JPH0730078B2

JPH0730078B2 - ６−アミノ置換−１−メチルカルバペナム誘導体

Info

Publication number: JPH0730078B2
Application number: JP62145336A
Authority: JP
Inventors: 善光長尾; 阿部　　隆夫; 年夫熊谷; 祐之助長瀬
Original assignee: 日本レダリ−株式会社
Priority date: 1987-06-12
Filing date: 1987-06-12
Publication date: 1995-04-05
Anticipated expiration: 2010-04-05
Also published as: JPS63310890A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は新規なカルバペナム誘導体に関し、詳細には６
−アミノ置換−１−メチルカルバペナム化合物の重要な
中間体である６−アミノ置換−１−メチルカルバペナム
誘導体に関する。

［従来の技術と問題点］従来より、種々の抗菌活性を目的として次式（Ａ）：で示されるカルバ−２−ペネム−３−カルボン酸を基本
骨格とするカルバペネム系抗生物質は多数提案されてい
る。

例えば初期のカルバペネム系抗生物質は、ストレプトミ
セス・カトレヤ（Streptomyces cattleya）の発酵より
得られる次式（Ｂ）：で示されるチエナマイシンのような天然由来のカルバペ
ネム化合物である。このチエナマイシンは広範囲にわた
るグラム陽性菌、グラム陰性菌に対し、優れた抗菌スペ
クトラムを有し、有用性の高い化合物としてその開発が
期待されたものの、化学的安定性が悪く、実用化される
までには至っていない。

そのため多くの研究者は、上記式で示されるチエナマイ
シンの抗菌活性を保有し且つその化学的安定性が確保さ
れたカルバペネム化合物を開発するために努力し、その
結果、チエナマイシンの２位側鎖のアミノ基をホルムイ
ミドイル化した次式（Ｃ）：で示されるイミペネム（imipenem;INN）が実用的抗菌剤
として登場するに至った。

しかし、上記式（Ｃ）で示されるイミペネムは、チエナ
マイシンより優えた抗菌活性を示し、化学的安定性はあ
る程度確保されているものの、生体内において賢デヒド
ロペプチターゼ（DHP）により分解不活性化が短時間の
うちに生じてしまうという欠点を有している。そのため
イミペネムは単独で投与がすることができず、DHP阻害
剤と併用し、その分解不活性化を抑制してやらなければ
ならない。したがって、この化合物の実際的製剤はDHP
阻害剤の一種であるシラスタチン（cilastatin;INN）を
併用したイミペネム／シラスタチンの配合処方となって
いる。

しかしながら臨床的に使用される実用的な抗菌剤として
は、抗菌剤本来の抗菌活性がそのまま発揮されるのが好
ましく、また併用するDHP阻害剤が生体内の他の組織に
おいて好ましからざる副作用を発揮するおそれがあるこ
とも考えられるので、配合処方は極力回避した方がよい
ことはいうまでもない。そのため抗菌活性と同時にDHP
に対する耐性をも保有するカルバペネム化合物の開発が
強く要望されている。

最近に至り上述の目的を達成しうるものとして、カルバ
ペネム骨格の１位にメチル基を導入した１−メチルカル
バペネム化合物が種々提案されており、これら化合物は
抗菌活性が優れているとともに、DHPによる分解不活性
化に対する抵抗性が著しく改善され、有用性が高いもの
であると報告されている。

上述のカルバペネム化合物は、いずれも前記式［Ａ］で
示されるカルバ‐2-ペネム‐3-カルボン酸の６位にヒド
ロキシエチル基が導入された化合物であり、基本的には
天然由来のカルバペネム系抗生物質の系列に属するもの
である。

本発明者らは、これら天然由来系列の6-（ヒドロキシエ
チル）‐カルバペネム化合物とは全く観点の異なる概念
のもとに新規なカルバペネム化合物の検索を検討し、そ
の結果カルバペネム骨格の６位置換基の導入を図った。

ところでこの６−アミノ置換カルバペネム化合物として
は、例えばメルク社より次式；で示される化合物が提案されている（米国特許第421745
3号）。しかしながらこの化合物にあってはその１位に
なんら置換基が導入されていないものであり、特にDHP
に対する抵抗性が増強されるとすると１−メチル基の導
入はいまだ未検討の分野である。

