JPS63310890A - ６−アミノ置換−１−メチルカルバペナム誘導体 - Google Patents
６−アミノ置換−１−メチルカルバペナム誘導体Info
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- JPS63310890A JPS63310890A JP62145336A JP14533687A JPS63310890A JP S63310890 A JPS63310890 A JP S63310890A JP 62145336 A JP62145336 A JP 62145336A JP 14533687 A JP14533687 A JP 14533687A JP S63310890 A JPS63310890 A JP S63310890A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野］
本発明は新規なカルバベナム誘導体に関し、詳細には６
−アミノ置換−１−メチルカルバペナム化合物の重要な
中間体である６−アミノ置換−１一メチル力ルバベナム
誘導体に関する。
−アミノ置換−１−メチルカルバペナム化合物の重要な
中間体である６−アミノ置換−１一メチル力ルバベナム
誘導体に関する。
［従来の技術と問題点］
従来より、種々の抗菌活性を目的として次式（）：
で示されるカルバー２−ペネム−３−カルボン酸を基本
骨格とするカルバペネム系抗生物質は多数提案されてい
る。
骨格とするカルバペネム系抗生物質は多数提案されてい
る。
例えば初期のカルバペネム系抗生物質は、ストレプトミ
セス・カトレヤ（Ｓ ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃａ
ｔｔｌｅｙａ）の発酵より得られる次式（Ｂ）：で示さ
れるチェナマイシンのような天然由来のカルバペネム化
合物である。このチェナマイシンは広範囲にわたるダラ
ム陽性菌、ダラム陰性菌に対し、優れた抗菌スペクトラ
ムを有し、有用性の高い化合物としてそのＲ発が期待さ
れたものの、化学的安定性が悪く、実用化される丈でに
は至っていない。
セス・カトレヤ（Ｓ ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｃａ
ｔｔｌｅｙａ）の発酵より得られる次式（Ｂ）：で示さ
れるチェナマイシンのような天然由来のカルバペネム化
合物である。このチェナマイシンは広範囲にわたるダラ
ム陽性菌、ダラム陰性菌に対し、優れた抗菌スペクトラ
ムを有し、有用性の高い化合物としてそのＲ発が期待さ
れたものの、化学的安定性が悪く、実用化される丈でに
は至っていない。
そのため多くの研究者は、上記式で示されるチェナマイ
シンの抗菌活性を保有し且つその化学的安定性が確保さ
れたカルバペネム化合物を開発するために努力し、その
結果、チェナマイシンの２位側鎖のアミノ基をホルムイ
ミドイル化した次式（）： で示されるイミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｗ； Ｉ Ｎ
Ｎ ）が実用的抗菌剤として登場するに至った。
シンの抗菌活性を保有し且つその化学的安定性が確保さ
れたカルバペネム化合物を開発するために努力し、その
結果、チェナマイシンの２位側鎖のアミノ基をホルムイ
ミドイル化した次式（）： で示されるイミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｗ； Ｉ Ｎ
Ｎ ）が実用的抗菌剤として登場するに至った。
しかし、上記式（Ｃ）で示されるイミベネムは、チェナ
マイシンより優れた抗菌活性を示し、化学的安定性はあ
る程度確保されているものの、生体内において腎デヒド
ロペプチダーゼ（ＤＨＰ）により分解不活性化が短時間
のうちに生じてしまうという欠点を有している。そのた
めイミペネムは単独で投与がすることができず、ＤＨＰ
阻害剤と併用し、その分解不活性化を抑制してやらなけ
ればならない、したがって、この化合物の実際的製剤は
ＤＨＰ阻害剤の一種であるシラスタチン（ｃｉｌａｓｔ
ａｔｉｎ； Ｉ Ｎ Ｎ ）と併用したイミベネム／シ
ラスクチンの配合処方となっている。
マイシンより優れた抗菌活性を示し、化学的安定性はあ
る程度確保されているものの、生体内において腎デヒド
ロペプチダーゼ（ＤＨＰ）により分解不活性化が短時間
のうちに生じてしまうという欠点を有している。そのた
めイミペネムは単独で投与がすることができず、ＤＨＰ
阻害剤と併用し、その分解不活性化を抑制してやらなけ
ればならない、したがって、この化合物の実際的製剤は
ＤＨＰ阻害剤の一種であるシラスタチン（ｃｉｌａｓｔ
ａｔｉｎ； Ｉ Ｎ Ｎ ）と併用したイミベネム／シ
ラスクチンの配合処方となっている。
しかしながら臨床的に使用される実用的な抗菌剤として
は、抗菌剤本来の抗菌活性がそのまま発揮されるのが好
ましく、また併用するＤＨＰ阻害剤が生体内の他の組織
において好ましからざる副作用を発揮するおそれがある
ことも考えられるので、配合処方は極力回避した方がよ
いことはいうまでもない、そのため抗菌活性と同時にＤ
ＨＰに対する耐性をも保有するカルバペネム化合物の開
発が強く要望されている。
は、抗菌剤本来の抗菌活性がそのまま発揮されるのが好
ましく、また併用するＤＨＰ阻害剤が生体内の他の組織
において好ましからざる副作用を発揮するおそれがある
ことも考えられるので、配合処方は極力回避した方がよ
いことはいうまでもない、そのため抗菌活性と同時にＤ
ＨＰに対する耐性をも保有するカルバペネム化合物の開
発が強く要望されている。
最近に至り上述の目的を達成しうるものとして、カルバ
ペネム骨格の１位にメチル基を導入した１一メチル力ル
バベネム化合物が種々提案されており、これら化合物は
抗菌活性が優れているとともに、ＤＨＰによる分解不活
