JPH0741429A - 神経障害改善薬 - Google Patents
神経障害改善薬Info
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- JPH0741429A JPH0741429A JP5190043A JP19004393A JPH0741429A JP H0741429 A JPH0741429 A JP H0741429A JP 5190043 A JP5190043 A JP 5190043A JP 19004393 A JP19004393 A JP 19004393A JP H0741429 A JPH0741429 A JP H0741429A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 肝実質細胞増殖因子（ＨＧＦ）を有効成分と
する神経障害改善薬。ＨＧＦはコリン作動性神経細胞に
おいてコリンアセチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡＴ）
活性を賦活する。 【効果】 本発明の神経障害改善薬は、アルツハイマー
病を含む老年痴呆や脳血管性痴呆，記憶障害，末梢性神
経障害の予防及び治療薬として有効である。
する神経障害改善薬。ＨＧＦはコリン作動性神経細胞に
おいてコリンアセチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡＴ）
活性を賦活する。 【効果】 本発明の神経障害改善薬は、アルツハイマー
病を含む老年痴呆や脳血管性痴呆，記憶障害，末梢性神
経障害の予防及び治療薬として有効である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は神経障害改善薬に関し、
詳細には肝実質細胞増殖因子を有効成分とする、コリン
作動性神経細胞の障害に起因する各種疾患の予防薬また
は治療薬に関する。
詳細には肝実質細胞増殖因子を有効成分とする、コリン
作動性神経細胞の障害に起因する各種疾患の予防薬また
は治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】アル
ツハイマー病を含む老年痴呆は、進行性の記憶や認知障
害を示す疾患である。これらの疾患では、前脳基底核か
ら大脳皮質や海馬へ投射するコリン作動性神経系に顕著
な障害が見られ、それはアセチルコリン合成酵素である
コリンアセチルトランスフェラーゼ（以下、「ＣｈＡ
Ｔ」と略記する）活性の著しい低下によるものである。
従って、ＣｈＡＴ活性を賦活する薬剤がアルツハイマー
病を含む老年痴呆の予防または治療薬として有効である
と考えられた。
ツハイマー病を含む老年痴呆は、進行性の記憶や認知障
害を示す疾患である。これらの疾患では、前脳基底核か
ら大脳皮質や海馬へ投射するコリン作動性神経系に顕著
な障害が見られ、それはアセチルコリン合成酵素である
コリンアセチルトランスフェラーゼ（以下、「ＣｈＡ
Ｔ」と略記する）活性の著しい低下によるものである。
従って、ＣｈＡＴ活性を賦活する薬剤がアルツハイマー
病を含む老年痴呆の予防または治療薬として有効である
と考えられた。
【０００３】かかるＣｈＡＴ活性を賦活する作用を有す
る物質として、神経成長・栄養因子（ＮＧＦ：ｎｅｒｖ
ｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）や一部のシアル酸誘
導体が知られている。ＮＧＦはＲ．Ｌｅｖｉ−Ｍｏｎｔ
ａｌｃｉｎｉらによって見出され、交感神経細胞及び知
覚神経細胞の生存、神経突起伸展などの作用を持つこと
が知られている（Ｈ．Ｔｈｏｅｎｅｎら，Ｐｈｙｓｉｏ
ｌ．Ｒｅｖ．，６０，１２８４−１３３５（１９８
０）；Ｙａｎｋｎｅｒら，Ａｎｎ，Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．，５１，８４５−８６８（１９８２））。ＮＧＦ
は中隔野コリン作動性神経細胞のＣｈＡＴ活性を促進す
る作用が知られており（Ｈ．Ｇｎａｈｎら，Ｄｅｖ．Ｂ
ｒａｉｎ Ｒｅｓ．，９，４５−５２（１９８３））、
ラットを用いた生体内試験においても、中隔野から海馬
