菌包装を
行って後、活性化合物を付加された成形インプラントは
使用可能状態となる。
【００１９】パルミチン酸クリンダマイシン溶液を用い
る同様の処理によって、非多孔性または単に粗表面を有
するインプラントもまた、活性化合物層で被覆すること
ができる。この型の活性化合物の遅延放出能を有する抗
生物質被覆は、金属、セラミックまたはプラスチックか
ら作られる多くの型の内部人工器官にきわめて都合がよ
い。溶液の活性化合物濃度が高いことに加えて、この被
覆はこの場合さらに、これら材料を迅速に湿潤にして均
一被覆を形成するという利点を有する。例えば、腰人工
器官の大腿骨幹の抗生物質被覆および心臓弁縫合環の抗
生物質含浸は便利である。
る同様の処理によって、非多孔性または単に粗表面を有
するインプラントもまた、活性化合物層で被覆すること
ができる。この型の活性化合物の遅延放出能を有する抗
生物質被覆は、金属、セラミックまたはプラスチックか
ら作られる多くの型の内部人工器官にきわめて都合がよ
い。溶液の活性化合物濃度が高いことに加えて、この被
覆はこの場合さらに、これら材料を迅速に湿潤にして均
一被覆を形成するという利点を有する。例えば、腰人工
器官の大腿骨幹の抗生物質被覆および心臓弁縫合環の抗
生物質含浸は便利である。
【００２０】パルミチン酸クリンダマイシンを含む成形
インプラントを用いるインビトロおよびインビボ実験に
おいて、抗生物質作用活性のクリンダマイシン塩基の長
期にわたる均一な放出が認められ、一方、不活性のパル
ミチン酸クリンダマイシンの放出は全く認められないか
ごく僅かしか認められなかった。
インプラントを用いるインビトロおよびインビボ実験に
おいて、抗生物質作用活性のクリンダマイシン塩基の長
期にわたる均一な放出が認められ、一方、不活性のパル
ミチン酸クリンダマイシンの放出は全く認められないか
ごく僅かしか認められなかった。
【００２１】
［実施例１］１ｇのパルミチン酸クリンダマイシンＨＣ
ｌ（アップジョン、米国）の２５ｍｌ水溶液から出発し
て、１０ｍｌの０．１％ＮａＯＨ規定液（０．１％ ｎ
ｏｒｍａｌ ＮａＯＨ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）の添加によ
ってクリンダマイシンパルミチン酸エステルを沈澱させ
て、濾過して、水で洗浄して乾燥させる。 ［実施例２］実施例１によるクリンダマイシンパルミチ
ン酸エステル０．１ｇを１００ｍｌの１．５％液体寒天
溶液に懸濁させる。固化の後、約０．７２５ｃｍ3の成
形物を材料から切断する。
ｌ（アップジョン、米国）の２５ｍｌ水溶液から出発し
て、１０ｍｌの０．１％ＮａＯＨ規定液（０．１％ ｎ
ｏｒｍａｌ ＮａＯＨ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）の添加によ
ってクリンダマイシンパルミチン酸エステルを沈澱させ
て、濾過して、水で洗浄して乾燥させる。 ［実施例２］実施例１によるクリンダマイシンパルミチ
ン酸エステル０．１ｇを１００ｍｌの１．５％液体寒天
溶液に懸濁させる。固化の後、約０．７２５ｃｍ3の成
形物を材料から切断する。
【００２２】これら成形物を新鮮な活性ヒト血清中で溶
出に付する。溶出液中のクリンダマイシン活性を微生物
学的に決定する。その結果は、約１０μｇ／ｍｌの濃度
で２０日間以上の零次放出を示す。 ［実施例３］実施例１によるクリンダマイシンパルミチ
ン酸エステルを９容量のＴＨＦと１容量のＨ2０との混
合物に２５℃で攪拌しながら溶解して、０．３３ｇ／ｍ
ｌを含む溶液を得る。 ［実施例４］天然の海綿から調製した１２．５×１２．
５×１０ｍｍの多孔性ヒドロキシアパタイトセラミック
のブロックに、浸漬によって実施例３による溶液を含浸
させる。溶液で飽和されたセラミックブロックを取り出
して、温風中で２時間乾燥させる。得られる使用可能な
ブロックは、約１２０ｍｇのパルミチン酸クリンダマイ
シンを含む。 ［実施例５］直径０．５ｃｍで厚さ０．２ｃｍの円形非
織テフロンを完全に飽和されるまで実施例３による溶液
に浸漬する。次いで取り出して、温風中で３０分間乾燥
させる。得られる使用可能な非織物は２５ｍｇのパルミ
チン酸クリンダマイシンを含む。 ［実施例６」実施例５による非織テフロンを６匹のラッ
