JP2571815B2 - チアジアゾリルアセトアミドセフェム誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は抗菌剤として有用な新規セフェム誘導体に関
するものである。

従来,7位に２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド基を
有し,3位に４級アンモニオメチル基を有する多くのセフ
ェム誘導体が知られている。例えば，特開昭58−4789号
公報，特開昭59−130295号公報，特開昭60−97983号公
報，ヨーロッパ特許公開188255号公報などに記載の化合
物があげられる。

本発明者等は７位に２−（５−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−３−イル）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド基を有し,3位に４級アンモニオメチル基を
有するセフェム誘導体が優れた抗菌力を有することを見
い出し本発明を完成したものである。

したがって本発明の目的は，抗菌剤として有用な新規
化合物，その製造方法およびそれからなる抗菌剤を提供
することにある。

〔発明の構成〕

本発明化合物は一般式： 〔式中,Aは４級アンモニオ基を示す〕で表わされるチア
ジアゾリルアセトアミドスフェム誘導体およびその非毒
性塩である。一般式（Ｉ）におけるＡの４級アンモニオ
基としては，環式４級アンモニオ基，非環式４級アンモ
ニオ基の両者を含むものである。非環式４級アンモニオ
基の例としては次の基： （R₁,R₂およびR₃は同一または異なり，低級アルキル
基，ヒドロキシ低級アルキル基またはカルバモイル低級
アルキル基を示す）があげられる。

また，環式４級アンモニオ基の例としては，低級アル
キル基，ヒドロキシ低級アルキル基，水酸基およびカル
バモイル基から選ばれる基で置換されていてもよい次の
基： （R₄は低級アルキル基を示す）があげられる。

上記R₁〜R₄の低級アルキル基あるいは置換低級アルキ
ル基における低級アルキル基部分としては，メチル，エ
チル,n−プロピル,i−プロピル,n−ブチル,sec−ブチ
ル,t−ブチルなどのC₁〜C₄の基をあげることができる。

一般式（Ｉ）の化合物の非毒性塩としては，医薬上許
容される塩類，例えば，塩酸塩，臭化水素酸塩，沃化水
素酸塩，硫酸塩，炭酸塩，重炭酸塩などの無機酸塩；酢
酸塩，マレイン酸塩，乳酸塩，酒石酸塩，アスパラギン
酸塩，グルタミン酸塩，セリン塩，グリシン塩などの有
機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩，ヒドロキシメタ
ンスルホン酸塩，ヒドロキシエタンスルホン酸塩，タウ
リン塩，ベンゼンスルホン酸塩，トルエンスルホン酸塩
などの有機スルホン酸塩等があげられる。

一般式（Ｉ）の本発明化合物の次の部分の立体配位に
関し， シン異性体（Ｚ）とアンチ異性体（Ｅ）が存在する。本
発明には両異性体とも含まれるが，抗菌力の点からはシ
ン異性体が望ましい 本発明化合物は次に示す方法により製造することがで
きる。

一般式： 〔式中,Xはハロゲン原子またはアセトキシ基を示す〕で
表わされる化合物，そのカルボキシル基およびまたはア
ミノ基が保護基で保護された化合物，またはそれらの塩
に式 Ａ′ （III） 〔Ａ′は前記のＡに対応するアミンを示す〕で表わされ
る化合物またはその塩を反応させ，必要により保護基を
脱離して前記一般式（Ｉ）の化合物またはその非毒性塩
を得ることができる。

上記一般式（II）のＸのハロゲン原子としては沃素原
子，臭素原子，塩素原子があげられる。

上記反応において,Xがアセトキシ基の場合，反応温度
30℃〜90℃でアルカリ金属塩の存在下で反応を行うこと
が望ましい。アルカリ金属塩としては，沃化ナトリウ
ム，沃化カリウム，臭化ナトリウム，臭化カリウム，チ
オシアン酸カリウム，チオシアン酸ナトリウム，硝酸ナ
トリウム，硝酸カリウムなどがあげられる。反応溶媒と
しては，水，緩衝液等の水性溶媒，ホルムアミド，テト
ラヒドロフラン，メタノール，ジメチルホルムアミド，
アセトニトリル，ジオキサンなどの親水性溶媒あるいは
これらの混合溶媒を用いることができる。