へ投射しているコリン作動性神経線維を切断したラット
に対してＮＧＦを側脳室内に投与すると、神経細胞の生
存維持や、学習獲得能力の回復が見られることが報告さ
れている（Ｂ．Ｗｉｌｌら，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ
Ｒｅｓ．，１７，１７−２４（１９８５））。
る物質として、神経成長・栄養因子（ＮＧＦ：ｎｅｒｖ
ｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ）や一部のシアル酸誘
導体が知られている。ＮＧＦはＲ．Ｌｅｖｉ−Ｍｏｎｔ
ａｌｃｉｎｉらによって見出され、交感神経細胞及び知
覚神経細胞の生存、神経突起伸展などの作用を持つこと
が知られている（Ｈ．Ｔｈｏｅｎｅｎら，Ｐｈｙｓｉｏ
ｌ．Ｒｅｖ．，６０，１２８４−１３３５（１９８
０）；Ｙａｎｋｎｅｒら，Ａｎｎ，Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ．，５１，８４５−８６８（１９８２））。ＮＧＦ
は中隔野コリン作動性神経細胞のＣｈＡＴ活性を促進す
る作用が知られており（Ｈ．Ｇｎａｈｎら，Ｄｅｖ．Ｂ
ｒａｉｎ Ｒｅｓ．，９，４５−５２（１９８３））、
ラットを用いた生体内試験においても、中隔野から海馬
へ投射しているコリン作動性神経線維を切断したラット
に対してＮＧＦを側脳室内に投与すると、神経細胞の生
存維持や、学習獲得能力の回復が見られることが報告さ
れている（Ｂ．Ｗｉｌｌら，Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ
Ｒｅｓ．，１７，１７−２４（１９８５））。
【０００４】また、シアル酸を含むスフィンゴ糖脂質の
ガングリオシドは、生体膜の構成成分であり、高等動物
の脳に多く含まれている。ガングリオシドについては、
近年様々な機能が報告されているが、特に神経系の膜に
かなり特異的に存在することにより、神経系での役割が
注目を集めている。シアル酸はガングリオシドの重要な
構成成分であり、ガングリオシドの機能との関連から、
また医学面での応用の見地から各種誘導体の合成が行わ
れている（特開昭５５−８９２９８号、同６１−２４３
０９６号、同６１−２８２３９０号、同６３−４１４９
２号、同６３−４１４９４号、同６３−６３６９７号、
同６３−６８５２６号、同６４−５２７９４号各公報
等）。またそれらの誘導体における活性もいくらか報告
されているが（特開昭６２−２６５２２９号、特開平１
−９３５２９号各公報、ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，
４３８，２７７−２８５（１９８８））、ＣｈＡＴ活性
を賦活する作用はまだ十分とは言えないのが現状であっ
た。
ガングリオシドは、生体膜の構成成分であり、高等動物
の脳に多く含まれている。ガングリオシドについては、
近年様々な機能が報告されているが、特に神経系の膜に
かなり特異的に存在することにより、神経系での役割が
注目を集めている。シアル酸はガングリオシドの重要な
構成成分であり、ガングリオシドの機能との関連から、
また医学面での応用の見地から各種誘導体の合成が行わ
れている（特開昭５５−８９２９８号、同６１−２４３
０９６号、同６１−２８２３９０号、同６３−４１４９
２号、同６３−４１４９４号、同６３−６３６９７号、
同６３−６８５２６号、同６４−５２７９４号各公報
等）。またそれらの誘導体における活性もいくらか報告
されているが（特開昭６２−２６５２２９号、特開平１
−９３５２９号各公報、ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，
４３８，２７７−２８５（１９８８））、ＣｈＡＴ活性
を賦活する作用はまだ十分とは言えないのが現状であっ
た。
【０００５】一方、肝実質細胞増殖因子（以下、「ＨＧ
Ｆ」と略記する）は肝臓が部分切除されたり傷害を受け
たときに肝実質細胞が増殖する際に産生される。ＨＧＦ
は肝臓だけではなく、腎再生にも関与している（長池
ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２２６，２２７８１−
２２７８４（１９９１））など、近年様々な機能が見出
