JPH0455422B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
＜産業上の利用分野＞
本発明は新規なイソカルバサイクリン類および
その製造法に関する。 更に詳細にはプロスタグランジン1の6.9位の
酸素原子がメチレン基（−HC＝）で置換された
９（０）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグランジン1
（イソカルバサイクリン）の合成中間体であり、
それ自体も新規なイソカルバサイクリン誘導体お
よびその製造法に関する。 ＜従来技術＞ プロスタグランジンは生体において主として動
脈の血管内壁で産生される局所ホルモンであり、
その強力な生理活性例えば血小板凝集抑制活性、
血管拡張活性等により生体の細胞機能を調節する
重要な因子であり、このものを直接医薬品として
供する試みが行なわれている［クリニカル・フア
ーマコロジイー・オブ・プロスタサイクリン
（Clinical Pharmacology of Prostacyclin），
Raven Press，N.Y.，1981］。 しかし天然プロスタサイクリンは分子内に非常
に加水分解されやすいエノールエーテル結合を有
するため、中性又は酸性条件では容易に失活し、
医薬品としてはその化学的不安定性のため好まし
い化合物とはいえない。このため天然プロスタサ
イクリンと同様の生理活性を有する化学的に安定
な合成プロスタサイクリン誘導体が内外で鋭意検
討されている。 中でもプロスタサイクリンの６，９位の酸素原
子をメチレン基で置換した誘導体、すなわち９
（０）−メタノプロスタサイクリン（カルバサイク
リン）は化学的安定性を十分に満足するプロスタ
サイクリン類として知られており、［プロスタサ
イクリン（Prostacyclin），J.R.Vane and S.
Bergstrom，Eds.Raven Press，N.Y.pp31−41
参照］医薬品として期待されている。しかしこの
６，９（０）−メタノプロスタサイクリンはその生
物活性が天然のプロスタサイクリンよりも弱く、
しかもその作用選択性は特異的とは言えず、必ず
しも好ましい化合物とは言えない。 近年、カルバサイクリンの二重結合異性体の一
種であるイソカルバサイクリン、すなわち、９
（０）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグランジン1類
がこの同族体の中でも最も強い血小板凝集抑制作
用を示すことが発見され、医薬品としての応用が
期待されるようになつた［池上らテトラへドロ
ン・レターズ（Tetrahedron Lett.），24，3493
（1983），特開昭59−137445号公報］。 従来かかる９（０）−メタノ−△6(9〓)−プロスタ
グランジン1（イソカルバサイクリン）の製造
に関しては以下のものが知られている。 (1) 池上ら、テトラへドロン・レターズ （Tetrahedron Letters.），24，3493（1983）お
よびケミストリー・レターズ（Chemistry
Letters），1984，1069： (2) 池上ら、テトラへドロン・レターズ （Tetrahedron Letters.），24，3497（1983）： (3) 池上ら、ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・
ソサイエテイー、ケミカル・コミユニケーシヨ
ン（J.Chem.Soc.，Chemical
Communications），1984，1602： (4) 柴崎ら、テトラへドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters），25，5087（1984）： (5) 柴崎ら、テトラへドロン・レターズ
（Tetrahedron hetters），25，1067（1984）： (6) 小島らケミカル・アンド・フアーマシユーテ
イカル・ブレテイン（Chem.Pharm.Bull），
32，2866（1984）： (7) 小島ら特開昭 60−28943 号公報： これら７種類の方法のうち、方法(1)と方法(5)は
PGE2を出発原料とし、数工程を経て鍵中間体に
導き、さらに数工程を経て目的物のイソカルバサ
イクリンを得るもので工業的な製法とはいいがた
い。 また、方法(2)と方法(3)は、いずれも、対応する
出発原料および鍵中間体を得るために高価なコー
リーラクトンから多段階の工程を要し、通算収率
も高くなく、必ずしも工業的に有利な方法とはい
えないという難点がある。なお方法(6)および方法
(7)は最終生成物がdl体でしか得られず医薬品化を
意図する製法としては好ましくない方法である。 最後に、方法(4)はその出発原料が本発明者らの
方法により光学活性なＲ−４−ヒドロキシ−２−
シクロペンテノンから容易に得られるばかりでな
く（特開昭 57−155116号公報）、その出発原料
から鍵中間体への誘導も工業的に何ら問題もなく
製造できる方法である。しかし、鍵中間体から最
終のイソカルバサイクリン類へ到る工程におい
て、有機水銀化合物の使用や、位置特異性の喪
失、さらには分離不可能の副生成物の混入等の
数々の難点のために全収率が低くなり実用的、工
業的製造法とはなりえないという大きな難点があ
る。 ＜発明の目的＞ 本発明者らは上述した諸点に着目し、９（０）−
メタノ−△6(9〓)−プロスタグランジン1類（イソ
カルバサイクリン類）およびその製造法を見出す
べく鋭意研究した結果、本発明に到達したもので
ある。 〈発明の構成及び効果〉 すなわち本発明では下記式［］ 〔式中、 R1は水素原子又はC1〜C4のアルキル基もしく
はアルケニル基を表わし： R2，R3は同一もしくは異なり、水素原子、トリ
（C1〜C7）炭化水素シリル基、または水酸基の酸
素原子とともにアセタール結合を形成する基を表
わし： R4は水素原子、メチル基、またはビニル基を
表わし： R5は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしく
は分岐鎖C3〜C9アルキル基、アルケニル基もし
くはアルキニル基；ハロゲン原子、C1〜C6のア
ルコキシ基又はC1〜C4のアルキル基で置換され
ていてもよいフエニル基；ハロゲン原子、C1〜
C6のアルコキシ基又はC1〜C4のアルキル基で置
換されていてもよいフエノキシ基；ハロゲン原
子、C1〜C6のアルコキシ基またはC1〜C4のアル
キル基で置換されていてもよいC3〜C10シクロア
ルキル基；または（）C1〜C6アルコキシ基、
（）ハロゲン原子、C1〜C6のアルコキシ基又は
C1〜C4のアルキル基で置換されていてもよいフ
エニル基、（）ハロゲン原子、C1〜C6のアルコ
キシ基又はC1〜C4のアルキル基で置換されてい
てもよいフエノキシ基もしくは（）ハロゲン原
子、C1〜C6のアルコキシ基又はC1〜C4のアルキ
ル基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアル
キル基で置換されている直鎖もしくは分岐鎖C1
〜C5アルキル基を表わし： ｎは０または１表わし： ArはC1〜C4のアルキル基で置換されていてもよ
いフエニル基を表わす。〕 で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれ
らの任意の割合の混合物である新規なイソカルバ
サイクリン類及びその製造法である。 上記式［］においてR1は水素原子又はC1〜
C4のアルキル基もしくはアルケニル基を表わす。
R1のC1〜C4のアルキル基としてはメチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基などが挙げられ、
アルケニル基としては２−プロペン基、３−ブテ
ン基などが挙げられるが、これらの中ではメチル
基、２−プロペン基が好ましい。 上記式［］においてR2およびR3は同一もし
くは異なり、水素原子、トリ（C1〜C7）炭化水
素シリル基または水酸基の酸素原子とともにアセ
タール結合を形成する基を表わす。 トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基としては、
例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル
基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメ
チルシリル基のようなトリ（C1〜C4）アルキル
シリル基；ｔ−ブチルジフエニルシリル基のよう
なジフエニル（C1〜C4）アルキルシリル基；ジ
メチルフエニル基にようなジ（C1〜C4）アルキ
ルフエニル基；またはトリベンジルシリル基など
を好ましいものとして挙げることができる。これ
らの中でもトリ（C1〜C4）アルキルシリル基、
ジフエニル（C1〜C4）アルキルシリル基、フエ
ニルジ（C1〜C4）アルキルシリル基が好ましく、
なかでもｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチ
ルシリル基が特に好ましい。 また水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を
形成する基としては、例えば、メトキシメチル
基、１−エトキシエチル基、２−メトキシ−２−
プロピル基、２−エトキシ−プロピル基、（２−
メトキシエトキシ）メチル基、ベンジルオキシメ
チル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テト
ラヒドロフラニル基、または６，６−ジメチル−
３−オキサ−２−オキソビシクロ［3.1.0］ヘキ
ス−４−イル基を挙げることができる。２−テト
ラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル
基、１−エトキシエチル基、２−エトキシ−２−
プロピル基、（２−メトキシエトキシ）メチル基、
６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビシ
クロ［3.1.0］ヘキス−４−イル基が特に好まし
い。なかでも２−テトラビドロピラニル基が特に
好ましい。 これらのシリル基およびアセタール結合を形成
する基は水酸基の保護基であると理解されるべき
である。これらの保護基は最終生成物の段階で弱
酸性から中性の条件で容易に除去されて薬剤とし
て有用な遊離の水酸基とすることができる。 上記式［］においてR4は水素原子、メチル
基、またはビニル基を表わす。 上記式［］においてR5は酸素原子を含んで
いてもよい直鎖もしくは分枝鎖のC3〜C9のアル
キル基、アルケニル基もしくはアルキニル基；ハ
ロゲン原子、C1〜C6のアルコキシ基又はC1〜C4
のアルキル基で置換されてもよいフエニル基；ハ
ロゲン原子、C1〜C6のアルコキシ基またはC1〜
C4のアルキル基で置換されていてもよいフエノ
キシ基；ハロゲン原子、C1〜C6のアルコキシ基
またはC1〜C4のアルキル基で置換されていても