そこで本発明者らは、カルバペネム骨格の６位のヒドロ
キシエチル基に代えアミノ置換基を導入するとともに１
位にβ−配置のメチル基を導入した化合物の製造を検討
し、その結果本発明の提供する化合物が上記の目的化合
物の製造の重要な中間体となり得ることを新規に見出
し、本発明を完成した。

［問題点を解決するための手段］すなわち、本発明は次式： RaおよびRbはそれぞれ有機置換残基を示す、で示される
１β−メチル−６−アミノ置換−２−置換チオ−カルバ
ペネム−３−カルボン酸の製造の重要な中間体を提供す
るものであり、具体的には本発明は次式I: 式中、R¹はアミノ基の保護基を表わし、R²は水素原子ま
たはカルボキシ保護基を表わす、で示される６−アミノ
置換−１−メチルカルバペナム誘導体に関する。

［作用］本発明で提供する前記式Ｉで示されるカルバペナム誘導
体は、基本的には以下に示す反応式により製造すること
ができる。

式中、R¹およびR²は前記定義のとおりであり、R³および
R⁴は同一または異なり水素原子または低級アルキル基を
表わし、Ｌは低級アルカノイルオキシ基、低級アルキル
スルホニル基またはアリールスルホニル基を表わす。

すなわち、式IIで示されるアゼチジノン化合物を式III
で示されるチアゾリジンチオン化合物をスズ（II）トル
フレートの存在下反応させ、式IVで示される化合物とな
し、次いでこの式IVで示される化合物にMg(OOCCH₂COO
R²)₂を作用させ式Ｖで示される化合物とする。その後、
式Ｖで示される化合物に塩基の存在下アジド化合物を作
用させ、ジアゾ化合物VIとしたのち、金属触媒の存在下
環化反応を行ない、所望によりR₂のカルボキシ保護基を
除去することにより、本発明の式Ｉで示される６−アミ
ノ置換−１−メチルカルバペナム誘導体へ導くことがで
きる。

なお、本明細書において、R¹で示されるアミノ基の保護
基としては、ペプチド化学等でアミノ基の保護基として
通常用いられるものが包含され、例えばフタロイル基、
ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル
基、フエノキシアセチル基等が挙げられれる。

R²で示される「カルボキシル保護基」としては、例えば
エステル残基を例示することができ、かかるエステル残
基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキシ
ルエステル等の低級アルキルエステル残基；ベンジル、
ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル等のアラアルキルエステル残基；アセトシキ
メチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−,iso−，ブチ
リルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等の低級脂
肪族アシルオキシメチル残基等が挙げられる。

更にR³およびR⁴で示される「低級アルキル基」は直鎖状
または分岐鎖状のいずれであってもよく、好ましくは１
〜６個の炭素原子を有することができ、例えばメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル。sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチ
ル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル基等が
包含される。

また、Ｌで示される「低級アルカノイルオキシ基」は低
級アルキル部分が前記の意味を有するであり、例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブ
チリルオキシ基等が空けられ、「アリールスルホニル
基」はアリール部分が前記の意味を有するアリール−SO
₂−基であり、例えばベンゼンスルホニル、トリルスル
ホニル、ナフチルスルホニル基等が包含され、「低級ア
ルキルスルホニル基」は低級アルキル部分が前記の意味
を有する低級アルキル‐SO₂−基であり、具体的にはメ
タンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニ
ル基等が例示される。

以下に本発明の式Ｉで示される６−アミノ−１−メチル
カルバペナム誘導体の製造を更に詳細に説明する。

先ず第１の工程は、式IIIのＮ−プロピオニル−1,3−チ
アゾリジン−２−チオン誘導体を、塩基の存在下にスズ
（II）トリフレートと反応させてエノレートを生成さ
せ、次いでこれに式IIの化合物を反応させえ、式IVのア
ゼチジン−２−オン誘導体を製造することからなる。

上記の式IIIのＮ−プロピオニル−1,3−チアゾリジン−
２−チオン誘導体のスズ（II）トリフレートによるエノ
ール化反応は、通常反応に不活性な溶媒中、例えば、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；
トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素類；
ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素
類など、特にテトラヒドロフラン中で好適に実施するこ
とができる。

反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
は約−100℃ないしほぼ室温程度、好ましくは約−78℃
〜約０℃の比較的低温が使用される。