性化に対する抵抗性が著しく改善され、有用性が高いも
のであると報告されている。
ペネム骨格の１位にメチル基を導入した１一メチル力ル
バベネム化合物が種々提案されており、これら化合物は
抗菌活性が優れているとともに、ＤＨＰによる分解不活
性化に対する抵抗性が著しく改善され、有用性が高いも
のであると報告されている。
上述のカルバペネム化合物は、いずれも前記式［Ａ］で
示されるカルパー２−ベネム−３−カルボン酸の６位に
ヒドロキシエチル基が導入された化合物であり、基本的
には天然由来のカルバペネム系抗生物質の系列に属する
ものである。
示されるカルパー２−ベネム−３−カルボン酸の６位に
ヒドロキシエチル基が導入された化合物であり、基本的
には天然由来のカルバペネム系抗生物質の系列に属する
ものである。
本発明者らは、これら天然由来系列の６−（ヒドロキシ
エチル）−力ルバペネム化合物とは全く観点の異なる概
念のもとに新規なカルバペネム化合物の検索を検討し、
その結果カルバペネム骨格の６位にアミノ１換基の導入
を図った。
エチル）−力ルバペネム化合物とは全く観点の異なる概
念のもとに新規なカルバペネム化合物の検索を検討し、
その結果カルバペネム骨格の６位にアミノ１換基の導入
を図った。
ところでこの６−アミノ置換カルバペネム化合物として
は、例えばメルク社より次式；で示される化合物が提案
されている（米国特許第４２１７４５３号）、シかしな
がらこの化合物にあってはその１位になんら置換基が導
入されていないものであり、特にＤＨＰに対する抵抗性
が増強されるとする１−メチル基の導入はいまだ未検討
の分野である。
は、例えばメルク社より次式；で示される化合物が提案
されている（米国特許第４２１７４５３号）、シかしな
がらこの化合物にあってはその１位になんら置換基が導
入されていないものであり、特にＤＨＰに対する抵抗性
が増強されるとする１−メチル基の導入はいまだ未検討
の分野である。
そこで本発明者らは、カルバペネム骨格の６位のヒドロ
キシエチル基に代えアミン置換基を導入するとともに１
位にβ−配置のメチル基を導入した化合物の製造を検討
し、その結果本発明の提供する化合物が上記の目的化合
物の製造の重要な中間体となり得ることを新規に見出し
、本発明を完成した。
キシエチル基に代えアミン置換基を導入するとともに１
位にβ−配置のメチル基を導入した化合物の製造を検討
し、その結果本発明の提供する化合物が上記の目的化合
物の製造の重要な中間体となり得ることを新規に見出し
、本発明を完成した。
［問題点を解決するための手段］
すなわち、本発明は次式：
ＲａおよびＲｂはそれぞれ有機置換残基を示す、で示さ
れる１β−メチル−６−アミノ置換−２−置換チオ−カ
ルバペネム−３−カルボン酸の製造の重要な中間体を提
供するものであり、具体的には本発明は次式Ｉ： 式中、Ｒ１はアミノ基の保護基を表わし、Ｒ２は水素原
子またはカルボキシ保護基を表わす、 で示される６−アミノ置換−１−メチルカルバペナム誘
導体に関する。
れる１β−メチル−６−アミノ置換−２−置換チオ−カ
ルバペネム−３−カルボン酸の製造の重要な中間体を提
供するものであり、具体的には本発明は次式Ｉ： 式中、Ｒ１はアミノ基の保護基を表わし、Ｒ２は水素原
子またはカルボキシ保護基を表わす、 で示される６−アミノ置換−１−メチルカルバペナム誘
導体に関する。
［作用］
本発明で提供する前記式Ｉで示されるカルバペナム誘導
体は、基本的には以下に示す反応式により製造すること
ができる。
体は、基本的には以下に示す反応式により製造すること
ができる。
（ｎ） （Ｉ）＜１’Ｖ）
（Ｖ）（Ｖｌ）
＜Ｉン式中、Ｒ１、およびＲ２
は前記定義のとおりであり、Ｒ３およびＲ４は同一また
は異なり水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｌは
低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基
またはアリールスルホニル基を表わす。
（Ｖ）（Ｖｌ）
＜Ｉン式中、Ｒ１、およびＲ２
は前記定義のとおりであり、Ｒ３およびＲ４は同一また
は異なり水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｌは
低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基
またはアリールスルホニル基を表わす。
すなわち、式■で示されるアゼチジノン化合物と弐■で
示されるチアゾリジンチオン化合物をスズ（■）トリフ
レートの存在下反応させ、式■で示される化合物となし
、次いでこの式■で示される化合物にＭ ｇ （ＯＯＣ
ＣＨ２ＣＯＯＲ２） ２を作用させ式■で示される化合
物とする。その後、式■で示される化合物に塩基の存在
下アジド化合物を作用させ、ジアゾ化合物■としたのち
、金属触媒の存在下環化反応を行ない、所望によりＲ２
のカルボキシ保護基を除去することにより、本発明の式
Ｉで示される６−アミノ置換−１−メチルカルバペナム
誘導体へ導くことができる。
示されるチアゾリジンチオン化合物をスズ（■）トリフ
レートの存在下反応させ、式■で示される化合物となし
、次いでこの式■で示される化合物にＭ ｇ （ＯＯＣ
ＣＨ２ＣＯＯＲ２） ２を作用させ式■で示される化合
物とする。その後、式■で示される化合物に塩基の存在
下アジド化合物を作用させ、ジアゾ化合物■としたのち
、金属触媒の存在下環化反応を行ない、所望によりＲ２
のカルボキシ保護基を除去することにより、本発明の式
Ｉで示される６−アミノ置換−１−メチルカルバペナム
誘導体へ導くことができる。
なお、本明細書において、Ｒ’で示されるアミノ基の保
護基としては、ペプチド化学等でアミノ基の保護基とし
て通常用いられるものが包含され、例えばフタロイル基