また,Xがハロゲン原子の場合の上記反応は，反応温度
−10℃〜60℃，好ましくは０℃〜40℃で行うことができ
る。反応溶媒としては，無水の有機溶媒が望ましい。こ
の反応に使用することができる有機溶媒としては、アセ
トニトリル，プロピオニトリル等の低級アルキルニトリ
ル；クロルメタン，ジクロルメタン，クロロホルムなど
のハロゲン化低級アルキル；テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、エチルエーテル等のエーテル；ジメチルホルム
アミドなどのアミド；酢酸エチル等のエステル；アセト
ンなどのケトン；ベンゼン等の炭化水素；メタノール，
エタノールなどのアルコール；ジメチルスルホキシド等
のスルホキシドあるいはこれらの混合溶媒があげられ
る。

保護基の脱離は，使用した保護基の脱離は，使用した
保護基の種類に応じ，加水分解，還元など常法により行
うことができる。

一般式（II）の化合物の塩，式（III）の化合物の
塩，一般式（II）の化合物のアミノ基およびカルボキシ
ル基における保護基としては，上記反応を妨げないもの
であれば，通常用いられているものを使用することがで
きる。

例えば，アミノ基の保護基としてはホルミル基，アセ
チル基，クロルアセチル基，ジクロルアセチル基，フェ
ニルアセチル基，チエニルアセチル基,t−ブトキシカル
ボニル基，ベンジルオキシカルボニル基，トリチル基,p
−メトキシベンジル基，ジフェニルメチル基，ベンジリ
デン基,p−ニトロベンジリデン基,m−クロルベンジリデ
ン基など；カルボキシル基の保護基としては,p−メトキ
シベンジル基,p−ニトロベンジル基,t−ブチル基，メチ
ル基,2,2,2−トリクロロエチル基，ジフェニルメチル
基，ピバロイルオキシメチル基などがあげられる。ま
た,N,O,−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド,N−
メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド,N−メ
チル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトア
ミド,N−（トリメチルシリル）アセトアミドなどのシリ
ル化剤を使用すれば，アミノ基およびカルボキシ基を同
時に保護できるので便利である。

一般式（II）の化合物の塩，式（III）の化合物の塩
としては，例えばナトリウム塩，カリウム塩等のアルカ
リ金属塩，カルシウム塩，マグネシウム塩等のアルカリ
塩，マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニ
ウム塩，トリエチルアンモニウム塩，ベタイン塩等の４
級アンモニウム塩；塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩，炭
酸塩，沃化水素酸塩，重炭酸塩等の無機酸塩，酢酸塩，
トリフルオロ酢酸塩，マレイン酸塩，乳酸塩，酒石鹸塩
等の有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩，ヒドロキ
シメタンスルホン酸塩，ヒドロキシエタンスルホン酸
塩，タウリン塩，ベンゼンスルホン酸塩，トルエンスル
ホン酸塩等の有機スルホン酸塩；トリメチルアミン塩，
トリエチルアミン塩，ピリジン塩，プロカイン塩，ピコ
リン塩，ジシクロヘキシルアミノ塩,N,N′−ジベンジル
エチレンジアミン塩,N−メチルグルカミン塩，ジエタノ
ールアミン塩，トリエタノールアミン塩，トリス（ヒド
ロキシメチルアミノ）メタン塩，フェネチルベンジルア
ミン塩等のアミン塩；アルギニン塩，アスパラギン酸
塩，リジン塩，グルタミン酸塩，セリン塩，グリシン塩
等のアミノ酸塩などの塩の中より官能基に応じて適宜選
択することができる。

また，本発明化合物は次の方法によっても製造するこ
とができる。

一般式： 〔式中,Aは前記の定義に同じ〕で表わされる化合物，そ
の−COO−が保護基で保護された化合物，またはそれら
の塩に式： で表わされる化合物，そのアミノ基が保護基で保護され
た化合物，そのカルボキシル基における反応性誘導体ま
たはそれらの化合物の塩を反応させ，必要により保護基
を脱離して前記一般式（Ｉ）の化合物およびその非毒性
塩を得ることができる。

本方法は通常のＮ−アシル化反応条件に従って行うこ
とができる。例えば不活性溶媒中，塩基の存在下または
非存在下に−50℃〜50℃，好ましくは−20℃〜30℃で反
応を行うことができる。不活性溶媒としては，アセト
ン，テトラヒドロフラン,N,N−ジメチルホルムアミド,
N,N′−ジメチルアセトアミド，ジオキサン，ジクロル
メタン，クロロホルム，ベンゼン，トルエン，アセトニ
トリルあるいはこれらの混合溶媒があげられる。塩基と
しては,N,N−ジメチルアニリン，トリエチルアミン，ピ
リジン,N−メチルモルホリンなどがあげられる。