よいC3〜C10シクロアルキル基；又は（）C1〜
C6アルコキシ基、（）ハロゲン原子、C1〜C6の
アルコキシ基又はC1〜C4のアルキル基で置換さ
れていてもよいフエニル基、（）ハロゲン原子、
C1〜C6のアルコキシ基またはC1〜C4のアルキル
基で置換されていてもよいフエノキシ基もしくは
（）ハロゲン原子、C1〜C6のアルコキシ基また
はC1〜C4のアルキル基で置換されていてもよい
C3〜C10シクロアルキル基で置換されている直鎖
もしくは分枝鎖C1〜C5アルキル基を表わす。 酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
鎖C3〜C9アルキル基、アルケニル基もしくはア
ルキニル基としては、２−メトキシエチル基、２
−エトキシエチル基、プロピル基、ブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、２−ヘキシ
ル基、２−ルチル−２−ヘキシル基、２−メチル
ブチル基、２−メチルペンチル基、２−メチルヘ
キシル基、２，２−ジメチルヘキシル基、４−ヘ
キシン−１−イル基、４−ヘキシン−２−イル
基、３−ペンチン−１−イル基、４−ヘプチン−
２−イル基、５−ヘプテン−２，６−ジメチル−
１−イル基などを挙げることができる。ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、２−
ヘキシル基、２−メチル−２−ヘキシル基、２−
メチルブチル基、２−メチルペンチル基、４−ヘ
キシン−１−イル基、４−ヘキシン−２−イル
基、３−ペンチン−１−イル基、４−ペプチン−
２−イル基、５−ヘプテン−２，６−ジメチル−
１−イル基が好ましい。 置換フエニル基、置換フエノキシ基、及びC3
〜C10の置換シクロアルキル基の置換基としては、
例えばハロゲン原子、保護された水酸基（例えば
シリルオキシ基、C1〜C6アルコキシ基など）、C1
〜C4アルキル基などが挙げられる。C3〜C10のシ
クロアルキル基としては、例えば、シクロプロピ
ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シ
クロヘキセニル基、シクロヘプチル基、シクロオ
クチル基、シクロデシル基などを挙げることがで
きる。これらの中でもシクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基が好ましい。 C1〜C6アルコキシ基、置換されていてもよい
フエニル基、置換されていてもよいフエノキシ
基、もしくは置換されていてもよいC3〜C10シク
ロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝
鎖C1〜C5アルキル基において、C1〜C6アルコキ
シ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、
プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブト
キシ基、ｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基など
が挙げられる。置換されていてもよいフエニル
基、置換されていてもよいフエノキシ基、もしく
は置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル
基の置換基およびC3〜C10シクロアルキル基とし
ては前述の例示と同じものを挙げることができ
る。直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキル基とし
ては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
sec−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基など
を挙げることができる。かかるR5としてはブチ
ル基、ペンチル基、ヘキシル基、ペプチル基、２
−ヘキシル基、２−メチル−２−ヘキシル基、２
−メチルブチル基、２−メチルペンチル基、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基、フエニル基、
フエノキシ基、シクメペンチルメチル基、シクロ
ヘキシルメチル基などを好ましいものとして挙げ
ることができる。なお、置換基はその任意の位置
に結合していてもよい。 上記式［］においてｎは０または１を表わ
す。 Arは置換もしくは非置換のフエニル基を表わ
し、その置換基の例としては前述したものが挙げ
られるが、好ましくはフエニル基、ｐ−トリル基
などを挙げることができる。 また上記式［］で表わされる化合物において
ビシクロ［3.3.0］オクタン環自身およびそのビ
シクロ［3.3.0］オクタン環上に結合している置
換基の結合している炭素；ω鎖上の水酸基が置換
した炭素が不斉な環境のために立体異性体が存在
するが、本発明ではいずれの立体異性体をも含む
ものであり、またこれらの任意の割合の立体異性
体混合物でもさしつかえない。これらの中でも式
であらわされた立体構造を有する化合物が最も好
ましいものとしてあげられる。 本発明において提供される上記式［］で表わ
される３，６，７−三置換ビシクロ［3.3.0］−２
−オクテン類が好ましい具体例としては下記に示
した化合物を挙げることができる。 (1) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメト
キシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ，3S）−３−ビドロキシ−１−
オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロ
［3.3.0］−２−オクテン (2) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメト
キシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ，3S）−３−ビドロキシ−１−
ノネニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］
−２−オクテン (3) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメト
キシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ，3S）−３−ビドロキシ−４−
メチル−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビ
シクロ［3.3.0］−２−オクテン (4) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメト
キシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ，3S）−３−ビドロキシ−４，
４−ジメチル−１−オクテニル］−７−ヒドロ
キシビシクロ［3.3.0］−２−オクテン (5) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメト
キシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ，3S）−３−ビドロキシ−５−
メチル−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビ
シクロ［3.3.0］−２−オクテン (6) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメト
キシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ，3S）−３−ビドロキシ−５−
メチル−１−ノネニル］−７−ヒドロキシビシ
クロ［3.3.0］−２−オクテン (7) (6)の６−［（Ｅ，3S，5S）……］体 (8) (6)の６−［（Ｅ，3S，5S）……］体 (9) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメト
キシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ，3S）−３−ビドロキシ−３−
シクロペンチル−１−プロペニル］−７−ヒド
ロキシビシクロ［3.3.0］−２−オクテン (10) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメト
キシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ，3S）−３−ビドロキシ−３−
シクロヘキシル−１−プロペニル］−７−ヒド
ロキシビシクロ［3.3.0］−２−オクテン (11) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメ
トキシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ，3S）−３−ビドロキシ−３−
シクロヘキシル−１−ブテニル］−７−ヒドロ
キシビシクロ［3.3.0］−２−オクテン (12) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメ
トキシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ，3S）−３−ビドロキシ−５−
フエノキシ−１−ペンテニル］−７−ヒドロキ
シビシクロ［3.3.0］−２−オクテン (13) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメ
トキシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ，3S）−３−ビドロキシ−５−
エトキシ−１−ペンテニル］−７−ヒドロキシ
ビシクロ［3.3.0］−２−オクテン (14) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメ
トキシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ，4S）−４−ビドロキシ−４−
メチル−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビ
シクロ［3.3.0］−２−オクテン (15) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメ
トキシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ，4R）−４−ビドロキシ−４−
メチル−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビ
シクロ［3.3.0］−２−オクテン (16) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメ
トキシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ）−４−ビドロキシ−４−ビニル
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［3.3.0］−２−オクテン (17) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメ
トキシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−ヘプテ
ン−７−イン−１−イル］−７−ヒドロキシビ
シクロ［3.3.0］−２−オクテン (18) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメ
トキシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−オクテ
ン−６−イン−１−イル］−７−ヒドロキシビ
シクロ［3.3.0］−２−オクテン (19) (1)〜(18)の３−（４−カルボメトキシ−１−
ｐ−トリスルホニルブチル）体 (20) (1)〜(19)のメチルエステルがカルボン酸で
ある化合物 (21) (1)〜(19)のメチルエステルがアリルエステ
ルである化合物 (22) (1)〜(21)の７位の水酸基および６位の置換
基上の水酸基がｔ−ブチルジメチルシリル基で
保護された化合物。 (23) (1)〜(21)の７位及び６位の置換基上の水酸
基が２−テトラヒドロピラニル基で保護された
化合物。 (24) (1)〜(23)の化合物の鏡像体。 (25) (1)〜(23)の化合物の１位、５位、６位、７
位及び６位の置換基上の水酸基が置換した不斉
炭素の立体異性体 などを挙げることができるが、これに限定される
ものではない。 上記式［］で表わされる新規なイソカルバサ
イクリン類は下記式［］ 〔式中、R11はC1〜C4のアルキル基もしくはア
ルケニル基を表わし、Arは前記定義に同じであ
る。〕 で表わされる化合物を塩基で処理し、次いで下記
式［］ 〔但し、式中 R21およびR31は同一もしくは異なり、トリ
（C1〜C7）炭化水素シリル基、または水酸基の酸
素原子とともにアセタール結合を形成する基を表
わし： R4，R5およびｎは前記定義に同じである。〕 で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれ
らの任意の割合の混合物である３，６，７−三置
換ビシクロ［3.3.0］−２−オクテン類を、パラジ
ウム化合物の存在下、位置特異的に反応せしめ、
必要に応じて脱保護反応、加水分解反応を行うこ
とにより得られる。 同様に、上記式［］で表わされる新規なイソ
カルバサイクリンは、下記式［］ ［式中、R11，Arは前記定義に同じである。］ で表わされる化合物を塩基で処理し、次いで下記
式［］ 〔式中、R21，R31，R4，R5およびｎは前記定
義に同じである。〕 で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれ
らの任意の割合の混合物である３−メチレン−
２，６，７−三置換ビシクロ［3.3.0］−オクタン
類をパラジウム化合物存在下位置特異的に反応せ
しめ、さらに必要に応じて脱保護反応、加水分解
反応を行うことにより得られる。 本反応の原料である上記式［］で表わされる
ビスアリールスルホニル化合物においてR11はC1
〜C4のアルキル基もしくはアルケニル基を表わ
す。かかる基としては前記式［］のR1として
例示したアルキル基もしくはアルケニル基と同じ
基が好ましいものとしてあげることができるが、
特にメチル基が好ましい。 上記式［］においてArは置換もしくは非置
換のフエニル基を表わす。かかる基としては前記
式［］のArとして例示したものと同じ基を挙
げることができるが、特にフエニル基、ｐ−トリ
ル基が好ましい。 本反応のもう一方の原料である上記式［］ま
たは［］で表わされるアリルアセテート類にお
いて、R21およびR31は同一もしくは異なり、ト
リ（C1〜C7）炭化水素シリル基または水酸基の
酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を
表わす。かかるトリ（C1〜C7）炭化水素シリル
基または水酸基の酸素原子とともにアセタール結
合を形成する基としては、前記式［］のR2あ
るいはR3で例示したものと同じ基が好ましいも
のとしてあげることができる。 上記式［］または［］においてR4は水素
原子、メチル基、またはビニル基を表わし、R5
は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
鎖のC3〜C9アルキル基；ハロゲン原子、C1〜C6
のアルコキシ基またはC1〜C4のアルキル基で置
換されていてもよいフエニル基；ハロゲン原子、
C1〜C6のアルコキシ基またはC1〜C4のアルキル
基で置換されていてもよいフエノキシ基；ハロゲ
ン原子、C1〜C6のアルコキシ基またはC1〜C4の
アルキル基で置換されていてもよいC3〜C10シク
ロアルキル基；又は（）C1〜C6アルコキシ基、
（）ハロゲン原子、C1〜C6のアルコキシ基又は
C1〜C4のアルキル基で置換されていてもよいフ
エニル基、（）ハロゲン原子、C1〜C6のアルコ
キシ基又はC1〜C4のアルキル基で置換されてい
てもよいフエノキシ基もしくは（）ハロゲン原
子、C1〜C6のアルコキシ基又はC1〜C4のアルキ
ル基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアル
キル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1
〜C5アルキル基を表わし、いずれも前述の式
［］のR5で例示したものと同様のものが好まし
くあげられる。 基［］または［］においてｎは０または１
を表わす。 かかる式［］で代表される３，６，７−三置
換−ビシクロ［3.3.0］−２−オクテン類は、例え
ば、柴崎ら；テトラヘドロン・レターズ （Tetrahedron Letters），25，5087（1984）記載
の方法と同様にして製造されるがその製造工程を
簡単に紹介すると次の工程図のようになる。すな
わち、 の製造工程である。 一方式［］で代表される３−メチレン−２，
６，７−三置換ビシクロ［3.3.0］−オクタン類
は、本発明者らが別途提案した２種類の方法によ
つて製造される。すなわち上述の引用文献（テト
ラヘドロン・レターズ、25，5087（1984））の方法
およびそれに準じた方法により製造される。６，
７−二置換−３−ヒドロキシメチルビシクロ
［3.3.0］−２−オクテン類を出発物質とする合成
経路（ルートＡ）、または光学活性な４−ヒドロ
キシ−２−シクロペンテノンを出発物として得ら
れるアセチレン誘導体の環化反応（ルートＢ）に
よつて得られる。下記にその反応経路を簡単に示
す。 上記式［］または［］で表わされるアセテ
ートを前記式［］で表わされる４，４−ビスア
リールスルホニルイソカルバサイクリン類に導く
反応は、前記式［］で表わされるビスアリール
スルホニル化合物を塩基で処理したものを、パラ
ジウム存在下上記式［］または［］で表わさ
れるアセテートと反応せしめることにより行なわ
れる。 かかる前記式［］で表わされるビスアリール
スルホニル化合物は、上記式［］または［］
で表わされるアセテート類に対し、0.5〜30当量、
好ましくは１〜５当量用いられる。ビスアリール
スルホニル化合物に対する反応が用いられる塩基
は有機アルカリ金属か又は水素化アルカリ金属が
用いられ、例えばｎ−ブチルリチウム、sec−ブ
チルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フエニルリ
チウム、メチルリチウム、ナフチルリチウム、ト
リチルリチウム、水素化リチウム、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、ソジウムメトキシド、ソ
ジウムエトキシドなどが用いられるが、好ましく
は水素化ナトリウムが用いられる。塩基の使用量
は上記式［］で表わされるビスアリールスルホ
ニル化合物に対して0.5〜30当量、好ましくは１
〜10当量用いられるが、原則的には１当量用い
る。かかる塩形成反応の反応温度は−100℃〜100
℃、好ましくは−78℃〜２℃であり、反応時間は
５分から50時間であり、好ましくは10分〜２時間
である。反応は有機溶媒中で行なわれ、用いられ
る溶媒はエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン、ベンゼ
ンなどの炭化水素系溶媒、その他DMF，DMSO
などが用いられるが、好ましくはエーテル、テト
ラヒドロフランを用いる。 かくして得られたビスアリールスルホニル化合
物のアルカリ金属塩をパラジウム存在下上記式
［］または［］で表わされるアリルアセテー
トと反応せしめる。 反応はビスアリールスルホニル化合物のアルカ
リ金属塩を単離することなくそのまま上記式
［］又は［］の化合物を添加して進行させる
ことができる。この反応はパラジウム存在下に行
なうが、用いるパラジウム化合物は例えば新実験
化学講座（12，230〜243）記載の種々のパラジウ
ム錯体を用いることが可能であり、好ましくはテ
トラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウム
（Ｏ）、ビス［ビス（１，２−ジフエニルホスフイ
ノ）−エタン］パラジウム（Ｏ）、ビス［ビス
（１，３−ジフエニルホスフイン）−プロパン］パ
ラジウム（Ｏ）を用いるがこれに限定されるもの
ではない。使用量は上記式［］又は［］で表
わされるアセテート化合物に対して0.001〜１当
量、好ましくは0.01〜0.2当量である。この時の
反応温度は−30℃から200℃、好ましくは０℃〜
100℃であり、反応時間は10分から100時間であ
り、好ましくは１時間から24時間である。反応は
有機溶媒中で行なわれるが、先の塩形成反応時と
同一溶媒で差しつかえ無い。 かくして得られた反応液の処理は、通常行なわ
れる方法に準じて後処理すればよい。例えばヘキ
サン、ペンタン、エチルエーテル、酢酸エチルな
どの水に難溶の有機溶媒を加えて得た有機混合物
を必要に応じて食塩水などで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム、無水硫酸ナトリウムなどの乾燥剤に
て乾燥後、有機溶媒が減圧下除去して粗組成物が
得られる。粗組成物は、所望によりカラムクロマ
トグラフイー、薄層クロマトグラフイー、液体ク
ロマトグラフイーなどの精製手段により、精製す
ることができる。 次いで、得られた生成物を必要に応じて脱保護
反応、加水分解に付すと、位置特異的に反応は進
行し最終的に前記式［］で表わされる新規なイ
