CH320587A

CH320587A - Procédé de préparation de sels d'ammonium quaternaire

Info

Publication number: CH320587A
Authority: CH
Inventors: Slack Ronald
Original assignee: May & Baker Ltd
Priority date: 1953-02-17
Filing date: 1954-02-16
Publication date: 1957-03-31

Description


  
 



  Procédé de préparation de sels d'ammonium quaternaire
 On sait que certains sels d'ammonium quaternaire comprenant le groupement
EMI1.1     
 dans lequel R1 et R2 représentent chacun un radical alcoyle inférieur, tandis que les valences libres de chaque atome d'azote sont saturées par deux radicaux aliphatiques saturés ou sont reliées aux deux extrémités d'une même chaîne aliphatique saturée, Y représente un radical hydrocarboné divalent contenant de 4 à 14 atomes de carbone et X représente l'anion d'un acide, possèdent des propriétés thérapeutiques intéressantes qui permettent de les utiliser en thérapeutique.



   Cependant, nombre de ces sels sont facilement solubles dans l'eau et il est difficile de les préparer à l'état pur avec un bon rendement, du fait des difficultés rencontrées dans l'élimination des sous-produits solubles.



   Pour pallier cet inconvénient, on a déjà proposé (Barber  &  Gainster, J. of appl. Chem., 2, 565-575, 1952) de préparer des sels du type ci-dessus par double décomposition en solution aqueuse entre un sel soluble du type I et un sel soluble de l'acide   méthylène-di-(ss-      oxynaphtoïque);    le   méthylène-di-(P-oxynaph    toate) d'ammonium quaternaire étant très peu soluble dans l'eau à température ordinaire peut être facilement isolé des solutions aqueuses au sein desquelles il est préparé;

   comme, par ailleurs, ces naphtoates donnent à température élevée des solutions de concentration raisonnable, tandis que l'acide méthylène-di  (ss-oxynaphtoïque)    est insoluble dans l'eau même bouillante, on peut les utiliser pour préparer d'une façon commode les sels du type I solubles dans l'eau, sans qu'ils soient contaminés par les sous-produits solubles, par simple métathèse en solution aqueuse, au cours de laquelle l'acide   méthylène-di-(ss-oxynaph-      toïque)    libéré précipite.



   On a maintenant trouvé que   l'on    obtient des résultats comparables si, au lieu des sels de l'acide   méthylène-di-(13-oxynaphtoïque)    on utilise les sels de l'acide   diamino-4,4'-stilbène    disulfonique-2,2' (qui sera appelé dans ce qui suit, par abréviation,   acide disulfonique , ses sels étant appelés   disulfonates  ).



   Basée sur cette constatation, la présente invention a pour objet un procédé pour la préparation des sels d'ammonium quaternaire solubles dans l'eau comprenant le groupement
EMI1.2     
  
 dans lequel   Rl    et R2 représentent chacun un radical alcoyle inférieur, tandis que les valen
 ces libres de chaque atome d'azote sont satu
 rées par deux radicaux aliphatiques saturés ou
 sont reliées aux deux extrémités d'une même
 chaîne aliphatique saturée, Y représente un radical hydrocarboné divalent contenant de 4
 à 14 atomes de carbone et X représente l'anion d'un acide.

   Ce procédé est caractérisé par l'addition, à une solution ou à une suspen
 sion aqueuse d'un sel du type I, d'un sel soluble de l'acide   diamino-4,4'-stilbène-disulfoni-      que-2,2'    (disulfonate), la séparation et la purification du disulfonate d'ammonium quaternaire précipité, le traitement en milieu aqueux
 du disulfonate purifié par l'acide correspondant au sel d'ammonium quaternaire soluble dans l'eau désiré, la séparation de l'acide diamino  4,4'-stilbène-disulfonique-2,2"    précipité et l'isolement du sel désiré à partir de la solution où il a pris naissance.



   Les disulfonates sont très peu solubles dans l'eau à température ordinaire, bien qu'ils donnent des solutions de concentration raisonnable à température élevée.   I1    est donc facile d'isoler ces disulfonates des solutions aqueuses au sein desquelles ils sont préparés. Comme l'acide   diamino-4,4'-      stilbène-disulfonique-2,2'    est lui-même substantiellement insoluble dans l'eau, même à l'ébullition, les disulfonates permettent de préparer d'une façon simple les sels d'ammonium biquaternaires correspondants qui sont plus solubles sans que ces derniers soient contaminés par les sous-produits solubles.



   Comme disulfonate soluble dans l'eau, on peut utiliser le disulfonate de sodium ou d'ammonium. Le disulfonate précipité peut alors être purifié, par exemple par recristallisation dans l'eau et transformé en le produit final désiré par traitement avec un acide contenant l'anion convenable.



   Le procédé de la présente invention est applicable non seulement à la préparation des sels d'ammonium quaternaire solubles du type I connus dans le but d'éliminer les opérations de purification qui sont autrement   né-    cessaires, mais rend également possible la production commerciale de sels d'ammonium quaternaire solubles jusqu'à présent inconnus du type I qu'il serait difficile de préparer par des méthodes connues. Comme exemples de ces sels qui peuvent être préparés de façon commode en utilisant le procédé de la présente invention, on peut citer les bitartrates, bisulfates, phosphates acides, adipates neutres et acides, benzoates, chlorures, citrates, maléates acides, méthylsulfates, succinates neutres et acides et sulfates neutres.



   Le procédé selon la présente invention est illustré par les exemples suivants
Exemple   1 :   
 On dissout 3,62 g de dibromure d'hexaméthylène- bis (triméthylammonium) dans 15 cm3 d'eau, et   l'on    ajoute à une solution de 4,14 g de disulfonate de sodium dans 10   cm3    d'eau à 500.   I1    se forme rapidement par refroidissement des cristaux jaune pâle de disulfonate d'hexaméthonium et, pour achever la cristallisation, on laisse reposer à 20 pendant 12 à 14 heures. On sépare par filtration le produit cristallisé obtenu (5,34 g), on le lave à l'eau glacée et le recristallise dans l'eau : on obtient ainsi 4,7 g de disulfonate   d'hexamétho-    nium pur, qui fond en se décomposant à plus de 2800, ce disulfonate pouvant à ce stade contenir de l'eau de cristallisation.

   Un échantillon séché sous vide à   100o    en présence de pentoxyde de phosphore donne un sel anhydre qui fond en se décomposant à   293 - 2940.    La solubilité de ce sel dans l'eau à 120 est d'environ 0,4   O/o.   



   5,7 g de disulfonate anhydre préparés comme décrit ci-dessus sont dissous dans 150 cm3 d'eau chaude et   l'on    traite la solution à 35-400 avec 3,4 g d'acide d-tartrique dans 10   cm3    d'eau; on refroidit le mélange. Le précipité d'acide disulfonique est filtré et lavé soigneusement à l'eau froide. On évapore à sec les filtrats après les avoir réunis. Par traitement de la liqueur résultante avec de l'alcool froid, on obtient du bitartrate d'hexaméthonium brut que   l'on    recueille et dissout dans le méthanol bouillant. On filtre à nouveau la solution pour la débarrasser des insolubles et    l'on    refroidit de façon à obtenir le bitartrate pur sous forme d'aiguilles incolores fondant à   180-1820.   



   On préparera de cette façon le disulfonate de   phényl-n-propane-bis-p-co-(triméthylammo-    nium) à partir du diiodure correspondant sous forme d'un solide cristallin jaune pâle.



   Le disulfonate est agité en solution aqueuse, à température ordinaire, avec la quantité sensiblement théorique d'acide bromhydrique. L'acide disulfonique précipité est filtré et le filtrat est évaporé à sec dans le vide; après recristallisation du résidu dans un mélange méthanol/acétate d'éthyle, on obtient le dibromure de   phényl-n-propane-bis-para-co-tri-    méthylammonium, fondant avec décomposition à 1980.



  Exemple   Il:   
 On dissout 0,37 g d'acide disulfonique dans 20 cm3 d'une solution aqueuse décinormale de soude et   l'on    ajoute 0,25 g de di   iodure d'hexaméthylène-bis (méthyl-l'-pyrroli-    dinium-l') dans 2 cm3 d'eau. Le disulfonate peu soluble se sépare rapidement sous forme de tables incolores. Après refroidissement du mélange pendant quelques heures, on filtre le produit, le lave et on le recristallise dans   l'eau;    on obtient le sel pur qui fond en se décomposant à 285-2900. La solubilité du sel dans l'eau à 200 est d'environ 0,13   O/o.   



   On sèche à 900 pendant 2 heures le disulfonate préparé comme décrit ci-dessus et   l'on    met 8 g du produit sec en suspension dans 25 cm3 d'eau; on agite à 200 pendant 30 minutes avec une solution de 0,39 g d'acide dtartrique dans 25 cm3 d'eau. On sépare par filtration le précipité d'acide disulfonique et on évapore le filtrat à sec sous vide. Après deux recristallisations du résidu dans le mélange méthanol-éther, on obtient l'hémihydrate du bitartrate d'hexaméthylène-bis (méthyl-l'pyrrolidinium-l') sous forme de prismes in   colores. P. F. (décomposition) = 191 - 1920,    point de fusion qui n'est pas abaissé par mélange avec un échantillon d'identité certaine de ce même produit préparé par une autre méthode.



  Exemple III :
 On ajoute une solution chaude de 8,4 g de la forme   a    du bis-iodométhylate de di   méthylamino-1- (diméthylamino- 2' -éthyl)-4-    cyclohexane dans 20   cm3    d'eau à une solution filtrée chaude de 8,1 g d'acide disulfonique dans un mélange de 60 cm3 d'eau et de 8 cm3 d'ammoniaque (poids spécifique   0,880).    Le produit cristallin qui se forme immédiatement est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide sur gel de silice. Les 10 g de disulfonate brut sont recristallisés dans 150 cm3 d'eau, et le sel est recueilli sous forme d'aiguilles jaune pâle. Après séchage sous vide sur gel de silice et exposition du solide à l'air, on obtient 9,6 g d'un hydrate stable.



   On traite ce produit en suspension aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué; on sépare par filtration le précipité d'acide disulfonique et le dichlorure correspondant est obtenu sous forme de trihydrate par concentration du filtrat.



  Exemple IV :
 On transforme de la même manière que décrite à l'exemple III le bis-iodométhylate de   
 P-(p - diméthylamino-phényl) - éthyl - diméthyl -    amine en le disulfonate correspondant à partir duquel on obtient le dichlorure dihydraté, le sulfate tétrahydraté et le bitartrate par traitement avec, respectivement, les acides chlorhydrique, sulfurique et tartrique.



  Exemple V:
 On chauffe à reflux pendant 48 heures 4 g de (p-diméthylaminophényl)-5-n-amyldiméthylamine avec une solution de 25 cm3 d'iodure d'éthyle dans 25 cm3 d'éthanol. Après élimination de l'éthanol et de l'excès d'iodure d'éthyle par chauffage au bain de vapeur (finalement sous vide) on obtient le bis-iodoéthylate de p-(diméthylaminophényl) -5-n-amyl-diméthylamine sous forme d'une gomme hygro
 scopique, brune et non élastique. On la dissout
 dans 10 cm3 d'eau froide, on agite avec du noir décolorant et   l'on    filtre.

   La solution claire
 incolore est chauffée et ajoutée à une solution
 filtrée chaude de 8 g d'acide disulfonique dans  un mélange de 30 cm3 d'eau et de 6 cm3 d'ammoniaque (poids spécifique   0,880).    Après repos d'une nuit à   0O,    les petites tablettes beige, feutrées et brillantes, qui se sont séparées, sont filtrées, lavées à l'eau et séchées sous vide sur gel de silice. On fait recristalliser le disulfonate brut (5,4 g) dans 150 cm3 d'eau et le produit cristallin brillant, marron clair, ainsi obtenu est séché comme décrit à l'exemple III.



   Ce dernier produit est traité en suspension aqueuse avec l'acide tartrique et, après précipitation et élimination par filtration de l'acide disulfonique précipité, on obtient le bitartrate correspondant par concentration du filtrat.



   On transforme de la même façon le bisiodométhylate de (p-diéthylaminophényl) 5-namyl-diéthylamine en le disulfonate correspondant à partir duquel on prépare le bitartrate par traitement à l'acide tartrique.



  Exemple   VI:   
 Une solution chaude de 4 g de dibromure de   pentaméthylène -      bis(méthyl - 1' - pyrrolidi-    nium) brut (solide cristallin, incolore, déliquescent, préparé par chauffage à reflux de la méthyl-l-pyrrolidine avec le dibromure de pentaméthylène en solution méthanolique) dans
 10 cm3 d'eau est ajoutée à une solution filtrée chaude de 4 g d'acide disulfonique dans un mélange de 15 cm3 d'eau et de 5 cm3 d'ammoniaque (poids spécifique   0,880).    De petites tablettes nacrées jaune pâle, feutrées, commencent à se séparer immédiatement. On laisse reposer pendant 3 heures à 00 et   l'on    sépare par filtration le disulfonate brut, on le lave à l'eau et le laisse sécher à l'air à la température ambiante pendant une nuit, on obtient ainsi 4,6 g de produit hydraté.



   Une partie de ce disulfonate est séchée à 900 et   l'on    met en suspension 1,0 g du produit sec dans 25 cm3 d'eau à 300, on traite en agitant par une solution de 0,5 g d'acide d-tartrique dans 5 cm3 d'eau. Après 15 minutes, on sépare par filtration l'acide disulfonique et le lave avec un peu d'eau. On agite le filtrat avec un peu de noir décolorant, filtre et évapore à sec à 1000. On obtient 0,72 g de bitartrate brut et on lave avec 10 cm3 d'éthanol. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient le bitartrate de   pentaméthylène-bis (méthyl-l'-pyr-    rolidinium-l') P. F. (décomposition)   211-2120,    point de fusion qui n'est pas abaissé par mélange avec un échantillon d'identité certaine de ce même produit, préparé par une autre méthode.



  Exemple   VII    :
 On ajoute en une heure 574 g de diéthylméthylamine (bouillant à   62 - 650    et obtenue à partir de diéthylamine par méthylation à l'acide formique et au formaldéhyde) à une solution bouillante de 648 g de   dibromo-l ,4-    butane (bouillant à   89 - 900    sous 20 mm, et obtenu par action d'acide bromhydrique sur le tétrahydrofuranne) dans 2,1 litres de méthanol. Après chauffage pendant encore 18 heures, on élimine le méthanol et l'excès de diéthylméthylamine par distillation. On dilue le résidu à l'eau de façon à obtenir 4 litres d'une solution claire, presque incolore de pH 6.0.



   On met en suspension 1,11 kg d'acide disulfonique dans 4 litres d'eau et   l'on    ajoute 450 cm3 d'une solution d'ammoniaque (poids spécifique :   0,880);    on chauffe la suspension à 600 et   l'on    agite jusqu'à dissolution totale.



  Après avoir été filtrée, la solution à 600 est ajoutée à la solution à 600 de bromure biquaternaire et on laisse reposer le tout pendant une nuit.



   On filtre le précipité cristallin, on le lave deux fois avec un litre d'eau et on le sèche à 350. On obtient 1,478 kg de disulfonate de   tétraméthylène-bis(diéthylméthylammonium)    sous forme d'une poudre grenue, brun rouge pâle, contenant 5   o/o    d'eau.