本発明方法において式（Ｖ）で表わされるカルボン酸
（−COOH）を用いる場合には，例えば,N,N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド,N,N′−ジエチルカルボジイミ
ド,N−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボ
ジイミド，亜リン酸トリアルキルエステル，ポリリン酸
エチルエステル,p−トルエンスルホン酸クロライドなど
の縮合剤の存在下に反応を行うのが望ましい。また，式
（Ｖ）のカルボキシル基における反応性誘導体を用いる
場合には，反応性誘導体としては酸塩化物，酸臭化物な
どの酸ハロゲン化物；対称酸無水物；クロル炭酸エチ
ル，トリメチル酢酸，チオ酢酸，ジフェニル酢酸などの
カルボン酸との混合酸無水物;2−メルカプトピリジン，
シアノメタノール,p−ニトロフェノール,2,4−ジニトロ
フェノール，ペンタクロロフェノールなどとの活性エス
テル；サッカリンなどとの完成酸アミドなどが用いられ
る。

一般式（IV）の化合物の−COO^-の保護基としては，前
記一般式（II）の化合物のカルボキシル基の保護基とし
てあげた基を使用することができる。また，式（Ｖ）の
化合物のアミノ基の保護基としては，前記一般式（II）
の化合物のアミノ基の保護基としてあげた基を使用する
ことができる。これらの保護基は，反応後，用いた保護
基の種類に応じ，加水分解，還元など常法により脱離す
ることができる。

一般式（IV）および式（Ｖ）の化合物の塩としては，
例えば前記の一般式（II）および式（III）の化合物の
塩としてあげたものの中より官能基に応じて適宜選択し
て使用することができる。

本発明化合物はグラム陰性菌からグラム陽性菌まで広
範囲な抗菌活性を示す。

また，急性毒性値〔LD₅₀（マウス，静注）〕は次の化
合物ではいずれも3g/kg以上であった。

７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジ
ニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（４−ヒドロキシ−1,4−メチレン−
１−ピペラジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレイト ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（４−ヒドロキシメチル−１−キヌク
リジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイ
ト 本発明化合物を注射剤として使用する際には，通常１
日100mg〜10gを１〜４回にわけて静脈内または筋肉内に
投与することができる。なお，その投与量は年齢，症状
により増減される。

注射剤は常法により製造することができる。例えば，
本発明化合物を，必要により等張化剤，溶解補助剤等の
存在下で蒸留水に溶解して注射液とすることができる。
また，粉末状態でバイアル等に充填し，用時溶解型の注
射剤とすることができる。この注射剤は投与時に注射用
蒸留水，生理食塩水，ブドウ糖注射液，アミノ酸輸液等
に溶解して用いられる。

次に実施例および実施例を示し，本発明をさらに詳し
く説明する。

実験例１（原料化合物の合成） エチル ２−（５−トリチルアミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイ
ミノアセテート エチル ２−（５−トリチルアミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ
アセテート60.4gジメチルスルホキシド210mlに溶解し，
氷冷下，炭酸カリウム96.48gを加えて10分間攪拌した。
ついで、ブロモフルオロメタン19gを加えて，室温下,3
時間攪拌した。反応液に酢酸エチル１を加え，水つい
で飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムを加えて
乾燥した。溶媒を留去し，残渣にエタノール120mlを加
えた。析出した結晶を取し，エタノールで洗浄して目
的物58.2gを得た。

実験例２（原料化合物の合成） ２−（５−トリチルアミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ酢酸 水酸化ナトリウム2.04g,エタノール146mlおよび水29m
lの混液に実験例１の化合物17.87gを加え，還流下,20分
間攪拌した。反応液を減圧濃縮後，酢酸エチル200mlお
よび1N塩酸77mlを加えた。酢酸エチル層を分取し，飽和
食塩水で洗浄後，無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し
た。溶媒を留去し，結晶を得た。この結晶に石油エーテ
ルを加えて粉砕し，取して目的物16.55gを得た。

実験例３（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル ７β−〔２−（５−トリチルア
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−
２−フルオロメトキシイミノアセトアミド〕−３−クロ
ロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート ジメチルホルムアミド200μおよびテトラヒドロフ
ラン4.1mlを−10℃に冷却し，オキシ塩化リン242μを
加え，氷冷下,90分間攪拌した。この溶液に，実験例２
の化合物1.00gのテトラヒドロフラン5.5ml溶液を−10℃
に冷却して加え，氷冷下,90分間攪拌した。反応液を−2
0℃に冷却し，これにｐ−メトキシベンジル ７β−ア
ミノ−３−クロロメチル−３−サフェム−４−カルボキ
シレート塩酸塩0.92g,N−（トリメチルシリル）アセト
アミド1.42g,アセトニトリル10mlの混液を加え，−10℃
にて１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル50mlを加え，
水，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で順次
洗浄した後，無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。
溶媒を留去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して，目的物1.74gを得た。

