JPH0820536A - 新規プレニルｃ６ −ｃ３ 化合物誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 Ｒ¹ ：−ＣＨ₂ ＣＨ＝ＣＨ₂ または−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ
₃ Ｒ² ：ＨまたはＣ₂ 〜Ｃ₄ のアシル基 Ｒ³ ：Ｈ，Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基またはＣ₂ 〜Ｃ₄ の
アシル基 で表されるプレニルＣ₆ −Ｃ₃ 化合物誘導体。 【効果】 本発明のプレニルＣ₆ −Ｃ₃ 化合物誘導体
は、コリン作動性神経細胞に対してコリンアセチルトラ
ンスフェラーゼ活性を賦活する作用をもつため、アルツ
ハイマー病を含む老年痴呆；脳卒中（脳出血、脳梗
塞）、脳動脈硬化症等に伴う脳血管性痴呆；頭部外傷、
脳炎後遺症、脳性麻痺等に伴う記憶障害の治療に有用で
あり、さらに糖尿病性神経障害、アルコール性神経障害
等の末梢性の神経障害の治療にも有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、コリン作動性神経細胞
の障害に起因する各種疾患の治療に有用な、プレニルＣ
₆ −Ｃ₃ 化合物誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】シキ
ミ（Ｉｌｌｉｃｉｕｍ ａｎｉｓｔａｔｕｍ）は、古く
から全木が有毒植物として知られている。その有毒成分
として下記式のセスキテルペンアニサチン（II）および
ネオアニサチン（III ）が単離・構造決定〔Ｙ．Ｈｉｒ
ａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２
４，１９９，１２５５（１９６８）〕され、典型的な神
経毒であることが明らかにされた。

【０００３】

【化２】

【０００４】一方、八重山諸島に自生するヤエヤマシキ
ミ（Ｉｌｌｉｃｉｕｍ ｔａｓｈｉｒｏｉ Ｍａｘｉ
ｍ）はシキミの変種と考えられているにもかかわらず、
Ｙａｋｕｓｈｉｊｉｎ等〔Ｋ．Ｙａｋｕｓｈｉｊｉｎ
ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ，Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３
２（１），１１（１９８４）〕の成分研究で式（IV）〜
（VIII）で表される化合物が見い出されている。

【０００５】

【化３】

【０００６】また本発明者らは、これまでにヤエヤマシ
キミの化学成分を精査した結果、式（IX）〜（XIII) で
表される化合物〔Ｙ．Ｆｕｋｕｙａｍａ ｅｔ ａ
ｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４８（２８），５８４
７（１９９２）；Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３
１，３９７５（１９９２）〕およびラット胎仔脳由来培
養神経細胞の突起伸展を刺激し、アセチルコリン合成酵
素（以下「ＣｈＡＴ」と略記する）活性を上昇させるイ
ソドニアニン（XIV)〔Ｙ．Ｆｕｋｎｙａｍａ ｅｔａ
ｌ．，Ｐｌａｎｔａ Ｍｅｄ．，５９，１８１（１９９
３）〕を単離・構造決定している。

【０００７】

【化４】

【０００８】このように、ヤエヤマシキミに含まれる生
理活性物質は薬学的に非常に興味が持たれるものの、そ
の成分についてはまだ十分には明らかにされていない。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、天然物か
らの生理活性成分の研究の一環として、かかるヤエヤマ
シキミに着目して研究を重ね、その結果新規なプレニル
Ｃ₆ −Ｃ₃ 化合物誘導体がコリン作動性神経細胞におけ
るＣｈＡＴ活性を賦活することにより、アルツハイマー
病を含む老年痴呆における記憶障害等を改善する薬剤に
なり得ることを見い出し本発明を完成するに至った。即
ち本発明の要旨は下記一般式（Ｉ）

