JPH072869A - 滅菌β−ラクタム抗生物質の製造方法 - Google Patents
滅菌β−ラクタム抗生物質の製造方法Info
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- JPH072869A JPH072869A JP5271238A JP27123893A JPH072869A JP H072869 A JPH072869 A JP H072869A JP 5271238 A JP5271238 A JP 5271238A JP 27123893 A JP27123893 A JP 27123893A JP H072869 A JPH072869 A JP H072869A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
- C07D499/14—Preparation of salts
- C07D499/16—Preparation of salts of alkali or alkaline earth metals
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- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 アモキシシリン三水化物のメチルアルコール
およびＣ2 〜Ｃ5 低級アルコール混合物溶液を滅菌環境
下、任意に適当なアミンの存在下に、ナトリウムアルコ
ラート或いはカルボン酸ナトリウムの群から選ばれた適
当な塩化剤の酢酸メチル溶液と反応させ、次に沈澱物を
分離することを特徴とする滅菌アモキシシリンナトリウ
ムの製造方法。 【効果】 産業的規模において、滅菌アモキシシリンナ
トリウムを沈澱物の存在なしで製造できる。
およびＣ2 〜Ｃ5 低級アルコール混合物溶液を滅菌環境
下、任意に適当なアミンの存在下に、ナトリウムアルコ
ラート或いはカルボン酸ナトリウムの群から選ばれた適
当な塩化剤の酢酸メチル溶液と反応させ、次に沈澱物を
分離することを特徴とする滅菌アモキシシリンナトリウ
ムの製造方法。 【効果】 産業的規模において、滅菌アモキシシリンナ
トリウムを沈澱物の存在なしで製造できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はβ−ラクタム抗生物質の
製造方法、特に滅菌の形でペニシリン抗生物質アモキシ
シリンのナトリウム塩を製造する方法に関する。
製造方法、特に滅菌の形でペニシリン抗生物質アモキシ
シリンのナトリウム塩を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】アモキシシリンは、広く臨床に使用され
るよく知られた半合成ペニシリンであり、非経口投薬と
してはナトリウム塩の形で用いられる。最も良く用いら
れる全てのペニシリンのナトリウム塩にあって、産業的
製造に関する限りアモキシシリンのナトリウム塩は最も
注意を要するものであることは確からしい。実際にアモ
キシシリンは、他のペニシリンよりもβ−ラクタム環の
開環から開始する重合体の分解生成物を生成する傾向が
ある。アモキシシロイックアシド（amoxycilloicacid
）は別として、これら分解生成物のうち、二量体、三
量体およびジケトピペラジン誘導体が既に確認されてお
り（J. Chromat. 321、441、1985) 、これらのものがし
ばしばペニシリンを投与中、とくにアモキシシリンナト
リウム塩を非経口で投与する時に現れることがある幾つ
かのアレルギー症状の一部の原因となっている。現在ま
でのところ、アモキシシリン製造について幾つかの方法
が知られており、二つの一般的なカテゴリーに大雑把に
分類される、即ち、第一のものはスプレードライ或いは
凍結乾燥のような方法による水溶液からアモキシシリン
ナトリウム塩の分離を考え、第二のものは、非水溶媒か
らの沈澱を考えている。
るよく知られた半合成ペニシリンであり、非経口投薬と
してはナトリウム塩の形で用いられる。最も良く用いら
れる全てのペニシリンのナトリウム塩にあって、産業的
製造に関する限りアモキシシリンのナトリウム塩は最も
注意を要するものであることは確からしい。実際にアモ
キシシリンは、他のペニシリンよりもβ−ラクタム環の
開環から開始する重合体の分解生成物を生成する傾向が
ある。アモキシシロイックアシド（amoxycilloicacid
）は別として、これら分解生成物のうち、二量体、三
量体およびジケトピペラジン誘導体が既に確認されてお
り（J. Chromat. 321、441、1985) 、これらのものがし
ばしばペニシリンを投与中、とくにアモキシシリンナト
リウム塩を非経口で投与する時に現れることがある幾つ
かのアレルギー症状の一部の原因となっている。現在ま
でのところ、アモキシシリン製造について幾つかの方法
が知られており、二つの一般的なカテゴリーに大雑把に
分類される、即ち、第一のものはスプレードライ或いは
凍結乾燥のような方法による水溶液からアモキシシリン
ナトリウム塩の分離を考え、第二のものは、非水溶媒か
らの沈澱を考えている。
【０００３】適当な溶媒による溶媒和の形、多くの場合
アミドの性質で、ナトリウム塩の中間体沈澱物が効果的
である。しかしながら、商業的な生成物の検査におい
て、第一のケースでは、生成物は重合体生成物（約５〜
６％生成）の含有量が高く、水の含有値（２〜４％）が
高く、長期間にわたり生成物の安定性にある程度負に影
響を与えるのが特徴である。
アミドの性質で、ナトリウム塩の中間体沈澱物が効果的