されている。しかしＨＧＦの中枢神経系に対する作用に
ついては、報告されていない。
Ｆ」と略記する）は肝臓が部分切除されたり傷害を受け
たときに肝実質細胞が増殖する際に産生される。ＨＧＦ
は肝臓だけではなく、腎再生にも関与している（長池
ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２２６，２２７８１−
２２７８４（１９９１））など、近年様々な機能が見出
されている。しかしＨＧＦの中枢神経系に対する作用に
ついては、報告されていない。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、コリン作
動性神経細胞におけるＣｈＡＴ活性を賦活する作用を有
する物質につき探索を進めてきた結果、ＨＧＦがかかる
作用を有することを初めて見出し、本発明を完成するに
至った。すなわち本発明の要旨は、ＨＧＦを有効成分と
する神経障害改善薬に存する。
動性神経細胞におけるＣｈＡＴ活性を賦活する作用を有
する物質につき探索を進めてきた結果、ＨＧＦがかかる
作用を有することを初めて見出し、本発明を完成するに
至った。すなわち本発明の要旨は、ＨＧＦを有効成分と
する神経障害改善薬に存する。
【０００７】以下、本発明につき詳細に説明する。ＨＧ
Ｆは、合田らにより劇症肝炎患者の血漿から見出された
蛋白性の因子で（特開昭６３−２２５２６号公報）、現
在ではヒトＨＧＦ蛋白質をコードするアミノ酸配列及び
これをコードする遺伝子（ｃＤＮＡ）の配列（特開平３
−７２８８３号公報）、さらに組換えＤＮＡ技術を用い
た組換えヒトＨＧＦ蛋白質の産生方法（特開平３−２８
５６９３号公報）が報告されている。従って本発明で使
用するＨＧＦは、特開昭６３−２２５２６号公報に記載
の方法に従って劇症肝炎患者の血漿より抽出・精製した
ものを用いてもよいし、特開平３−２８５６９３号公報
に記載の方法に従って産生された組換え蛋白質を使用し
てもよい。
Ｆは、合田らにより劇症肝炎患者の血漿から見出された
蛋白性の因子で（特開昭６３−２２５２６号公報）、現
在ではヒトＨＧＦ蛋白質をコードするアミノ酸配列及び
これをコードする遺伝子（ｃＤＮＡ）の配列（特開平３
−７２８８３号公報）、さらに組換えＤＮＡ技術を用い
た組換えヒトＨＧＦ蛋白質の産生方法（特開平３−２８
５６９３号公報）が報告されている。従って本発明で使
用するＨＧＦは、特開昭６３−２２５２６号公報に記載
の方法に従って劇症肝炎患者の血漿より抽出・精製した
ものを用いてもよいし、特開平３−２８５６９３号公報
に記載の方法に従って産生された組換え蛋白質を使用し
てもよい。
【０００８】ＨＧＦを神経障害改善薬として用いる場
合、単独または薬学的に可能な担体と複合して投与す
る。その組成は、投与経路、投与計画等によって決定さ
れる。例えば、顆粒剤，細粒剤，散剤，錠剤，硬シロッ
プ剤，軟カプセル剤，シロップ剤，乳剤，懸濁剤または
液剤等の剤形にして、経口投与しても良いし、注射剤と
して静脈内投与，筋肉内投与，皮下投与してもよい。
合、単独または薬学的に可能な担体と複合して投与す
る。その組成は、投与経路、投与計画等によって決定さ
れる。例えば、顆粒剤，細粒剤，散剤，錠剤，硬シロッ
プ剤，軟カプセル剤，シロップ剤，乳剤，懸濁剤または
液剤等の剤形にして、経口投与しても良いし、注射剤と
して静脈内投与，筋肉内投与，皮下投与してもよい。
【０００９】また、注射用の粉末にして用時調製して使
用しても良い。さらに経口，経腸，非経口若しくは局所
投与に適した医薬用の有機または無機の固体または液体
の担体若しくは希釈剤をＨＧＦと共に用いることもでき
る。固形製剤を製造する際に用いられる賦形剤として
は、例えば乳糖，ショ糖，デンプン，タルク，セルロー
ス，デキストリン，カオリン，炭酸カルシウム等が挙げ
られる。経口投与のための液体製剤、即ち乳剤，シロッ
プ剤，懸濁剤，液剤等は、一般的に用いられる不活性な
希釈剤、例えば水又は植物油等を含む。この製剤は不活
性な希釈剤以外に補助剤、例えば湿潤剤，懸濁補助剤，
甘味剤，芳香剤，着色剤又は保存剤等を含むこともでき
る。液体製剤にして、ゼラチンのような吸収されうる物
質のカプセル中に含ませても良い。非経口剤投与の製