   On met en suspension 1,386 kg du produit ci-dessus dans 17 litres d'eau. On ajoute 0,66 kg d'acide tartrique dissous dans 5 litres d'eau à la suspension de disulfonate, en 5 minutes, et   l'on    agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. Le précipité d'acide disulfonique est séparé par filtration, lavé avec 2 litres d'eau distillée et séché à 850.



   On agite le filtrat et les eaux de lavage avec 50 g de noir décolorant et 200 g de   Supercel
Hyflo  et on filtre à nouveau. Le volume du  filtrat incolore est réduit sous vide à 2 litres et la solution concentrée résultante est agitée avec 5 g de noir décolorant et 10 g de   Supercel Hyflo   et filtrée à nouveau. Le filtrat obtenu est ajouté en 30 minutes à un mélange agité de 4 litres d'acétone et 4 litres d'éthanol.



  On continue à agiter pendant 30 minutes à température ambiante et le produit cristallin blanc est filtré, lavé avec 1 litre d'acétone et séché à   35O.    On obtient 1,129 kg du dihydrate du tartrate acide de   tétraméthylène-bis(di-    éthylméthylammonium) sous forme de solide cristallin incolore fondant à 201-2050 en se décomposant.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation des sels d'ammonium quaternaire solubles dans l'eau comprenant le groupement EMI5.1 dans lequel R1 et R2 représentent chacun un radical alcoyle inférieur, tandis que les valences libres de chaque atome d'azote sont saturées par deux radicaux aliphatiques saturés ou sont reliées aux deux extrémités d'une même chaîne aliphatique saturée, Y représente un radical hydrocarboné divalent contenant de 4 à 14 atomes de carbone et X représente l'anion d'un acide, caractérisé par l'addition, à une solution ou à une suspension aqueuse d'un sel du type ci-dessus spécifié, d'un sel soluble de l'acide diamino-4,4'-stilbène-di suifonique-2,2', la séparation et la purification du disulfonate d'ammonium quaternaire précipité,

le traitement en milieu aqueux du disulfonate purifié par l'acide correspondant au sel d'ammonium quaternaire soluble dans l'eau désiré, la séparation de l'acide diamino 4,4'-stilbène-disulfonique-2,2" précipité et l'isolement du sel désiré à partir de la solution où il a pris naissance.

SOUS-REVENDICATIONS : 1. Procédé selon la revendication, dans lequel les valences libres de chaque atome d'azote sont saturées par des radicaux alcoyles inférieurs.

2. Procédé selon la revendication, dans lequel la chaîne aliphatique dont les deux extrémités sont reliées à un atome d'azote comporte 4 atomes de carbone de telle sorte que cette dernière forme avec ledit atome d'azote un radical pyrrolidino.

3. Procédé selon la revendication, dans lequel la chaîne aliphatique dont les deux extrémités sont reliées à un atome d'azote comporte 4 atomes de carbone et un atome d'oxygène de telle sorte que cette dernière forme avec ledit atome d'azote un radical morpholino.

4. Procédé selon la revendication, dans lequel Y est constitué par une chaîne polyméthylénique de 4 à 1 1 atomes de carbone.

5. Procédé selon la revendication, dans lequel Y est constitué par un radical phénylène adjacent à l'un des atomes d'azote et lié à l'autre atome d'azote par un groupe méthylène ou une chaîne polyméthylénique de 2 à 8 atomes de carbone.

6. Procédé selon la revendication, dans lequel Y est constitué par un radical cyclo hexylène adjacent à l'un des atomes d'azote et lié à l'autre atome d'azote par un groupe méthylène ou une chaîne polyméthylénique de 2 à 8 atomes de carbone.

7. Procédé selon la revendication, caractérisé en ce que la solution du sel désiré est, après clarification et concentration, additionnée d'acétone et d'éthanol, afin de provoquer la précipitation du sel désiré.