である。しかしながら、商業的な生成物の検査におい
て、第一のケースでは、生成物は重合体生成物（約５〜
６％生成）の含有量が高く、水の含有値（２〜４％）が
高く、長期間にわたり生成物の安定性にある程度負に影
響を与えるのが特徴である。
【０００４】第二のケースでは、生成物は重合体が相当
大量に含有する外に、乾燥後でさえも相当量の残存溶媒
（２〜３％）を含有しており、また、一般的に、生成物
自体の品質を減じる相当量の塩化剤を含有している。
大量に含有する外に、乾燥後でさえも相当量の残存溶媒
（２〜３％）を含有しており、また、一般的に、生成物
自体の品質を減じる相当量の塩化剤を含有している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】相当する溶媒和物を原
料として、そこから溶媒和している溶媒を除去すること
により、結晶アモキシシリンナトリウム塩を生成するこ
とに関するEP-A-131147は、他の方法の中で、酢酸メチ
ル中のアモキシシリン三水化物懸濁液をメチルアルコー
ル中のナトリウムアルコラート或いはカルボン酸ナトリ
ウム溶液で塩化する方法を記載している。不安定な平衡
でアモキシシリン・ナトリウム塩の溶媒和物を含む得ら
れた溶液を濾過した後に、更に溶媒和剤の酢酸メチルを
加えると溶媒和物の沈澱が確認され、溶媒和物からは酢
酸メチルの溶媒和溶媒を除去することにより結晶アモキ
シシリンナトリウム塩が得られる。この方法は、たとえ
充分な性質を持つ生成物を提供したとしても、産業的規
模において、アモキシシリンナトリウム塩溶媒和物を含
む溶液の不安定性により、滅菌濾過段階でフイルターの
必然的な支障で、かなりの沈澱物が存在するという特に
重大な不都合がある。
料として、そこから溶媒和している溶媒を除去すること
により、結晶アモキシシリンナトリウム塩を生成するこ
とに関するEP-A-131147は、他の方法の中で、酢酸メチ
ル中のアモキシシリン三水化物懸濁液をメチルアルコー
ル中のナトリウムアルコラート或いはカルボン酸ナトリ
ウム溶液で塩化する方法を記載している。不安定な平衡
でアモキシシリン・ナトリウム塩の溶媒和物を含む得ら
れた溶液を濾過した後に、更に溶媒和剤の酢酸メチルを
加えると溶媒和物の沈澱が確認され、溶媒和物からは酢
酸メチルの溶媒和溶媒を除去することにより結晶アモキ
シシリンナトリウム塩が得られる。この方法は、たとえ
充分な性質を持つ生成物を提供したとしても、産業的規
模において、アモキシシリンナトリウム塩溶媒和物を含
む溶液の不安定性により、滅菌濾過段階でフイルターの
必然的な支障で、かなりの沈澱物が存在するという特に
重大な不都合がある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】従来技術、とくにEP-A-1
31147 に記された前述の産業規模での実現化に関しての
不都合は、本発明の方法により解決できることが分かっ
た。本発明によれば、アモキシシリン三水化物の塩化を
滅菌環境下で酢酸メチル中の溶液でメチルアルコールお
よびＣ2 〜Ｃ5 低級アルコール中で任意に適当な塩基の
存在下の反応で行う。好ましくは、Ｃ2 〜Ｃ5 低級アル
コールはイソプロパノールであり、そしてメチルアルコ
ール／イソプロパノールの割合は70：30〜30：70の範囲
であり、好ましくは60：40〜50：50である。
31147 に記された前述の産業規模での実現化に関しての
不都合は、本発明の方法により解決できることが分かっ
た。本発明によれば、アモキシシリン三水化物の塩化を
滅菌環境下で酢酸メチル中の溶液でメチルアルコールお
よびＣ2 〜Ｃ5 低級アルコール中で任意に適当な塩基の
存在下の反応で行う。好ましくは、Ｃ2 〜Ｃ5 低級アル
コールはイソプロパノールであり、そしてメチルアルコ
ール／イソプロパノールの割合は70：30〜30：70の範囲
であり、好ましくは60：40〜50：50である。
【０００７】本発明の方法は非水溶媒から沈澱化により
極端に少ない含有量の分解生成物、特に少ない含有量の
重合生成物（平均約１％）、極端に少ない含有量の残存
溶媒、含有水、および更に非常に少ない含有量の残存沈
澱化剤（0.5％) によって特徴づけられる滅菌生成物を
得ることを可能にした。実際問題として、本発明の方法
に従ったアモキシシリンの塩化反応は、滅菌環境でアル
コール混合物中のアモキシシリンの塩、例えばトリエチ
ルアミン塩と、酢酸メチル中の塩化剤、例えば２−エチ
ルヘキサン酸ナトリウムとの重複交換反応からなる。ア
モキシシリンナトリウム塩は不溶性の状態で生成し、沈
澱として分離される。
極端に少ない含有量の分解生成物、特に少ない含有量の
重合生成物（平均約１％）、極端に少ない含有量の残存
溶媒、含有水、および更に非常に少ない含有量の残存沈
澱化剤（0.5％) によって特徴づけられる滅菌生成物を
得ることを可能にした。実際問題として、本発明の方法
に従ったアモキシシリンの塩化反応は、滅菌環境でアル
コール混合物中のアモキシシリンの塩、例えばトリエチ
ルアミン塩と、酢酸メチル中の塩化剤、例えば２−エチ
ルヘキサン酸ナトリウムとの重複交換反応からなる。ア
モキシシリンナトリウム塩は不溶性の状態で生成し、沈
澱として分離される。
【０００８】本発明方法の特に顕著な利点は、メチルア
ルコールおよびＣ2 〜Ｃ5 低級アルコールで精製する安
定な混合物中で、アモキシシリン三水化物溶液が望まし
くない沈澱物を生じるという恐れがなく滅菌的に濾過で
きるという事実によって、その産業的応用を実現される
ことである。更に、本発明に従った方法の利点はアモキ
シシリンナトリウム塩が直接に滅菌環境で得られること
である、これはこの方法自体の産業的実現において非常
に重要なことを意味している。
ルコールおよびＣ2 〜Ｃ5 低級アルコールで精製する安
定な混合物中で、アモキシシリン三水化物溶液が望まし
くない沈澱物を生じるという恐れがなく滅菌的に濾過で
きるという事実によって、その産業的応用を実現される
ことである。更に、本発明に従った方法の利点はアモキ
シシリンナトリウム塩が直接に滅菌環境で得られること
である、これはこの方法自体の産業的実現において非常
に重要なことを意味している。
【０００９】更に、本発明の方法の利点は、得られた粉
体の好ましい流動学的物性の特徴によって示され、医薬
剤の生成における二次的な利点を持ち、また塩素化溶媒
に関連する環境および毒性問題のないことによって示さ
れる。本発明の方法の好ましい具体例に従うと、アモキ
シシリン三水化物を適当な有機塩基を含むアルコール溶
媒の混合物中に溶解し、次に、このものを、予め滅菌的
に濾過しておいた酢酸メチル中にナトリウムアルコラー
ト或いはカルボン酸ナトリウムの溶液中に濾過する。添
加が終った時、溶液を冷却し20〜−20℃の間の温度にな
るようにする、そして適当な分量の酢酸メチルを生成物
の沈澱化を完全にするために随意加える。沈澱した滅菌
ナトリウム塩を濾過し、同じ溶媒或いは溶媒の適当な混
合物で洗浄し、乾燥する。
体の好ましい流動学的物性の特徴によって示され、医薬
剤の生成における二次的な利点を持ち、また塩素化溶媒
に関連する環境および毒性問題のないことによって示さ
れる。本発明の方法の好ましい具体例に従うと、アモキ
シシリン三水化物を適当な有機塩基を含むアルコール溶
媒の混合物中に溶解し、次に、このものを、予め滅菌的
に濾過しておいた酢酸メチル中にナトリウムアルコラー
ト或いはカルボン酸ナトリウムの溶液中に濾過する。添
加が終った時、溶液を冷却し20〜−20℃の間の温度にな
るようにする、そして適当な分量の酢酸メチルを生成物
の沈澱化を完全にするために随意加える。沈澱した滅菌
ナトリウム塩を濾過し、同じ溶媒或いは溶媒の適当な混
合物で洗浄し、乾燥する。
【００１０】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに説明す
る。 実施例１ 試薬 アモキシシリン・３H2O 70ｇ(0.167モル) メチルアルコール 215ml イソプロパノール 160ml トリエチルアミン 50ml ２−エチルヘキサン酸ナトリウム 50ｇ(0.270モル) 酢酸メチル 500ml＋1700ml＋500ml
る。 実施例１ 試薬 アモキシシリン・３H2O 70ｇ(0.167モル) メチルアルコール 215ml イソプロパノール 160ml トリエチルアミン 50ml ２−エチルヘキサン酸ナトリウム 50ｇ(0.270モル) 酢酸メチル 500ml＋1700ml＋500ml
【００１１】攪拌機および装填漏斗を備えたフラスコ中
で、酢酸メチル500mlとメチルアルコール30mlからなる
混合物に２−エチルヘキサン酸ナトリウムを溶解し、20
℃に冷却した。同時に、エルレンマイヤーフラスコ中に
メチルアルコール185ml、イソプロパノール160mlおよび
トリエチルアミン50mlの混合物にアモキシシリン三水和
物を溶解し、10℃に冷却した。この溶液を装填漏斗を通
して濾過し、先にフラスコ中に調製しておいた溶液に、
高速の攪拌下に10分以上かけて添加した。添加の間に、
種晶約１ｇを加え、更に酢酸メチル1700mlを加えた。こ
れを０℃で２時間攪拌させた。これをブフナー漏斗上で
濾過し、再度洗浄し、酢酸メチル500mlに生成物を懸濁
した。真空炉で数時間乾燥した後に、生成物56ｇ（重量
収率80％）が得られた。
で、酢酸メチル500mlとメチルアルコール30mlからなる
混合物に２−エチルヘキサン酸ナトリウムを溶解し、20
℃に冷却した。同時に、エルレンマイヤーフラスコ中に
メチルアルコール185ml、イソプロパノール160mlおよび
トリエチルアミン50mlの混合物にアモキシシリン三水和
物を溶解し、10℃に冷却した。この溶液を装填漏斗を通
して濾過し、先にフラスコ中に調製しておいた溶液に、
高速の攪拌下に10分以上かけて添加した。添加の間に、
種晶約１ｇを加え、更に酢酸メチル1700mlを加えた。こ
れを０℃で２時間攪拌させた。これをブフナー漏斗上で
濾過し、再度洗浄し、酢酸メチル500mlに生成物を懸濁
した。真空炉で数時間乾燥した後に、生成物56ｇ（重量
収率80％）が得られた。
【００１２】電位差滴定は無水に関して無水酸として8
9.90％を示した。 ＫＦ0.12％、残存溶媒はガスクロマトグラフィ（ＧＣ）
で測定：0.46％ 重合体生成物はＨＰＬＣで測定した：1.33％ １Ｒ（cm-1) 3280、1170、1690、1595 ブフナー漏斗で濾過したばかりの試料を再度塩化メチレ
ンで洗浄した。この乾燥していない試料の頭隙“head s
pace" 方法を用いたＧＣ分析から、酢酸メチルの含量は
３％以下に低下した。酢酸メチルで洗浄した外の試料を
室温で開放容器中で空気中に放置した。この生成物は極
端に吸湿性が少なく、数時間後での酢酸メチル含有量は
６％以下に低下した。
9.90％を示した。 ＫＦ0.12％、残存溶媒はガスクロマトグラフィ（ＧＣ）
で測定：0.46％ 重合体生成物はＨＰＬＣで測定した：1.33％ １Ｒ（cm-1) 3280、1170、1690、1595 ブフナー漏斗で濾過したばかりの試料を再度塩化メチレ
ンで洗浄した。この乾燥していない試料の頭隙“head s
pace" 方法を用いたＧＣ分析から、酢酸メチルの含量は
３％以下に低下した。酢酸メチルで洗浄した外の試料を
室温で開放容器中で空気中に放置した。この生成物は極
端に吸湿性が少なく、数時間後での酢酸メチル含有量は
６％以下に低下した。
【００１３】実施例２ 試薬 アモキシシリン・３H2O 100ｇ（238.4モル) メチルアルコール 304リットル イソプロパノール 226リットル トリエチルアミン 71リットル(51.6kg, 510モル) ２−エチルヘキサン酸ナトリウム 64kg（385.5モル) 酢酸メチル 2,650リットル 洗浄：酢酸メチル 600リットル
【００１４】２−エチルヘキサン酸塩を酢酸メチル400
リットルおよびメチルアルコール28リットルに溶かした
後、得られた溶液を滅菌環境下に反応器中で濾過した。
次にラインの洗浄のために酢酸メチル30リットルを濾過
して、溶液の温度を17℃にした。外の反応器はメチルア
ルコール240リットル、イソプロパノール205リットル及
びトリエチルアミン71リットルを入れ、次にアモキシシ
リン三水化物を入れて完全溶解するまで攪拌し、５℃ま
で冷却した。そこへセライト２kgを加え、５℃に保ちな
がら濾過した。この溶液はベル型フィルター、次に滅菌
プレ−フィルター、最後に滅菌フィルターで、攪拌下に
あらかじめ調製してある酢酸メチル溶液中に濾過した。
ラインは再度メチルアルコール30リットルとイソプロパ
ノール21リットルの溶液で洗浄した。添加が終わるとき
の温度は約12〜14℃にする。
リットルおよびメチルアルコール28リットルに溶かした
後、得られた溶液を滅菌環境下に反応器中で濾過した。
次にラインの洗浄のために酢酸メチル30リットルを濾過
して、溶液の温度を17℃にした。外の反応器はメチルア
ルコール240リットル、イソプロパノール205リットル及
びトリエチルアミン71リットルを入れ、次にアモキシシ
リン三水化物を入れて完全溶解するまで攪拌し、５℃ま
で冷却した。そこへセライト２kgを加え、５℃に保ちな
がら濾過した。この溶液はベル型フィルター、次に滅菌
プレ−フィルター、最後に滅菌フィルターで、攪拌下に
あらかじめ調製してある酢酸メチル溶液中に濾過した。
ラインは再度メチルアルコール30リットルとイソプロパ
ノール21リットルの溶液で洗浄した。添加が終わるとき
の温度は約12〜14℃にする。
【００１５】次に種晶１kgを加えた後、塩の沈澱の開始
を確かめ、そして攪拌速度を遅くする。酢酸メチルの残
りを濾過し、添加中の温度を12〜14℃に保つ。これを塩
水で０℃迄冷却し、90分間、攪拌下にこの温度に保ち、
次にこれを圧力をかけることなく濾過し、洗浄は生成物
自体を再懸濁させて行った。母液は濾過により完全に除
去し、生成物は65℃で一晩乾燥した。
を確かめ、そして攪拌速度を遅くする。酢酸メチルの残
りを濾過し、添加中の温度を12〜14℃に保つ。これを塩
水で０℃迄冷却し、90分間、攪拌下にこの温度に保ち、
次にこれを圧力をかけることなく濾過し、洗浄は生成物
自体を再懸濁させて行った。母液は濾過により完全に除
去し、生成物は65℃で一晩乾燥した。
【００１６】生成物74.15kgを得た (モル収率80.3％） 電位差滴定値96.18％は無水に関して無水酸として90.75
％に相当する。 オリゴマー 1.57％ ＫＦ 0.59％ 全溶媒 0.58％ ＩＲスペクトルは実施例１のものと同一であった。
％に相当する。 オリゴマー 1.57％ ＫＦ 0.59％ 全溶媒 0.58％ ＩＲスペクトルは実施例１のものと同一であった。
【００１７】実施例３ 試薬 アモキシシリン・３H2O 70kg（167モル) メチルアルコール 215リットル イソプロパノール 160リットル トリエチルアミン 50リットル(36.35kg, 359モル) ２−エチルヘキサン酸ナトリウム 45kg（271モル) 酢酸メチル 1,850リットル 洗浄：酢酸メチル 1,200リットル
【００１８】２−エチルヘキサン酸塩を酢酸メチル280
リットルとメチルアルコール20リットルの混合液中に溶
解し得られた溶液は滅菌環境下に反応器中に濾過する。
次に酢酸メチル20リットルを濾過してラインを洗浄し、
溶液の温度は20℃にした。他の反応器にはメチルアルコ
ール、イソプロパノール、トリエチルアミンを入れ、次
にアモキシシリン三水化物を加え、完全な溶液になるま
で攪拌し、そして５℃に冷却した。
リットルとメチルアルコール20リットルの混合液中に溶
解し得られた溶液は滅菌環境下に反応器中に濾過する。
次に酢酸メチル20リットルを濾過してラインを洗浄し、
溶液の温度は20℃にした。他の反応器にはメチルアルコ
ール、イソプロパノール、トリエチルアミンを入れ、次
にアモキシシリン三水化物を加え、完全な溶液になるま
で攪拌し、そして５℃に冷却した。
【００１９】この溶液をベル型漏斗、次に滅菌プレ−フ
ィルター、最後に滅菌フィルターを通して、攪拌下にあ
らかじめ調製してある酢酸メチル溶液中に濾過した。再
度メチルアルコール25リットルおよびイソプロパノール
15リットルの溶液でラインを洗浄した。添加後に、温度
は約15℃にする。これに種晶１kgを加え、塩の沈澱の開
始を確かめ、そして攪拌速度を遅くする。残りの酢酸メ
チルを濾過する；添加工程では温度は常に一定にする。
これを塩水で０℃に冷却し、約90分間、この温度に攪拌
下に放置する、次に濾過し、生成物を懸濁させながら洗
浄した。生成物は全ての残留溶媒を良く除去しながら濾
過した。次に65℃で一晩乾燥した。生成物52.1kg（74.4
3％重量収率、80.6分子収率) を得た。水銀滴定で96.6
％は無水に関して酸としてアモキシシリン中の91.12 に
相当する。 分解生成物 1.41％ ＫＦ 0.61％ 全溶媒 0.67％
ィルター、最後に滅菌フィルターを通して、攪拌下にあ
らかじめ調製してある酢酸メチル溶液中に濾過した。再
度メチルアルコール25リットルおよびイソプロパノール
15リットルの溶液でラインを洗浄した。添加後に、温度
は約15℃にする。これに種晶１kgを加え、塩の沈澱の開
始を確かめ、そして攪拌速度を遅くする。残りの酢酸メ
チルを濾過する；添加工程では温度は常に一定にする。
これを塩水で０℃に冷却し、約90分間、この温度に攪拌
下に放置する、次に濾過し、生成物を懸濁させながら洗
浄した。生成物は全ての残留溶媒を良く除去しながら濾
過した。次に65℃で一晩乾燥した。生成物52.1kg（74.4
3％重量収率、80.6分子収率) を得た。水銀滴定で96.6
％は無水に関して酸としてアモキシシリン中の91.12 に
相当する。 分解生成物 1.41％ ＫＦ 0.61％ 全溶媒 0.67％
【００２０】実施例４ 試薬 アモキシシリン・３H2O 70kg メチルアルコール 190＋26リットル イソプロパノール 145＋15リットル トリエチルアミン 50 リットル ２−エチルヘキサン酸ナトリウム 45kg 酢酸メチル 1,850リットル 洗浄：酢酸メチル 225＋225 リットル
【００２１】２−エチルヘキサン酸塩を酢酸メチル中に
溶解し、これを滅菌領域にある内部反応器中に滅菌的に
濾過した。滅菌領域に対し外の反応器中にメチルアルコ
ール190リットル、イソプロパノール145リットルおよび
トリエチルアミン50リットルを入れた。これを攪拌し、
アモキシシリン三水化物を添加した。溶液が完全に透明
になったら、５℃に冷却した。
溶解し、これを滅菌領域にある内部反応器中に滅菌的に
濾過した。滅菌領域に対し外の反応器中にメチルアルコ
ール190リットル、イソプロパノール145リットルおよび
トリエチルアミン50リットルを入れた。これを攪拌し、
アモキシシリン三水化物を添加した。溶液が完全に透明
になったら、５℃に冷却した。
【００２２】２−エチルヘキサン酸ナトリウム溶液に、
種晶を加えた後、あらかじめ滅菌的に濾過したアモキシ
シリン溶液を加えた。添加は最初の結晶が現れるまでは
ゆっくりと行い、その後はこの処置を速く行った（全部
で25分）。再び、メチルアルコール25リットルとイソプ
ロパノール25リットルでラインを洗浄した。０℃で90分
後、反応物を濾過し、酢酸メチルで２回洗浄した。65℃
で４時間乾燥後、生成物54.45kg（重量収量77.8％、分
子収量84.2％) を得た。水銀滴定で96.65％は無水に関
して酸として90.25 に相当する。 分解生成物 1.65％ ＫＦ 0.70％ 全残留溶媒 0.59％
種晶を加えた後、あらかじめ滅菌的に濾過したアモキシ
シリン溶液を加えた。添加は最初の結晶が現れるまでは
ゆっくりと行い、その後はこの処置を速く行った（全部
で25分）。再び、メチルアルコール25リットルとイソプ
ロパノール25リットルでラインを洗浄した。０℃で90分
後、反応物を濾過し、酢酸メチルで２回洗浄した。65℃
で４時間乾燥後、生成物54.45kg（重量収量77.8％、分
子収量84.2％) を得た。水銀滴定で96.65％は無水に関
して酸として90.25 に相当する。 分解生成物 1.65％ ＫＦ 0.70％ 全残留溶媒 0.59％
【００２３】実施例５ 試薬 アモキシシリン・３H2O 70kg（167 モル) メチルアルコール 225リットル イソプロパノール 180リットル トリエチルアミン 50リットル(36.35kg, 359モル) ２−エチルヘキサン酸ナトリウム 45kg（271モル) 酢酸メチル 1,850リットル 洗浄：酢酸メチル 800リットル
【００２４】２−エチルヘキサン酸ナトリウムを酢酸メ
チル1,850リットルに溶解し、得られた溶液を滅菌環境
下に反応器中に濾過した。次にラインの洗浄のために酢
酸メチル20リットルを濾過した。そして溶液の温度を20
℃にした。外の反応器に、メチルアルコール、ｎ−プロ
パノール、トリエチルアミン、次にアモキシシリン三水
和物を導入した、そして完全に溶解するまで攪拌し、５
℃に冷却した。この溶液はベル型漏斗、次に滅菌プレ−
フィルター、最後に滅菌フィルターを通過させ、攪拌下
にあらかじめ調製した酢酸メチル溶液中に添加した。再
びメチルアルコール25リットルおよびｎ−プロパノール
15リットルの溶液でラインを洗浄した。添加の最後に、
温度は約15℃にした。この溶液に種晶１kgを加えた後、
塩が沈澱を開始したのを確かめて、次に攪拌速度を遅く
した。
チル1,850リットルに溶解し、得られた溶液を滅菌環境
下に反応器中に濾過した。次にラインの洗浄のために酢
酸メチル20リットルを濾過した。そして溶液の温度を20
℃にした。外の反応器に、メチルアルコール、ｎ−プロ
パノール、トリエチルアミン、次にアモキシシリン三水
和物を導入した、そして完全に溶解するまで攪拌し、５
℃に冷却した。この溶液はベル型漏斗、次に滅菌プレ−
フィルター、最後に滅菌フィルターを通過させ、攪拌下
にあらかじめ調製した酢酸メチル溶液中に添加した。再
びメチルアルコール25リットルおよびｎ−プロパノール
15リットルの溶液でラインを洗浄した。添加の最後に、
温度は約15℃にした。この溶液に種晶１kgを加えた後、
塩が沈澱を開始したのを確かめて、次に攪拌速度を遅く
した。
【００２５】反応物は塩水で０℃に冷却し、この温度で
90分間、攪拌下に放置した。次に濾過し、生成物を懸濁
させながら洗浄した。生成物は全ての残留溶媒を良く除
去しながら濾過した。次に65℃で一晩乾燥した。生成物
53.1kg（重量収率75.8％) を得た。水銀滴定で無水に関
して96.6％はアモキシシリン中の無水に関して91.12 に
相当する無水に相当する。 分解生成物 1.51％ ＫＦ 0.61％ 全溶媒 0.67％
90分間、攪拌下に放置した。次に濾過し、生成物を懸濁
させながら洗浄した。生成物は全ての残留溶媒を良く除
去しながら濾過した。次に65℃で一晩乾燥した。生成物
53.1kg（重量収率75.8％) を得た。水銀滴定で無水に関
して96.6％はアモキシシリン中の無水に関して91.12 に
相当する無水に相当する。 分解生成物 1.51％ ＫＦ 0.61％ 全溶媒 0.67％
【００２６】
【発明の効果】 産業的規模において、滅菌アモキシシ
リンナトリウムを沈澱物の存在なしで製造できる。
リンナトリウムを沈澱物の存在なしで製造できる。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年１０月２５日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１４】２−エチルヘキサン酸塩を酢酸メチル４０
０リットルおよびメチルアルコール２８リットルに溶か
した後、得られた溶液を滅菌環境下に反応器中で濾過し
た。次にラインの洗浄のために酢酸メチル３０リットル
を濾過して、溶液の温度を１７℃にした。外の反応器は
メチルアルコール２４０リットル、イソプロパノール２
０５リットル及びトリエチルアミン７１リットルを入
れ、次にアモキシシリン三水化物を入れて完全溶解する
まで攪拌し、５℃まで冷却した。そこへセライト２ｋｇ
を加え、５℃に保ちながら濾過した。この溶液はベル型
フィルター、次に滅菌プレーフィルター、最後に滅菌フ
ィルターで、攪拌下にあらかじめ調製してある酢酸メチ
ル溶液中に濾過した。ラインは再度メチルアルコール３
６リットルとイソプロパノール２１リットルの溶液で洗
浄した。添加が終わるときの温度は約１２〜１４℃にす
る。
０リットルおよびメチルアルコール２８リットルに溶か
した後、得られた溶液を滅菌環境下に反応器中で濾過し
た。次にラインの洗浄のために酢酸メチル３０リットル
を濾過して、溶液の温度を１７℃にした。外の反応器は
メチルアルコール２４０リットル、イソプロパノール２
０５リットル及びトリエチルアミン７１リットルを入
れ、次にアモキシシリン三水化物を入れて完全溶解する
まで攪拌し、５℃まで冷却した。そこへセライト２ｋｇ
を加え、５℃に保ちながら濾過した。この溶液はベル型
フィルター、次に滅菌プレーフィルター、最後に滅菌フ
ィルターで、攪拌下にあらかじめ調製してある酢酸メチ
ル溶液中に濾過した。ラインは再度メチルアルコール３
６リットルとイソプロパノール２１リットルの溶液で洗
浄した。添加が終わるときの温度は約１２〜１４℃にす
る。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２０】実施例４ 試薬 アモキシシリン・３Ｈ２Ｏ ７０ｋｇ メチルアルコール １９０＋２５リットル イソプロパノール １４５＋１５リットル トリエチルアミン ５０リットル ２−エチルヘキサン酸ナトリウム ４５ｋｇ 酢酸メチル １，８５０リットル 洗浄：酢酸メチル ２２５＋２２５リットル
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２２】２−エチルヘキサン酸ナトリウム溶液に、
種晶を加えた後、あらかじめ滅菌的に濾過したアモキシ
シリン溶液を加えた。添加は最初の結晶が現れるまでは
ゆっくりと行い、その後はこの処置を速く行った（全部
で２５分）。再び、メチルアルコール２５リットルとイ
ソプロパノール２５リットルでラインを洗浄した。０℃
で９０分後、反応物を濾過し、酢酸メチルで２回洗浄し
た。６５℃で４時間乾燥後、生成物５４．４５ｋｇ（重
量収量７７．８％、分子収量８４．２％）を得た。水銀
滴定で９５．６５％は無水に関して酸として９０．２５
に相当する。 分解生成物 １．６５％ ＫＦ０．７０％ 全残留溶媒０．５９％
種晶を加えた後、あらかじめ滅菌的に濾過したアモキシ
シリン溶液を加えた。添加は最初の結晶が現れるまでは
ゆっくりと行い、その後はこの処置を速く行った（全部
で２５分）。再び、メチルアルコール２５リットルとイ
ソプロパノール２５リットルでラインを洗浄した。０℃
で９０分後、反応物を濾過し、酢酸メチルで２回洗浄し
た。６５℃で４時間乾燥後、生成物５４．４５ｋｇ（重
量収量７７．８％、分子収量８４．２％）を得た。水銀
滴定で９５．６５％は無水に関して酸として９０．２５
に相当する。 分解生成物 １．６５％ ＫＦ０．７０％ 全残留溶媒０．５９％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アルベルト ブラント イタリア国 ローマ 00100 ビア セル ベテリ 18 (72)発明者 ロレダナ セッチェテリ イタリア国 カステルガンドルフォ（ロー マ） 00040 ビア パオロ ６
Claims (5)
- 【請求項１】 メチルアルコールおよびＣ2 〜Ｃ5 低級
アルコールの混合物中にアモキシシリン三水化物を含む
溶液を滅菌環境下に、任意に適当なアミンの存在下に、
ナトリウムアルコラート或いはカルボン酸ナトリウムか
らなる群から選ばれる適当な塩化剤の酢酸メチル溶液と
反応させ、次に沈澱物の分離をすることを特徴とする滅
菌アモキシシリンナトリウムの製造方法。 - 【請求項２】 Ｃ2 〜Ｃ5 低級アルコールがイソプロパ
ノールである請求項１に記載の製造方法。 - 【請求項３】 適当なアミンがトリエチルアミンおよび
ジエチルアミンから選択される請求項１或いは２に記載
の製造方法。 - 【請求項４】 塩化剤が２−エチルヘキサン酸ナトリウ
ムである請求項１、２或いは３に記載の製造方法。 - 【請求項５】 メチルアルコールおよびＣ2 〜Ｃ5 低級
アルコールの混合物中にアモキシシリン三水化物と適当
なアミンを含む溶液を、塩化剤の酢酸メチル溶液に添加
する以前に滅菌濾過させる請求項１、２、３或いは４に
記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT92A002296 | 1992-10-05 | ||
| ITMI922296A IT1255716B (it) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | Procedimento per la preparazione di antibiotici beta-lattamici sterili |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH072869A true JPH072869A (ja) | 1995-01-06 |
Family
ID=11364060
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5271238A Pending JPH072869A (ja) | 1992-10-05 | 1993-10-05 | 滅菌β−ラクタム抗生物質の製造方法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5559241A (ja) |
| EP (1) | EP0596262B1 (ja) |
| JP (1) | JPH072869A (ja) |
| KR (1) | KR970010068B1 (ja) |
| AT (1) | ATE138381T1 (ja) |
| AU (1) | AU674021B2 (ja) |
| DE (1) | DE69302793T2 (ja) |
| DK (1) | DK0596262T3 (ja) |
| ES (1) | ES2089667T3 (ja) |
| GR (1) | GR3020834T3 (ja) |
| IT (1) | IT1255716B (ja) |
| NZ (1) | NZ248853A (ja) |
| PH (1) | PH31252A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021022045A (ja) * | 2019-07-25 | 2021-02-18 | カシオ計算機株式会社 | メモリシステム、制御方法及びプログラム |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW347383B (en) * | 1995-10-26 | 1998-12-11 | Biochemie Gmbh | A process for the production of a crystalline sodium salt of amoxicillin in ethanol as solvent |
| US6073052A (en) * | 1996-11-15 | 2000-06-06 | Zelickson; Brian D. | Device and method for treatment of gastroesophageal reflux disease |
| CN1182138C (zh) * | 1998-06-01 | 2004-12-29 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 制备结晶阿莫西林盐的方法 |
| IN191580B (ja) | 1999-12-17 | 2003-12-06 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| ITMI20011718A1 (it) | 2001-08-03 | 2003-02-03 | Istituto Biochimico Italiano | Processo per la preparazione del sale sodico dell'acido-6(d-(-)-alpha-(4-etil-2,3-diosso-1-piperazinocarbonilammino)fenilacetammido)penicill |
| ITMI20051630A1 (it) * | 2005-09-02 | 2007-03-03 | Acs Dobfar Spa | Formulazione farmaceutica sterile iniettabile contenente almeno due principi attivi |
| EP2582708A4 (en) * | 2010-06-16 | 2014-01-15 | Vardhman Chemtech Ltd | IMPROVED PROCESS FOR PREPARING AMOXICILLIN SODIUM |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE639104A (ja) * | 1962-11-02 | |||
| GB1543317A (en) * | 1976-08-04 | 1979-04-04 | Beecham Group Ltd | Process for the preparation of sodium amoxycillin |
| US4387051A (en) * | 1979-10-29 | 1983-06-07 | Beecham Group Limited | β-Lactam antibiotics, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| FR2503710B1 (fr) * | 1981-04-10 | 1985-07-05 | Bristol Myers Co | Procede de production du sel de sodium de l'amoxicilline |
| EP0131147B2 (en) * | 1983-06-10 | 1996-12-04 | Beecham Group p.l.c. | Crystalline amoxycillin salt |
| ES8606871A1 (es) * | 1985-10-21 | 1986-06-01 | Antibioticos Sa | Un procedimiento de preparacion de amoxicilina sodica |
-
1992
- 1992-10-05 IT ITMI922296A patent/IT1255716B/it active IP Right Grant
-
1993
- 1993-10-04 KR KR1019930020444A patent/KR970010068B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-04 DE DE69302793T patent/DE69302793T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-04 AT AT93115972T patent/ATE138381T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 EP EP93115972A patent/EP0596262B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 ES ES93115972T patent/ES2089667T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-04 NZ NZ248853A patent/NZ248853A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-04 AU AU48760/93A patent/AU674021B2/en not_active Ceased
- 1993-10-04 DK DK93115972.7T patent/DK0596262T3/da active
- 1993-10-05 JP JP5271238A patent/JPH072869A/ja active Pending
- 1993-10-05 PH PH47015A patent/PH31252A/en unknown
-
1995
- 1995-09-15 US US08/528,546 patent/US5559241A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-21 GR GR960402196T patent/GR3020834T3/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2021022045A (ja) * | 2019-07-25 | 2021-02-18 | カシオ計算機株式会社 | メモリシステム、制御方法及びプログラム |
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|---|---|
| GR3020834T3 (en) | 1996-11-30 |
| ATE138381T1 (de) | 1996-06-15 |
| KR970010068B1 (ko) | 1997-06-20 |
| EP0596262B1 (en) | 1996-05-22 |
| US5559241A (en) | 1996-09-24 |
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| EP0596262A1 (en) | 1994-05-11 |
| DK0596262T3 (da) | 1996-10-07 |
| AU4876093A (en) | 1994-04-21 |
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| IT1255716B (it) | 1995-11-10 |
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| AU674021B2 (en) | 1996-12-05 |
| NZ248853A (en) | 1995-10-26 |
| ITMI922296A1 (it) | 1994-04-05 |
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