JPH0730111B2 - トリチウム化されていることのある１６−イミノ−１７−アザステロイドの製造用中間体 - Google Patents
トリチウム化されていることのある１６−イミノ−１７−アザステロイドの製造用中間体Info
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- JPH0730111B2 JPH0730111B2 JP4113147A JP11314792A JPH0730111B2 JP H0730111 B2 JPH0730111 B2 JP H0730111B2 JP 4113147 A JP4113147 A JP 4113147A JP 11314792 A JP11314792 A JP 11314792A JP H0730111 B2 JPH0730111 B2 JP H0730111B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、トリチウム化されて
いることのある１６−イミノ−１７−アザステロイドの
製造用中間体を主題とする。さらに詳しくは、本発明
は、次式（Ｉ）
いることのある１６−イミノ−１７−アザステロイドの
製造用中間体を主題とする。さらに詳しくは、本発明
は、次式（Ｉ）
【化２】 （ここでＡは水素原子又はトリチウム原子を表わす）の
化合物を得る際の製造用中間体化合物に係る。
化合物を得る際の製造用中間体化合物に係る。
【０００２】
【発明の背景】Ａが水素原子を表わす式（Ｉ）の化合
物、即ち次式（Ｉａ）
物、即ち次式（Ｉａ）
【化３】 の化合物は、コードＮＯ．Ｒ５１３５として下記の文献
に既に記載されており、またこの化合物の薬理学的性質
も記述されている。・Ａ．Ｍ．ボアベンチューラ、Ｊ．
Ｒ．ボアジエ（Ａｂｓｔｒａｃｔｓ１９７８；ＶＩＩ
Ｃｏｎｇｒｅｓｓｏ Ｌａｔｉｎｏａｍｅｒｉｃａｎｏ
ｄｅ Ｆａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ Ｓａｎ Ｐａｕｌ
ｏ）、・Ｐ．ハント、Ｓ．クレメント−ジュエリー、
「ステロイド誘導体Ｒ３１３５はＧＡＢＡ／ベンゾジア
ゼピン受容器の相互作用に拮抗する」（Ｎｅｕｒｏｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．２０，ｐ．３５７−３
６１（１９８１））。しかしながら、この化合物の製造
法は記載されたことはなかった。一方、Ａがトリチウム
原子を表わす式（Ｉ）の化合物、即ち次式（Ｉｂ）
に既に記載されており、またこの化合物の薬理学的性質
も記述されている。・Ａ．Ｍ．ボアベンチューラ、Ｊ．
Ｒ．ボアジエ（Ａｂｓｔｒａｃｔｓ１９７８；ＶＩＩ
Ｃｏｎｇｒｅｓｓｏ Ｌａｔｉｎｏａｍｅｒｉｃａｎｏ
ｄｅ Ｆａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ Ｓａｎ Ｐａｕｌ
ｏ）、・Ｐ．ハント、Ｓ．クレメント−ジュエリー、
「ステロイド誘導体Ｒ３１３５はＧＡＢＡ／ベンゾジア
ゼピン受容器の相互作用に拮抗する」（Ｎｅｕｒｏｐｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｖｏｌ．２０，ｐ．３５７−３
６１（１９８１））。しかしながら、この化合物の製造
法は記載されたことはなかった。一方、Ａがトリチウム
原子を表わす式（Ｉ）の化合物、即ち次式（Ｉｂ）
【化４】 の化合物は新規であってＧＡＢＡ受容器の放射性標識物
として用いることができる。
として用いることができる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記の式
（Ｉ）の化合物の製造用中間体である次式（ＩＩＩ）
（Ｉ）の化合物の製造用中間体である次式（ＩＩＩ）
【化５】 （ここでＡは水素原子又はトリチウム原子を表わし、Ｒ
は１〜８個の炭素原子を有するアシル基を表わす）を有
する化合物を提供することを目的とする。
は１〜８個の炭素原子を有するアシル基を表わす）を有
する化合物を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】しかして、本発明の主題
である前記の式（ＩＩＩ）の化合物は、下記の式（Ｉ）
の化合物の製造法の中間で得られる化合物である。この
式（Ｉ）の化合物自体の製造法は、次式（ＩＩ）
である前記の式（ＩＩＩ）の化合物は、下記の式（Ｉ）
の化合物の製造法の中間で得られる化合物である。この
式（Ｉ）の化合物自体の製造法は、次式（ＩＩ）
【化６】 （ここでＡ及びＲは前記の意味を有する）の化合物をオ
