JPH07291965A - 新規なピロリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ＴＸＡ_２拮抗作用および合成阻害作用を有
し、医薬品として有用なピロリジン誘導体を製造するた
めの製造中間体を提供する。 【構成】 ＴＸＡ_２拮抗作用および合成阻害作用を有
し、医薬品として有用な【化１】で表されるピロリジン
誘導体を簡便にしかも高い光学純度で収率よく製造す
る。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬品の製造中間体とし
て有用な新規なピロリジン誘導体に関するものである。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明はトロンボ
キサンＡ_２（ＴＸＡ_２）拮抗作用およびＴＸＡ_２合成阻
害作用を有し、血栓性疾患、端息等のアレルギー性疾
患、腎炎、消化性潰瘍、偏頭痛、糖尿病性神経障害、糖
尿病性血管症、経皮経管冠動脈形成術後の再狭窄、成人
呼吸窮迫症候群、ショック、肝障害、くも膜下出血後の
脳血管攣縮、高血圧症、動脈硬化症、癌転移、体外循環
における血栓形成、移植における血栓形成、結膜炎等の
予防および／または治療剤として有用な、式

【０００３】

【化２】

【０００４】（式中の（Ｓ）を付した炭素原子の配置は
Ｓ配置を示し、（Ｒ）を付した炭素原子の配置はＲ配置
を示す）で表される（５Ｚ）−６−〔（２Ｓ，４Ｒ）−
４−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−１−
（３−ピリジルメチル）−２−ピロリジニル〕−５−ヘ
キセン酸およびその塩の製造中間体として有用な、一般
式

【０００５】

【化３】

【０００６】（式中のＡ^１及びＡ^２は炭素数１〜６の直
鎖状または枝分かれ状のアルキル基であり、（Ｓ）を付
した炭素原子の配置はＳ配置を示し、（Ｒ）を付した炭
素原子の配置はＲ配置を示す）で表されるピロリジン誘
導体に関するものである。

【０００７】

【従来の技術】前記式（Ｉ）で表されるピロリジン誘導
体の製造方法としていくつかの製造方法が知られている
が（特開平２−１５２９６０）、使用される製造中間体
の製造が複雑且つ長い工程を要するものであり、しかも
その工程中にアジ化ナトリウムの使用等の危険を伴う工
程があるなど必ずしも満足のいくものではなかった。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明はトロンボキサ
ンＡ_２（ＴＸＡ_２）拮抗作用およびＴＸＡ_２合成阻害作
用を有し、医薬品として有用である前記式（Ｉ）で表さ
れるピロリジン誘導体を簡便にしかも高い光学純度のも
のを収率よく製造することができる、有用な製造中間体
を提供することである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは前記式
（Ｉ）で表されるピロリジン誘導体を効率良く製造すべ
く鋭意研究を重ねた結果、前記一般式（ＩＩ）で表され
るピロリジン誘導体を用いることにより、極めて容易に
高収率で前記式（Ｉ）で表されるピロリジン誘導体を製
造することができることを見出し、本発明を成すに至っ
た。

【００１０】本発明の前記一般式（ＩＩ）で表されるピ
ロリジン誘導体は、例えば以下のようにして製造するこ
とができる。

【００１１】すなわち、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ
−プロリンメチルエステル塩酸塩と３−（メタンスルホ
ニルオキシメチル）ピリジンとを塩基性物質の存在下反
応し、式

【００１２】

【化４】

【００１３】（式中の（Ｓ）及び（Ｒ）は前記と同じ意
味をもつ）で表されるトランス−４−ヒドロキシ−１−
（３−ピリジルメチル）−Ｌ−プロリンメチルエステル
を製造し、次いで塩基性物質の存在下、メタンスルホニ
ルクロライドを反応し、式