式IIIの化合物に対するスズ（II）トリフレートの使用
量は臨界的なものではないが、通常、式IIIの化合物１
モルに対するスズ（II）トリフレートは約１〜約２モ
ル、好ましくは１〜1.5モルの割合で使用することがで
きる。

上記エノール化反応の塩基の条件下に実施され、使用し
うる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、1,4−ジアザビシクロ［2.2.2］
オクタン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、ピリジン等の第三級アミン等が挙げられ、中でもＮ
−エチルピペリジンが有利に用いられる。これらの塩基
は一般に式IIIの化合物１モル当り約1.0〜約３当量、好
ましくは1.0〜2.0当量の割合で使用することができる。

上記エノール化反応は一般に約５分〜約４時間で終わら
せることができ、これによってエノレートが得られる。

このエノール化反応に引続いてそのまま、生成するエノ
レートに前記式IIの化合物を反応せしめることができ
る。

前記エノレートと式IIの化合物との間のアルキル化反応
は一般に、約−100℃ないしほぼ室温、好ましくは約−7
8℃〜約10℃の温度において実施することができる。そ
の際の式IIIの化合物の使用量は臨界的ではなく適宜変
更することができるが、通常、前記エノール化反応に用
いた式IIIの化合物１モル当り約0.5〜約５モル、好まし
くは0.5〜２モルの割合で用いるのが適当である。

かかる条件下に反応は一般に約５分〜約５時間、より一
般には５分〜約２時間程度で終了させることができる。

前述のエノール化反応及び上記アルキル化反応は、必須
ではないが、不活性雰囲気下、例えば窒素ガス、アルゴ
ンガス雰囲気下に実施するのが望ましい。

最後に反応生成物は水で処理される。例えば、反応終了
アゼチジノン、pH7分の燐酸緩衝液を加え撹拌し、不溶
物を別したのち、式（VII）の化合物を常法により、
例えば抽出、再結晶、クロマトグラフイー等により分離
精製することができる。

次いで前記の工程で製造される式IVで示されるアゼチジ
ン−２−オン誘導体を、イミダゾライドとして後式(R²O
OCCH₂CO₂)₂Mgで表わされるマグネシウムマロネート化合
物と反応さえ、式Ｖで表わされる化合物を得る。

反応は好ましくは不活性有機溶媒中で行なわれ、例えば
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒；トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭
化水素系溶媒；ジクロルメタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素系溶媒；アセトニトリル等などを挙げる
ことができるが、特にテトラヒドロフランが好適に使用
される。

反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
約０℃ないしほぼ100℃程度、好ましくは室温附近の比
較的低温が使用される。

式Ｖの化合物に対するマグネシウムマロネート化合物の
使用量はほぼ等モル量が使用され、反応は50時間程度、
好ましくは20時間程度で完了する。

なお、使用するマグネシウムマロネート化合物として
は、例えば、パラニトロベンジルマグネシウムマロネー
ト、ベンジルマグネシウムマロネート、メチルマグネシ
ウムマロネート等を挙げることができるが、なかでもパ
ラニトロベンジルマグネシウムマロネートを用いるのが
好ましい。

その後、前記の如くして得られた式Ｖで示される化合物
を、塩基の存在下に前記で例示したと同様の不活性溶剤
有機溶媒中でアジド化合物で処理し、式VIで示されるの
ジアゾ化合物を得る。

使用されるアジド化合物としては、例えば、ｐ−カルボ
キシベンゼンスルホニルアジド、トルエンスルホニルア
ジド、メタンスルホニルアジド、ドデシルベンゼンスル
ホニルアジドなどを挙げることができ、また、塩基とし
ては、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミンな
どの塩基を例示することができる。

反応は、好ましくはトリエチルアミンの存在下アセトニ
トリル中で、ｐ−トルエンスルホニルアジドを加え、０
〜100℃、好ましくは室温で１〜50時間処理することに
より行なうことができ、これによって高収率で目的とす
る式VIのジアゾ化合物を得ることができる。