キシム化剤で処理して次式（ＩＩＩ）
キシム化剤で処理して次式（ＩＩＩ）
【化７】 の化合物を得、この化合物を酸クロリド形成剤で処理し
て次式（ＩＶ）
て次式（ＩＶ）
【化８】 の化合物を得、この化合物をアンモニアで処理して次式
（Ｖ）
（Ｖ）
【化９】 の化合物を得、この化合物を塩基の存在下に式ＭＯＸ
（ここでＭはアルカリ金属原子を表わし、Ｘはハロゲン
原子を表わす）の次亜ハロゲン酸塩で処理して次式（Ｖ
Ｉ）
（ここでＭはアルカリ金属原子を表わし、Ｘはハロゲン
原子を表わす）の次亜ハロゲン酸塩で処理して次式（Ｖ
Ｉ）
【化１０】 （ここでＸはハロゲン原子を表わす）の化合物を得、こ
の化合物を塩基で処理して所期の式（Ｉ）の化合物を得
ることからなっている。アシル基としては、ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル及びヘキサノイル基があげられる。
の化合物を塩基で処理して所期の式（Ｉ）の化合物を得
ることからなっている。アシル基としては、ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル及びヘキサノイル基があげられる。
【０００５】Ｒのうちで好ましいものはアセチル基であ
る。式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変換
するのに好んで用いられるオキシム化剤は亜硝酸アルキ
ルである。好ましくは亜硝酸ｔ−ブチルが用いられる。
操作は好ましくはカリウムｔ−ブチラートのような強塩
基の存在下に行われる。用いられる酸クロリド形成剤
は、好ましくは塩化チオニルである。操作は好ましくは
低温で行われる。式（ＶＩ）の化合物を得るために式
（Ｖ）の化合物を処理する式ＭＯＸの次亜ハロゲン酸塩
は、好ましくは次亜塩素酸ナトリウムである。操作は、
やはり塩基、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下に行
われる。しかし、反応は、例えばナトリウムメチラート
又は他のアルカリ金属アルコラートの存在下に臭素を作
用させることにより行うこともできる。式（ＶＩ）の化
合物から式（Ｉ）の化合物への変換は、塩基、好ましく
は水酸化ナトリウムの存在下で行われる。そして、操作
はメタノールのような溶媒中で環流下に有利に行われ
る。
る。式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変換
するのに好んで用いられるオキシム化剤は亜硝酸アルキ
ルである。好ましくは亜硝酸ｔ−ブチルが用いられる。
操作は好ましくはカリウムｔ−ブチラートのような強塩
基の存在下に行われる。用いられる酸クロリド形成剤
は、好ましくは塩化チオニルである。操作は好ましくは
低温で行われる。式（ＶＩ）の化合物を得るために式
（Ｖ）の化合物を処理する式ＭＯＸの次亜ハロゲン酸塩
は、好ましくは次亜塩素酸ナトリウムである。操作は、
やはり塩基、好ましくは水酸化ナトリウムの存在下に行
われる。しかし、反応は、例えばナトリウムメチラート
又は他のアルカリ金属アルコラートの存在下に臭素を作
用させることにより行うこともできる。式（ＶＩ）の化
合物から式（Ｉ）の化合物への変換は、塩基、好ましく
は水酸化ナトリウムの存在下で行われる。そして、操作
はメタノールのような溶媒中で環流下に有利に行われ
る。
【０００６】前記の製造法の実施態様によれば、式（Ｉ
ａ）の化合物、即ちＡが水素原子を表わす式（Ｉ）の化
合物が製造される。この方法は、Ａが水素原子を表わし
且つＲがアセチル基を表わす式（ＩＩ）の化合物を出発
物質として使用する。
ａ）の化合物、即ちＡが水素原子を表わす式（Ｉ）の化
合物が製造される。この方法は、Ａが水素原子を表わし
且つＲがアセチル基を表わす式（ＩＩ）の化合物を出発
物質として使用する。
【０００７】この方法においては、用いられるオキシム
化剤は、亜硝酸、亜硝酸アルカリ金属（例えば亜硝酸ナ
トリウム）又は亜硝酸低級アルキル（例えば亜硝酸ｔ−
ブチル又はイソペンチル）である。反応は、オキシム化
が亜硝酸塩により行われるときは無機酸又は有機酸（例
えば塩酸又は酢酸）のような酸の存在下で行うことがで
きる。亜硝酸エステルが用いられるときは、操作は、好
ましくは、アルカリ金属アルコラート、例えばカリウム
ｔ−ブチラートのよう強塩基の存在下に行われる。反応
は、好ましくは周囲温度で又は冷却しながら行われる。
酸クロリド形成反応は標準的な条件下で行われる。例え
ば、塩化チオニル又は五塩化りんを用いることができ
る。実施するのに好ましい方法においては、用いられる
