JPH0742275B2 - ６−アミノ−３−ヒドラジノピリダジン誘導体の製造方法 - Google Patents
６−アミノ−３−ヒドラジノピリダジン誘導体の製造方法Info
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- JPH0742275B2 JPH0742275B2 JP61109344A JP10934486A JPH0742275B2 JP H0742275 B2 JPH0742275 B2 JP H0742275B2 JP 61109344 A JP61109344 A JP 61109344A JP 10934486 A JP10934486 A JP 10934486A JP H0742275 B2 JPH0742275 B2 JP H0742275B2
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/20—Nitrogen atoms
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （発明の利用分野） 本発明は６−アミノ−３−ヒドラジノピリダジン誘導体
製造方法の改良に関する。カドララジンは有効な降圧剤
（高血圧降下剤）として知られている。特に本発明はカ
ドララジン製造方法の改良に関する。
製造方法の改良に関する。カドララジンは有効な降圧剤
（高血圧降下剤）として知られている。特に本発明はカ
ドララジン製造方法の改良に関する。
（従来技術） 文献上、カドララジン及び関係アミノピリダジニルカル
バジン酸塩の製造には、３−アミノ−６−クロロピリダ
ジン誘導体をアルキルカルバジン酸塩と反応させてい
る。これらの反応は、広く、３−アミノ−６−クロロピ
リダジン誘導体の自由塩基を利用しており、一般に有機
溶媒、あるいは溶媒なしに溶融試薬を使用することを特
徴としており、又、比較的高温で反応させ比較的長時間
を要するこれらの反応条件は不要の不純物をもたらす事
も知られている。
バジン酸塩の製造には、３−アミノ−６−クロロピリダ
ジン誘導体をアルキルカルバジン酸塩と反応させてい
る。これらの反応は、広く、３−アミノ−６−クロロピ
リダジン誘導体の自由塩基を利用しており、一般に有機
溶媒、あるいは溶媒なしに溶融試薬を使用することを特
徴としており、又、比較的高温で反応させ比較的長時間
を要するこれらの反応条件は不要の不純物をもたらす事
も知られている。
カドララジン（エチル２−〔６−〔エチル−（２−ヒド
ロキシプロピル）アミノ〕−３ピリダジニル〕ヒドラジ
ンカルボン酸塩、の製造方法については英国特許147074
7号に記載されており、反応は140゜から160℃で行なう
事が望ましいと指摘されている（２頁20行）。実施例に
は、諸条件が記されており、試薬は溶媒非存在下で145
℃、１時間加熱する。カドララジンの製造方法は、又、
IL Farmaco（Ed.Sci）34,299−310（1979）にも記載さ
れている。表１に化合物II gとしてカドララジンを掲げ
ており、反応物をアミルアルコール中に８時間還流する
という方法Ａに基づいて、25％の収率で得られる事を示
している。この製造方法では2,3−ジヒドロ−1,2,4−ト
リアゾロ−〔4,3−ｂ〕−ピリダジン−３−ones,例えば
化合物Ａを産生する副反応を伴なうことを302頁の７行
から８行にかけて指摘している。
ロキシプロピル）アミノ〕−３ピリダジニル〕ヒドラジ
ンカルボン酸塩、の製造方法については英国特許147074
7号に記載されており、反応は140゜から160℃で行なう