【００１０】

【化５】

【００１１】（上記一般式中で、Ｒ¹ は−ＣＨ₂ ＣＨ＝
ＣＨ₂ または−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₃ を表し、Ｒ² は水素
原子またはＣ₂ 〜Ｃ₄ のアシル基を表し、Ｒ³ は水素原
子、Ｃ ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基またはＣ₂ 〜Ｃ₄ のアシル
基を表す）で表されるプレニルＣ₆ −Ｃ₃ 化合物誘導体
に存する。

【００１２】以下、本発明を詳細に説明する。上記一般
式（Ｉ）においてＲ² およびＲ³ が表すＣ₂ 〜Ｃ₄ のア
シル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリ
ル基等が挙げられ、Ｒ³ が表すＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基
としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−
プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル
基等が挙げられる。以下に上記一般式（Ｉ）で表される
好ましい化合物の具体例を示す。

【００１３】

【表１】

【００１４】次に本発明化合物の製造法について説明す
る。本発明化合物は以下に示すように抽出、単離され
る。即ち、一般式〔Ｉ〕の本発明化合物はヤエヤマシキ
ミから抽出、単離される。上記抽出、単離は例えば次の
ようにして実施される。まず、ヤエヤマシキミの地上部
をメタノール、エタノール等の溶媒を用いて抽出し、抽
出液を減圧下に濃縮して第１次抽出物を得、次いで該抽
出物から、目的化合物の理化学的性状を利用した各種の
方法により目的物を採取する。該目的物の採取は、通常
の方法、例えば二液相間の分配率の差を利用する方法、
シリカゲル、活性炭、イオン交換樹脂、セファデックス
等の吸着剤に対する吸着親和力の差を利用する方法、こ
れらの方法の組合せ等により実施できる。好ましい採取
方法としては、上記第１次抽出物を水と酢酸エチル等の
二液相間で分配し、有機層を減圧濃縮し、濃縮液をシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけ、例えば塩化メチレ
ン、酢酸エチル、メタノールの混合溶媒等の適当な溶媒
で溶出し、この溶出液を減圧濃縮し濃縮液をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製をくり返した後逆相ＨＰＬＣ
で精製する方法を例示できる。

【００１５】得られる化合物は、周知の還元反応により
Ｒ¹ がプロピル基の誘導体に、周知の脱メチル化反応に
よりＲ³ が水素原子の誘導体に、又、周知のアルキル化
反応によりアルキル誘導体に、さらに周知のアシル化反
応によりアシル誘導体にそれぞれ誘導することができ
る。本発明化合物を治療剤として用いる場合、単独で、
または薬学的に可能な担体と複合して投与する。その組
成は、化合物の溶解度、化学的特質、投与経路、投与計
画等によって決定される。例えば、顆粒剤、細粒剤、散
剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、
乳剤、懸濁剤または液剤等の剤形にして、経口投与して
も良いし、注射剤として静脈内投与、筋肉内投与、皮下
投与してもよい。

【００１６】また、注射用の粉末にし、用時調整して使
用しても良い。経口、経腸、非経口若しくは局所投与に
適した医薬用の有機または無機の、固体または液体の担
体若しくは希釈剤を本発明化合物と共に用いることがで
きる。固形製剤を製造する際に用いられる賦形剤として
は、例えば乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、セルロー
ス、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム等が用い
られる。経口投与のための液体製剤、即ち乳剤、シロッ
プ剤、懸濁剤、液剤等は、一般的に用いられる不活性な
希釈剤、例えば水又は植物油等を含む。この製剤は不活
性な希釈剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、
甘味剤、芳香剤、着色剤又は保存剤等を含むことができ
る。液体製剤にして、ゼラチンのような吸収されうる物
質のカプセル中に含ませても良い。非経口剤投与の製
剤、即ち注射剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤
としては、たとえば水、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エ
チル、レシチン等が挙げられる。製剤の調整方法は常法
によればよい。