オキシム化剤が強塩基の存在下での亜硝酸ｔ−ブチルで
あり、そして用いられる酸クロリド形成剤が塩化チオニ
ルである。最後に、実施するのに特に好ましい方法にお
いては、次亜塩素酸ナトリウムを水酸化ナトリウムの存
在下で式（Ｖ）の化合物に作用させてＸが塩素原子を表
わす式（ＶＩ）の化合物が得られる。
化剤は、亜硝酸、亜硝酸アルカリ金属（例えば亜硝酸ナ
トリウム）又は亜硝酸低級アルキル（例えば亜硝酸ｔ−
ブチル又はイソペンチル）である。反応は、オキシム化
が亜硝酸塩により行われるときは無機酸又は有機酸（例
えば塩酸又は酢酸）のような酸の存在下で行うことがで
きる。亜硝酸エステルが用いられるときは、操作は、好
ましくは、アルカリ金属アルコラート、例えばカリウム
ｔ−ブチラートのよう強塩基の存在下に行われる。反応
は、好ましくは周囲温度で又は冷却しながら行われる。
酸クロリド形成反応は標準的な条件下で行われる。例え
ば、塩化チオニル又は五塩化りんを用いることができ
る。実施するのに好ましい方法においては、用いられる
オキシム化剤が強塩基の存在下での亜硝酸ｔ−ブチルで
あり、そして用いられる酸クロリド形成剤が塩化チオニ
ルである。最後に、実施するのに特に好ましい方法にお
いては、次亜塩素酸ナトリウムを水酸化ナトリウムの存
在下で式（Ｖ）の化合物に作用させてＸが塩素原子を表
わす式（ＶＩ）の化合物が得られる。
【０００８】上述したように、Ａがトリチウム原子を表
わす式（Ｉ）の化合物に相当する式（Ｉｂ）の化合物は
新規である。
わす式（Ｉ）の化合物に相当する式（Ｉｂ）の化合物は
新規である。
【０００９】Ａが水素原子を表わし且つＲがアセチル基
を表わす式（ＩＩ）の化合物は、例えば、フランス国特
許第９４２，２６０号及びドイツ国特許第２，０６２，
９１１号に記載されている。Ａが水素原子を表わし且つ
Ｒがアセチル基以外のアシル基を表わす他の化合物は、
当業者に周知の方法により製造することができる。
を表わす式（ＩＩ）の化合物は、例えば、フランス国特
許第９４２，２６０号及びドイツ国特許第２，０６２，
９１１号に記載されている。Ａが水素原子を表わし且つ
Ｒがアセチル基以外のアシル基を表わす他の化合物は、
当業者に周知の方法により製造することができる。
【００１０】Ａがトリチウム原子を表わす式（ＩＩ）の
化合物は、次のように製造することができる。例えば、
米国特許第２，９０２，４９８号又は２，９０２，４１
０号、或いはドイツ国特許第２，０６２，９１１号に記
載された次式（Ａ）
化合物は、次のように製造することができる。例えば、
米国特許第２，９０２，４９８号又は２，９０２，４１
０号、或いはドイツ国特許第２，０６２，９１１号に記
載された次式（Ａ）
【化１１】 の化合物に１７−オキソ基の保護基の反応性誘導体で処
理して次式（Ｂ）
理して次式（Ｂ）
【化１２】 （ここでＣ＝Ｚ結合は保護されたオキソ基を表わす）の
化合物を得、この化合物をトリチウムで処理して次式
（Ｃ）
化合物を得、この化合物をトリチウムで処理して次式
（Ｃ）
【化１３】 （ここでＴはトリチウム原子を表わす）の化合物を得、
必要ならば式（Ｃ）の化合物を分離操作に付して所期の
５β異性体を単離し、次いで式（Ｃ）の化合物に還元剤
を作用させて次式（Ｄ）
必要ならば式（Ｃ）の化合物を分離操作に付して所期の
５β異性体を単離し、次いで式（Ｃ）の化合物に還元剤
を作用させて次式（Ｄ）
【化１４】 の化合物を得、この化合物にアシル化剤を作用させて次
式（Ｅ）
式（Ｅ）
【化１５】 （ここでＲは１〜８個の炭素原子を有するアシルを表わ
す）の化合物を得、必要ならばこの化合物を分離操作に
付して所期の３α異性体を単離し、式（Ｅ）の化合物に
酸化剤を作用させて次式（Ｆ）
す）の化合物を得、必要ならばこの化合物を分離操作に
付して所期の３α異性体を単離し、式（Ｅ）の化合物に
酸化剤を作用させて次式（Ｆ）
【化１６】 の化合物を得、この化合物に１７−ケト官能基の遊離化
剤を作用させて次式（ＩＩｂ）
剤を作用させて次式（ＩＩｂ）
【化１７】 の化合物を得ることからなる。
【００１１】式（ＩＩｂ）の化合物の好ましい製造法に
おいては、式（Ｂ）の化合物を製造するのに用いられる
保護基の反応性誘導体はｐ−トルエンスルホン酸の存在
下でのエチレングリコールである。式（Ｃ）の化合物に
必要により付される分離は、好ましくはクロマトグラフ
ィーである。これは式（Ｅ）の化合物についても当ては
まる。式（Ｃ）の化合物の還元は、水素化ほう素ナトリ
ウム又は水素化ほう素カリウムのような水素化物により
有利に行われる。Ｒがアセチル基を表わす式（Ｅ）の化
合物を製造する場合には、式（Ｄ）の化合物に作用させ