、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニ
ル基、フェノキシアセチル基等が挙げられる。
護基としては、ペプチド化学等でアミノ基の保護基とし
て通常用いられるものが包含され、例えばフタロイル基
、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニ
ル基、フェノキシアセチル基等が挙げられる。
Ｒ２で示される「カルボキシル保護基Ｊとしては、例え
ばエステル残基を例示することができ、かかるエステル
残基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキ
シルエステル等の低級アルキルエステル残基：ベンジル
、ｐ−ニトロベンジル、〇−ニトロベンジル、ｐ−メト
キシベンジル等のアラアルキルエステル残基；アセトキ
シメチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−，１ｓｏ−
、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等の
低級脂肪族アシルオキシメチル残基等が挙げられる。
ばエステル残基を例示することができ、かかるエステル
残基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ヘキ
シルエステル等の低級アルキルエステル残基：ベンジル
、ｐ−ニトロベンジル、〇−ニトロベンジル、ｐ−メト
キシベンジル等のアラアルキルエステル残基；アセトキ
シメチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−，１ｓｏ−
、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル等の
低級脂肪族アシルオキシメチル残基等が挙げられる。
更にＲ３およびＲ４で示される「低級アルキル基Ｊは直
鎖状または分岐鎖状のいずれであってもよく、好ましく
は１〜６個の炭素原子を有することかでき、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、イソブチル、５ｅａ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ
−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシ
ル基等が包含される。
鎖状または分岐鎖状のいずれであってもよく、好ましく
は１〜６個の炭素原子を有することかでき、例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、イソブチル、５ｅａ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ
−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシ
ル基等が包含される。
また、して示される「低級アルカノイルオキシ基」は低
級アルキル部分が前記の意味を有する低級アルキル−Ｃ
−〇−基であり、例えば、アセトキシ、プロピオニルオ
キシ、ブチリルオキシ基等が挙げられ、「アリールスル
ホニル基」はアリール部分が前記の意味を有するアリー
ル−８０２−基であり、例えば、ベンゼンスルホニル、
トリルスルホニル、ナフチルスルホニル基等が包含され
、「低級アルキルスルホニル基」は低級アルキル部分が
前記の意味を有する低級アルキル−３Ｏ２〜基であり、
具体的にはメタンスルホニル、エタンスルホニル、プロ
パンスルホニル基等が例示される。
級アルキル部分が前記の意味を有する低級アルキル−Ｃ
−〇−基であり、例えば、アセトキシ、プロピオニルオ
キシ、ブチリルオキシ基等が挙げられ、「アリールスル
ホニル基」はアリール部分が前記の意味を有するアリー
ル−８０２−基であり、例えば、ベンゼンスルホニル、
トリルスルホニル、ナフチルスルホニル基等が包含され
、「低級アルキルスルホニル基」は低級アルキル部分が
前記の意味を有する低級アルキル−３Ｏ２〜基であり、
具体的にはメタンスルホニル、エタンスルホニル、プロ
パンスルホニル基等が例示される。
以下に本発明の式Ｉで示される６−アミノ−１〜メチル
力ルバベナム誘導体の製造をさらに詳細に説明する。
力ルバベナム誘導体の製造をさらに詳細に説明する。
先ず第１の工程は、弐■のＮ−プロピオニル−１，３−
チアゾリジン−２−チオン誘導体を、塩基の存在下にス
ズ（■）トリフレートと反応させてエルレートを生成さ
せ、次いでこれに式■の化合物を反応させて、弐■のア
ゼチジン−２−オン誘導体を製造することからなる。
チアゾリジン−２−チオン誘導体を、塩基の存在下にス
ズ（■）トリフレートと反応させてエルレートを生成さ
せ、次いでこれに式■の化合物を反応させて、弐■のア
ゼチジン−２−オン誘導体を製造することからなる。
上記の式■のＮ−プロピオニル−１，３−チアゾリジン
−２−千オン誘導体のスズ（■）トリフレートによるエ
ノール化反応は、通常反応に不活性な溶媒中、例えば、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類
；トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素類
；ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素類など、特にテトラヒドロフラン中で好適に実施する
ことができる。
−２−千オン誘導体のスズ（■）トリフレートによるエ
ノール化反応は、通常反応に不活性な溶媒中、例えば、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類
；トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭化水素類
；ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素類など、特にテトラヒドロフラン中で好適に実施する
ことができる。
反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
は約−１００℃ないしほぼ室温程度、好ましくは約−７
８℃〜約０℃の比較的低温が使用される。
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
は約−１００℃ないしほぼ室温程度、好ましくは約−７
８℃〜約０℃の比較的低温が使用される。
式■の化合物に対するスズ（■）トリフレートの使用量
は臨界的なものではないが、通常、弐■の化合物１モル
に対するスズ（■）トリフレートは約１〜約２モル、好
ましくは１〜１．５モルの割合で使用することができる
。
は臨界的なものではないが、通常、弐■の化合物１モル
に対するスズ（■）トリフレートは約１〜約２モル、好
ましくは１〜１．５モルの割合で使用することができる
。
上記エノール化反応は塩基の条件下に実施され、使用し
うる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、１．４−ジアザビシクロ［２，
２，２］オクタン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチル
ピペリジン、ピリジン等の第三級アミン等が挙げられ、
中でもＮ−エチルピペリジンが有利に用いられる。これ
らの塩基は一般に弐■の化合物１モル当り約１．０〜約
３当量、好ましくは１．０〜２．０当量の割合で使用す
ることができる。
うる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、１．４−ジアザビシクロ［２，
２，２］オクタン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチル
ピペリジン、ピリジン等の第三級アミン等が挙げられ、
中でもＮ−エチルピペリジンが有利に用いられる。これ
らの塩基は一般に弐■の化合物１モル当り約１．０〜約
３当量、好ましくは１．０〜２．０当量の割合で使用す
ることができる。
上記エノール化反応は一般に約５分〜約４時間で終らせ
ることができ、これによってエルレートが得られる。
ることができ、これによってエルレートが得られる。
このエノール化反応に引続いてそのまま、生成するエル
レートに前記式■の化合物を反応せしめることができる
。
レートに前記式■の化合物を反応せしめることができる
。
前記エルレートと式■の化合物との間のアルキル化反応
は一般に、約−１００℃ないしほぼ室温、好ましくは約
−７８℃〜約１０℃の温度において実施することができ
る。その際の式■の化合物の使用量は臨界的ではなく適
宜変更することができるが、通常、前記エノール化反応
に用いた弐■の化合物１モル当り約０．５〜約５モル、
好ましくは０．５〜２モルの割合で用いるのが適当であ
る。
は一般に、約−１００℃ないしほぼ室温、好ましくは約
−７８℃〜約１０℃の温度において実施することができ
る。その際の式■の化合物の使用量は臨界的ではなく適
宜変更することができるが、通常、前記エノール化反応
に用いた弐■の化合物１モル当り約０．５〜約５モル、
好ましくは０．５〜２モルの割合で用いるのが適当であ
る。
かかる条件下に反応は一般に約５分〜約５時間、より一
般には５分〜約２時間程度で終了させることができる。
般には５分〜約２時間程度で終了させることができる。
前述のエノール化反応及び上記アルキル化反応は、必須
ではないが、不活性雰囲気下、例えば窒素ガス、アルゴ
ンガス雰囲気下に実施するのが望ましい。
ではないが、不活性雰囲気下、例えば窒素ガス、アルゴ
ンガス雰囲気下に実施するのが望ましい。
ｉ＆後に反応生成物は水で処理される。例えば、反応終
了後、ｐＨ７付近の燐酸緩衝液を加え撹拌し、不溶物を
ｒ別したのち、式（■）の化合物を常法により、例えば
抽出、再結晶、クロマトグラフィー等により分離精製す
ることができる。
了後、ｐＨ７付近の燐酸緩衝液を加え撹拌し、不溶物を
ｒ別したのち、式（■）の化合物を常法により、例えば
抽出、再結晶、クロマトグラフィー等により分離精製す
ることができる。
次いで前記の工程で製造される弐■で示されるアゼチジ
ン−２−オン誘導体を、イミダゾライドとした復式（Ｒ
２００ＣＣ）１．ｃＯ□） ２ Ｍ ｇで表わされるマ
グネシウムマロネート化合物と反応させ、弐■で表わさ
れる化合物を得る。
ン−２−オン誘導体を、イミダゾライドとした復式（Ｒ
２００ＣＣ）１．ｃＯ□） ２ Ｍ ｇで表わされるマ
グネシウムマロネート化合物と反応させ、弐■で表わさ
れる化合物を得る。
反応は好ましくは不活性有機溶媒中で行なわれ、例えば
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒：トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭
化水素系溶媒；ジクロルメタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素系溶媒ニアセトニトリル等などを挙げる
ことができるが、特にテトラヒドロフランが好適に使用
される。
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒：トルエン、キシレン、シクロヘキサン等の炭
化水素系溶媒；ジクロルメタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素系溶媒ニアセトニトリル等などを挙げる