ソカルバサイクリン類が得られる。 水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸
素原子と共にアセタール結合を形成する基の場合
には、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸のピ
リジニウム塩または陽イオン交換樹脂等を触媒と
し、例えば水、テトラヒドロフラン、エチルエー
テル、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル等
を反応溶媒とすることにより好適に実施される。
反応は通常−78℃〜＋30℃の温度範囲で10分〜３
日間程度行なわれる。また、保護基がトリ（C1
〜C7）炭化水素シリル基の場合には、例えば酢
酸、テトラブチルアンモニウムフルオライド、セ
シウムフルオライド、フツ化水素水、ピリジン−
フツ化水素水の存在下に、上記したような反応溶
媒中で同様の温度で同様の時間実施される。 エステル類の加水分解は通常の方法、すなわち
水または水を含む溶媒中で水酸化リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムと−40℃〜100℃、
好ましくは０℃〜50℃の温度範囲で10分〜24時間
反応せしめることにより行なわれる。 かくしてイソカルバサイクリン骨格を有する上
記式［］で表わされる化合物が製造される。本
発明の製造法は、 (1) 工業的に入手容易な出発原料が用いられる。 (2) 本発明方法の骨格合成が位置特異的に進行
し、高収率である。 などの利点を有している。さらに本発明で得られ
る新規なイソカルバサイクリン類はそれ自体イソ
カルバサイクリン様活性例えば血小板凝集抑制作
用、血管拡張作用、降圧作用、細胞保護作用等を
有することが期待される。また医薬品として有望
視されているイソカルバサイクリンを合成する中
間体として有用な化合物である。 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。尚、実施例中−OZ−は−OSitBu・Me2（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ基）を表わす。 〈実施例〉 実施例 １ メチル−４，４−ビス（フエニルスルホニル）
ブタノエート400mg（1.05mmol）の２mlTHF溶液
に窒素気流下NaH（60％in oil）44mg（1.1mmol）
を０℃にて加え１時間攪拌した。ここに上記式(1)
で表わされるアセテート体450mg（0.82mmol）の
２mlTHF溶液を加え、対でビス［ビス（１，２
−ジフエニルフオスフイノ）−エタン］パラジウ
ム（Ｏ）80mg（0.09mmol）を加え、60℃に加熱し
て５時間攪拌した。反応後飽和塩化アンモン水溶
液で反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝20：１→10：１）に供し、４，
４−ビス（フエニルスルホニル）イソカルバサイ
クリン−11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）エーテルメチルエステル(2)を493mg（70％）
得た。 IR（cm-1，neat）；2950，2860，1740，1580，
1460，1440，1330，1310，1255，1140 NMR（δppm，CDcl3）； 0.9（ｓ＋ｍ，21H）， 1.2〜2.4（ｍ，14H）， 2.6〜3.1（ｍ，7H）， 3.7（ｓ，3H）， 3.75（ｍ，1H）， 4.05（ｍ，1H）， 5.4（ｍ，2H）， 5.55（ｍ，1H）， 7.1〜8.0（ｍ，10H） 実施例 ２ メチル−４，４−ビス（フエニルスルホニル）
ブタノエート59mg（1.05mmol）の0.8mlTHF溶液
に窒素気流下NaH（60％in oil）6.2mg（0.15mmol）
を０℃にて加え１時間攪拌した。ここに上記式(3)
で表わされるアセテート体68mg（0.12mmol）の0.8
mlTHF溶液を加え、次いでビス［ビス（１，２
−ジフエニルフオスフイノ）エタン］バラジウム
（Ｏ）6.3mg（0.007mmol）を加え、室温で３時間、
60℃で４時間攪拌した。反応後飽和塩化アンモン
水溶液で反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。粗組
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝20：１→10：１）に供し、
４，４−ビス（フエニルスルホニル）イソカルバ
サイクリン−11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリル）エーテルメチルエステル(2)を64mg（59
％）、回収アセテート23mg（34％）を得た。スペ
クトルは実施例１のものに完全に一致した。 実施例 ３ ジシリル体(2)87mg（0.10mmol）を２mlの乾燥テ
トラヒドロフラン（２ml）溶液にし、テトラブチ
ルアンモニウムフルオライド（1.0Mテトラヒド
ロフラン溶液）を470μ（0.47mmol）を加え、室
温で10時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽
出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥したのち溶
媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマト
グラフイー（酢酸エチル、２％メタノール）に供
し脱シリル体(4)51mg（79％）を得た。 NMR（δppm，CDcl3）；0.9（ｍ，3H），1.2〜2.4
（ｍ，14H），2.6〜3.1（ｍ，7H），3.65（ｓ，
3H），3.65〜4.05（ｍ，2H），5.4（ｍ，2H），
5.55（ｍ，1H），7.1〜8.0（ｍ，10H） 実施例 ４ 窒素気流下NaH8.8mg（60％in oil，0.22mmol）
で処理したメチル−４，４−ビス（フエニルスル
ホニル）ブタノエート84mg（0.22mmol）の１ml
THF溶液に上記式(5)で表わされるアセテート116
mg（0.2mmol）の１mlTHF溶液を加え、次いでテ
トラキストリフエニルホスフインパラジウム
（Ｏ）13mg（0.011mmol）を加え、60℃で７時間攪
拌した。反応後飽和塩化アンモン水溶液で反応を
終結させ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸
エチル＝20：１→10：１）に供し、17（Ｓ），20−
ジメチル−４，４−ビス（フエニルスルホニル）
イソカルバサイクリンのジシリルエーテル、メチ
ルエステル体(6)を128mg（71％）得た。 NMR（δppm，CDcl3）：0.9（ｓ＋m.12H），1.0〜
2.4（ｍ，18H），2.6〜3.1（ｍ，7H），3.65（ｓ，
3H），3.7〜4.1（ｍ，2H）5.3〜5.6（ｍ，3H），
7.1〜8.0（ｍ，10H） 実施例 ５ 窒素気流下NaH6.8mg（60％in oil，0.17mmol）
で処理したメチル−４，４−ビス（フエニルスル
ホニル）ブタノエート65mg（0.17mmol）の１ml
THF溶液に対し、上記式(7)で表わされるアセテ
ート78mg（0.15mmol）の１mlTHF溶液、次いで
ビス［ビス（１，２−ジフエニルフオスフイノ）
エタン］パラジウム（Ｏ）7.2mg（0.008mmol）を
加えて80℃で10時間攪拌した。途中、５時間目に
さらに上記パラジウム（Ｏ）7.2mg（0.008mmol）
を加えた。反応後飽和塩化アンモン水溶液で反応
を終結させ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝20：１→10：１）に供し、成績体(8)
92mg（73％）を得た。 NMR（δppmCDcl3）；0.9（ｓ＋ｍ，12H），1.1〜
2.4（ｍ，14H），1.1（ｓ，3H），2.6〜3.1（ｍ，
7H），3.65（ｓ，3H），3.8（ｍ，1H），5.3〜
5.6（ｍ，3H），7.1〜8.0（ｍ，10H） 実施例 ６ 窒素気中、NaH9mg（0.23mmol，60％in oil）
で処理したメチル−４，４−ビス（フエニルスル
ホニル）ブタノエート84mg（0.22mmol）の１ml
THF溶液に対し、上記式(9)で表わされるアセテ
ート体110mg（0.2mmol）の１mlDMF溶液を加え、
次いでビス［ビス（１，２−ジフエニルフオスフ
イノ）エタン］パラジウム（Ｏ）９mg（0.01mm
ol）を加え、60℃で５時間攪拌した。反応後飽和
塩化アンモン水溶液で反応を終結させ、酢酸エチ
ルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃
縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝20：１→
10：１）に供し、成績体(10)113mg（65％）を得た。 NMR（δppmCDcl3）；0.9（ｓ，18H），1.0〜2.4
（ｍ，15H），2.6〜3.0（ｍ，7H），3.70（ｓ，
3H），3.6〜4.1（ｍ，2H），5.3〜5.6（ｍ，
3H），7.1〜8.0（ｍ，10H）
その製造法に関する。 更に詳細にはプロスタグランジン1の6.9位の
酸素原子がメチレン基（−HC＝）で置換された
９（０）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグランジン1
（イソカルバサイクリン）の合成中間体であり、
それ自体も新規なイソカルバサイクリン誘導体お
よびその製造法に関する。 ＜従来技術＞ プロスタグランジンは生体において主として動
脈の血管内壁で産生される局所ホルモンであり、
その強力な生理活性例えば血小板凝集抑制活性、
血管拡張活性等により生体の細胞機能を調節する
重要な因子であり、このものを直接医薬品として
供する試みが行なわれている［クリニカル・フア
ーマコロジイー・オブ・プロスタサイクリン
（Clinical Pharmacology of Prostacyclin），
Raven Press，N.Y.，1981］。 しかし天然プロスタサイクリンは分子内に非常
に加水分解されやすいエノールエーテル結合を有
するため、中性又は酸性条件では容易に失活し、
医薬品としてはその化学的不安定性のため好まし
い化合物とはいえない。このため天然プロスタサ
イクリンと同様の生理活性を有する化学的に安定
な合成プロスタサイクリン誘導体が内外で鋭意検
討されている。 中でもプロスタサイクリンの６，９位の酸素原
子をメチレン基で置換した誘導体、すなわち９
（０）−メタノプロスタサイクリン（カルバサイク
リン）は化学的安定性を十分に満足するプロスタ
サイクリン類として知られており、［プロスタサ
イクリン（Prostacyclin），J.R.Vane and S.
Bergstrom，Eds.Raven Press，N.Y.pp31−41
参照］医薬品として期待されている。しかしこの
６，９（０）−メタノプロスタサイクリンはその生
物活性が天然のプロスタサイクリンよりも弱く、
しかもその作用選択性は特異的とは言えず、必ず
しも好ましい化合物とは言えない。 近年、カルバサイクリンの二重結合異性体の一
種であるイソカルバサイクリン、すなわち、９
（０）−メタノ−△6(9〓)−プロスタグランジン1類
がこの同族体の中でも最も強い血小板凝集抑制作
用を示すことが発見され、医薬品としての応用が
期待されるようになつた［池上らテトラへドロ
ン・レターズ（Tetrahedron Lett.），24，3493
（1983），特開昭59−137445号公報］。 従来かかる９（０）−メタノ−△6(9〓)−プロスタ
グランジン1（イソカルバサイクリン）の製造
に関しては以下のものが知られている。 (1) 池上ら、テトラへドロン・レターズ （Tetrahedron Letters.），24，3493（1983）お
よびケミストリー・レターズ（Chemistry
Letters），1984，1069： (2) 池上ら、テトラへドロン・レターズ （Tetrahedron Letters.），24，3497（1983）： (3) 池上ら、ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・
ソサイエテイー、ケミカル・コミユニケーシヨ
ン（J.Chem.Soc.，Chemical
Communications），1984，1602： (4) 柴崎ら、テトラへドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters），25，5087（1984）： (5) 柴崎ら、テトラへドロン・レターズ
（Tetrahedron hetters），25，1067（1984）： (6) 小島らケミカル・アンド・フアーマシユーテ
イカル・ブレテイン（Chem.Pharm.Bull），
32，2866（1984）： (7) 小島ら特開昭 60−28943 号公報： これら７種類の方法のうち、方法(1)と方法(5)は
PGE2を出発原料とし、数工程を経て鍵中間体に
導き、さらに数工程を経て目的物のイソカルバサ
イクリンを得るもので工業的な製法とはいいがた
い。 また、方法(2)と方法(3)は、いずれも、対応する
出発原料および鍵中間体を得るために高価なコー
リーラクトンから多段階の工程を要し、通算収率
も高くなく、必ずしも工業的に有利な方法とはい
えないという難点がある。なお方法(6)および方法
(7)は最終生成物がdl体でしか得られず医薬品化を
意図する製法としては好ましくない方法である。 最後に、方法(4)はその出発原料が本発明者らの
方法により光学活性なＲ−４−ヒドロキシ−２−
シクロペンテノンから容易に得られるばかりでな
く（特開昭 57−155116号公報）、その出発原料
から鍵中間体への誘導も工業的に何ら問題もなく
製造できる方法である。しかし、鍵中間体から最
終のイソカルバサイクリン類へ到る工程におい
て、有機水銀化合物の使用や、位置特異性の喪
失、さらには分離不可能の副生成物の混入等の
数々の難点のために全収率が低くなり実用的、工
業的製造法とはなりえないという大きな難点があ
る。 ＜発明の目的＞ 本発明者らは上述した諸点に着目し、９（０）−
メタノ−△6(9〓)−プロスタグランジン1類（イソ
カルバサイクリン類）およびその製造法を見出す
べく鋭意研究した結果、本発明に到達したもので
ある。 〈発明の構成及び効果〉 すなわち本発明では下記式［］ 〔式中、 R1は水素原子又はC1〜C4のアルキル基もしく
はアルケニル基を表わし： R2，R3は同一もしくは異なり、水素原子、トリ
（C1〜C7）炭化水素シリル基、または水酸基の酸
素原子とともにアセタール結合を形成する基を表
わし： R4は水素原子、メチル基、またはビニル基を
表わし： R5は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしく
は分岐鎖C3〜C9アルキル基、アルケニル基もし
くはアルキニル基；ハロゲン原子、C1〜C6のア
ルコキシ基又はC1〜C4のアルキル基で置換され
ていてもよいフエニル基；ハロゲン原子、C1〜
C6のアルコキシ基又はC1〜C4のアルキル基で置
換されていてもよいフエノキシ基；ハロゲン原
子、C1〜C6のアルコキシ基またはC1〜C4のアル
キル基で置換されていてもよいC3〜C10シクロア
ルキル基；または（）C1〜C6アルコキシ基、
（）ハロゲン原子、C1〜C6のアルコキシ基又は
C1〜C4のアルキル基で置換されていてもよいフ
エニル基、（）ハロゲン原子、C1〜C6のアルコ
キシ基又はC1〜C4のアルキル基で置換されてい
てもよいフエノキシ基もしくは（）ハロゲン原
子、C1〜C6のアルコキシ基又はC1〜C4のアルキ
ル基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアル
キル基で置換されている直鎖もしくは分岐鎖C1
〜C5アルキル基を表わし： ｎは０または１表わし： ArはC1〜C4のアルキル基で置換されていてもよ
いフエニル基を表わす。〕 で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれ
らの任意の割合の混合物である新規なイソカルバ
サイクリン類及びその製造法である。 上記式［］においてR1は水素原子又はC1〜
C4のアルキル基もしくはアルケニル基を表わす。
R1のC1〜C4のアルキル基としてはメチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基などが挙げられ、
アルケニル基としては２−プロペン基、３−ブテ
ン基などが挙げられるが、これらの中ではメチル
基、２−プロペン基が好ましい。 上記式［］においてR2およびR3は同一もし
くは異なり、水素原子、トリ（C1〜C7）炭化水
素シリル基または水酸基の酸素原子とともにアセ
タール結合を形成する基を表わす。 トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基としては、
例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル
基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメ
チルシリル基のようなトリ（C1〜C4）アルキル
シリル基；ｔ−ブチルジフエニルシリル基のよう
なジフエニル（C1〜C4）アルキルシリル基；ジ
メチルフエニル基にようなジ（C1〜C4）アルキ
ルフエニル基；またはトリベンジルシリル基など
を好ましいものとして挙げることができる。これ
らの中でもトリ（C1〜C4）アルキルシリル基、
ジフエニル（C1〜C4）アルキルシリル基、フエ
ニルジ（C1〜C4）アルキルシリル基が好ましく、
なかでもｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチ
ルシリル基が特に好ましい。 また水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を
形成する基としては、例えば、メトキシメチル
基、１−エトキシエチル基、２−メトキシ−２−
プロピル基、２−エトキシ−プロピル基、（２−
メトキシエトキシ）メチル基、ベンジルオキシメ
チル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テト
ラヒドロフラニル基、または６，６−ジメチル−
３−オキサ−２−オキソビシクロ［3.1.0］ヘキ
ス−４−イル基を挙げることができる。２−テト
ラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル
基、１−エトキシエチル基、２−エトキシ−２−
プロピル基、（２−メトキシエトキシ）メチル基、
６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビシ
クロ［3.1.0］ヘキス−４−イル基が特に好まし
い。なかでも２−テトラビドロピラニル基が特に
好ましい。 これらのシリル基およびアセタール結合を形成
する基は水酸基の保護基であると理解されるべき
である。これらの保護基は最終生成物の段階で弱
酸性から中性の条件で容易に除去されて薬剤とし
て有用な遊離の水酸基とすることができる。 上記式［］においてR4は水素原子、メチル
基、またはビニル基を表わす。 上記式［］においてR5は酸素原子を含んで
いてもよい直鎖もしくは分枝鎖のC3〜C9のアル
キル基、アルケニル基もしくはアルキニル基；ハ
ロゲン原子、C1〜C6のアルコキシ基又はC1〜C4
のアルキル基で置換されてもよいフエニル基；ハ
ロゲン原子、C1〜C6のアルコキシ基またはC1〜
C4のアルキル基で置換されていてもよいフエノ
キシ基；ハロゲン原子、C1〜C6のアルコキシ基
またはC1〜C4のアルキル基で置換されていても
よいC3〜C10シクロアルキル基；又は（）C1〜
C6アルコキシ基、（）ハロゲン原子、C1〜C6の
アルコキシ基又はC1〜C4のアルキル基で置換さ
れていてもよいフエニル基、（）ハロゲン原子、
C1〜C6のアルコキシ基またはC1〜C4のアルキル
基で置換されていてもよいフエノキシ基もしくは
（）ハロゲン原子、C1〜C6のアルコキシ基また
はC1〜C4のアルキル基で置換されていてもよい
C3〜C10シクロアルキル基で置換されている直鎖
もしくは分枝鎖C1〜C5アルキル基を表わす。 酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
鎖C3〜C9アルキル基、アルケニル基もしくはア
ルキニル基としては、２−メトキシエチル基、２
−エトキシエチル基、プロピル基、ブチル基、ペ
ンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、２−ヘキシ
ル基、２−ルチル−２−ヘキシル基、２−メチル
ブチル基、２−メチルペンチル基、２−メチルヘ
キシル基、２，２−ジメチルヘキシル基、４−ヘ
キシン−１−イル基、４−ヘキシン−２−イル
基、３−ペンチン−１−イル基、４−ヘプチン−
２−イル基、５−ヘプテン−２，６−ジメチル−
１−イル基などを挙げることができる。ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、２−
ヘキシル基、２−メチル−２−ヘキシル基、２−
メチルブチル基、２−メチルペンチル基、４−ヘ
キシン−１−イル基、４−ヘキシン−２−イル
基、３−ペンチン−１−イル基、４−ペプチン−
２−イル基、５−ヘプテン−２，６−ジメチル−
１−イル基が好ましい。 置換フエニル基、置換フエノキシ基、及びC3
〜C10の置換シクロアルキル基の置換基としては、
例えばハロゲン原子、保護された水酸基（例えば
シリルオキシ基、C1〜C6アルコキシ基など）、C1
〜C4アルキル基などが挙げられる。C3〜C10のシ
クロアルキル基としては、例えば、シクロプロピ
ル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シ
クロヘキセニル基、シクロヘプチル基、シクロオ
クチル基、シクロデシル基などを挙げることがで
きる。これらの中でもシクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基が好ましい。 C1〜C6アルコキシ基、置換されていてもよい
フエニル基、置換されていてもよいフエノキシ
基、もしくは置換されていてもよいC3〜C10シク
ロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝
鎖C1〜C5アルキル基において、C1〜C6アルコキ
シ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、
プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブト
キシ基、ｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基など
が挙げられる。置換されていてもよいフエニル
基、置換されていてもよいフエノキシ基、もしく
は置換されていてもよいC3〜C10シクロアルキル
基の置換基およびC3〜C10シクロアルキル基とし
ては前述の例示と同じものを挙げることができ
る。直鎖もしくは分枝鎖C1〜C5アルキル基とし
ては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