るアシル化剤は好ましくは無水酢酸である。式（Ｅ）の
化合物の酸化は、好ましくはクロロクロム酸ピリジニウ
ムのような温和な酸化剤により行われる。最後に、１７
−オキソ基の遊離化は、基＝Ｃ＝Ｚがジオキソラン基で
あるときは、酸性媒体中で行うのが好ましい。例えば、
塩酸が用いられる。他の基は当業者に周知の方法により
除去することができる。
おいては、式（Ｂ）の化合物を製造するのに用いられる
保護基の反応性誘導体はｐ−トルエンスルホン酸の存在
下でのエチレングリコールである。式（Ｃ）の化合物に
必要により付される分離は、好ましくはクロマトグラフ
ィーである。これは式（Ｅ）の化合物についても当ては
まる。式（Ｃ）の化合物の還元は、水素化ほう素ナトリ
ウム又は水素化ほう素カリウムのような水素化物により
有利に行われる。Ｒがアセチル基を表わす式（Ｅ）の化
合物を製造する場合には、式（Ｄ）の化合物に作用させ
るアシル化剤は好ましくは無水酢酸である。式（Ｅ）の
化合物の酸化は、好ましくはクロロクロム酸ピリジニウ
ムのような温和な酸化剤により行われる。最後に、１７
−オキソ基の遊離化は、基＝Ｃ＝Ｚがジオキソラン基で
あるときは、酸性媒体中で行うのが好ましい。例えば、
塩酸が用いられる。他の基は当業者に周知の方法により
除去することができる。
【００１２】式（ＶＩ）の化合物から式（Ｉ）の化合物
に変化する時には次式（ＶＩＩ）
に変化する時には次式（ＶＩＩ）
【化１８】 の化合物が中間的に得られるが、通常これは単離されな
い。上記の製造法のある工程は、中間的に得られた化合
物を単離しないで行うこともできる。さらに、式（ＩＩ
Ｉ）の化合物から式（ＩＶ）の化合物を単離しないで式
（Ｖ）の化合物に直接転化させることもできる。
い。上記の製造法のある工程は、中間的に得られた化合
物を単離しないで行うこともできる。さらに、式（ＩＩ
Ｉ）の化合物から式（ＩＶ）の化合物を単離しないで式
（Ｖ）の化合物に直接転化させることもできる。
【００１３】式（Ｉ）の化合物は、二つの互変異性体の
形で提供できる。したがって、前記した形の他に次式
（Ｉｚ）の形も存在できる。事実、次のような平衡が存
在する。
形で提供できる。したがって、前記した形の他に次式
（Ｉｚ）の形も存在できる。事実、次のような平衡が存
在する。
【化１９】
【００１４】最後に、アミン官能基を含有する式（Ｉ）
の化合物は、酸、特に無機酸との塩の形で提供できる。
しかして、３α−ヒドロキシ−１１−オキソ−１６−イ
ミノ−１７−アザ−５β−アンドロスタン塩酸塩を製造
することができる。
の化合物は、酸、特に無機酸との塩の形で提供できる。
しかして、３α−ヒドロキシ−１１−オキソ−１６−イ
ミノ−１７−アザ−５β−アンドロスタン塩酸塩を製造
することができる。
【００１５】
【実施例】下記の例は本発明を例示するものであって、
それを何ら制約しない。
それを何ら制約しない。
【００１６】例１：３α−ヒドロキシ−１１−オキソ−
１６−イミノ−１７−アザ−５β−アンドロスタン工程Ａ ：３α−アセトキシ−１１，１７−ジオキソ−１
６−オキシイミノ−５β−アンドロスタン５００ｇの３
α−アセトキシ−１１，１７−ジオキソ−５β−アンド
ロスタン を２．５リットルの無水塩化メチレンに溶解してなる溶
液に周囲温度で５００ｃｃの亜硝酸ｔ−ブチルを一度に
添加する。この溶液を０℃となし、次いで２０１ｇのカ
リウムｔ−ブチラートを１．５リットルのｔ−ブタノー
ルに溶解してなる溶液を０℃〜２℃で３０分間にわたり
導入する。０℃で２分間かきまぜた後、得られた溶液を
０℃の１．８３５リットルの１Ｎ塩酸メタノール溶液に
４５分間で導入する。溶液を２．５リットルの蒸留水で
３回洗い、乾燥し、４０℃で減圧下に濃縮乾固し、得ら
れた樹脂状物を５００ｃｃの酢酸エチルで溶解し、溶解
するまで加熱還流し、冷却し、溶媒を減圧下に除去した
後、６１３ｇの結晶化生成物を得、これをエーテルで３
回すり砕く。４０℃で乾燥した後、４０５．６ｇの白色
結晶を得た。ｍｐ＝２６７℃。工程Ｂ ：３α−アセトキシ−１１，１７−ジオキソ−１
７−クロル−１６，１７−セコ−５β−アンドロスタノ
ニトリル−１６ ０℃に冷却した５０ｃｃの塩化チオニルに５ｇの３α−
アセトキシ−１１，１７−ジオキソ−１６−オキシイミ
ノ−５β−アンドロスタンを少量つづ１５分間で導入す
る。これを約０℃で１時間かきまぜ、次いで約４０℃で
減圧下に蒸発乾固させ、残留物を塩化メチレンで溶解す
る。溶液を氷水混合物上に注ぎ、デカンテーションし、
まず水洗し、次いで５％酸性炭酸ナトリウム溶液で洗
い、最後に水洗し、これを塩化メチレンで２回抽出す