【００１４】

【化５】

【００１５】（式中の（Ｓ）及び（Ｒ）は前記と同じ意
味をもつ）で表される（２Ｓ，４Ｒ）−２−メトキシカ
ルボニル−４−メチルスルホニルオキシ−１−（３−ピ
リジルメチル）ピロリジンを製造し、次いで水酸化ナト
リウムの存在下に加水分解後、分子内閉環反応により前
記式（ＩＶ）で表される化合物の４位の立体配置を選択
的に反転し、式

【００１６】

【化６】

【００１７】（式中の（Ｓ）は前記と同じ意味をもつ）
で表される（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−ピリジルメチ
ル）−２−オキサ−５−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘ
プタン−３−オンを製造する。次いで無水炭酸カリウム
の存在下低級アルコールと反応することにより、一般式

【００１８】

【化７】

【００１９】（式中のＡ^１および（Ｓ）は前記と同じ意
味をもつ）で表される（２Ｓ，４Ｓ）−２−アルコキシ
カルボニル−４−ヒドロキシ−１−（３−ピリジルメチ
ル）ピロリジン誘導体を製造し、次いで、一般式

【００２０】

【化８】

【００２１】（式中のＡ^２は低級アルキル基である）で
表されるＮ−アルコキシカルボニル−４−クロロフェニ
ルスルホンアミド誘導体とをトリフェニルホスフィンお
よびジアルキルアゾジカルボキシレートを用いて、反応
することにより製造することができる。

【００２２】本発明の前記一般式（ＩＩ）で表される
（２Ｓ，４Ｒ）−２−アルコキシカルボニル−４−（Ｎ
−アルコキシカルボニル−４−クロロフェニルスルホニ
ルアミノ）−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジン誘
導体は、例えば塩化リチウムの存在下水素化ホウ素ナト
リウムで容易に還元され一段階で、式

【００２３】

【化９】

【００２４】（式中の（Ｓ）、（Ｒ）は前記と同じ意味
をもつ）で表される（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ
フェニルスルホニルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−
１−（３−ピリジルメチル）ピロリジンに高収率で変換
される。

【００２５】このようにして得られた前記式（ＶＩＩ
Ｉ）で表されるピロリジン誘導体を、例えばジメチルス
ルホキシド−三酸化硫黄ピリジン錯体で酸化して、式

【００２６】

【化１０】

【００２７】（式中の（Ｓ）及び（Ｒ）は前記と同じ意
味をもつ）で表される（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロ
ロフェニルスルホニルアミノ）−２−ホルミル−１−
（３−ピリジルメチル）ピロリジンに変換後、（４−カ
ルボキシブチル）トリフェニルホスホニウム塩を塩基性
物質の存在下反応することにより前記式（Ｉ）で表され
る（５Ｚ）−６−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ
フェニルスルホニルアミノ）−１−（３−ピリジルメチ
ル）−２−ピロリジニル〕−５−ヘキセン酸を高収率、
高純度で製造することができる。

【００２８】このように、前記一般式（ＩＩ）で表され
るピロリジン誘導体は、前記式（Ｉ）で表される（５
Ｚ）−６−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニ
ルスルホニルアミノ）−１−（３−ピリジルメチル）−
２−ピロリジニル〕−５−ヘキセン酸の製造中間体とし
て極めて有用な化合物である。

【００２９】

【発明の作用効果】本発明の前記一般式（ＩＩ）で表さ
れる化合物を製造中間体として用いることにより、トロ
ンボキサンＡ_２（ＴＸＡ_２）拮抗作用およびＴＸＡ_２合
成阻害作用を有し、医薬品として有用な前記式（Ｉ）で
表されるピロリジン誘導体を簡便に、しかも高い光学純
度のものを収率よく製造することができる。また、本発
明の前記一般式（ＩＩ）で表されるピロリジン誘導体
は、短い工程で簡便に収率よく、さらに危険な試薬を用
いることなく製造することができる。従って、前記一般
式（ＩＩ）で表される化合物を製造中間体とする前記式
（Ｉ）で表されるピロリジン誘導体の製造方法は、工業
的製造方法として極めて有用な方法である。

【００３０】

【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。

【００３１】参考例 １ （２Ｓ，４Ｒ）−２−メトキシカルボニル−４−メチル
スルホニルオキシ−１−（３−ピリジルメチル）ピロリ
ジン ３−ピリジンメタノール６．３０ｇ（５７．７ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン９．６５ｍｌ（６９．２ｍｍｏ
ｌ）を酢酸エチル１００ｍｌに加え、メタンスルホニル
クロライド６．９４ｇ（６０．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチ
ル１０ｍｌの溶液を、冷却下（−１３℃〜０℃）、２０
分間で滴下した。 滴下１０分後、氷冷のまま、トラン
ス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル塩酸
塩１０．０ｇ（５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３０
ｍｌ（２１５ｍｍｏｌ）をそれぞれ一度に加え、室温で
１５時間攪拌した。反応溶液に、メタンスルホニルクロ
ライド８．６０ｇ（７５．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル１
０ｍｌの溶液を、冷却下（−１３℃〜０℃）、２０分間
で滴下し、そのまま冷却下１時間攪拌した。メシル化終
了後、反応溶液を１規定塩酸５０ｍｌ、３０ｍｌ、３０
ｍｌで３回抽出した。水層に炭酸水素ナトリウムを発泡
に注意しながら加えｐＨ７〜８にした後、酢酸エチル５
０ｍｌ、４０ｍｌ、４０ｍｌで３回抽出した。次にその
有機層を２０ｍｌの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し（２Ｓ，４Ｒ）−
２−メトキシカルボニル−４−メチルスルホニルオキシ
−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジン１４．７ｇ
（８５％）を油状物として得た。

【００３２】^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３） δ：２．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，７．２Ｈ
ｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１１．２Ｈ
ｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６．０，１１．２Ｈｚ），３．６０〜３．７５（５
Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），
５．２３（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．７，７．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｍ），８．５
３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ），８．５４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）

【００３３】参考例 ２ （１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−ピリジルメチル）−２−オ
キサ−５−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−３−
オン （２Ｓ，４Ｒ）−２−メトキシカルボニル−４−メチル
スルホニルオキシ−１−（３−ピリジルメチル）ピロリ
ジン２４７．０ｇ（０．７８６ｍｏｌ）をアセトニトリ
ル２００ｍｌに溶かし、室温攪拌下２規定水酸化ナトリ
ウム水溶液４００ｍｌ（０．８０ｍｏｌ）を加え２時間
攪拌した。反応液にトルエンを加えた後、還流液中の水
を脱水管を用い除去しながら、水が確認されなくなるま
で加熱還流した。不溶物をろ過し、さらに不溶物を酢酸
エチルで洗浄した。ろ液と洗液を合わせ減圧下に溶媒を
留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−ピリジルメチル）−２−オ
キサ−５−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−３−
オンを１０５．６ｇ（７０．６％）得た。

【００３４】^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３） δ：２．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．５Ｈ
ｚ），２．１４（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１．２，１０．６Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１．２，１０．６Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝１．８Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈ
ｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．
９３（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．６９
（１Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，
４．８Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ） 融 点： ７８〜８２℃

【００３５】参考例 ３ （２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−メトキシカルボ
ニル−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジン （１Ｓ，４Ｓ）−５−（３−ピリジルメチル）−２−オ
キサ−５−アザビシクロ〔２，２，１〕ヘプタン−３−
オン１０５．６ｇ（０．５５５ｍｏｌ）をメタノール１
００ｍｌに溶かし、無水炭酸カリウム３．１ｇ（０．０
２２ｍｏｌ）を加え室温で４時間攪拌した。減圧下に溶
媒を留去し、残渣に水２００ｍｌおよび塩化メチレン５
００ｍｌを加え溶解後分液し、さらに水層を塩化メチレ
ン２００ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭
で処理した。減圧下に溶媒を留去し（２Ｓ，４Ｓ）−４
−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−１−（３−ピ
リジルメチル）ピロリジン１１０．４ｇ（８４％）を油
状物として得た。