剤、即ち注射剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤
としては、たとえば水，プロピレングリコール，ポリエ
チレングリコール，ベンジルアルコール，オレイン酸エ
チル，レシチン等が挙げられる。製剤の調製は常法によ
ればよい。
用しても良い。さらに経口，経腸，非経口若しくは局所
投与に適した医薬用の有機または無機の固体または液体
の担体若しくは希釈剤をＨＧＦと共に用いることもでき
る。固形製剤を製造する際に用いられる賦形剤として
は、例えば乳糖，ショ糖，デンプン，タルク，セルロー
ス，デキストリン，カオリン，炭酸カルシウム等が挙げ
られる。経口投与のための液体製剤、即ち乳剤，シロッ
プ剤，懸濁剤，液剤等は、一般的に用いられる不活性な
希釈剤、例えば水又は植物油等を含む。この製剤は不活
性な希釈剤以外に補助剤、例えば湿潤剤，懸濁補助剤，
甘味剤，芳香剤，着色剤又は保存剤等を含むこともでき
る。液体製剤にして、ゼラチンのような吸収されうる物
質のカプセル中に含ませても良い。非経口剤投与の製
剤、即ち注射剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤
としては、たとえば水，プロピレングリコール，ポリエ
チレングリコール，ベンジルアルコール，オレイン酸エ
チル，レシチン等が挙げられる。製剤の調製は常法によ
ればよい。
【００１０】臨床投与量は、経口投与により用いる場合
には、体重約６０ｋｇの成人に対しＨＧＦとして、一般
には、１日量１〜１，０００ｍｇであり、好ましくは１
〜１００ｍｇであるが、年令，病状，症状，同時投与の
有無により適宜増減することが更に好ましい。前記１日
量のＨＧＦは１日に１回、または適当間隔において１日
に２若しくは３回に分けて投与しても良いし、間欠投与
しても良い。また、注射剤として用いる場合には、成人
に対しＨＧＦとして、１日量０．１〜１００ｍｇであり
好ましくは０．１〜５０ｍｇである。
には、体重約６０ｋｇの成人に対しＨＧＦとして、一般
には、１日量１〜１，０００ｍｇであり、好ましくは１
〜１００ｍｇであるが、年令，病状，症状，同時投与の
有無により適宜増減することが更に好ましい。前記１日
量のＨＧＦは１日に１回、または適当間隔において１日
に２若しくは３回に分けて投与しても良いし、間欠投与
しても良い。また、注射剤として用いる場合には、成人
に対しＨＧＦとして、１日量０．１〜１００ｍｇであり
好ましくは０．１〜５０ｍｇである。
【００１１】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に
説明するが、その要旨を越えない限り、以下の実施例に
限定されるものではない。
説明するが、その要旨を越えない限り、以下の実施例に
限定されるものではない。
【００１２】実施例１ 生後ラット由来培養中隔野コリン作動性神経細胞のＣｈ
ＡＴ活性に対する作用生後ラットからの中隔野神経細胞
の初代培養法は畠中らの方法（Ｈ．Ｈａｔａｎａｋａ
ら，Ｄｅｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３９，８
５−９５，１９８８）に従って行なった。すなわち、１
０〜１４日齢ラット脳より中隔野を摘出、細断し、酵素
的（ＤＮａｓｅ Ｉ存在下パパイン処理）および機械的
（ピペッティング）に細胞分散を行なった。得られた単
離細胞をあらかじめアストログリア細胞をシート上に生
育させた４８穴プレート上に約５×１０5 ｃｅｌｌ／ｃ
ｍ 2 でまき、５％準胎児血清、および５％非動化ウマ血
清を含むＤＦ培地（ダルベッコ改変イーグル培地とハム
のＦ１２培地の等量混合液）で培養した。アストログリ
ア細胞はラット胚Ｅ１８の大脳皮質より調製し、数世代
増殖させたのち使用した。培養開始翌日と４日目に、Ｈ
ＧＦ（特開平３−２８５６９３号公報に記載の方法に従
って調製）を所定の濃度で含む同培地に交換し、１週間
培養した後、細胞を０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を
含む５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液中で超音波破砕し