る。有機相を一緒にし、乾燥し、蒸発乾固させ、次いで
イソプロピルエーテルから結晶化する。冷却し、分離
し、イソプロピルエーテルで洗い、９０℃で乾燥するこ
とによって４．５８ｇの所期生成物を得た。ｍｐ＝２１
２℃。工程Ｃ ：３α−アセトキシ−１１，１７−ジオキソ−１
７−アミノ−１６，１７−セコ−５β−アンドロスタノ
ニトリル−１６ ７００ｍｇの３α−アセトキシ−１１，１７−ジオキソ
−１７−クロル−１６，１７−セコ−５β−アンドロス
タノニトリル−１６を２１ｃｃのアセトンに溶解してな
る溶液に２０℃でかきまぜながら７ｃｃの２２度ボーメ
アンモニアを滴下する。２０℃で１時間３０分放置し、
水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水洗し、乾燥し、
減圧下に蒸発乾固させ、アセトン−イソプロプルエーテ
ル混合物中で濃縮させることにより結晶化させた後、６
１５ｍｇの所期生成物を得た。ｍｐ＝１９０℃。 ［α］Ｄ＝＋５７°±２°（ｃ＝０．６％、クロロホル
ム）工程Ｄ ：３α−クロル−１１−オキオソ−１７−アザ−
１７−カルボキシ−１６，１７−セコ−５β−アントロ
スタノニトリル−１６ 窒素雰囲気下に、４５ｇの３α−アセトキシ−１１，１
７−ジオキソ−１７−アミノ−１６，１７−セコ−５β
−アンドロスタノニトリル−１６を１．１２５リットル
のエタノールに加えてなる懸濁液を調製する。この懸濁
液を１０℃に冷却し、次いで３３７．５ｃｃの１Ｎ水酸
化ナトリウムを５分間で加える。０℃に冷却し、１１２
ｃｃの４７°／５０°でクロロメトリージャベル水抽出
物を１５分間で滴下導入し、０℃で１時間３０分かきま
ぜ、反応媒体を３．３６５リットルの冷水に注いだ後、
中性画分を６５０ｃｃの塩化メチレンで３回抽出する。
これらの有機相を３００ｃｃの水で再抽出する。水性相
を１０〜１５℃で一緒にし、１Ｎ塩酸で酸性化し、塩化
メチレンで抽出し、水洗し、３５℃で減圧下に濃縮乾固
することによって３６．８ｇの白色結晶を得た。この生
成物を４０ｃｃのアセトンで溶解し、４００ｃｃのイソ
プロピルエーテルを加え、結晶化を開始させる。４℃で
しばらく放置し、分離し、イソプロピルエーテルで２回
洗い、減圧乾燥した後、３１．６ｇの所期生成物を得
た。ｍｐ＝２１２℃（分解）。工程Ｅ ：３α−ヒドロキシ−１１−オキソ−１６−イミ
ノ−１７−アザ−５β−アンドロスタン ３１．５ｇの３α−クロル−１１−オキソ−１７−アザ
−１７−カルボキシ−１６，１７−セコ−５β−アンド
ロスタノニトリル−１６を６００ｃｃのメタノールに加
えてなる懸濁液に窒素下で６８ｃｃの１０Ｎ水酸化ナト
リウムを導入する。１時間還流し、２０℃に冷却し、減
圧下に濃縮乾固させた後、得られた生成物を３５０ｃｃ
の水に溶解する。＋４℃で放置し、分離し、冷水で洗
い、４０℃で乾燥した後、１５．６ｇの所期生成物を得
た。ｍｐ約２６０℃。
１６−イミノ−１７−アザ−５β−アンドロスタン工程Ａ ：３α−アセトキシ−１１，１７−ジオキソ−１
６−オキシイミノ−５β−アンドロスタン５００ｇの３
α−アセトキシ−１１，１７−ジオキソ−５β−アンド
ロスタン を２．５リットルの無水塩化メチレンに溶解してなる溶
液に周囲温度で５００ｃｃの亜硝酸ｔ−ブチルを一度に
添加する。この溶液を０℃となし、次いで２０１ｇのカ
リウムｔ−ブチラートを１．５リットルのｔ−ブタノー
ルに溶解してなる溶液を０℃〜２℃で３０分間にわたり
導入する。０℃で２分間かきまぜた後、得られた溶液を
０℃の１．８３５リットルの１Ｎ塩酸メタノール溶液に
４５分間で導入する。溶液を２．５リットルの蒸留水で
３回洗い、乾燥し、４０℃で減圧下に濃縮乾固し、得ら
れた樹脂状物を５００ｃｃの酢酸エチルで溶解し、溶解
するまで加熱還流し、冷却し、溶媒を減圧下に除去した
後、６１３ｇの結晶化生成物を得、これをエーテルで３
回すり砕く。４０℃で乾燥した後、４０５．６ｇの白色
結晶を得た。ｍｐ＝２６７℃。工程Ｂ ：３α−アセトキシ−１１，１７−ジオキソ−１
７−クロル−１６，１７−セコ−５β−アンドロスタノ
ニトリル−１６ ０℃に冷却した５０ｃｃの塩化チオニルに５ｇの３α−
アセトキシ−１１，１７−ジオキソ−１６−オキシイミ
ノ−５β−アンドロスタンを少量つづ１５分間で導入す
る。これを約０℃で１時間かきまぜ、次いで約４０℃で
減圧下に蒸発乾固させ、残留物を塩化メチレンで溶解す
る。溶液を氷水混合物上に注ぎ、デカンテーションし、
まず水洗し、次いで５％酸性炭酸ナトリウム溶液で洗
い、最後に水洗し、これを塩化メチレンで２回抽出す
る。有機相を一緒にし、乾燥し、蒸発乾固させ、次いで
イソプロピルエーテルから結晶化する。冷却し、分離
し、イソプロピルエーテルで洗い、９０℃で乾燥するこ
とによって４．５８ｇの所期生成物を得た。ｍｐ＝２１
２℃。工程Ｃ ：３α−アセトキシ−１１，１７−ジオキソ−１
７−アミノ−１６，１７−セコ−５β−アンドロスタノ
ニトリル−１６ ７００ｍｇの３α−アセトキシ−１１，１７−ジオキソ
−１７−クロル−１６，１７−セコ−５β−アンドロス
タノニトリル−１６を２１ｃｃのアセトンに溶解してな
る溶液に２０℃でかきまぜながら７ｃｃの２２度ボーメ
アンモニアを滴下する。２０℃で１時間３０分放置し、
水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水洗し、乾燥し、
減圧下に蒸発乾固させ、アセトン−イソプロプルエーテ
ル混合物中で濃縮させることにより結晶化させた後、６
１５ｍｇの所期生成物を得た。ｍｐ＝１９０℃。 ［α］Ｄ＝＋５７°±２°（ｃ＝０．６％、クロロホル
ム）工程Ｄ ：３α−クロル−１１−オキオソ−１７−アザ−
１７−カルボキシ−１６，１７−セコ−５β−アントロ
スタノニトリル−１６ 窒素雰囲気下に、４５ｇの３α−アセトキシ−１１，１
７−ジオキソ−１７−アミノ−１６，１７−セコ−５β
−アンドロスタノニトリル−１６を１．１２５リットル
のエタノールに加えてなる懸濁液を調製する。この懸濁
液を１０℃に冷却し、次いで３３７．５ｃｃの１Ｎ水酸
化ナトリウムを５分間で加える。０℃に冷却し、１１２
ｃｃの４７°／５０°でクロロメトリージャベル水抽出
物を１５分間で滴下導入し、０℃で１時間３０分かきま
ぜ、反応媒体を３．３６５リットルの冷水に注いだ後、
中性画分を６５０ｃｃの塩化メチレンで３回抽出する。
これらの有機相を３００ｃｃの水で再抽出する。水性相
を１０〜１５℃で一緒にし、１Ｎ塩酸で酸性化し、塩化
メチレンで抽出し、水洗し、３５℃で減圧下に濃縮乾固
することによって３６．８ｇの白色結晶を得た。この生
成物を４０ｃｃのアセトンで溶解し、４００ｃｃのイソ
プロピルエーテルを加え、結晶化を開始させる。４℃で
しばらく放置し、分離し、イソプロピルエーテルで２回
洗い、減圧乾燥した後、３１．６ｇの所期生成物を得
た。ｍｐ＝２１２℃（分解）。工程Ｅ ：３α−ヒドロキシ−１１−オキソ−１６−イミ
ノ−１７−アザ−５β−アンドロスタン ３１．５ｇの３α−クロル−１１−オキソ−１７−アザ
−１７−カルボキシ−１６，１７−セコ−５β−アンド
ロスタノニトリル−１６を６００ｃｃのメタノールに加
えてなる懸濁液に窒素下で６８ｃｃの１０Ｎ水酸化ナト
リウムを導入する。１時間還流し、２０℃に冷却し、減
圧下に濃縮乾固させた後、得られた生成物を３５０ｃｃ
の水に溶解する。＋４℃で放置し、分離し、冷水で洗
い、４０℃で乾燥した後、１５．６ｇの所期生成物を得
た。ｍｐ約２６０℃。
【００１７】例２：３α−ヒドロキシ−１１−オキソ−
１６−イミノ−１７−アザ−５β−アンドロスタン塩酸
塩 ２０ｇの３α−ヒドロキシ−１１−オキソ−１６−イミ
ノ−１７−アザ−５β−アンドロスタンを４００ｃｃの
無水メタノール中で周囲温度で溶解するまでかきまぜ
る。窒素下にかきまぜながら２７ｃｃの２．５Ｎ塩酸メ
タノールを滴下し、次いで１００ｃｃのイソプロピルエ
ーテルを加える。分離し、結晶をイソプロピルエーテル
−メタノール混合物（１−１）で洗い、乾燥した後、１
４．６ｇの所期生成物を得た。次いで母液から再結晶し
た後に２．７ｇの二次収量を得た。Ｒｆ＝０．４７（ク
ロロホルム−メタノール５０−５０、酢酸５％）。分折 計算： Ｃ１％ １０．５ 実測： １０．３９
１６−イミノ−１７−アザ−５β−アンドロスタン塩酸
塩 ２０ｇの３α−ヒドロキシ−１１−オキソ−１６−イミ
ノ−１７−アザ−５β−アンドロスタンを４００ｃｃの
無水メタノール中で周囲温度で溶解するまでかきまぜ
る。窒素下にかきまぜながら２７ｃｃの２．５Ｎ塩酸メ
タノールを滴下し、次いで１００ｃｃのイソプロピルエ
ーテルを加える。分離し、結晶をイソプロピルエーテル
−メタノール混合物（１−１）で洗い、乾燥した後、１
４．６ｇの所期生成物を得た。次いで母液から再結晶し
た後に２．７ｇの二次収量を得た。Ｒｆ＝０．４７（ク
ロロホルム−メタノール５０−５０、酢酸５％）。分折 計算： Ｃ１％ １０．５ 実測： １０．３９
Claims (2)
- 【請求項１】 下記の式（ＩＩＩ） 【化１】 （ここでＡは水素原子又はトリチウム原子を表わし、Ｒ
は１〜８個の炭素原子を有するアシル基を表わす）を有
する化合物。 - 【請求項２】 Ａが水素原子を表わす請求項１記載の化
合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8310141A FR2547588B1 (fr) | 1983-06-20 | 1983-06-20 | Procede de preparation d'un 16-imino 17-aza steroide eventuellement tritie et intermediaire de ce procede |
| FR83-10141 | 1983-06-20 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59124616A Division JPS6023400A (ja) | 1983-06-20 | 1984-06-19 | １６―イミノ―１７―アザステロイドの製造法 |
Related Child Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6234474A Division JP2512390B2 (ja) | 1983-06-20 | 1994-09-05 | トリチウム化されていることのある１６−イミノ−１７−アザステロイドの製造用中間体 |
| JP6234472A Division JP2512388B2 (ja) | 1983-06-20 | 1994-09-05 | トリチウム化されていることのある１６−イミノ−１７−アザステロイドの製造用中間体 |
| JP6234473A Division JP2512389B2 (ja) | 1983-06-20 | 1994-09-05 | トリチウム化されていることのある１６−イミノ−１７−アザステロイドの製造用中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05208994A JPH05208994A (ja) | 1993-08-20 |
| JPH0730111B2 true JPH0730111B2 (ja) | 1995-04-05 |
Family
ID=9289940
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59124616A Granted JPS6023400A (ja) | 1983-06-20 | 1984-06-19 | １６―イミノ―１７―アザステロイドの製造法 |
| JP4113147A Expired - Lifetime JPH0730111B2 (ja) | 1983-06-20 | 1992-04-07 | トリチウム化されていることのある１６−イミノ−１７−アザステロイドの製造用中間体 |
| JP6234474A Expired - Lifetime JP2512390B2 (ja) | 1983-06-20 | 1994-09-05 | トリチウム化されていることのある１６−イミノ−１７−アザステロイドの製造用中間体 |
| JP6234473A Expired - Lifetime JP2512389B2 (ja) | 1983-06-20 | 1994-09-05 | トリチウム化されていることのある１６−イミノ−１７−アザステロイドの製造用中間体 |
| JP6234472A Expired - Lifetime JP2512388B2 (ja) | 1983-06-20 | 1994-09-05 | トリチウム化されていることのある１６−イミノ−１７−アザステロイドの製造用中間体 |
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|---|---|---|---|
| JP59124616A Granted JPS6023400A (ja) | 1983-06-20 | 1984-06-19 | １６―イミノ―１７―アザステロイドの製造法 |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| JP (5) | JPS6023400A (ja) |
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| DE (1) | DE3422892C2 (ja) |
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| IT (1) | IT1179180B (ja) |
