JPS61277672A - ６−アミノ−３−ヒドラジノピリダジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の利用分野） 本発明は６−アミノ−３−ヒドラジノピリダジン誘導体
製造方法の改良に関する。カドララジンは有効な降圧剤
（高血圧降下剤）として知られている。特に本発明はカ
ドララジン製造方法の改良に関する。

（従来技術） 文献上、カドララジン及び関係アミノピリダジュルカル
バジン酸塩の製造には、３−アミノ−６−クロロピリダ
ジン誘導体をアルキルカルバジン酸塩と反応させている
。これらの反応は、広く、３−アミノ−６−クロロピリ
ダジン誘導体の自由塩基を利用しており、一般に有機溶
媒、あ７ｔ；るろ因・は溶媒なしに溶融試薬を使用する
ことを特徴としておシ、又、比較的高温で反応させ比り
較？的１長時間を要するこれらの反応条件は不要の不純
物をもたらす事も知られている。

カドララジン（エチル２−（６−［エチル−（２−ヒド
ロキシプロピル）アミンヨー３ピリダジニル〕ヒドラジ
ンカルボン酸塩）の製造方法については英国特許１４７
０７４７号に記載されており、反応は１４０°から１６
０℃で行なう事が望ましいと指摘されている（２頁２０
行）。実施例には、諸条件が記されており、試薬は溶媒
非存在下で１４５℃、１時間加熱する。カドララジンの
製造方法は、又、■Ｌ　Ｆａｒｍａｃｏ（Ｅｄ、　Ｓｃ
ｉ、　）…、　２９９−３１０（１９７９）にも記載さ
れている。表１に化合物エエｇとしてカドララジンを掲
げており、反応物をアミルアルコール中に８時間還流す
るという方法Ａに基づいて、２５％の収率で得られる事
を示している。この製造方法では２，３−シヒドロー１
．２．４−トリアゾロ−（４，３−ｂ”ｌ−ピリダジン
−３−ｏｎ’ｅｓ、例えば化合物Ａｉ産生ずる副反応を
伴なうことを３０２頁の７行から８行にかけて指摘して
いる。

第３級アルキルアミンピリダジニルカルバジン酸塩の製
造方法は、ＧＢ　２０８８３７６Ａ　（ＧｒｕｐｐｓＬ
ｅｐｅｔｉｔ　５ｐａ）に記載されている。その明細書
には、″反応は一般に２４から３６時間位で完了する′
とあシ、実施例（４頁２３から３１行）によれば、２−
メトキシエタノール（沸点１２４℃）中に反応物を２６
時間還流するとある。

（発明が解決しようとする課題及びその解決手段）本発
明者らは、カドララジン及び関係化合物を（有機溶媒あ
るいは溶融試薬を用いるのではなく）水溶性条件下で製
造できること、本方法は比較的迅速に、あるいは比較的
低温で行なえること、更に、このような水溶性条件によ
り既知方法より、高収率で高純度の化合物が得られるこ
となどを示している。更にカルバジン酸塩類のｔｒａ＋
ｒｔｇ−エステル化によって起こる、諸々の難事を避け
ることができる。

本発明に従って発明者らは、水溶性条件下で化学構造式
（３）の化合物をエチルカルバジン酸塩と反応させて得
られる化学構造式（４）の化合物の製造方法を提供する
。本反応は酸性条件下で進められる。すなわち、ｐＨ０
，１から５．０の範囲、とりわけ０．５から３．０の範
囲内が望ましい。本反応は化合物（３）全塩酸、硫酸あ
るいはリン酸などの鉱酸で塩の形にしながら行なわれる
か、あるいは、このような酸の１当量を反応混合物に加
えながら行なわれる。この反応では１モルの塩酸が生じ
、又、過剰のエチルカルバジン酸塩が反応に使われると
いうことがわかる。特に、アミノピリダジン（３）１モ
ル当シ、１．５モルから３モル、とシわけ２モルから２
．２５モルのエチルカルバジン酸塩が使われる０ 本反応は、混合水溶液の沸点（約１００℃）で行なわれ
る事が望ましい。発明者らは、本反応が比較的迅速に進
行し、約６時間以内に完了することを知見しているが、
混合物を最高２４時間還流しながら加熱しても、例えば
不純物の産生という本質的な障害がないことが判明して
いる。

アルコール、例えばエタノールのような水と混和しやす
い有機溶媒を反応混合物に添加してもよいが、そうする
ことの利点は何もなく、むしろ反応は有機溶媒（ｏｒｇ
ａｎｉｃ　ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ）の非存在下で行なわれ
る事が望ましい。