sec−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基など
を挙げることができる。かかるR5としてはブチ
ル基、ペンチル基、ヘキシル基、ペプチル基、２
−ヘキシル基、２−メチル−２−ヘキシル基、２
−メチルブチル基、２−メチルペンチル基、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基、フエニル基、
フエノキシ基、シクメペンチルメチル基、シクロ
ヘキシルメチル基などを好ましいものとして挙げ
ることができる。なお、置換基はその任意の位置
に結合していてもよい。 上記式［］においてｎは０または１を表わ
す。 Arは置換もしくは非置換のフエニル基を表わ
し、その置換基の例としては前述したものが挙げ
られるが、好ましくはフエニル基、ｐ−トリル基
などを挙げることができる。 また上記式［］で表わされる化合物において
ビシクロ［3.3.0］オクタン環自身およびそのビ
シクロ［3.3.0］オクタン環上に結合している置
換基の結合している炭素；ω鎖上の水酸基が置換
した炭素が不斉な環境のために立体異性体が存在
するが、本発明ではいずれの立体異性体をも含む
ものであり、またこれらの任意の割合の立体異性
体混合物でもさしつかえない。これらの中でも式
であらわされた立体構造を有する化合物が最も好
ましいものとしてあげられる。 本発明において提供される上記式［］で表わ
される３，６，７−三置換ビシクロ［3.3.0］−２
−オクテン類が好ましい具体例としては下記に示
した化合物を挙げることができる。 (1) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメト
キシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ，3S）−３−ビドロキシ−１−
オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロ
［3.3.0］−２−オクテン (2) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメト
キシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ，3S）−３−ビドロキシ−１−
ノネニル］−７−ヒドロキシビシクロ［3.3.0］
−２−オクテン (3) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメト
キシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ，3S）−３−ビドロキシ−４−
メチル−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビ
シクロ［3.3.0］−２−オクテン (4) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメト
キシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ，3S）−３−ビドロキシ−４，
４−ジメチル−１−オクテニル］−７−ヒドロ
キシビシクロ［3.3.0］−２−オクテン (5) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメト
キシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ，3S）−３−ビドロキシ−５−
メチル−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビ
シクロ［3.3.0］−２−オクテン (6) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメト
キシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ，3S）−３−ビドロキシ−５−
メチル−１−ノネニル］−７−ヒドロキシビシ
クロ［3.3.0］−２−オクテン (7) (6)の６−［（Ｅ，3S，5S）……］体 (8) (6)の６−［（Ｅ，3S，5S）……］体 (9) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメト
キシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ，3S）−３−ビドロキシ−３−
シクロペンチル−１−プロペニル］−７−ヒド
ロキシビシクロ［3.3.0］−２−オクテン (10) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメト
キシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ，3S）−３−ビドロキシ−３−
シクロヘキシル−１−プロペニル］−７−ヒド
ロキシビシクロ［3.3.0］−２−オクテン (11) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメ
トキシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ，3S）−３−ビドロキシ−３−
シクロヘキシル−１−ブテニル］−７−ヒドロ
キシビシクロ［3.3.0］−２−オクテン (12) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメ
トキシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ，3S）−３−ビドロキシ−５−
フエノキシ−１−ペンテニル］−７−ヒドロキ
シビシクロ［3.3.0］−２−オクテン (13) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメ
トキシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ，3S）−３−ビドロキシ−５−
エトキシ−１−ペンテニル］−７−ヒドロキシ
ビシクロ［3.3.0］−２−オクテン (14) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメ
トキシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ，4S）−４−ビドロキシ−４−
メチル−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビ
シクロ［3.3.0］−２−オクテン (15) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメ
トキシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ，4R）−４−ビドロキシ−４−
メチル−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビ
シクロ［3.3.0］−２−オクテン (16) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメ
トキシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ）−４−ビドロキシ−４−ビニル
−１−オクテニル］−７−ヒドロキシビシクロ
［3.3.0］−２−オクテン (17) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメ
トキシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−ヘプテ
ン−７−イン−１−イル］−７−ヒドロキシビ
シクロ［3.3.0］−２−オクテン (18) （1S，5S，6S，7R）−３−（４−カルボメ
トキシ−２，２−ビスフエニルスルホニルブチ
ル）−６−［（Ｅ）−３−ヒドロキシ−１−オクテ
ン−６−イン−１−イル］−７−ヒドロキシビ
シクロ［3.3.0］−２−オクテン (19) (1)〜(18)の３−（４−カルボメトキシ−１−
ｐ−トリスルホニルブチル）体 (20) (1)〜(19)のメチルエステルがカルボン酸で
ある化合物 (21) (1)〜(19)のメチルエステルがアリルエステ
ルである化合物 (22) (1)〜(21)の７位の水酸基および６位の置換
基上の水酸基がｔ−ブチルジメチルシリル基で
保護された化合物。 (23) (1)〜(21)の７位及び６位の置換基上の水酸
基が２−テトラヒドロピラニル基で保護された
化合物。 (24) (1)〜(23)の化合物の鏡像体。 (25) (1)〜(23)の化合物の１位、５位、６位、７
位及び６位の置換基上の水酸基が置換した不斉
炭素の立体異性体 などを挙げることができるが、これに限定される
ものではない。 上記式［］で表わされる新規なイソカルバサ
イクリン類は下記式［］ 〔式中、R11はC1〜C4のアルキル基もしくはア
ルケニル基を表わし、Arは前記定義に同じであ
る。〕 で表わされる化合物を塩基で処理し、次いで下記
式［］ 〔但し、式中 R21およびR31は同一もしくは異なり、トリ
（C1〜C7）炭化水素シリル基、または水酸基の酸
素原子とともにアセタール結合を形成する基を表
わし： R4，R5およびｎは前記定義に同じである。〕 で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれ
らの任意の割合の混合物である３，６，７−三置
換ビシクロ［3.3.0］−２−オクテン類を、パラジ
ウム化合物の存在下、位置特異的に反応せしめ、
必要に応じて脱保護反応、加水分解反応を行うこ
とにより得られる。 同様に、上記式［］で表わされる新規なイソ
カルバサイクリンは、下記式［］ ［式中、R11，Arは前記定義に同じである。］ で表わされる化合物を塩基で処理し、次いで下記
式［］ 〔式中、R21，R31，R4，R5およびｎは前記定
義に同じである。〕 で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれ
らの任意の割合の混合物である３−メチレン−
２，６，７−三置換ビシクロ［3.3.0］−オクタン
類をパラジウム化合物存在下位置特異的に反応せ
しめ、さらに必要に応じて脱保護反応、加水分解
反応を行うことにより得られる。 本反応の原料である上記式［］で表わされる
ビスアリールスルホニル化合物においてR11はC1
〜C4のアルキル基もしくはアルケニル基を表わ
す。かかる基としては前記式［］のR1として
例示したアルキル基もしくはアルケニル基と同じ
基が好ましいものとしてあげることができるが、
特にメチル基が好ましい。 上記式［］においてArは置換もしくは非置
換のフエニル基を表わす。かかる基としては前記
式［］のArとして例示したものと同じ基を挙
げることができるが、特にフエニル基、ｐ−トリ
ル基が好ましい。 本反応のもう一方の原料である上記式［］ま
たは［］で表わされるアリルアセテート類にお
いて、R21およびR31は同一もしくは異なり、ト
リ（C1〜C7）炭化水素シリル基または水酸基の
酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を
表わす。かかるトリ（C1〜C7）炭化水素シリル
基または水酸基の酸素原子とともにアセタール結
合を形成する基としては、前記式［］のR2あ
るいはR3で例示したものと同じ基が好ましいも
のとしてあげることができる。 上記式［］または［］においてR4は水素
原子、メチル基、またはビニル基を表わし、R5
は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
鎖のC3〜C9アルキル基；ハロゲン原子、C1〜C6
のアルコキシ基またはC1〜C4のアルキル基で置
換されていてもよいフエニル基；ハロゲン原子、
C1〜C6のアルコキシ基またはC1〜C4のアルキル
基で置換されていてもよいフエノキシ基；ハロゲ
ン原子、C1〜C6のアルコキシ基またはC1〜C4の
アルキル基で置換されていてもよいC3〜C10シク
ロアルキル基；又は（）C1〜C6アルコキシ基、
（）ハロゲン原子、C1〜C6のアルコキシ基又は
C1〜C4のアルキル基で置換されていてもよいフ
エニル基、（）ハロゲン原子、C1〜C6のアルコ
キシ基又はC1〜C4のアルキル基で置換されてい
てもよいフエノキシ基もしくは（）ハロゲン原
子、C1〜C6のアルコキシ基又はC1〜C4のアルキ
ル基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアル
キル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖C1
〜C5アルキル基を表わし、いずれも前述の式
［］のR5で例示したものと同様のものが好まし
くあげられる。 基［］または［］においてｎは０または１
を表わす。 かかる式［］で代表される３，６，７−三置
換−ビシクロ［3.3.0］−２−オクテン類は、例え
ば、柴崎ら；テトラヘドロン・レターズ （Tetrahedron Letters），25，5087（1984）記載
の方法と同様にして製造されるがその製造工程を
簡単に紹介すると次の工程図のようになる。すな
わち、 の製造工程である。 一方式［］で代表される３−メチレン−２，
６，７−三置換ビシクロ［3.3.0］−オクタン類
は、本発明者らが別途提案した２種類の方法によ
つて製造される。すなわち上述の引用文献（テト
ラヘドロン・レターズ、25，5087（1984））の方法
およびそれに準じた方法により製造される。６，
７−二置換−３−ヒドロキシメチルビシクロ
［3.3.0］−２−オクテン類を出発物質とする合成
経路（ルートＡ）、または光学活性な４−ヒドロ
キシ−２−シクロペンテノンを出発物として得ら
れるアセチレン誘導体の環化反応（ルートＢ）に
よつて得られる。下記にその反応経路を簡単に示
す。 上記式［］または［］で表わされるアセテ
ートを前記式［］で表わされる４，４−ビスア
リールスルホニルイソカルバサイクリン類に導く
反応は、前記式［］で表わされるビスアリール
スルホニル化合物を塩基で処理したものを、パラ
ジウム存在下上記式［］または［］で表わさ
れるアセテートと反応せしめることにより行なわ
れる。 かかる前記式［］で表わされるビスアリール
スルホニル化合物は、上記式［］または［］
で表わされるアセテート類に対し、0.5〜30当量、
好ましくは１〜５当量用いられる。ビスアリール
スルホニル化合物に対する反応が用いられる塩基
は有機アルカリ金属か又は水素化アルカリ金属が
用いられ、例えばｎ−ブチルリチウム、sec−ブ
チルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、フエニルリ
チウム、メチルリチウム、ナフチルリチウム、ト
リチルリチウム、水素化リチウム、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、ソジウムメトキシド、ソ
ジウムエトキシドなどが用いられるが、好ましく
は水素化ナトリウムが用いられる。塩基の使用量
は上記式［］で表わされるビスアリールスルホ
ニル化合物に対して0.5〜30当量、好ましくは１
〜10当量用いられるが、原則的には１当量用い
る。かかる塩形成反応の反応温度は−100℃〜100
℃、好ましくは−78℃〜２℃であり、反応時間は
５分から50時間であり、好ましくは10分〜２時間
である。反応は有機溶媒中で行なわれ、用いられ
る溶媒はエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル系溶媒、ｎ−ヘキサン、ベンゼ
ンなどの炭化水素系溶媒、その他DMF，DMSO
などが用いられるが、好ましくはエーテル、テト
ラヒドロフランを用いる。 かくして得られたビスアリールスルホニル化合
物のアルカリ金属塩をパラジウム存在下上記式
［］または［］で表わされるアリルアセテー
トと反応せしめる。 反応はビスアリールスルホニル化合物のアルカ
リ金属塩を単離することなくそのまま上記式
［］又は［］の化合物を添加して進行させる
ことができる。この反応はパラジウム存在下に行
なうが、用いるパラジウム化合物は例えば新実験
化学講座（12，230〜243）記載の種々のパラジウ
ム錯体を用いることが可能であり、好ましくはテ
トラキス（トリフエニルホスフイン）パラジウム
（Ｏ）、ビス［ビス（１，２−ジフエニルホスフイ
ノ）−エタン］パラジウム（Ｏ）、ビス［ビス
（１，３−ジフエニルホスフイン）−プロパン］パ
ラジウム（Ｏ）を用いるがこれに限定されるもの
ではない。使用量は上記式［］又は［］で表
わされるアセテート化合物に対して0.001〜１当
量、好ましくは0.01〜0.2当量である。この時の
反応温度は−30℃から200℃、好ましくは０℃〜
100℃であり、反応時間は10分から100時間であ
り、好ましくは１時間から24時間である。反応は
有機溶媒中で行なわれるが、先の塩形成反応時と
同一溶媒で差しつかえ無い。 かくして得られた反応液の処理は、通常行なわ
れる方法に準じて後処理すればよい。例えばヘキ
サン、ペンタン、エチルエーテル、酢酸エチルな
どの水に難溶の有機溶媒を加えて得た有機混合物
を必要に応じて食塩水などで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム、無水硫酸ナトリウムなどの乾燥剤に
て乾燥後、有機溶媒が減圧下除去して粗組成物が
得られる。粗組成物は、所望によりカラムクロマ
トグラフイー、薄層クロマトグラフイー、液体ク
ロマトグラフイーなどの精製手段により、精製す
ることができる。 次いで、得られた生成物を必要に応じて脱保護
反応、加水分解に付すと、位置特異的に反応は進
行し最終的に前記式［］で表わされる新規なイ
ソカルバサイクリン類が得られる。 水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸
素原子と共にアセタール結合を形成する基の場合
には、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸のピ
リジニウム塩または陽イオン交換樹脂等を触媒と
し、例えば水、テトラヒドロフラン、エチルエー
テル、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル等
を反応溶媒とすることにより好適に実施される。
反応は通常−78℃〜＋30℃の温度範囲で10分〜３
日間程度行なわれる。また、保護基がトリ（C1
〜C7）炭化水素シリル基の場合には、例えば酢
酸、テトラブチルアンモニウムフルオライド、セ
シウムフルオライド、フツ化水素水、ピリジン−
フツ化水素水の存在下に、上記したような反応溶
媒中で同様の温度で同様の時間実施される。 エステル類の加水分解は通常の方法、すなわち
水または水を含む溶媒中で水酸化リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムと−40℃〜100℃、
好ましくは０℃〜50℃の温度範囲で10分〜24時間
反応せしめることにより行なわれる。 かくしてイソカルバサイクリン骨格を有する上
記式［］で表わされる化合物が製造される。本
発明の製造法は、 (1) 工業的に入手容易な出発原料が用いられる。 (2) 本発明方法の骨格合成が位置特異的に進行
し、高収率である。 などの利点を有している。さらに本発明で得られ
る新規なイソカルバサイクリン類はそれ自体イソ
カルバサイクリン様活性例えば血小板凝集抑制作
用、血管拡張作用、降圧作用、細胞保護作用等を
有することが期待される。また医薬品として有望
視されているイソカルバサイクリンを合成する中
間体として有用な化合物である。 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。尚、実施例中−OZ−は−OSitBu・Me2（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ基）を表わす。 〈実施例〉 実施例 １ メチル−４，４−ビス（フエニルスルホニル）
ブタノエート400mg（1.05mmol）の２mlTHF溶液
に窒素気流下NaH（60％in oil）44mg（1.1mmol）
を０℃にて加え１時間攪拌した。ここに上記式(1)
で表わされるアセテート体450mg（0.82mmol）の
２mlTHF溶液を加え、対でビス［ビス（１，２
−ジフエニルフオスフイノ）−エタン］パラジウ
ム（Ｏ）80mg（0.09mmol）を加え、60℃に加熱し
て５時間攪拌した。反応後飽和塩化アンモン水溶
液で反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出した。
有機層を水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝20：１→10：１）に供し、４，
４−ビス（フエニルスルホニル）イソカルバサイ
クリン−11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）エーテルメチルエステル(2)を493mg（70％）
得た。 IR（cm-1，neat）；2950，2860，1740，1580，
1460，1440，1330，1310，1255，1140 NMR（δppm，CDcl3）； 0.9（ｓ＋ｍ，21H）， 1.2〜2.4（ｍ，14H）， 2.6〜3.1（ｍ，7H）， 3.7（ｓ，3H）， 3.75（ｍ，1H）， 4.05（ｍ，1H）， 5.4（ｍ，2H）， 5.55（ｍ，1H）， 7.1〜8.0（ｍ，10H） 実施例 ２ メチル−４，４−ビス（フエニルスルホニル）
ブタノエート59mg（1.05mmol）の0.8mlTHF溶液
に窒素気流下NaH（60％in oil）6.2mg（0.15mmol）
を０℃にて加え１時間攪拌した。ここに上記式(3)
で表わされるアセテート体68mg（0.12mmol）の0.8
mlTHF溶液を加え、次いでビス［ビス（１，２
−ジフエニルフオスフイノ）エタン］バラジウム
（Ｏ）6.3mg（0.007mmol）を加え、室温で３時間、
60℃で４時間攪拌した。反応後飽和塩化アンモン
水溶液で反応を終結させ、酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。粗組
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝20：１→10：１）に供し、
４，４−ビス（フエニルスルホニル）イソカルバ
サイクリン−11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリル）エーテルメチルエステル(2)を64mg（59
％）、回収アセテート23mg（34％）を得た。スペ
クトルは実施例１のものに完全に一致した。 実施例 ３ ジシリル体(2)87mg（0.10mmol）を２mlの乾燥テ
トラヒドロフラン（２ml）溶液にし、テトラブチ
ルアンモニウムフルオライド（1.0Mテトラヒド
ロフラン溶液）を470μ（0.47mmol）を加え、室
温で10時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽
出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥したのち溶
媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマト
グラフイー（酢酸エチル、２％メタノール）に供
し脱シリル体(4)51mg（79％）を得た。 NMR（δppm，CDcl3）；0.9（ｍ，3H），1.2〜2.4
（ｍ，14H），2.6〜3.1（ｍ，7H），3.65（ｓ，
3H），3.65〜4.05（ｍ，2H），5.4（ｍ，2H），
5.55（ｍ，1H），7.1〜8.0（ｍ，10H） 実施例 ４ 窒素気流下NaH8.8mg（60％in oil，0.22mmol）
で処理したメチル−４，４−ビス（フエニルスル
ホニル）ブタノエート84mg（0.22mmol）の１ml
THF溶液に上記式(5)で表わされるアセテート116
mg（0.2mmol）の１mlTHF溶液を加え、次いでテ
トラキストリフエニルホスフインパラジウム
（Ｏ）13mg（0.011mmol）を加え、60℃で７時間攪
拌した。反応後飽和塩化アンモン水溶液で反応を
終結させ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（ヘキサン：酢酸
エチル＝20：１→10：１）に供し、17（Ｓ），20−
ジメチル−４，４−ビス（フエニルスルホニル）
イソカルバサイクリンのジシリルエーテル、メチ
ルエステル体(6)を128mg（71％）得た。 NMR（δppm，CDcl3）：0.9（ｓ＋m.12H），1.0〜
2.4（ｍ，18H），2.6〜3.1（ｍ，7H），3.65（ｓ，
3H），3.7〜4.1（ｍ，2H）5.3〜5.6（ｍ，3H），
7.1〜8.0（ｍ，10H） 実施例 ５ 窒素気流下NaH6.8mg（60％in oil，0.17mmol）
で処理したメチル−４，４−ビス（フエニルスル
ホニル）ブタノエート65mg（0.17mmol）の１ml
THF溶液に対し、上記式(7)で表わされるアセテ