【００１７】臨床投与量は、経口投与により用いる場合
には、成人に対し本発明の化合物として、一般には、１
日量１〜１０００ｍｇであり、好ましくは１〜１００ｍ
ｇであるが、年令、病状、症状、同時投与の有無により
適宜増減することが更に好ましい。前記１日量の本発明
化合物は１日に１回、または適当間隔において１日に２
若しくは３回に分けて投与しても良いし、間欠投与して
も良い。また、注射剤として用いる場合には、成人に対
し本発明の化合物として、１日量０．１〜１００ｍｇで
あり好ましくは０．１〜５０ｍｇである。

【００１８】

【発明の効果】本発明化合物はコリン作動性神経細胞に
おいてＣｈＡＴ活性を賦活するため、アルツハイマー病
を含む老年痴呆；脳卒中（脳出血、脳梗塞）、脳動脈硬
化症等に伴う脳血管性痴呆；頭部外傷、脳炎後遺症、脳
性麻痺等に伴う記憶障害の治療に有用であり、さらに糖
尿病性神経障害、アルコール性神経障害等の末梢性の神
経障害の治療にも有用であると考えられる。

【００１９】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説
明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下に限定
されるものではない。

【００２０】実施例 化合物２（１６Ｒ体）および（２
（１６Ｓ体）の単離 石垣島於茂登岳で採取したヤエヤマシキミ（Ｉｌｌｉｃ
ｉｕｍ ｔａｓｈｉｒｏｉ Ｍａｘｉｍ）の地上部２ｋ
ｇを乾燥粉砕後、メタノール（４０リットル）中、室温
で１８日間抽出した。メタノール抽出液をろ過後、減圧
下メタノールを留去して、一次抽出物（２７６ｇ）を得
た。この一次抽出物に水を加えて懸濁し、酢酸エチルで
５回抽出した。次いで酢酸エチル抽出液を減圧下濃縮乾
固して二次抽出物（１１７ｇ）を得た。

【００２１】二次抽出物（１１７ｇ）をシリカゲルクロ
マト（メルク社製Ｋｉｓｅｌｇｅｌ６０，７０−２３０
ｍｅｓｈ，１ｋｇ）に対し、塩化メチレン（４リット
ル）、塩化メチレン−酢酸エチル（４：１，ｖ／ｖ，４
リットル）、酢酸エチル−メタノール（９：１，ｖ／
ｖ，４リットル）で順次溶出して、フラクション１〜１
４に分画した。フラクション３（１５ｇ）を、シリカゲ
ルクロマト（メルク社製Ｋｉｓｅｌｇｅｌ ６０，７０
−２３０ｍｅｓｈ，４００ｇ）に付し、塩化メチレン
（５００ｍｌ）、塩化メチレン−酢酸エチル（４：１，
ｖ／ｖ，５００ｍｌ）、塩化メチレン−酢酸エチル
（１：１，ｖ／ｖ，５００ｍｌ）、酢酸エチル−メタノ
ール（９：１，ｖ／ｖ，１リットル）で順次溶出して、
フラクション１５〜２０に分画した。フラクション１８
（８．８ｇ）を再度シリカゲルクロマト（和光純薬社製
Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ−３００，５００ｇ）に付し、塩化
メチレン−酢酸エチル（９：１，ｖ／ｖ，５００ｍｌ）
で溶出し、フラクション２１〜３０に分画した。フラク
ション２４（１３０ｍｇ）を高速液体クロマト〔カラ
ム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ ５Ｃ１８ＡＲ（φ１０×２５０
ｍｍ〕；溶媒：メタノール：水＝７：３，２．０ｍｌ／
ｍｉｎ；検出：ＵＶ２５４ｎｍ〕で保持時間６７分と７
３分を分取して、化合物２（１６Ｒ体）（６ｍｇ）およ
ひ２（１６Ｓ体）６ｍｇ）を無色油状物として得た。

【００２２】化合物２（１６Ｒ体）の物理データ 無色油状物、〔α〕_D ²⁰−１７７．５（ｃ０．１，ＣＨ
Ｃｌ₃ ）．ν_max ^FTｃｍ^-1：３４６３，３０７７，１６
５１，１４９３．λ_max ^EtOHｎｍ（ε）：２４３（９２
００），３０１（３９６０）．高分解能ＥＩ−ＭＳ：４
５４．１９６４〔Ｍ〕⁺ ，ｃａｌｃｄ．４５４．１９９
２ ｆｏｒ Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｏ₇ ．ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（ｒｅ
ｌ．ｉｎｔ．）：４５４〔Ｍ〕⁺ （１００），１９１
（８８），１８０（４０）． ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．１１（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１
４），１．３６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１３），２．１８（１
Ｈ，ｄｄＪ＝１２．２，１１．２Ｈｚ，Ｈ−１０β），
２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．９Ｈｚ，Ｈ
−１０α），２．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，
５．９Ｈｚ，Ｈ−１１），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１５．９，６．３（Ｈｚ，Ｈ−７），３．０１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｈ−３），３．０９（１Ｈ，ｄｄ
Ｊ＝１５．９，９．０Ｈｚ，Ｈ−７），３．２５（２
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，Ｈ−７′），３．
７４（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ），５．００（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１８．２，２．０Ｈｚ，Ｈ−９′），５．０２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．０Ｈｚ，Ｈ−９′），
５．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．２，１．５Ｈｚ，Ｈ
−９），５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．５
Ｈｚ，Ｈ−９），５．５６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１５α），
５．６０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６），５．７０（１Ｈ，ｓ，
Ｈ−１５β），５．８９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−８，８′），
５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｈ−１６），
６．４５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６′），６．５９（１Ｈ，
ｓ，Ｈ−３′）．¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δ：２９．１（Ｃ−１３），３０．５（Ｃ−１
４），３３．９（Ｃ−７′），３４．２（Ｃ−７），３
４．８（Ｃ−１０），４６．７（Ｃ−１１），５５．９
（Ｃ−３），５６．５（ＯＣＨ₃ ），５８．５（Ｃ−
２），７２．１（Ｃ−１２），８６．１（Ｃ−４），９
４．６（Ｃ−６′），９９．４（Ｃ−６），１００．０
（Ｃ−１５），１０８．９（Ｃ−１６），１０９．８
（Ｃ−３′），１１５．３（Ｃ−９′），１２０．５
（Ｃ−９），１２１．０（Ｃ−４′），１３３．２（Ｃ
−８），１３７．１（Ｃ−８′），１４０．６（Ｃ−
２′），１４５．５（Ｃ−１′），１５２．２（Ｃ−
５′），１７３．８（Ｃ−５），１９９．９（Ｃ−
１）．

【００２３】化合物２（１６Ｓ体）の物理データ 無色油状物、〔α〕_D ²⁰−１８７．０（ｃ０．５７，Ｃ
ＨＣｌ₃ ）．ν_max ^FTｃｍ^-1：３４４１，３０７６，１
６４５，１４９３．λ_max ^EtOHｎｍ（ε）：２３５（６
９００），２９８（３１７０）．高分解能ＥＩ−ＭＳ：
４５４．２０１３〔Ｍ〕⁺ ，ｃａｌｃｄ．４５４．１９
９２ ｆｏｒ Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｏ₇ ．ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ（ｒ
ｅｌ．ｉｎｔ．）：４５４〔Ｍ〕⁺ （１００），１９１
（９０），１８０（２９）． ¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．１１（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１
４），１．３６（３Ｈ，ｓ，Ｈ−１３），２．１８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，１１．２Ｈｚ，Ｈ−１０
β），２．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈ
ｚ，Ｈ−１０α），２．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．
２，５．６Ｈｚ，Ｈ−１１），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１５．４，５．９Ｈｚ，Ｈ−７），３．０２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｈ−３），３．１０（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１５．４，９．０Ｈｚ，Ｈ−７），３．２６
（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．５Ｈｚ，Ｈ−７′），
３．７３（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ），５．００（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１５．９，１．５Ｈｚ，Ｈ−９′），５．０１
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．５Ｈｚ，Ｈ−
９′），５．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１９．８，１．５
Ｈｚ，Ｈ−９），５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．
２，１．５Ｈｚ，Ｈ−９），５．５６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−
１５α），５．６０（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６），５．７０
（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１５β），５．８９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−
８，８′），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｈ
−１６），６．４６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６′），６．５９
（１Ｈ，ｓ，Ｈ−３′）．¹³Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ：２９．１（Ｃ−１３），３０．５
（Ｃ−１４），３３．９（Ｃ−７′），３４．２（Ｃ−
７），３４．８（Ｃ−１０），４６．７（Ｃ−１１），
５５．９（Ｃ−３），５６．５（ＯＣＨ₃ ），５８．５
（Ｃ−２），７２．１（Ｃ−１２），８６．１（Ｃ−
４），９４．８（Ｃ−６′），９９．４（Ｃ−６），１
００．０（Ｃ−１５），１０８．９（Ｃ−１６），１０
９．５（Ｃ−３′），１１５．３（Ｃ−９′），１２
０．５（Ｃ−９），１２１．０（Ｃ−４′），１３３．
２（Ｃ−８），１３７．２（Ｃ−８′），１４０．２
（Ｃ−２′），１４５．９（Ｃ−１′），１５２．２
（Ｃ−５′），１７３．６（Ｃ−５），２００．０（Ｃ
−１）．

【００２４】

【化６】

【００２５】試験例 生後ラット由来培養中隔野コリナージックニューロンの
アセチルコリン合成酵素（コリンアセチルトランスェラ
ーゼ；ＣｈＡＴ）活性に対する作用生後ラットからの中
隔野ニューロンの初代培養法は畠中らの方法（Ｈ．Ｈａ
ｔａｎａｋａらＤｅｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．３９，８
５−９５，１９８８）に従って行なった。すなわち、１
４日齢ラット脳より中隔野を摘出、細断し、酵素的（Ｄ
Ｎａｓｅ Ｉ存在下パパイン処理）および機械的（ピッ
ペティング）に細胞分散を行なった。得られた単離細胞
をあらかじめアストログリア細胞をシート上に生育させ
た４８穴プレート上に約５×１０⁵ ｃｅｌｌ／ｃｍ² で
まき、５％準胎児ウシ血清、および５％非動化ウシ血清
を含むＤＦ培地（ダルベッコ改変イーグル培地とハムの
Ｆ１２培地の等量混合液）で培養した。アストログリア
細胞はラット胚Ｅ２０の大脳皮質より調製し、数世代増
殖させたのち使用した。培養開始翌日、被検化合物を所
定の濃度で含む同培地に交換し、１週間培養した後、細
胞を０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含む５ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液中で超音波により破砕した。
これを粗酵素標品とし、〔¹⁴Ｃ〕アセチルコエンザイム
Ａ（０．３ＫＢｑ）を加え３７℃で１時間インキュベー
トした。反応停止後、生成した〔¹⁴Ｃ〕アセチルコリン
をトルエンシンチレーター中に抽出し、液体シンチレー
ションカウンターで測定した。コントロール群のＣｈＡ
Ｔ活性値は通常約１．５ｐｍｏｌ／ｍｉｎ／培養穴であ
り、被検化合物のＣｈＡＴ活性はコントロール群の活性
値を０とした時の割合（％）で示した。試験結果を下記
表−２に示す。

【００２６】

【表２】

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成６年８月２３日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２６

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２６】

【表２】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記一般式中で、Ｒ¹ は−ＣＨ₂ ＣＨ＝ＣＨ₂ または
   −ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₃ を表し、Ｒ² は水素原子またはＣ
   ₂ 〜Ｃ₄ のアシル基を表し、Ｒ³ は水素原子、Ｃ ₁ 〜Ｃ
   ₄ のアルキル基またはＣ₂ 〜Ｃ₄ のアシル基を表す）で
   表されるプレニルＣ₆ −Ｃ₃ 化合物誘導体。