た。
ＡＴ活性に対する作用生後ラットからの中隔野神経細胞
の初代培養法は畠中らの方法（Ｈ．Ｈａｔａｎａｋａ
ら，Ｄｅｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３９，８
５−９５，１９８８）に従って行なった。すなわち、１
０〜１４日齢ラット脳より中隔野を摘出、細断し、酵素
的（ＤＮａｓｅ Ｉ存在下パパイン処理）および機械的
（ピペッティング）に細胞分散を行なった。得られた単
離細胞をあらかじめアストログリア細胞をシート上に生
育させた４８穴プレート上に約５×１０5 ｃｅｌｌ／ｃ
ｍ 2 でまき、５％準胎児血清、および５％非動化ウマ血
清を含むＤＦ培地（ダルベッコ改変イーグル培地とハム
のＦ１２培地の等量混合液）で培養した。アストログリ
ア細胞はラット胚Ｅ１８の大脳皮質より調製し、数世代
増殖させたのち使用した。培養開始翌日と４日目に、Ｈ
ＧＦ（特開平３−２８５６９３号公報に記載の方法に従
って調製）を所定の濃度で含む同培地に交換し、１週間
培養した後、細胞を０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を
含む５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液中で超音波破砕し
た。
【００１３】これを粗酵素標品とし、〔14Ｃ〕アセチル
コエンザイムＡ（０．３ｋＢｑ）を加え３７℃で１時間
インキュベートした。反応停止後、生成した〔14Ｃ〕ア
セチルコリンをトルエンシンチレーター中に抽出し、液
体シンチレーションカウンターで測定した。コントロー
ル群のＣｈＡＴ活性値は通常約１．５ｐｍｏｌ／ｍｉｎ
／培養穴であり、ＨＧＦのＣｈＡＴ活性はコントロール
群の活性値を１００とした時の割合（％）で示した。結
果を下記表−１に示す。
コエンザイムＡ（０．３ｋＢｑ）を加え３７℃で１時間
インキュベートした。反応停止後、生成した〔14Ｃ〕ア
セチルコリンをトルエンシンチレーター中に抽出し、液
体シンチレーションカウンターで測定した。コントロー
ル群のＣｈＡＴ活性値は通常約１．５ｐｍｏｌ／ｍｉｎ
／培養穴であり、ＨＧＦのＣｈＡＴ活性はコントロール
群の活性値を１００とした時の割合（％）で示した。結
果を下記表−１に示す。
【００１４】
【表１】
【００１５】
【発明の効果】肝実質細胞増殖因子（ＨＧＦ）はコリン
作動性神経細胞においてＣｈＡＴ活性を賦活するため、
アルツハイマー病を含む老年痴呆；脳卒中（脳出血，脳
梗塞）、脳動脈硬化症等に伴う脳血管性痴呆；頭部外
傷，脳炎後遺症，脳性麻痺等に伴う記憶障害の治療に有
用であり、さらに糖尿病性神経障害、アルコール性神経
障害等の末梢性の神経障害の治療にも有用であると考え
られる。
作動性神経細胞においてＣｈＡＴ活性を賦活するため、
アルツハイマー病を含む老年痴呆；脳卒中（脳出血，脳
梗塞）、脳動脈硬化症等に伴う脳血管性痴呆；頭部外
傷，脳炎後遺症，脳性麻痺等に伴う記憶障害の治療に有
用であり、さらに糖尿病性神経障害、アルコール性神経
障害等の末梢性の神経障害の治療にも有用であると考え
られる。
Claims (1)
- 【請求項１】 肝実質細胞増殖因子を有効成分とする神
経障害改善薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5190043A JPH0741429A (ja) | 1993-07-30 | 1993-07-30 | 神経障害改善薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5190043A JPH0741429A (ja) | 1993-07-30 | 1993-07-30 | 神経障害改善薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0741429A true JPH0741429A (ja) | 1995-02-10 |
Family
ID=16251409