ことができるが、特にテトラヒドロフランが好適に使用
される。
反応温度は厳密に制限されるものではなく、使用する出
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
約Ｏ℃ないしほぼ１００℃程度、好ましくは室温付近の
比較的低温が使用される。
発原料等に応じて広範に変えることができるが、一般に
約Ｏ℃ないしほぼ１００℃程度、好ましくは室温付近の
比較的低温が使用される。
式Ｖの化合物に対するマグネシウムマロネート化合物の
使用量はほぼ等モル量が使用され、反応は５０時間程度
、好ましくは２０時間程度で完了する。
使用量はほぼ等モル量が使用され、反応は５０時間程度
、好ましくは２０時間程度で完了する。
なお、使用するマグネシウムマロネート化合物としては
、例えば、バラニトロベンジルマグネシウムマロネート
、ベンジルマグネシウムマロネート、メチルマグネシウ
ムマロネート等を挙げることができるが、なかでもパラ
ニトロベンジルマグネシウムマロネートを用いるのが好
ましい。
、例えば、バラニトロベンジルマグネシウムマロネート
、ベンジルマグネシウムマロネート、メチルマグネシウ
ムマロネート等を挙げることができるが、なかでもパラ
ニトロベンジルマグネシウムマロネートを用いるのが好
ましい。
その後、前記の如くして得られた式Ｖで示される化合物
を、塩基の存在下に前記で例示したと同様の不活性有機
溶媒中でアジド化合物で処理し、式■で示されるジアゾ
化合物を得る。
を、塩基の存在下に前記で例示したと同様の不活性有機
溶媒中でアジド化合物で処理し、式■で示されるジアゾ
化合物を得る。
使用されるアジド化合物としては、例えば、ｐ−力ルボ
キシベンゼンスルホニルアジド、トルエンスルホニルア
ジド、メタンス元ホ゛ニルアジド、ドデシルベンゼンス
ルホニルアジドなどを挙げることができ、また、塩基と
しては、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミン
などの塩基を例示することができる 反応は、好ましくはトリエチルアミンの存在下アセトニ
トリル中で、ｐ−トルエンスルホニルアジドを加え、０
〜１００℃、好ましくは室温で１〜５０時間処理するこ
とにより行なうことができ、これによって高収率で目的
とする式■のジアゾ化合物を得ることができる。
キシベンゼンスルホニルアジド、トルエンスルホニルア
ジド、メタンス元ホ゛ニルアジド、ドデシルベンゼンス
ルホニルアジドなどを挙げることができ、また、塩基と
しては、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミン
などの塩基を例示することができる 反応は、好ましくはトリエチルアミンの存在下アセトニ
トリル中で、ｐ−トルエンスルホニルアジドを加え、０
〜１００℃、好ましくは室温で１〜５０時間処理するこ
とにより行なうことができ、これによって高収率で目的
とする式■のジアゾ化合物を得ることができる。
次いで、かくして得られた式■で示されるジアゾ化合物
を環化し、本発明の目的化合物である式Ｉで示される６
−アミノ置換−１−メチルカルバベナム誘導体へ導くこ
とができる。この場合の環化反応は好適には、例えば式
■の化合物を、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ン、シクロヘキサン、酢酸エチル、ジクロルメタンなど
のような不活性溶媒中、好ましくはトルエン中で、２５
〜１１０℃の温度において１〜５時間、ビス（アセチル
アセトナト）Ｃｕ （Ｉ［）、Ｃｕ５Ｏ，、銅粉末、Ｒ
ｈｚ（ＯＣＯＣＨ３）４、口′ジウムオクタノｘ−）＊
たはＰｂ （ＯＣＯＣＨ３）４ のような金属カルボキ
シレート化合物などの金属触媒の存在下で処理すること
により実施される。一方別の方法として、上記環化工程
はまた式■の化合物を、ベンゼン、ジエチルエーテルな
どのような溶媒中で、０〜２５０℃の温度において０，
５〜２時間、パイレックスフィルター（波長は３００ｎ
ｍより大）を通して光を照射することにより実施するこ
ともできる。
を環化し、本発明の目的化合物である式Ｉで示される６
−アミノ置換−１−メチルカルバベナム誘導体へ導くこ
とができる。この場合の環化反応は好適には、例えば式
■の化合物を、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ン、シクロヘキサン、酢酸エチル、ジクロルメタンなど
のような不活性溶媒中、好ましくはトルエン中で、２５
〜１１０℃の温度において１〜５時間、ビス（アセチル
アセトナト）Ｃｕ （Ｉ［）、Ｃｕ５Ｏ，、銅粉末、Ｒ
ｈｚ（ＯＣＯＣＨ３）４、口′ジウムオクタノｘ−）＊
たはＰｂ （ＯＣＯＣＨ３）４ のような金属カルボキ
シレート化合物などの金属触媒の存在下で処理すること
により実施される。一方別の方法として、上記環化工程
はまた式■の化合物を、ベンゼン、ジエチルエーテルな
どのような溶媒中で、０〜２５０℃の温度において０，
５〜２時間、パイレックスフィルター（波長は３００ｎ
ｍより大）を通して光を照射することにより実施するこ
ともできる。
かくして本発明の式Ｉで示される６−アミノ置換−１−
メチルカルバベナム誘導体を得ることができるが、この
式■で示される化合物は更にその２位に置換チオ基を導
入することにより優れた抗菌活性が期待される次式； で示されるカルバペネム化合物へ誘導に誘導することが
できる。したがって本発明はこれまでなんら積極的に検
討されていない６−アミノ置換１β−メチルカルバペネ
ム化合物の合成中間体として特に重要な中間化合物を提
供するものである。
メチルカルバベナム誘導体を得ることができるが、この
式■で示される化合物は更にその２位に置換チオ基を導