次いで、かくしえ得られた式VIで示されるジアゾ化合物
を環化し、本発明の目的化合物である式Ｉで示される６
−アミノ置換−１−メチルカルバペナム誘導体へ導くこ
とができる。この場合の環化反応は好適には、例えば式
VIの化合物を、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ン、シクロヘキサン、酢酸エチル、ジクロルメタンなど
のような不活性溶媒中、好ましくはトルエン中で、25〜
110℃の温度において１〜５時間、ビス（アセチルアセ
トナト）Cu（II）、CuSO₄、銅粉末、Rh₂(OCOCH₃)₄、ロ
ジウムオクタノエートまたはPb(OCOCH₃)₄のような金属
カルボキシレート化合物などの金属触媒の存在下で処理
することにより実施される。一方別の方法として、上記
環化工程はまた式VIの化合物を、ベンゼン、ジエチルエ
ーテルなどのような溶媒中で、０〜250℃の温度におい
て0.5〜２時間、パイレックスフィルター（波長は300nm
より大）を通して光を照射することにより実施すること
もできる。

かくして本発明の式Ｉで示される６−アミノ置換−１−
メチルカルバペナム誘導体を得ることができるが、この
式Ｉで示される化合物は更にその２位に置換チオ基を導
入することにより優れた抗菌活性が期待される次式；で示されるカルバペネム化合物へ誘導に誘導することが
できる。したがって本発明はこれまでなんら積極的に検
討されていない６−アミノ置換１β−メチルカルバペネ
ム化合物の合成中間体として特に重要な中間化合物を提
供するものである。

［実施例］次ぎに本発明を実施例により更に詳細に説明する。な
お、各実施例中に記号は以下の意味を有する。

Ph:フエニル基 Ft:フタルイミドシル基 PNB:パラニトロベンジル基 Ac:アセチル基 Et:エチル基実施例1: スズトリフレート798mgを無水テトラヒドロフラン2.4ml
に溶解させ、−40〜−50℃に冷却したのち、N-エチルピ
ペリジン250μｌおよび化合物（２）369mgの無水テトラ
ヒドロフラン1.2ml溶液を加える。同温度にて４時間撹
拌後、化合物（１）の無水ジクロルメタン2ml溶液を加
え、５℃にて２時間撹拌を行なう。反応終了後、pH7.0
の0.1モルリン酸緩衝液を加え、更に酢酸エチル50mlを
加えたのちセライト過した。液を1N塩酸、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄後、Na₂S
O₄で乾燥する。溶媒を留去し、残留物をシルカゲルカラ
ムクロマト（ジクロルメタン：酢酸エチル＝9:1で溶
出）に付し、化合物（３）を融点215〜216℃の黄色プリ
ズム晶として282mg（68％）得た。

IR（CHCl₃）cm^-1:1780、1765、1700、1680、 NMR（CDCl₃）δ:0.96（3H,t）、1.26（3H,d）、1.60〜
2.08（2H,m）、2.94（1H,d）、3.53（1H,dd）、4.30（1
H,dd）、4.84〜5.24（2H,m）、5.32（1H,d）,6.82（1H,
brs）、7.60〜7.96（4H,m）、 ▲［α］²⁵ _D▼：＋274.1°（ｃ＝0.34,CHCl₃）元素分析値：C₁₉H₁₉N₃O₄S₂ 計算値:C,54.67;H,4.59;N,10.07 実測値:C,54.70;H,4.60;N,10.09 実施例２スズトリフレート2.54gを無水テトラヒドロフラン8mlに
溶解し、−40〜−50℃に冷却する。この溶液にN-エチル
ピペリジン793μｌを加え、続いて化合物（２）1.18gの
無水テトラヒドロフラン溶液5mlを加え、同温にて４時
間撹拌した。次いで化合物（４）892mgの無水テトラヒ
ドロフラン溶液5mlを加え、５℃にて1.5時間撹拌を行な
った。反応終了後、反応液にpH7.0の0.1モルリン酸緩衝
液を加え、酢酸エチル50mlで希釈したセライト過し
た。液を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食
塩水で順次洗浄し、Na₂SO₄乾燥する。溶媒を留去し、得
られる残留物をシルカゲルカラムクロマト（ジクロルメ
タン：酢酸エチル＝7:3で溶出）に付し、化合物（５）
を融点64〜65℃の黄色プリズム晶として922mg（68％）
得た。