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5190043A Pending JPH0741429A (ja) | 1993-07-30 | 1993-07-30 | 神経障害改善薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0741429A (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996032960A1 (fr) * | 1995-04-21 | 1996-10-24 | Mitsubishi Chemical Corporation | Medicament preventif ou therapeutique, ou les deux, pour les affections ischemiques |
| WO2001021214A1 (en) * | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Medgene Bioscience, Inc. | Gene therapy for cerebrovascular disorders |
| WO2005034985A1 (ja) * | 2003-10-14 | 2005-04-21 | Kringle Pharma Inc. | 知的障害の改善剤 |
| WO2005058951A1 (ja) | 2003-12-16 | 2005-06-30 | Toshikazu Nakamura | 糖鎖欠損型肝細胞増殖因子 |
| WO2007122975A1 (ja) | 2006-04-20 | 2007-11-01 | Kringle Pharma Inc. | Ｈｇｆ前駆体蛋白質改変体及びその活性型蛋白質 |
| JP2010508265A (ja) * | 2006-10-30 | 2010-03-18 | ドン・ア・ファーム・カンパニー・リミテッド | Ｇ−ｃｓｆを含有する、糖尿性末梢神経病予防および治療剤 |
-
1993
- 1993-07-30 JP JP5190043A patent/JPH0741429A/ja active Pending
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996032960A1 (fr) * | 1995-04-21 | 1996-10-24 | Mitsubishi Chemical Corporation | Medicament preventif ou therapeutique, ou les deux, pour les affections ischemiques |
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| US6936594B1 (en) | 1999-09-21 | 2005-08-30 | Ryuichi Morishita | Gene therapy for cerebrovascular disorders |
| JP4642303B2 (ja) * | 1999-09-21 | 2011-03-02 | アンジェスＭｇ株式会社 | 脳血管障害のための遺伝子治療 |
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| JPWO2005034985A1 (ja) * | 2003-10-14 | 2006-12-21 | 聰 竹尾 | 知的障害の改善剤 |
| EP1681063A4 (en) * | 2003-10-14 | 2009-08-05 | Satoshi Takeo | MEDIUM TO IMPROVE MENTAL DISEASES |
| JP4716873B2 (ja) * | 2003-10-14 | 2011-07-06 | 聰 竹尾 | 知的障害の改善剤 |
| WO2005058951A1 (ja) | 2003-12-16 | 2005-06-30 | Toshikazu Nakamura | 糖鎖欠損型肝細胞増殖因子 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040723 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20041130 |