入することにより優れた抗菌活性が期待される次式； で示されるカルバペネム化合物へ誘導に誘導することが
できる。したがって本発明はこれまでなんら積極的に検
討されていない６−アミノ置換１β−メチルカルバペネ
ム化合物の合成中間体として特に重要な中間化合物を提
供するものである。
［実施例コ
次ぎに本発明を実施例により更に詳細に説明する。なお
、各実施例中の記号は以下の意味を有する。
、各実施例中の記号は以下の意味を有する。
Ｐｈ：フェニル基
Ｆｔ：フタルイミドシル基
ＰＮＢ ：パラニトロベンジＪし基
Ａｃニアセチル基
Ｅｔ：エチル基
実施例１：
スズトリフレー）７９８ｍｇを無水テトラヒドロフラン
２．４ｍｌに溶解させ、−４０〜−５０℃に冷却したの
ち、この溶液にＮ−エチルピペリジン２５０μｌおよび
化合物（２）３６９＋＊ｇの無水テトラヒドロフラン１
．２ｍ＆溶液を加える。同温度にて４時間撹拌後、化合
物（１）の無水ジクロルメタン２ｍｌ溶液を加え、５℃
にて２時間撹拌を行なう。
２．４ｍｌに溶解させ、−４０〜−５０℃に冷却したの
ち、この溶液にＮ−エチルピペリジン２５０μｌおよび
化合物（２）３６９＋＊ｇの無水テトラヒドロフラン１
．２ｍ＆溶液を加える。同温度にて４時間撹拌後、化合
物（１）の無水ジクロルメタン２ｍｌ溶液を加え、５℃
にて２時間撹拌を行なう。
反応終了後、ｐＨ７，０の０．１モルリン酸緩衝液を加
え、更に酢酸エチル５０ｍ１を加えたのちセライト濾過
した。Ｐ液をＩＮ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および食塩水で順次洗浄後、Ｎａ２Ｓ０、で乾燥する。
え、更に酢酸エチル５０ｍ１を加えたのちセライト濾過
した。Ｐ液をＩＮ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および食塩水で順次洗浄後、Ｎａ２Ｓ０、で乾燥する。
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト（ジ
クロルメタン：酢酸エチル＝９：１で溶出）に付し、化
合物（３）を融点２１５〜２１６℃の黄色プリズム晶と
して２８２ｍｇ（６８％）得た。
クロルメタン：酢酸エチル＝９：１で溶出）に付し、化
合物（３）を融点２１５〜２１６℃の黄色プリズム晶と
して２８２ｍｇ（６８％）得た。
Ｉ Ｒ（ＣＨＣ１３） ａｍ−’ ： １７８０．１７
６５．１７００．１６８０、 Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃ１ｓ ）δ： ０．９６ （３Ｈ
，ｔ）、１．２６ （３Ｈ，ｄ）、１．６０〜２．０８
（２Ｈ。
６５．１７００．１６８０、 Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃ１ｓ ）δ： ０．９６ （３Ｈ
，ｔ）、１．２６ （３Ｈ，ｄ）、１．６０〜２．０８
（２Ｈ。
ｍ） 、２．９４ （ＩＨ，ｄ）、３．５３ （ＬＨ，
ｄａ）、４．３０ （ＩＨ，ａａ）、４．８４〜５．２
４ （２Ｈ，ｍ）、５．３２ （ＬＨ，ｄ）、６．８２
（ＩＨ，ｂｒｓ） 、７．６０〜７．９６（４Ｈ，ｍ＞
、［α］甘せ＋２７４．ｌ°（ｃ ＝０ 、３４ 、
ＣＨＣ１３）元素分析値： Ｃ＋ ＊ Ｈｌ ！ Ｎ
） ０４ Ｓ ２計算値： Ｃ，５４，６７；Ｈ，４，
５９：Ｎ、１０．０７実測値： Ｃ，５４，７０，Ｈ，
４，６０，Ｎ、１０．０９実施例２ スズトリフレート２．５４ｇを無水テトラヒドロフラン
８社に溶解し、−４０〜−５０℃に冷却する。この溶液
にＮ−エチルピペリジン７９３ｕ４を加え、続いて化合
物（２Ｎ、１８ｇの無水テトラヒドロフラン溶液５ｍ１
２を加え、同温にて４時間撹拌した。次いで化合物（４
）８９２ＩＩ８の無水テトラヒドロフラン溶液５ｃａｌ
を加え、５℃にて１，５時間撹拌を行なった。反応終了
後、反応液にｐＨ７゜０の０．１モルリン酸Ｍ衝液を加
え、酢酸エチル５０ＩＩＩＮで希釈しセライト沢過した
。Ｐ液をＩＮ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食
塩水で順次洗浄し、Ｈａ、ＳＯ４乾燥する。溶媒を留去
し、得られる残留物をシリカゲルカラムクロマト（ジク
ロルメタン：酢酸エチル＝７：３で溶出）に付し、化合
物（５）を融点６４〜６５℃の黄色プリズム晶として９
２２麟ｇ（６８％）得た。
ｄａ）、４．３０ （ＩＨ，ａａ）、４．８４〜５．２
４ （２Ｈ，ｍ）、５．３２ （ＬＨ，ｄ）、６．８２
（ＩＨ，ｂｒｓ） 、７．６０〜７．９６（４Ｈ，ｍ＞
、［α］甘せ＋２７４．ｌ°（ｃ ＝０ 、３４ 、
ＣＨＣ１３）元素分析値： Ｃ＋ ＊ Ｈｌ ！ Ｎ
） ０４ Ｓ ２計算値： Ｃ，５４，６７；Ｈ，４，
５９：Ｎ、１０．０７実測値： Ｃ，５４，７０，Ｈ，
４，６０，Ｎ、１０．０９実施例２ スズトリフレート２．５４ｇを無水テトラヒドロフラン
８社に溶解し、−４０〜−５０℃に冷却する。この溶液
にＮ−エチルピペリジン７９３ｕ４を加え、続いて化合
物（２Ｎ、１８ｇの無水テトラヒドロフラン溶液５ｍ１
２を加え、同温にて４時間撹拌した。次いで化合物（４
）８９２ＩＩ８の無水テトラヒドロフラン溶液５ｃａｌ
を加え、５℃にて１，５時間撹拌を行なった。反応終了
後、反応液にｐＨ７゜０の０．１モルリン酸Ｍ衝液を加
え、酢酸エチル５０ＩＩＩＮで希釈しセライト沢過した
。Ｐ液をＩＮ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、食
塩水で順次洗浄し、Ｈａ、ＳＯ４乾燥する。溶媒を留去
し、得られる残留物をシリカゲルカラムクロマト（ジク
ロルメタン：酢酸エチル＝７：３で溶出）に付し、化合
物（５）を融点６４〜６５℃の黄色プリズム晶として９
２２麟ｇ（６８％）得た。
Ｉ Ｒ（ＣＨＣ１３） ａｍ−’ ： １７５０．１６