反応は適度な濃度、すなわち、少くとも１リットル当り
１モルのアミンピリダジン（３）を用いて行なわれる事
が望ましい。

（発明の効果） 本製造方法は有機溶媒を使用しなくて済む（（更に、そ
れらの出費や引火性数の危険から避けられるという）利
点をもつだけでなく、化学構造式（３）の化合物は、自
由塩基の形で使われるよりも、酸添加塩の形で利用でき
るという利点もある。特に都合のよいことには、３，６
−ジクロロピリダジン（１）と２級アミンとの反応から
得られる化学構造式（３）の化合物の酸添加塩を使用す
る事が可能であり、その際（３）の塩、あるいは自由塩
基（３）を単離精製する必要のないことを本発明者は見
いだしている。たとえ過剰量の２級アミン、例えば１モ
ル以上のアミンが使われるとしても、生成物とエチルカ
ルバジン酸塩との反応前に未反応のアミンを除去する必
要のないことを発明者らは見いだしている。

反応諸段０階が“ｏｎｅ　−ｐｏｔ”法（一つの容器）
で行なわれる時、過剰のアミン（２）全反応の第一段階
に使える事が望ましい、特に１モルの３，６−ジクロロ
ピリダジンに対して２．０から２．５モルのアミンが使
われる。この反応は約８０°から１２０℃、とシわけ９
０°から１００℃の温度で溶媒の非存在下で行なわれる
。過剰のアミン（２）ヲ使うならば、次いで反応の第２
段Ｉｖに於て、過剰のアミン（２）に相当する酸、すな
わち、化学構造式（３）の化合物の酸添加塩を得るのに
必要な酸を添加する。つまシ、この様にして１モルの３
．６−ジクロロピリダジンと３モルのアミン（２）と全
反応させるならば、エチルカルバジン酸塩を加える前に
２モル相当量の鉱酸を反応混合物に加える事が望ましい
。添加する酸は塩酸または硫酸が望ましい。

Ｓｃｈｅｍｅ　　１ ２゜ 本発明を以下の実施例について説明する。

温度は摂氏で表わす。

実施例１ エチル２−［６−（エチル−（２−ヒドロキシプロピル
）アミノコ−３−ピリダジニル〕ヒドラジンカルボン酸
塩（４）（カドララジン）溶解した＆６−ジクロロピリ
ダジン（１）（約７０℃）の５８３９　（３，９１モル
）に１リツトルのＮ−エチル−Ｎ／−（２−ヒドロキシ
プロピル）アミン（２）　（８，６７モル）を窒素の存
在下に加え、６時間攪拌した。混合物を９５℃で１６時
間攪拌した。４０℃に冷却後、１．５リツトルの水、３
７　％　（Ｗ／ｗ）［酸４７０ｍ１ｌ及Ｕｘ−ｆｈヒド
ラジンカルボン酸塩８８４ｍＪ（８，４９モル）を添加
した。室温まで冷却後、混合物を３２％（シ１水酸化ア
ンモニウムでｐＨ８，５に調節した。混合物を０℃に一
装置いた後、ろ過した。塩素イオンが除去されるまで沈
澱物を冷水で洗浄した。

９５％エタノールからの結晶化で、標題の化合物（ｍ、
ｐ、１６５℃）　　７７６９（７０チ）が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、水溶性条件下で反応を行ない化学構造式（３）の化
   合物が酸添加塩の形であることを特徴とする化学構造式
   （３）の化合物とエチルカルバジン酸塩との反応から成
   る化学構造式（４）の化合物製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（４） ２、有機溶媒非存在下でｐＨ０．１から５．０の範囲で
   反応を行なう特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 ３、有機溶媒非存在下でｐＨ０．５から３．０の範囲で
   反応を行なう特許請求の範囲第１項あるいは第２項記載
   の方法。 ４、３，６−ジクロロピリダジンを化学構造式（２）の
   アミンと反応させることにより化学構造式（３）の化合
   物を得、それを単離せずに十分な量の鉱酸を加え、化学
   構造式（３）の化合物の酸添加塩を作り、次いで、エチ
   ルカルバジン酸塩と反応させ、化学構造式（４）の化合
   物を得ることを特徴とする特許請求の範囲第１項から第
   ３項のいずれかの項に記載の方法。 ５、化学構造式（３）の化合物１モル当り１．５から３
   ．０モルのエチルカルバジン酸塩を使用する特許請求の
   範囲第１項から第４項のいずれかに記載の方法。 ６、化学構造式（４）の化合物を、アンモニア水でｐＨ
   ８．５に調節し、単離する特許請求の範囲第１項から第
   ５項のいずれかに記載の方法。 ７、化学構造式（３）の化合物の製造において、３，６
   ジクロロピリダジン１モル当り２．０から２．５モルの
   化学構造式（２）のアミンを使用し、８０°から１２０
   ℃の温度で溶媒の非存在下で反応を行なう特許請求の範
   囲第４項あるいは第５項記載の方法。 ８、酸として塩酸あるいは硫酸を使用する特許請求の範
   囲第１項から第７項のいずれかに記載の方法。