トの大腿筋にインプラントする。動物を代謝ケージで飼
う。集められた尿中の抗生物質の放出を２週間にわたっ
て毎日測定する。
出に付する。溶出液中のクリンダマイシン活性を微生物
学的に決定する。その結果は、約１０μｇ／ｍｌの濃度
で２０日間以上の零次放出を示す。 ［実施例３］実施例１によるクリンダマイシンパルミチ
ン酸エステルを９容量のＴＨＦと１容量のＨ2０との混
合物に２５℃で攪拌しながら溶解して、０．３３ｇ／ｍ
ｌを含む溶液を得る。 ［実施例４］天然の海綿から調製した１２．５×１２．
５×１０ｍｍの多孔性ヒドロキシアパタイトセラミック
のブロックに、浸漬によって実施例３による溶液を含浸
させる。溶液で飽和されたセラミックブロックを取り出
して、温風中で２時間乾燥させる。得られる使用可能な
ブロックは、約１２０ｍｇのパルミチン酸クリンダマイ
シンを含む。 ［実施例５］直径０．５ｃｍで厚さ０．２ｃｍの円形非
織テフロンを完全に飽和されるまで実施例３による溶液
に浸漬する。次いで取り出して、温風中で３０分間乾燥
させる。得られる使用可能な非織物は２５ｍｇのパルミ
チン酸クリンダマイシンを含む。 ［実施例６」実施例５による非織テフロンを６匹のラッ
トの大腿筋にインプラントする。動物を代謝ケージで飼
う。集められた尿中の抗生物質の放出を２週間にわたっ
て毎日測定する。
【００２３】第１図にその結果を示す。
【００２４】試験期間中、パルミチン酸クリンダマイシ
ンは認められなかったが、抗生物質活性クリンダマイシ
ン含量の１６から３２μｇ／ｍｌの僅かな増加が尿中に
認められた。 ［実施例７］心臓弁縫合環（Ｓｏｒｉｎ、イタリア）の
切片にまず９容量のＴＨＦと１容量のＨ2Ｏの０．３３
ｇ／ｍｌのパルミチン酸クリンダマイシンおよび０．１
ｇ／ｍｌのゲンタマイシンの３−ｐ−メトキシベンジリ
デン−６−ヒドロキシ−４′−メトキシフラバノン−６
−燐酸の塩を含む溶液を含浸させて、乾燥させる。次い
で切片を０．０３ｇ／ｍｌの硫酸ゲンタマイシンを含む
水性溶液中に浸漬して、再び乾燥させる。このようにし
て、２０ｍｇのパルミチン酸クリンダマイシン、１４ｍ
ｇの難溶性ゲンタマイシン塩および４ｍｇの硫酸ゲンタ
マイシンを含む縫合環切片が得られる。
ンは認められなかったが、抗生物質活性クリンダマイシ
ン含量の１６から３２μｇ／ｍｌの僅かな増加が尿中に
認められた。 ［実施例７］心臓弁縫合環（Ｓｏｒｉｎ、イタリア）の
切片にまず９容量のＴＨＦと１容量のＨ2Ｏの０．３３
ｇ／ｍｌのパルミチン酸クリンダマイシンおよび０．１
ｇ／ｍｌのゲンタマイシンの３−ｐ−メトキシベンジリ
デン−６−ヒドロキシ−４′−メトキシフラバノン−６
−燐酸の塩を含む溶液を含浸させて、乾燥させる。次い
で切片を０．０３ｇ／ｍｌの硫酸ゲンタマイシンを含む
水性溶液中に浸漬して、再び乾燥させる。このようにし
て、２０ｍｇのパルミチン酸クリンダマイシン、１４ｍ
ｇの難溶性ゲンタマイシン塩および４ｍｇの硫酸ゲンタ
マイシンを含む縫合環切片が得られる。
【００２５】これらの切片を５匹のラットの大腿筋にイ
ンプラントする。動物を代謝ケージで飼う。集められた
尿中の抗生物質の放出を２週間にわたって毎日測定す
る。
ンプラントする。動物を代謝ケージで飼う。集められた
尿中の抗生物質の放出を２週間にわたって毎日測定す
る。
【００２６】第２図にその結果を示す。
【００２７】試験期間中、パルミチン酸クリンダマイシ
ンは認められなかったが、約１４μｇ／ｍｌの一定濃度
でクリンダマイシンが尿中に検出された。ゲンタマイシ
ンの放出曲線は、最初の２４時間以内に２９０μｇ／ｍ
ｌの初期ピーク値を示し、これに続いて３８から３．５
μｇ／ｍｌに低下して遅延放出する。
ンは認められなかったが、約１４μｇ／ｍｌの一定濃度
でクリンダマイシンが尿中に検出された。ゲンタマイシ
ンの放出曲線は、最初の２４時間以内に２９０μｇ／ｍ
ｌの初期ピーク値を示し、これに続いて３８から３．５
μｇ／ｍｌに低下して遅延放出する。
【図１】実施例６の抗生物質放出を示す図。
【図２】実施例７の抗生物質放出を示す図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/32 Ｃ Ｃ０７Ｈ 15/26 (72)発明者 モニカ チムボレック ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250、 エー．メルク内 (72)発明者 ベルトホルト ニース ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250、 エー．メルク内
Claims (10)
- 【請求項１】 抗生物質活性化合物クリンダマイシンの
遅延放出能を有する薬物投与成型物の製造のためのパル
ミチン酸クリンダマイシンの使用。 - 【請求項２】 パルミチン酸クリンダマイシンを含むこ
とを特徴とする抗生物質活性化合物クリンダマイシンの
遅延放出能を有する薬物投与成型物。 - 【請求項３】 該成型物が成形インプラントであること
を特徴とする請求項２に記載の薬物投与成型物。 - 【請求項４】 ５〜２５０ｍｇ／ｃｍ3のパルミチン酸
クリンダマイシンを含んでなることを特徴とする請求項
３に記載の成形インプラント。 - 【請求項５】 パルミチン酸クリンダマイシンを一つま
たはそれ以上のさらなる薬物活性化合物、とくに抗生物
質活性を有する化合物と組み合わせて含むことを特徴と
する請求項３または４に記載の成形インプラント。 - 【請求項６】 パルミチン酸クリンダマイシンを硫酸ゲ
ンタマイシンおよび／またはゲンタマイシンの３−ｐ−
メトキシベンジリデン−６−ヒドロキシ−４′−メトキ
シフラバノン−６−燐酸との塩と組み合わせて含むこと
を特徴とする請求項５に記載の成形インプラント。 - 【請求項７】 パルミチン酸クリンダマイシンを含浸さ
せた活性化合物担体からなることを特徴とする請求項３
〜６に記載の成形インプラント。 - 【請求項８】 活性化合物担体が海綿状の非織または織
繊維構造を有する生物不活性または生物吸収性ポリマー
材料からなることを特徴とする請求項７に記載の成形イ
ンプラント。 - 【請求項９】 活性化合物担体が多孔性セラミック材
料、とくに燐酸カルシウムに基づく材料からなることを
特徴とする請求項７に記載の成形インプラント。 - 【請求項１０】 抗生物質活性化合物クリンダマイシン
の遅延放出能を有するインプラントが可能な投与成型物
の製造法であって、パルミチン酸クリンダマイシンおよ
び必要であればさらなる薬物活性化合物を７〜９容量の
テトラヒドロフランおよび３〜１容量の水の混合物に溶
解して、活性化合物担体をこの溶液で処理して、次いで
溶媒を乾燥によって除去することを特徴とする投与成型
物の製造法。
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|---|---|---|---|
| DE4404018/0 | 1994-02-09 | ||
| DE4404018A DE4404018A1 (de) | 1994-02-09 | 1994-02-09 | Protrahiert freisetzende Darreichungsformen enthaltend Clindamycin-Palmitat |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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| JP (1) | JPH07277992A (ja) |
| KR (1) | KR950031055A (ja) |
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| AT (1) | ATE177639T1 (ja) |
| CZ (1) | CZ32695A3 (ja) |
| DE (2) | DE4404018A1 (ja) |
| ES (1) | ES2130455T3 (ja) |
| PL (1) | PL179298B1 (ja) |
| TW (1) | TW282405B (ja) |
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| A761 | Written withdrawal of application |
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