５０、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、）δ： ０．９Ｂ （３Ｈ，
ｔ）、１．２０ （３Ｈ，ｄ＞ 、１．６０〜２．０６
（３Ｈ。
５０、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、）δ： ０．９Ｂ （３Ｈ，
ｔ）、１．２０ （３Ｈ，ｄ＞ 、１．６０〜２．０６
（３Ｈ。
ｍ） 、２．９０ （ＬＨ，ｄ） 、３．４６ （ＩＨ
，ｄｄ）、３．９８ （ＩＨ，ｄｄ）、４．４２ （２
Ｈ。
，ｄｄ）、３．９８ （ＩＨ，ｄｄ）、４．４２ （２
Ｈ。
ｓ） 、４．８０〜５．２０ （３Ｈ，ｍ）、６．７４
〜〜７．４０ （５Ｈ，ｍ） 、７．７２（ＩＨ，ｄ）
、［α ］Ｖ：＋２５２．４ ° （ｃ ＝
Ｏ−３４、ＣＨＣＩ ３ ）元素分析値： Ｃ＋５
ＨｚｓＮｓＯｎＳ計算値： Ｃ，５４，１４，Ｈ，５，
５０，Ｎ、９．９８実測値： Ｃ，５４，１５，Ｈ，５
，５６，Ｎ、９．８１実施例３ 実施例２で得た化合物（５）２．１０ｇおよびイミダゾ
ール６８０ｍｇを無水テトラヒドロフラン４０ｗ１１に
溶解し、室温にて３時間撹拌する１次いで反応液にＭ
ｇ （ＯＯＣＣＨ２ＣＯＯＰ Ｎ Ｂ ） ｚ ６ 、
２５ｇを加え、５５〜６０℃にて２２時間撹拌した。
〜〜７．４０ （５Ｈ，ｍ） 、７．７２（ＩＨ，ｄ）
、［α ］Ｖ：＋２５２．４ ° （ｃ ＝
Ｏ−３４、ＣＨＣＩ ３ ）元素分析値： Ｃ＋５
ＨｚｓＮｓＯｎＳ計算値： Ｃ，５４，１４，Ｈ，５，
５０，Ｎ、９．９８実測値： Ｃ，５４，１５，Ｈ，５
，５６，Ｎ、９．８１実施例３ 実施例２で得た化合物（５）２．１０ｇおよびイミダゾ
ール６８０ｍｇを無水テトラヒドロフラン４０ｗ１１に
溶解し、室温にて３時間撹拌する１次いで反応液にＭ
ｇ （ＯＯＣＣＨ２ＣＯＯＰ Ｎ Ｂ ） ｚ ６ 、
２５ｇを加え、５５〜６０℃にて２２時間撹拌した。
反応終了後、反応液を酢酸エチル４００ｗＩｃで希釈し
、有機層をＩＮ ＨＣＩ、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、食塩水で順次洗浄後、ＮＪＬ２Ｓ０４にて乾燥す
る。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
（ジクロルメタン：酢酸エチル＝１＝１で溶出）に付し
、化合物（６）を融点１３７〜１４０℃の白色固形物と
して１．７２ｇ（７４％）得た。
、有機層をＩＮ ＨＣＩ、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、食塩水で順次洗浄後、ＮＪＬ２Ｓ０４にて乾燥す
る。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
（ジクロルメタン：酢酸エチル＝１＝１で溶出）に付し
、化合物（６）を融点１３７〜１４０℃の白色固形物と
して１．７２ｇ（７４％）得た。
Ｔ Ｒ（ＣＨＣｌ ３） ｃｍ−’ ： １７５５．１
７３０．１７１０．１６７０、 Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃ１ｓ ）δ：１．２５ （３Ｈ，
ｄ）、３．１５ （ＩＨ，ｑｕｉｎｔ） 、３．６
６ （２Ｈ，ｓ） 、３．８０〜３．９６ （Ｉ
Ｈ，ｒｎ） 、４．４６ （２Ｈ。
７３０．１７１０．１６７０、 Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃ１ｓ ）δ：１．２５ （３Ｈ，
ｄ）、３．１５ （ＩＨ，ｑｕｉｎｔ） 、３．６
６ （２Ｈ，ｓ） 、３．８０〜３．９６ （Ｉ
Ｈ，ｒｎ） 、４．４６ （２Ｈ。
ｓ） 、４．６Ｃ）−４，８８＜ＬＨ，ｍ） 、５．
２４（２Ｈ，ｓ） 、６．２３ （ＩＨ，ｂｓ）
、７．４８＆８．１９（４８，芳香環プロトン） ［αコせ ： ＋ １ ０．０（ｃｍ０．２． Ｃ
ＨＣｌ ３）元素分析値： Ｃ２３Ｈ２３Ｎ ３０ ｍ
計算値： Ｃ，５８，８３；■、４．９４．Ｎ、８．９
５実測値： Ｃ，５９，０４，Ｈ，５，１１，Ｎ、８．
６９実施例４ 実施例３で得た化合物（６）１．６０ｇおよびｐ−トル
エンスルホニルアジド９８２ｍｇをアセトニトリル４０
ｍ１に溶解し、０℃に冷却する。次いでこの溶液にトリ
エチルアミン４７４ｕｉ’を滴下し、同温度にて１時間
撹拌する１反応終了後、反応液を濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマト（ジクロルメタン：酢酸エチル＝
１：１で溶出）に付し、化合物（７）を融点１５９〜１
６２℃の淡黄色結晶として１ ：６８ｇ ＜定量的）得
た。
２４（２Ｈ，ｓ） 、６．２３ （ＩＨ，ｂｓ）
、７．４８＆８．１９（４８，芳香環プロトン） ［αコせ ： ＋ １ ０．０（ｃｍ０．２． Ｃ
ＨＣｌ ３）元素分析値： Ｃ２３Ｈ２３Ｎ ３０ ｍ
計算値： Ｃ，５８，８３；■、４．９４．Ｎ、８．９
５実測値： Ｃ，５９，０４，Ｈ，５，１１，Ｎ、８．
６９実施例４ 実施例３で得た化合物（６）１．６０ｇおよびｐ−トル
エンスルホニルアジド９８２ｍｇをアセトニトリル４０
ｍ１に溶解し、０℃に冷却する。次いでこの溶液にトリ
エチルアミン４７４ｕｉ’を滴下し、同温度にて１時間
撹拌する１反応終了後、反応液を濃縮し、残留物をシリ
カゲルカラムクロマト（ジクロルメタン：酢酸エチル＝
１：１で溶出）に付し、化合物（７）を融点１５９〜１
６２℃の淡黄色結晶として１ ：６８ｇ ＜定量的）得
た。
ＩＲ（ＣＨＣＩｓ）ｃ＋＊−’：２１５０．１７６０．
１７１０．１６８５．１６４０、 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．２２ （３Ｈ，ｄ）、３
．７８〜４．１４ （２Ｈ，ｍ） 、４．４６ （２Ｈ
。