IR（CHCl₃）cm^-1:1750、1650、 NMR（CDCl₃）δ:0.93（3H,t）、1.20（3H,d）、1.60〜
2.06（3H,m）、2.90（1H,d）、3.46（1H,dd）、3.98（1
H,dd）、4.42（2H,s）、4.80〜5.20（3H,m）,6.74〜7.5
0（5H,m）、7.72（1H,d） ▲［α］²⁵ _D▼：＋252.4°（ｃ＝0.34,CHCl₃）元素分析値：C₁₉H₂₃N₃O₄S 計算値:C,54.14;H,5.50;N,9.98 実測値:C,54.15;H,5.56;N,9.81 実施例３実施例２で得た化合物（５）2.10gおよびイミダゾール6
80mgを無水テトラヒドロフラン40mlに溶解し、室温にて
３時間撹拌する。次いで反応液にMg(OOCCH₂COOPNB)₂6.2
5gを加え、55〜60℃にて22時間撹拌した。反応終了後、
反応液を酢酸エチル400mlで希釈し、有機層を1N HCl、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄後、
Na₂SO₄にて乾燥する。溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムクロマト（ジクロルメタン：酢酸エチル＝1:1
で溶出）に付し、化合物（６）を融点137〜140℃の白色
固形物として1.72g（74％）得た。

IR（CHCl₃）cm^-1:1755、1730、1710、1670、 NMR（CDCl₃）δ:1.25（3H,d）、3.15（1H,quint）、3.6
6（2H,s）、3.80〜3.96（1H,m）、4.46（2H,s）、4.60
〜4.88（1H,m）、5.24〜（2H,s）、6.23（1H,bs）、7.4
8＆8.19（4H,芳香環プロトン） ▲［α］²⁵ _D▼：＋10.0（ｃ＝0.2,CHCl₃）元素分析値：C₂₃H₂₃N₃O₈ 計算値:C,58.83;H,4.94;N,8.95 実測値:C,59.04;H,5.11;N,8.69 実施例４実施例３で得た化合物（６）1.60gおよびｐ−トルエン
スルホニルアジド982mgをアセトニトリル40mlに溶解
し、０℃に冷却する。次いでこの溶液にトリエチルアミ
ン474μｌを滴下し、同温度にて一時間撹拌する。反応
終了後、反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムク
ロマト（ジクロルメタン：酢酸エチル＝1:1で溶出）に
付し、化合物（７）を融点159〜162℃の淡黄色結晶とし
て1.68g（定量的）得た。

IR（CHCl₃）cm^-1:2150、1760、1710、1685、1640、 NMR（CDCl₃）δ:1.22（3H,d）、3.78〜4.14（2H,m）、
4.46（2H,s）、4.85（1H,dd）、5.35（2H,s）、6.31（1
H,bs）、6.82〜7.42（5H,m）、7.53＆8.23（4H,芳香環
プロトン） ▲［α］²⁵ _D▼：＋3.0℃（ｃ＝0.2,CHCl₃）元素分析値：C₂₃H₂₁N₅O₈ 計算値:C,55.74;H,4.27;N,14.14 実測値:C,55.45;H,4.39;N,13.87 実施例５実施例４で得た化合物（７）49.5mgを無水クロロホルム
1mlの溶解させ、70℃の油浴中で加温する。次いでこの
溶液にPh₂(OAc)₄0.4mgの無水クロロホルム懸濁液を加
え、同温にて１時間撹拌する。反応終了後、反応液を濃
縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト（ジクロルメ
タン：酢酸エチル＝2:1で溶出）に付し、化合物（８）
を融点66〜68℃の固形物として4.5mg（89％）得た。

IR（CHCl₃）cm^-1:1760、1740、1715、1675、 NMR（CDCl₃）δ:1.36（3H,d）、2.83（1H,quint）、4.2
2（1H,dd）、4.52（2H,s）、4.77（1H,s）、5.12〜5.42
（3H,m）、6.85〜7.7（5H、ｍ）、7.49＆8.18（4H,芳香
族プロトン） ▲［α］²⁵ _D▼：＋128.3℃（ｃ＝1.46,CHCl₃） Mass:m/e 466（M⁺−１） High Mass:C₂₃H₂₀N₃O₈ 計算値:466.1201 実測値:466.1225

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】次式I: 式中、R¹はアミノ基の保護基を表わし、R²は水素原子ま
たはカルボキシ保護基を表わす、で示される6-アミノ置
換−１−メチルカルバペナム誘導体。