【００３６】^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３） δ：１．９９（１Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｍ），
２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．８Ｈｚ），
２．９９（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．５，９．８Ｈｚ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．６
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｍ），７．
２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．５Ｈｚ），７．７
１（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，
４．８Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）

【００３７】参考例 ４ （２Ｓ，４Ｓ） −４−ヒドロキシ−２−メトキシカル
ボニル−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｒ）−２−メトキシカルボニル−４−メチル
スルホニルオキシ−１−（３−ピリジルメチル）ピロリ
ジン３７．６ｇ（１２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５
０ｍｌに溶かし、室温攪拌下に２規定水酸化ナトリウム
水溶液６４ｍｌ（１２８ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌
した。加水分解終了後、反応液にベンゼン３００ｍｌを
加え還流液中の水を脱水管を用い除去しながら、水が確
認されなくなるまで加熱還流した。溶媒を減圧下に留去
し、残渣に乾燥メタノール１００ｍｌ、無水炭酸カリウ
ム０．８３ｇ（６ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌し
た。反応終了後、反応液を減圧下に濃縮し、飽和食塩水
およびクロロホルムを加え溶解後分液し、さらに水層を
クロロホルムで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶
媒を留去し淡黄色油状物の（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロ
キシ−２−メトキシカルボニル−１−（３−ピリジルメ
チル）ピロリジン２２．２ｇ（７８％）を得た。このも
のの機器分析結果は参考例３で得られたものと同一であ
った。

【００３８】実施例 １ （２Ｓ，４Ｒ）−２−メトキシカルボニル−４−（Ｎ−
メトキシカルボニル−４−クロロフェニルスルホニルア
ミノ）−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｓ） −４−ヒドロキシ−２−メトキシカル
ボニル−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジン１１．
８ｇ（５０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１００
ｍｌに溶かし、Ｎ−メトキシカルボニル−４−クロロフ
ェニルスルホンアミド２４．２ｇ（９７ｍｍｏｌ）、ト
リフェニルホスフィン２５．５ｇ（９７ｍｍｏｌ）を加
え、氷冷攪拌下ジエチルアゾジカルボキシレート１６．
９ｇ（９７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン１０ｍ
ｌ溶液を滴下した。室温で一夜攪拌した後、酢酸エチル
７００ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液１５０ｍ
ｌで２回、飽和食塩水１５０ｍｌで洗浄し、１規定塩酸
１５０ｍｌで２回抽出した。水層を酢酸エチル１００ｍ
ｌで洗浄し活性炭処理後、炭酸水素ナトリウムでｐＨ８
とし、酢酸エチル１５０ｍｌで３回抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し、（２Ｓ，４Ｒ）−２−メト
キシカルボニル−４−（Ｎ−メトキシカルボニル−４−
クロロフェニルスルホニルアミノ）−１−（３−ピリジ
ルメチル）ピロリジン１８．４５ｇ（８１％）を油状物
として得た。

【００３９】^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３） δ：２．３７〜２．４９（２Ｈ，ｍ），２．７６（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈ
ｚ），３．６０〜３．８０（７Ｈ，ｍ），３．９８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｍ），
７．２６〜７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７０〜７．７３（１Ｈ，
ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．５
１〜８．５４（２Ｈ，ｍ）

【００４０】参考例 ５ （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル
アミノ）−２−ヒドロキシメチル−１−（３−ピリジル
メチル）ピロリジン （２Ｓ，４Ｒ）−２−メトキシカルボニル−４−（Ｎ−
メトキシカルボニル−４−クロロフェニルスルホニルア
ミノ）−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジン１８．
４５ｇ（４０．６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン
１００ｍｌに溶かし、塩化リチウム６．９０ｇ（１６
２．８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム６．１
４ｇ（１６２．３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷攪拌下乾燥エ
タノール１５０ｍｌを加え室温で一夜攪拌した。反応液
に水１００ｍｌを加え３時間攪拌した後、濃塩酸でｐＨ
２とし２時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去し、残留物
に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ７〜８とし、酢
酸エチル１００ｍｌで３回抽出した。有機層を水および
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶かし
活性炭処理後、酢酸エチル−イソプロピルエーテルより
結晶化し、８．６８ｇ（５７％）の（２Ｓ，４Ｒ）−４
−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−２−ヒド
ロキシメチル−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジン
を得た。