１７１０．１６８５．１６４０、 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．２２ （３Ｈ，ｄ）、３
．７８〜４．１４ （２Ｈ，ｍ） 、４．４６ （２Ｈ
。
ｓ）、４．８５ （ＩＨ，ｄｄ）、５．３５ （２Ｈ。
ｓ）、６．３１ （ＩＨ，ｂｓ）、６．８２〜７．４２
（５Ｈ，ｍ＞、７．５３＆８．２３ （４Ｈ，芳香環
プロトン） ［α］甘せ＋３．Ｑ°（ｃ ＝ ０ 、２ 、 ＣＨＣ
ｌ ｓ ）元素分析値： Ｃ２ｓ Ｈ２１Ｎ ｓ Ｏｍ
計算値： Ｃ，５５，７４；Ｈ，４，２７：Ｎ、１４．
１４実測値： Ｃ，５５，４５，！（，４，３９，Ｎ、
１３．８７実施例５ 実施例４で得た化合物（７）４９．５ｍｇを無水クロロ
ホルム１ｖｍｌに溶解させ、７０℃の油浴中で加温する
０次いでこの溶液にＰ ｈ ２（ＯＡ ｃ ）４０．４
ｔａｇの無水クロロホルム懸濁液を加え、同温にて１
時間撹拌する６反応終了後、反応液を濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマト（ジクロルメタン：酢酸エチ
ル＝２＝１で溶出）に付し、化合物（８）を融点６６〜
６８℃の固形物として４．５論ｇ（８９％）得た。
（５Ｈ，ｍ＞、７．５３＆８．２３ （４Ｈ，芳香環
プロトン） ［α］甘せ＋３．Ｑ°（ｃ ＝ ０ 、２ 、 ＣＨＣ
ｌ ｓ ）元素分析値： Ｃ２ｓ Ｈ２１Ｎ ｓ Ｏｍ
計算値： Ｃ，５５，７４；Ｈ，４，２７：Ｎ、１４．
１４実測値： Ｃ，５５，４５，！（，４，３９，Ｎ、
１３．８７実施例５ 実施例４で得た化合物（７）４９．５ｍｇを無水クロロ
ホルム１ｖｍｌに溶解させ、７０℃の油浴中で加温する
０次いでこの溶液にＰ ｈ ２（ＯＡ ｃ ）４０．４
ｔａｇの無水クロロホルム懸濁液を加え、同温にて１
時間撹拌する６反応終了後、反応液を濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマト（ジクロルメタン：酢酸エチ
ル＝２＝１で溶出）に付し、化合物（８）を融点６６〜
６８℃の固形物として４．５論ｇ（８９％）得た。
ＩＲ（ＣＨＣｌｉ）ｃｍ−’： １７６０，１７４０．
１７１５．１６７５、 ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）δ：１．３６ （３Ｈ，ｄ）、２
．８３ （ＩＨ，ｑｕｊｎｔ） 、４．２２ （ＩＨ，
ｄｄ）、４．５２ （２Ｈ，ｓ）、４．７７ （ＩＨ，
ｓ）、５．１２〜５．４２ （３８，ｍ） 、６．８５
〜７．７０ （５Ｈ，ｍ） 、７．４９＆８．１８ （
４Ｈ，芳香族プロトン） ［αコせ ：＋１２８．３° （Ｃ＝１．４６． Ｃ
ＨＣｌ 、）Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ ４６６（Ｍ”−１）
Ｈｉｇｈ Ｍａｓｓ ： Ｃ２３Ｈ２ＯＮ ：ＩＯａ計
算値：４６６．１２０１ 実測値：４６６．１２２５
１７１５．１６７５、 ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ）δ：１．３６ （３Ｈ，ｄ）、２
．８３ （ＩＨ，ｑｕｊｎｔ） 、４．２２ （ＩＨ，
ｄｄ）、４．５２ （２Ｈ，ｓ）、４．７７ （ＩＨ，
ｓ）、５．１２〜５．４２ （３８，ｍ） 、６．８５
〜７．７０ （５Ｈ，ｍ） 、７．４９＆８．１８ （
４Ｈ，芳香族プロトン） ［αコせ ：＋１２８．３° （Ｃ＝１．４６． Ｃ
ＨＣｌ 、）Ｍａｓｓ：ｍ／ｅ ４６６（Ｍ”−１）
Ｈｉｇｈ Ｍａｓｓ ： Ｃ２３Ｈ２ＯＮ ：ＩＯａ計
算値：４６６．１２０１ 実測値：４６６．１２２５
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１はアミノ基の保護基を表わし、Ｒ＾２は水
素原子またはカルボキシ保護基を表わす、で示される６
−アミノ置換−１−メチルカルバペナム誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62145336A JPH0730078B2 (ja) | 1987-06-12 | 1987-06-12 | ６−アミノ置換−１−メチルカルバペナム誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62145336A JPH0730078B2 (ja) | 1987-06-12 | 1987-06-12 | ６−アミノ置換−１−メチルカルバペナム誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63310890A true JPS63310890A (ja) | 1988-12-19 |
| JPH0730078B2 JPH0730078B2 (ja) | 1995-04-05 |
Family
ID=15382815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62145336A Expired - Fee Related JPH0730078B2 (ja) | 1987-06-12 | 1987-06-12 | ６−アミノ置換−１−メチルカルバペナム誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0730078B2 (ja) |
-
1987
- 1987-06-12 JP JP62145336A patent/JPH0730078B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0730078B2 (ja) | 1995-04-05 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |