JPH05148143A - 抗糖尿病薬 - Google Patents

抗糖尿病薬

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JPH05148143A
JPH05148143A JP4138510A JP13851092A JPH05148143A JP H05148143 A JPH05148143 A JP H05148143A JP 4138510 A JP4138510 A JP 4138510A JP 13851092 A JP13851092 A JP 13851092A JP H05148143 A JPH05148143 A JP H05148143A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 新しい抗糖尿病薬を提供する。 【構成】 一般式 【化１】 [式中、Ｒはハロゲン原子を意味し、該カルボスチリル
骨格上の置換位置は３位または４位であり、またカルボ
スチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合または２
重結合を示す]で示されるカルボスチリル誘導体または
その塩を有効成分とする抗糖尿病薬。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗糖尿病薬、さらに詳
しくは、一般式(１）：
【化２】 ［式中、Ｒはハロゲン原子を意味し、該カルボスチリル
骨格上の置換位置は３位または４位であり、またカルボ
スチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合または２
重結合を示す]で示されるカルボスチリル誘導体または
その塩、好ましくは、２−(４−クロルベンゾイルアミ
ノ)−３−(２−キノロン−４−イル)プロピオン酸また
はその塩を有効成分とする抗糖尿病薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】上記一般式(１)で示されるカルボスチリ
ル誘導体およびその製法は特公昭６３−３５６２３号公
報に記載されており、それらが抗潰瘍剤として有用であ
ることも知られている。糖尿病は、ＷＨＯの病型分類に
よれば、インスリンの絶対量の不足により急性または亜
急性に症状が現れ、インスリン治療を必要とするインス
リン依存性糖尿病（ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎ
ｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ，ＩＤＤ
Ｍ）、糖尿病の進行が緩慢で必ずしもインスリン治療を
必要としないインスリン非依存性糖尿病（ｎｏｎ ｉｎ
ｓｕｌｉｎ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ
ｍｅｌｌｉｔｕｓ， ＮＩＤＤＭ）、栄養不良関連性糖
尿病（ｍａｌｎｕｔｒｉｔｉｏｎ−ｒｅｌａｔｅｄ ｄ
ｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ， ＭＲＤＭ）およ
びその他の疾患、病態に付随する慢性高血糖状態とに分
類される。このうちＩＤＤＭの成因としては、自己免疫
機序による膵β細胞の崩壊に起因するとされている。膵
β細胞の崩壊の原因としてはＨＬＡ抗原、サイトカイン
ウィルスの関与等が考えられている（中西幸二、小林哲
郎、原満：“糖尿病学１９８９”、小坂樹徳、赤沼安夫
編集、診断と治療社、１９８９年、２２６〜２４４
頁）。一方ＮＩＤＤＭの成因としては、（ｉ）膵臓に先
天的な異常、すなわち、インスリン需要の増大に対する
適応能の異常、（ｉｉ）加齢、肥満、ストレスなど種々
の要因によって起こるインスリン作用障害等が存在する
と考えられている（井村裕夫：“糖尿病学の進歩１９８
９”、第２３集、日本糖尿病学会編、診断と治療社、１
９８９年、１〜１２頁）。しかし、糖尿病の発症は、Ｉ
ＤＤＭ、ＮＩＤＤＭを含めて、遺伝要因と環境要因とが
複雑に絡み合っており、尚未知の部分がかなり残されて
いる。
【０００３】
【発明が解決すべき課題およびその解決手段】本発明者
らは、上記のような各種糖尿病の治療に有用な新しい抗
糖尿病薬を開発すべく種々研究を重ねるうちに、前記一
般式(１)で示されるカルボスチリル誘導体、なかんずく
２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(２−キノロ
ン−４−イル)プロピオン酸またはその塩がすぐれた血
糖降下作用および膵臓β細胞保護作用を有し、また、イ
ンスリン非依存性糖尿病ラットであるＯＬＥＴＦ（Ｏｔ
ｓｕｋａ Ｌｏｎｇ Ｅｖａｎｓ Ｔｏｋｕｓｈｉｍａ
Ｆａｔｔｙ）（ＥＰ９１１２１８０４.８）を用いた
試験において、血糖降下作用および血中インスリン値上
昇抑制作用を有し、インスリン依存性糖尿病およびイン
スリン非依存性糖尿病の予防および治療薬として有用で
あることを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００４】本発明の抗糖尿病薬は、前記一般式(１)で
示されるカルボスチリル誘導体またはその塩を一般的な
医薬製剤の形態に調製される。そのような製剤は通常使
用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表
面活性剤、滑沢剤などの希釈剤あるいは賦形剤を用いて
調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目
的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸
剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、
坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤等)などが挙げられる。
【０００５】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸などの賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シ
ロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カル
ボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合
剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級ア
ンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促
進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、
乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸など
の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポ
リエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる。
さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例え
ば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーテ
ィング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【０００６】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例え
ば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラ
ミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。
【０００７】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレ
ングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなど
を挙げることができる。
【０００８】注射剤として調製される場合には、液剤お
よび懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ま
しく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形する
のに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用され
ているものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコ
ール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリ
ルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類な
どを挙げることができる。なお、この場合等張性の溶液
を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセ
リンを該治療剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶
解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、更に必要に応じて
着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬
品を該治療剤中に含有せしめてもよい。
【０００９】本発明の抗糖尿病薬中に含有されるべきカ
ルボスチリル誘導体(１)またはその塩の量はとくに限定
されず広範囲に選択されるが、通常全組成物中１〜７０
重量％、好ましくは５〜５０重量％である。
【００１０】本発明の抗糖尿病薬の投与方法にはとくに
制限はなく、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の
条件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。例え
ば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプ
セル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合に
は単独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液
と混合して静脈内投与され、さらには必要に応じて単独
で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤
の場合には直腸内投与される。
【００１１】本発明の抗糖尿病薬の投与量は用法、患者
の年令、性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜
選択されるが、通常カルボスチリル誘導体(１)またはそ
の塩の量は１日当り体重１kg当り０．６〜５０mgとする
のがよい、また、投与単位形態中に有効成分を１０〜１
０００mg含有せしめるのがよい。
【００１２】
【実施例】つぎに、製剤例および薬理実験を挙げて本発
明の抗糖尿病薬をさらに具体的に説明する。
【００１３】製剤例 １ ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(２−キノロン− ４−イル)プロピオン酸 １５０g アビセル(商標名,旭化成(株)製) ４０g コーンスターチ ３０g ステアリン酸マグネシウム ２g ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０g ポリエチレングリコール−６０００ ３g ヒマシ油 ４０g メタノール ４０g 本発明化合物、アビセル、コーンスターチおよびステア
リン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０mmのキネ
で打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ポリエチレングリコール−６０００、ヒマ
シ油およびメタノールからなるフィルムコーティング剤
で被覆を行ないフィルムコーティング錠を製造する。
【００１４】製剤例 ２ ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(２−キノロン− ４−イル)プロピオン酸 １５０g クエン酸 １.０g ラクトース ３３.５g リン酸二カルシウム ７０.０g プルロニックＦ−６８ ３０.０g ラウリル硫酸ナトリウム １５.０g ポリビニルピロリドン １５.０g ポリエチレングリコール(カルボワックス１５００) ４.５g ポリエチレングリコール(カルボワックス６０００) ４５.０g コーンスターチ ３０.０ｇ 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム ３．０g 乾燥ステアリン酸マグネシウム ３.０g エタノール 適 量
【００１５】本発明化合物、クエン酸、ラクトース、リ
ン酸二カルシウム、プルロニックＦ−６８およびラウリ
ル硫酸ナトリウムを混合する。上記混合物をＮo．６０
スクリーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワ
ックス１５００および６０００を含むアルコール性溶液
で湿式粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して
粉末をペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、
均一な粒子が形成されるまで混合を続ける。Ｎo.１０ス
クリーンを通過させ、トレイに入れ１００℃のオーブン
で１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮo.１６スクリ
ーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥
ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機で所望
の形状に圧縮する。上記の芯部をワニスで処理し、タル
クを散布し湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り
層を被覆する。内服用のために十分な回数のワニス被覆
を行う。錠剤を完全に丸くかつ滑かにするためにさらに
下塗層および平滑被覆が適用される。所望の色合が得ら
れるまで着色被覆を行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均
一な光沢の錠剤にする。
【００１６】製剤例 ３ ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(２−キノロン− ４−イル)プロピオン酸 ５g ポリエチレングリコール(分子量:４０００) ０.３g 塩化ナトリウム ０.９g ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート ０.４g メタ重亜硫酸ナトリウム ０.１g メチル−パラベン ０.１８g プロピル−パラベン ０.０２g 注射用蒸留水 １０.０ml
【００１７】上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム
および塩化ナトリウムを撹拌しながら８０℃で上記の約
半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷
却し、本発明化合物、つぎにポリエチレングリコールお
よびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートをそ
の溶液中に溶解する。次にその溶液に注射用蒸留水を加
えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを
用いて滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製
する。
【００１８】薬理実験１ ウイスター系雄性ラット（体重約２４０g、日本ＳＬＣ)
にアロキサン４０mg／kgを静脈内投与してアロキサン糖
尿病ラットを調製した。該ラットに供試化合物として本
発明の２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(２−
キノロン−４−イル)プロピオン酸(以下、化合物Ａとい
う)１００mg／kgをアロキサン投与と同時およびアロキ
サン投与８時間後の２回腹腔内投与し、非絶食下に飼育
し、２４時間後に動脈採血し、血漿を得た。血漿中の血
糖(グルコース)値をグルコースオキシダーゼ法により測
定し、また血漿インスリンも測定した。その結果を表１
に示す。なお、対照として供試化合物非投与の場合も合
せて示す。
【００１９】
【表１】 表１ 供試化合物 血糖値(mg／dl) 血漿インスリン(μ unit／ml) 対照 ４９１±２１ １４±１ 化合物Ａ ２２４±１８ ２２±２ 上記実験結果に示すとおり、本発明の化合物の投与群で
はアロキサン投与による血糖値の上昇を抑制すると共に
インスリンの低下も抑制した。
【００２０】薬理試験２ １．使用動物：ＯＬＥＴＦ雄性ラット（７週齢）。 ２．使用薬物：化合物Ａを３０ｍｇ／２ｍｌとなるよう
に０．５％ＣＭＣに懸濁した懸濁液。 ３．実験方法：ラットを１群５匹として２群に分け、そ
の１群に上記化合物Ａ懸濁液２ｍｌ／ｋｇ（化合物Ａの
用量：３０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回腹腔内投与し、他の
群に対照として生理食塩水２ｍｌ／ｋｇを１日１回腹腔
内投与した。経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を投与
後１カ月、２カ月および３カ月目に行った。ＯＧＴＴは
１６時間絶食したラットに２ｇ／ｋｇのグルコースを強
制経口投与し、負荷前、および負荷後３０分、６０分、
９０分および１２０分に尾採血した。血糖値は、グルコ
ースＢテストワコー（和光純薬工業製）を用いてＧＯＯ
Ｄ−ＰＯＤ法で測定した。また血漿中のインスリン値
は、グルコース負荷前、および負荷後６０分および１２
０分にＲＩＡ法（インスリン測定キット、バクスター
社、ＵＳＡ）で測定した。糖尿病の判定基準として、Ｏ
ＧＴＴにおいて、血糖値の最高値が３００ｍｇ／ｄｌ以
上でかつ１２０分値が２００ｍｇ／ｄｌ以上を糖尿病と
した。ＯＧＴＴ施行日の腹腔内投与は全ての採血の終了
後に行った。その結果を表２に示す。グルコース負荷
前、負荷後３０分、６０分、９０分および１２０分後の
血漿中グルコース値の和を血漿中グルコース総和とし、
その結果を表３に示す。グルコース負荷前、負荷後６０
分および１２０分後の血漿中インスリン値の和を血漿中
インスリン総和とし、その結果を表４に示す。なお、い
ずれの結果も各群５匹における平均値で示した。
【００２１】
【表２】
【００２２】
【表３】
【００２３】
【表４】

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 [式中、Ｒはハロゲン原子を意味し、該カルボスチリル
    骨格上の置換位置は３位または４位であり、またカルボ
    スチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合または２
    重結合を示す]で示されるカルボスチリル誘導体または
    その塩を有効成分とする抗糖尿病薬。
  2. 【請求項２】 有効成分が２−(４−クロルベンゾイル
    アミノ)−３−(２−キノロン−４−イル)プロピオン酸
    またはその塩である請求項１に記載の抗糖尿病薬。
  3. 【請求項３】 インスリン依存性糖尿病治療薬である請
    求項１または２に記載の抗糖尿病薬。
  4. 【請求項４】 インスリン非依存性糖尿病治療薬である
    請求項１または２に記載の抗糖尿病薬。
JP4138510A 1991-06-07 1992-05-29 抗糖尿病薬 Expired - Lifetime JP2608227B2 (ja)

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JP13646591 1991-06-07
JP3-136465 1991-06-07
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EP (1) EP0543018B1 (ja)
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CA (1) CA2088582A1 (ja)
DE (1) DE69207560T2 (ja)
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