事が望ましいと指摘されている（２頁20行）。実施例に
は、諸条件が記されており、試薬は溶媒非存在下で145
℃、１時間加熱する。カドララジンの製造方法は、又、
IL Farmaco（Ed.Sci）34,299−310（1979）にも記載さ
れている。表１に化合物II gとしてカドララジンを掲げ
ており、反応物をアミルアルコール中に８時間還流する
という方法Ａに基づいて、25％の収率で得られる事を示
している。この製造方法では2,3−ジヒドロ−1,2,4−ト
リアゾロ−〔4,3−ｂ〕−ピリダジン−３−ones,例えば
化合物Ａを産生する副反応を伴なうことを302頁の７行
から８行にかけて指摘している。
第３級アルキルアミノピリダジニルカルバジン酸塩の製
造方法は、GB 2088376A（Grupps Lepetit Spa）に記載
されている。その明細書には、“反応は一般に24から36
時間位で完了する”とあり、実施例（４頁23から31行）
によれば、２−メトキシエタノール（沸点124℃）中に
反応物を26時間還流するとある。
造方法は、GB 2088376A（Grupps Lepetit Spa）に記載
されている。その明細書には、“反応は一般に24から36
時間位で完了する”とあり、実施例（４頁23から31行）
によれば、２−メトキシエタノール（沸点124℃）中に
反応物を26時間還流するとある。
（発明が解決しようとする課題及びその解決手段） 本発明者らは、カドララジン及び関係化合物を（有機溶
媒あるいは溶融試薬を用いるのではなく）水溶性条件下
で製造できること、本方法は比較的迅速に、あるいは比
較的低温で行なえること、更に、このような水溶性条件
により既知方法より、高収率で高純度の化合物が得られ
ることなどを示している。更にカルバジン酸塩類のtran
s−エステル化によつて起こる、諸々の難事を避けるこ
とができる。
媒あるいは溶融試薬を用いるのではなく）水溶性条件下
で製造できること、本方法は比較的迅速に、あるいは比
較的低温で行なえること、更に、このような水溶性条件
により既知方法より、高収率で高純度の化合物が得られ
ることなどを示している。更にカルバジン酸塩類のtran
s−エステル化によつて起こる、諸々の難事を避けるこ
とができる。
本発明に従つて発明者らは、水溶性条件下で化学構造式
（３）の化合物をエチルカルバジン酸塩と反応させて得
られる化学構造式（４）の化合物の製造方法を提供す
る。本反応は酸性条件下で進められる。すなわち、pH0.
1から5.0の範囲、とりわけ0.5から3.0の範囲内が望まし
い。本反応は化合物（３）を塩酸、硫酸あるいはリン酸
などの鉱酸で塩の形にしながら行なわれるか、あるい
は、このような酸の１当量を反応混合物に加えながら行
なわれる。この反応では１モルの塩酸が生じ、又、過剰
のエチルカルバジン酸塩が反応に使われるということが
わかる。特に、アミノピリダジン（３）１モル当り、1.
5モルから３モル、とりわけ２モルから2.25モルのエチ
ルカルバジン酸塩が使われる。
（３）の化合物をエチルカルバジン酸塩と反応させて得
られる化学構造式（４）の化合物の製造方法を提供す
る。本反応は酸性条件下で進められる。すなわち、pH0.
1から5.0の範囲、とりわけ0.5から3.0の範囲内が望まし
い。本反応は化合物（３）を塩酸、硫酸あるいはリン酸
などの鉱酸で塩の形にしながら行なわれるか、あるい
は、このような酸の１当量を反応混合物に加えながら行
なわれる。この反応では１モルの塩酸が生じ、又、過剰
のエチルカルバジン酸塩が反応に使われるということが
わかる。特に、アミノピリダジン（３）１モル当り、1.
5モルから３モル、とりわけ２モルから2.25モルのエチ
ルカルバジン酸塩が使われる。
本反応は、混合水溶液の沸点（約100℃）で行なわれる
事が望ましい。発明者らは、本反応が比較的迅速に進行
し、約６時間以内に完了することを知見しているが、混
合物を最高24時間還流しながら加熱しても、例えば不純
物の産生という本質的な障害がないことが判明してい
る。
事が望ましい。発明者らは、本反応が比較的迅速に進行
し、約６時間以内に完了することを知見しているが、混
合物を最高24時間還流しながら加熱しても、例えば不純
物の産生という本質的な障害がないことが判明してい
る。
アルコール、例えばエタノールのような水と混和しやす
い有機溶媒を反応混合物に添加してもよいが、そうする
ことの利点は何もなく、むしろ反応は有機溶媒（organi
c cosolvent）の非存在下で行なわれる事が望ましい。
い有機溶媒を反応混合物に添加してもよいが、そうする
ことの利点は何もなく、むしろ反応は有機溶媒（organi
c cosolvent）の非存在下で行なわれる事が望ましい。
反応は適度な濃度、すなわち、少くとも１リツトル当り
１モルのアミンピリダジン（３）を用いて行なわれる事
が望ましい。
１モルのアミンピリダジン（３）を用いて行なわれる事
が望ましい。
（発明の効果） 本製造方法は有機溶媒を使用しなくて済む（更に、それ
らの出費や引火性故の危険から避けられるという）利点
をもつだけでなく、化学構造式（３）の化合物は、自由
塩基の形で使われるよりも、酸添加塩の形で利用できる
という利点もある。特に都合のよいことには、3,6−ジ
クロロピリダジン（１）と２級アミンとの反応から得ら
れる化学構造式（３）の化合物の酸添加塩を使用する事
が可能であり、その際（３）の塩、あるいは自由塩基
（３）を単離精製する必要のないことを本発明者は見い
だしている。たとえ過剰量の２級アミン、例えば１モル
以上のアミンが使われるとしても、生成物とエチルカル
バジン酸塩との反応前に未反応のアミンを除去する必要
のないことを発明者らは見いだしている。
らの出費や引火性故の危険から避けられるという）利点
をもつだけでなく、化学構造式（３）の化合物は、自由
塩基の形で使われるよりも、酸添加塩の形で利用できる
という利点もある。特に都合のよいことには、3,6−ジ
クロロピリダジン（１）と２級アミンとの反応から得ら
れる化学構造式（３）の化合物の酸添加塩を使用する事
が可能であり、その際（３）の塩、あるいは自由塩基
（３）を単離精製する必要のないことを本発明者は見い
だしている。たとえ過剰量の２級アミン、例えば１モル
以上のアミンが使われるとしても、生成物とエチルカル
バジン酸塩との反応前に未反応のアミンを除去する必要
のないことを発明者らは見いだしている。
反応諸段階が“one−pot"法（一つの容器）で行なわれ
る時、化学構造式（２）のアミンを過剰に反応の第一段
階に使える事が望ましい。
る時、化学構造式（２）のアミンを過剰に反応の第一段
階に使える事が望ましい。
特に１モルの3,6−ジクロロピリダジンに対して2.0から
2.5モルのアミンが使われる。この反応は約80゜から120
℃、とりわけ90゜から100℃の温度で溶媒の非存在下で
行なわれる。過剰のアミン（２）を使うならば、次いで
反応の第２段階に於て、過剰のアミン（２）に相当する
酸、すなわち、化学構造式（３）の化合物の酸添加塩を
得るのに必要な酸を添加する。つまり、この様にして１
モルの3,6−ジクロロピリダジンと３モルのアミン
（２）とを反応させるならば、エチルカルバジン酸塩を
加える前に２モル相当量の鉱酸を反応混合物に加える事
が望ましい。添加する酸は塩酸または硫酸が望ましい。
2.5モルのアミンが使われる。この反応は約80゜から120
℃、とりわけ90゜から100℃の温度で溶媒の非存在下で
行なわれる。過剰のアミン（２）を使うならば、次いで
反応の第２段階に於て、過剰のアミン（２）に相当する
酸、すなわち、化学構造式（３）の化合物の酸添加塩を
得るのに必要な酸を添加する。つまり、この様にして１
モルの3,6−ジクロロピリダジンと３モルのアミン
（２）とを反応させるならば、エチルカルバジン酸塩を
加える前に２モル相当量の鉱酸を反応混合物に加える事
が望ましい。添加する酸は塩酸または硫酸が望ましい。
本発明を以下の実施例について説明する。温度は摂氏で
表わす。
表わす。
実施例１ エチル２−〔６−〔エチル−（２−ヒドロキシプロピ
ル）アミノ〕−３−ピリダジニル〕ヒドラジンカルボン
酸塩（４）（カドララジン） 溶解した3,6−ジクロロピリダジン（１）（約70℃）の5
83g（3.91モル）に１リツトルのＮ−エチル−Ｎ′−
（２−ヒドロキシプロピル）アミン（２）（8.67モル）
を窒素の存在下に加え、６時間撹拌した。混合物を95℃
で16時間撹拌した。40℃に冷却後、1.5リツトルの水、3
7％（W/W）塩酸470ml及びエチルヒドラジンカルボン酸
塩884ml（8.49モル）を添加した。室温まで冷却後、混
合物を32％（W/W）水酸化アンモニウムでpH8.5に調節し
た。混合物を０℃に一晩置いた後、ろ過した。塩素イオ
ンが除去されるまで沈澱物を冷水で洗浄した。95％エタ
ノールからの結晶化で、標題の化合物（m.p.165℃）776
g（70％）が得られた。
ル）アミノ〕−３−ピリダジニル〕ヒドラジンカルボン
酸塩（４）（カドララジン） 溶解した3,6−ジクロロピリダジン（１）（約70℃）の5
83g（3.91モル）に１リツトルのＮ−エチル−Ｎ′−
（２−ヒドロキシプロピル）アミン（２）（8.67モル）
を窒素の存在下に加え、６時間撹拌した。混合物を95℃
で16時間撹拌した。40℃に冷却後、1.5リツトルの水、3
7％（W/W）塩酸470ml及びエチルヒドラジンカルボン酸
塩884ml（8.49モル）を添加した。室温まで冷却後、混
合物を32％（W/W）水酸化アンモニウムでpH8.5に調節し
た。混合物を０℃に一晩置いた後、ろ過した。塩素イオ
ンが除去されるまで沈澱物を冷水で洗浄した。95％エタ
ノールからの結晶化で、標題の化合物（m.p.165℃）776
g（70％）が得られた。
Claims (8)
- 【請求項１】水溶性条件下で反応を行ない化学構造式
（３）の化合物が酸添加塩の形であることを特徴とする
化学構造式（３）の化合物とエチルカルバジン酸塩との
反応から成る化学構造式（４）の化合物製造方法。 - 【請求項２】有機溶媒非存在下でpH0.1から5.0の範囲で
反応を行なう特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 - 【請求項３】有機溶媒非存在下でpH0.5から3.0の範囲で
反応を行なう特許請求の範囲第１項あるいは第２項記載
の製造方法。 - 【請求項４】3,6−ジクロロピリダジンを化学構造式
（２）のアミンと反応させることにより化学構造式
（３）の化合物を得、それを単離せずに十分な量の鉱酸
を加え、化学構造式（３）の化合物の酸添加塩を作り、
次いで、エチルカルバジン酸塩と反応させ、化学構造式
（４）の化合物を得ることを特徴とする特許請求の範囲
第１項から第３項のいずれかの項に記載の方法。 - 【請求項５】化学構造式（３）の化合物１モル当たり1.
5から3.0モルのエチルカルバジン酸塩を使用する特許請
求の範囲第１項から第４項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項６】化学構造式（４）の化合物を、アンモニア
水でpH8.5に調節し、単離する特許請求の範囲第１項か
ら第５項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項７】化学構造式（３）の化合物の製造におい
て、3,6−ジクロロピリダジン１モル当たり2.0から2.5
モルの化学構造式（２）のアミンを使用し、80゜から12
0℃の温度で溶媒の非存在下で反応を行なう特許請求の
範囲第４項あるいは第５項記載の方法。 - 【請求項８】酸として塩酸あるいは硫酸を使用する特許
請求の範囲第１項から第７項のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20674/85A IT1183615B (it) | 1985-05-13 | 1985-05-13 | Processo per preparare derivati di 6-ammino-3idrazinopiridazina |
| IT20674A/85 | 1985-05-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61277672A JPS61277672A (ja) | 1986-12-08 |
| JPH0742275B2 true JPH0742275B2 (ja) | 1995-05-10 |
Family
ID=11170376
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61109344A Expired - Lifetime JPH0742275B2 (ja) | 1985-05-13 | 1986-05-13 | ６−アミノ−３−ヒドラジノピリダジン誘導体の製造方法 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4757142A (ja) |
| EP (1) | EP0202095B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0742275B2 (ja) |
| KR (1) | KR930006773B1 (ja) |
| AT (1) | ATE62235T1 (ja) |
| AU (1) | AU585015B2 (ja) |
| CA (1) | CA1289959C (ja) |
| DE (1) | DE3678487D1 (ja) |
| DK (1) | DK162520C (ja) |
| ES (1) | ES8706649A1 (ja) |
| FI (1) | FI83956C (ja) |
| GR (1) | GR861229B (ja) |
| HU (1) | HUT45238A (ja) |
| IL (1) | IL78735A (ja) |
| IT (1) | IT1183615B (ja) |
| NO (1) | NO169006C (ja) |
| NZ (1) | NZ216030A (ja) |
| PH (1) | PH22157A (ja) |
| PT (1) | PT82562B (ja) |
| ZA (1) | ZA863272B (ja) |
Families Citing this family (5)
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|---|---|---|---|---|
| IT1183615B (it) * | 1985-05-13 | 1987-10-22 | Isf Spa | Processo per preparare derivati di 6-ammino-3idrazinopiridazina |
| US6825196B2 (en) * | 2002-03-05 | 2004-11-30 | Barbeau Pharma, Inc. | Stable pharmaceutical compositions |
| US6821974B2 (en) | 2002-03-05 | 2004-11-23 | Barbeau Pharma, Inc | Stable pharmaceutical compositions |
| CA3155694A1 (en) | 2019-09-24 | 2021-04-01 | Genetec Inc. | Intermediary device for daisy chain and tree configuration in hybrid data/power connection |
| US11770155B2 (en) | 2020-05-19 | 2023-09-26 | Genetec Inc. | Power distribution and data routing in a network of devices interconnected by hybrid data/power links |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4002753A (en) * | 1973-03-07 | 1977-01-11 | I.S.F. S.P.A. | 6-Substituted 3-carbethoxyhydrazinopyridazines |
| GB1470747A (en) * | 1976-02-19 | 1977-04-21 | Isf Spa | Pyridazine derivative |
| GB2088376A (en) * | 1980-12-02 | 1982-06-09 | Lepetit Spa | Process for Preparing 6-Amino- 3-hydrazinopyridazine Derivatives |
| AU549107B2 (en) * | 1982-06-18 | 1986-01-16 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Hydrazinopyridazine derivatives |
| IT1212734B (it) * | 1983-04-28 | 1989-11-30 | Isf Spa | Preparazione di un derivato piridazinico farmacologicamente attivo. |
| IT1183615B (it) * | 1985-05-13 | 1987-10-22 | Isf Spa | Processo per preparare derivati di 6-ammino-3idrazinopiridazina |
-
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- 1985-05-13 IT IT20674/85A patent/IT1183615B/it active
-
1986
- 1986-04-30 CA CA000508035A patent/CA1289959C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-05-01 ZA ZA863272A patent/ZA863272B/xx unknown
- 1986-05-02 NZ NZ216030A patent/NZ216030A/xx unknown
- 1986-05-08 FI FI861917A patent/FI83956C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-05-08 IL IL78735A patent/IL78735A/xx not_active IP Right Cessation
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- 1986-05-12 ES ES554874A patent/ES8706649A1/es not_active Expired
- 1986-05-12 HU HU861961A patent/HUT45238A/hu unknown
- 1986-05-12 PT PT82562A patent/PT82562B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-05-12 AU AU57341/86A patent/AU585015B2/en not_active Ceased
- 1986-05-12 EP EP86303593A patent/EP0202095B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-12 GR GR861229A patent/GR861229B/el unknown
- 1986-05-12 AT AT86303593T patent/ATE62235T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-12 DE DE8686303593T patent/DE3678487D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-12 NO NO861877A patent/NO169006C/no unknown
- 1986-05-13 KR KR1019860003699A patent/KR930006773B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-13 US US06/862,723 patent/US4757142A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-05-13 PH PH33763A patent/PH22157A/en unknown
- 1986-05-13 JP JP61109344A patent/JPH0742275B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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