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| US3257412A (en) * | 1964-04-27 | 1966-06-21 | Searle & Co | D-ring lactams of 3-oxygenated estra-1, 3, 5(10)-trienes and derivatives thereof |
| US3317557A (en) * | 1965-06-21 | 1967-05-02 | Hoffmann La Roche | 16-azasteroids and intermediates therefor |
| US3539588A (en) * | 1967-12-06 | 1970-11-10 | American Home Prod | Trans-1,4,4a,5,6,11b-hexahydro-11h-benzo(a) carbazol-5-one,thiosemicarbazones |
| US3634419A (en) * | 1969-07-28 | 1972-01-11 | Upjohn Co | 17-azasteroids |
| US3658880A (en) * | 1969-07-28 | 1972-04-25 | Upjohn Co | 4b 5 6 7 9 10 - hexahydro - 4-hydroxy-2 4b-dimethyl - 7 - oxo - 1 - phenanthrenepropionic acid |
| NL7108381A (ja) * | 1970-06-18 | 1971-12-21 | ||
| US3718670A (en) * | 1970-12-21 | 1973-02-27 | Glaxo Lab Ltd | Process for the preparation of 17-oxo-steroids from 17a-hydroxy-20-oxo-steroids |
-
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-
1984
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- 1984-05-24 IT IT48249/84A patent/IT1179180B/it active
- 1984-06-19 JP JP59124616A patent/JPS6023400A/ja active Granted
- 1984-06-19 GB GB08415575A patent/GB2141717B/en not_active Expired
- 1984-06-20 NL NL8401959A patent/NL8401959A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-06-20 DE DE3422892A patent/DE3422892C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-20 CH CH2989/84A patent/CH660741A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-10-28 US US06/791,773 patent/US4591461A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-07 JP JP4113147A patent/JPH0730111B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1994
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- 1994-09-05 JP JP6234473A patent/JP2512389B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-05 JP JP6234472A patent/JP2512388B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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| JPH07324065A (ja) | 1995-12-12 |
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| GB2141717A (en) | 1985-01-03 |
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