【００４１】^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３） δ：１．７２（１Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），
２．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．８９（１
Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．３
Ｈｚ），３．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０
Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），
３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，１１．３Ｈｚ），
３．７０（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
３．４Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，
７．８Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ） 融 点： １２６．５〜１２７℃

【００４２】参考例 ６ （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル
アミノ）−２−ホルミル−１−（３−ピリジルメチル）
ピロリジン （２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフェニルスルホニル
アミノ）−２−ヒドロキシメチル−１−（３−ピリジル
メチル）ピロリジン３．３０４ｇ（８．６５ｍｍｏｌ）
を乾燥塩化メチレン３０ｍｌおよび乾燥ジメチルスルホ
キシド６．０ｍｌに溶かし、トリエチルアミン３．６１
ｍｌ（２５．９ｍｍｏｌ）を加え氷冷攪拌下に三酸化硫
黄ピリジン錯体４．１３ｇ（２５．９ｍｍｏｌ）を加え
た。室温で３０分間反応した後塩化メチレンを加え、１
規定塩酸で抽出した。水層を塩化メチレンで洗浄後、炭
酸水素ナトリウムでｐＨ８とし、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、（２Ｓ，４Ｒ）−４
−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−２−ホル
ミル−１−（３−ピリジルメチル）ピロリジン２．９５
５ｇ（９０％）をアモルファスとして得た。

【００４３】^１ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３） δ：１８５（１Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｍ），２．
２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，９．４Ｈｚ），３．２
１（２Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈ
ｚ），３．８０〜３．８５（２Ｈ，ｍ），４．８２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｍ），
７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８７Ｈｚ），７．５９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈ
ｚ），９．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）

【００４４】参考例 ７ （５Ｚ）−６−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフ
ェニルスルホニルアミノ）−１−（３−ピリジルメチ
ル）−２−ピロリジニル〕−５−ヘキセン酸 （４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブ
ロミド２．１８ｇ（４．９２ｍｍｏｌ）とｔ−ブトキシ
カリウム１．５０ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）を乾燥テトラ
ヒドロフラン１５ｍｌに懸濁し、４５℃で３０分間攪拌
した後、氷冷下２〜５℃で（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−
クロロフェニルスルホニルアミノ）−２−ホルミル−１
−（３−ピリジルメチル）ピロリジン９１９ｍｇ（２．
４２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を
加え、その後室温で２時間反応させた。反応液に塩化メ
チレン３０ｍｌを加え１規定塩酸３０ｍｌ、２０ｍｌ、
２０ｍｌで抽出し、水層を合わせ塩化メチレン２０ｍｌ
で洗った後、５規定水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ５と
し、酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出した。有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、
（５Ｚ）−６−〔（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロフ
ェニルスルホニルアミノ）−１−（３−ピリジルメチ
ル）−２−ピロリジニル〕−５−ヘキセン酸９３３ｍｇ
（８３％）を油状物として得た。

【００４５】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３
＋ＣＤ_３ＯＤ） δ：１．６〜１．９（４Ｈ，ｍ），２．１〜２．２（３
Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７．２，１０．０Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｍ），３．
７８（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３
Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），
５．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．７，７．８Ｈｚ），
７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．６Ｈｚ），
７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ），８．４７（２Ｈ，ｂｒ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小田 優子 長野県南安曇郡三郷村大字明盛2027−11 メゾンみさとＮＡＯＮＡＯ１号館203号

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中のＡ^１およびＡ^２は炭素数１〜６の直鎖状または
   枝分かれ状のアルキル基であり、（Ｓ）を付した炭素原
   子の配置はＳ配置を示し、（Ｒ）を付した炭素原子の配
   置はＲ配置を示す）で表されるピロリジン誘導体。