ート78mg（0.15mmol）の１mlTHF溶液、次いで
ビス［ビス（１，２−ジフエニルフオスフイノ）
エタン］パラジウム（Ｏ）7.2mg（0.008mmol）を
加えて80℃で10時間攪拌した。途中、５時間目に
さらに上記パラジウム（Ｏ）7.2mg（0.008mmol）
を加えた。反応後飽和塩化アンモン水溶液で反応
を終結させ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝20：１→10：１）に供し、成績体(8)
92mg（73％）を得た。 NMR（δppmCDcl3）；0.9（ｓ＋ｍ，12H），1.1〜
2.4（ｍ，14H），1.1（ｓ，3H），2.6〜3.1（ｍ，
7H），3.65（ｓ，3H），3.8（ｍ，1H），5.3〜
5.6（ｍ，3H），7.1〜8.0（ｍ，10H） 実施例 ６ 窒素気中、NaH9mg（0.23mmol，60％in oil）
で処理したメチル−４，４−ビス（フエニルスル
ホニル）ブタノエート84mg（0.22mmol）の１ml
THF溶液に対し、上記式(9)で表わされるアセテ
ート体110mg（0.2mmol）の１mlDMF溶液を加え、
次いでビス［ビス（１，２−ジフエニルフオスフ
イノ）エタン］パラジウム（Ｏ）９mg（0.01mm
ol）を加え、60℃で５時間攪拌した。反応後飽和
塩化アンモン水溶液で反応を終結させ、酢酸エチ
ルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下濃
縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝20：１→
10：１）に供し、成績体(10)113mg（65％）を得た。 NMR（δppmCDcl3）；0.9（ｓ，18H），1.0〜2.4
（ｍ，15H），2.6〜3.0（ｍ，7H），3.70（ｓ，
3H），3.6〜4.1（ｍ，2H），5.3〜5.6（ｍ，
3H），7.1〜8.0（ｍ，10H）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式［］ 〔式中、 R1は水素原子又はC1〜C4のアルキル基もしく
はアルケニル基を表わし： R2，R3は同一もしくは異なり、水素原子、ト
リ（C1〜C7）炭化水素シリル基、または水酸基
の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基
を表わし： R4は水素原子、メチル基、またはビニル基を
表わし： R5は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしく
は分岐鎖C3〜C9アルキル基、アルケニル基もし
くはアルキニル基；ハロゲン原子、C1〜C6のア
ルコキシ基またはC1〜C4のアルキル基で置換さ
れていてもよいフエニル基；ハロゲン原子、C1
〜C6のアルコキシ基またはC1〜C4のアルキル基
で置換されていてもよいフエノキシ基；ハロゲン
原子、C1〜C6のアルコキシ基またはC1〜C4のア
ルキル基で置換されていてもよいC3〜C10シクロ
アルキル基；または（）C1〜C6のアルコキシ
基、（）ハロゲン原子、C1〜C6のアルコキシ基
又はC1〜C4のアルキル基で置換されていてもよ
いフエニル基、（）ハロゲン原子、C1〜C6のア
ルコキシ基又はC1〜C4のアルキル基で置換され
ていてもよいフエノキシ基もしくは（）ハロゲ
ン原子、C1〜C6のアルコキシ基またはC1〜C4の
アルキル基で置換されていてもよいC3〜C10のシ
クロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分
岐鎖C1〜C5アルキル基を表わし： ｎは０または１を表わし： ArはC1〜C4のアルキル基で置換されていても
よいフエニル基を表わす。〕 で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれ
らの任意の割合の混合物であるイソカルバサイク
リン類。 ２ 下記式［］ 〔式中、R11はC1〜C4のアルキル基もしくはア
ルケニル基を表わし、ArはC1〜C4のアルキル基
で置換されていてもよいフエニル基を表わす。〕 で表わされる化合物を塩基で処理し、次いで下記
式［］ 〔式中、R21およびR31は同一もしくは異なり、
トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基、または水酸
基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
基を表らし：R4は水素原子、メチル基またはビ
ニル基を表わし： R5は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしく
は分岐鎖C3〜C9アルキル基、アルケニル基もし
くはアルキニル基；ハロゲン原子、C1〜C6のア
ルコキシ基又はC1〜C4のアルキル基で置換され
ていてもよいフエニル基；ハロゲン原子、C1〜
C6のアルコキシ基またはC1〜C4のアルコキシ基
で置換されていてもよいフエノキシ基；ハロゲン
原子、C1〜C6のアルコキシ基又はC1〜C4のアル
キル基で置換されていてもよいC3〜C10シクロア
ルキル基；または（）C1〜C6のアルコキシ基、
（）ハロゲン原子、C1〜C6のアルコキシ基又は
C1〜C4のアルキル基で置換されていてもよいフ
エニル基、（）ハロゲン原子、C1〜C6のアルコ
キシ基又はC1〜C4のアルキル基で置換されてい
てもよいフエノキシ基もしくは（）ハロゲン原
子、C1〜C6のアルコキシ基またはC1〜C4のアル
キル基で置換されていてもよいC3〜C10シクロア
ルキル基で置換されている直鎖もしくは分岐鎖
C1〜C5アルキル基を表わし： ｎは０または１を表わす。〕 で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれ
らの任意の割合の混合物である３，６，７−三置
換ビシクロ［3.3.0］−２−オクテン類をパラジウ
ム化合物存在下、位置特異的に反応せしめ、必要
に応じて脱保護反応、加水分解反応を行うことを
特徴とする下記式［］ 式中、R1は水素原子又はC1〜C4のアルキル基
もしくはアルケニル基を表わし： R2，R3は同一もしくは異なり、水素原子、ト
リ（C1〜C7）炭化水素シリル基、または水酸基
の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基
を表わし：R4，R5，Ar，ｎは前記定義に同じで
ある。〕 で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれ
らの任意の割合の混合物であるイソカルバサイク
リン類の製造法。 ３ 下記式［］ 〔式中、R11はC1〜C4のアルキル基もしくはア
ルケニル基を表わし、ArはC1〜C4のアルキル基
で置換されていてもよいフエニル基を表わす。〕 で表わされる化合物を塩基で処理し、次いで下記
式［］ 〔式中、R21およびR31は同一もしくは異なり、
トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基、または水酸
基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
基を表わし：R4は水素原子、メチル基またはビ
ニル基を表わし： R5は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしく
は分岐鎖C3〜C9アルキル基、アルケニル基もし
くはアルキニル基；ハロゲン原子、C1〜C6のア
ルコキシ基またはC1〜C4のアルキル基で置換さ
れていてもよいフエニル基；ハロゲン原子、C1
〜C6のアルコキシ基又はC1〜C4のアルキル基で
置換されていてもよいフエノキシ基；ハロゲン原
子、C1〜C6のアルコキシ基又はC1〜C4のアルキ
ル基で置換されていてもよいC3〜C10シクロアル
キル基；または（）C1〜C6のアルコキシ基、
（）ハロゲン原子、C1〜C6のアルコキシ基又は
C1〜C4のアルキル基で置換されていてもよいフ
エニル基、（）ハロゲン原子、C1〜C6のアルコ
キシ基またはC1〜C4のアルキル基で置換されて
いてもよいフエノキシ基もしくは（）ハロゲン
原子、C1〜C6のアルコキシ基又はC1〜C4のアル
キル基で置換されていてもよいC3〜C10シクロア
ルキル基で置換されている直鎖もしくは分岐鎖
C1〜C5アルキル基を表わし： ｎは０または１を表わす。〕 で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれ
らの任意の割合の混合物である３−メチレン−
２，６，７−三置換ビジクロ［3.3.0］−オクタン
類をパラジウム化合物存在下位置特異的に反応せ
しめ、さらに必要に応じて脱保護反応、加水分解
反応を行うことを特徴とする下記式［］ 〔式中、R1は水素原子又はC1〜C4のアルキル
基もしくはアルケニル基を表わし： R2，R3は同一もしくは異なり、水素原子、ト
リ（C1〜C7）炭化水素シリル基、または水酸基
の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基
を表わし：R4，R5，Ar，ｎは前記定義に同じで
ある。〕 で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれ
らの任意の割合の混合物であるイソカルバサイク
リン類の製造法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61219118A JPS6377853A (ja) | 1986-09-19 | 1986-09-19 | イソカルバサイクリン類およびその製造法 |
| EP87303883A EP0247740B1 (en) | 1986-05-01 | 1987-04-30 | Novel isocarbacyclins and processes for production thereof |
| DE8787303883T DE3765181D1 (de) | 1986-05-01 | 1987-04-30 | Isocarbacycline und verfahren zu ihrer herstellung. |
| KR1019870004298A KR940003361B1 (ko) | 1986-05-01 | 1987-05-01 | 이소카르바시클린류 및 그의 제조방법 |
| US07/044,957 US4788319A (en) | 1986-05-01 | 1987-05-01 | Novel isocarbacyclins and processes for production thereof |
| US07/584,493 US5175338A (en) | 1986-05-01 | 1990-09-14 | Isocarbacyclin derivatives and their pharmaceutically acceptable salts thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61219118A JPS6377853A (ja) | 1986-09-19 | 1986-09-19 | イソカルバサイクリン類およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6377853A JPS6377853A (ja) | 1988-04-08 |
| JPH0455422B2 true JPH0455422B2 (ja) | 1992-09-03 |
Family
ID=16730525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61219118A Granted JPS6377853A (ja) | 1986-05-01 | 1986-09-19 | イソカルバサイクリン類およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6377853A (ja) |
-
1986
- 1986-09-19 JP JP61219118A patent/JPS6377853A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6377853A (ja) | 1988-04-08 |
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|---|---|---|---|
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