実験例４（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル ７β−〔２−（５−トリチルア
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−
２−フルオロメトキシイミノアセトアミド〕−３−ヨー
ドメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例３の化合物16.3gを２−ブタノン363mlに溶解
し，氷冷下，ヨウ化ナトリウム12.3gを加えて15分間，
ついで室温下で90分間攪拌した。溶媒を留去し，残渣を
酢酸エチル500mlで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マ
グネシウムを加えて乾燥した。これを減圧濃縮し,n−ヘ
キサンを加えた。生じた沈澱を取し，目的物17.6gを
得た。

実験例５（原料化合物の合成） ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ酢酸エチル
エステル 実験例１の化合物2.00gをトリフルオロ酢酸中，室温
にて30分間攪拌した。溶媒を留去し，残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製して目的物405mgを
得た。

実験例６（原料化合物の合成） ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ）
−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ酢酸 実験例５の化合物200mlをエタノール6mlと水2mlの混
液に懸濁し,1N水酸化ナトリウム水溶液1.75mlを加えて,
60℃にて１時間攪拌した。反応液よりエタノールを留去
し,1N塩酸にて溶液をpH2に調整した。これをダイヤイオ
ンsp207（商標，三菱化成工業株式会社製非イオン性吸
着樹脂）にて精製して目的物30mgを得た。

実験例７（原料化合物の合成） ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 実験例６の化合物10g,t−ブチル ７β−アミノ−３
−アセトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート7.4g,1−ヒドロキシベンゾトリアゾール3.1g,N,N′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド4.7gおよびジメチル
ホルムアイド100mlの混液を２時間攪拌した。反応液に
酢酸エチル300mlを加え，生じた沈澱を去し，液を
水洗した後，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを
減圧濃縮後，シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し,t−ブチル ７β−〔２−（５−トリチルアミノ
−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−
フルオロメトキシイミノアセトアミド〕−３−アセトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート10gを
得た。この化合物にアニソール50mlとトリフルオロ酢酸
50mlを加えて３時間攪拌した。反応液にイソプロピルエ
ーテル500mlを加え，析出した沈澱を取して目的物7.1
4gを得た。

実施例１ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（４−カルバモイル−１−キヌクリジ
ニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト Ａ）実験例６の化合物500mg,五塩化リン710mgおよびジ
クロルメタン10mlの混液を−10℃で20分間攪拌した。反
応液にジイソプロピルエーテル15mlを加え，析出する結
晶を取して,2−（５−アミノ1,2,4−チアジアゾール
−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノア
セチルクロライド塩酸塩185mgを得た。

Ｂ）７β−アミノ−３−（４−カルバモイル−１−キヌ
クリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
イト塩酸塩270mgを水1.5mlとメタノール8mlの混液に懸
濁し，酢酸ナトリウム３水和物458mgを加えて攪拌，溶
解した。この溶液に上記Ａ）で得られた酸クロライド塩
酸塩185mgを加え,1時間攪拌後，メタノール8mlを加え，
不溶物を去した。液を減圧濃縮後，逆相シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して目的物154mgを得
た。

実施例２ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール３
−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセト
アミド〕−３−（４−メチルキヌクリジニオ）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレイト 実験例４の化合物500mgを酢酸エチル20mlとエチルエ
ーテル40mlの混液に懸濁し，氷冷下,4−メチルキヌクリ
ジン63.5mgを加え１時間攪拌した。析出した沈澱を取
し，イソプロピルエーテルで洗浄後，乾燥して黄色粉末
460mgを得た。

この黄色粉末にアニソール2.8mlおよびトリフルオロ
酢酸3.2mlを加え，氷冷下,1時間攪拌した。反後液にイ
ソプロピルエーテルを加え，生じた沈澱を取した。こ
れに水を加えて不溶物を去し，液を逆相シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製して目的物20mgを得
た。

実施例３ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（４−ヒドロキシ−1,4−メチレン−
１−ピペリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレイト 実験例４の化合物500mgを酢酸エチル25mlとエチルエ
ーテル50mlの混液に懸濁し，氷冷下,4−ヒドロキシ−1,
4−メチレンピペリジン83mgを加え,1時間攪拌した。析
出した沈澱を取し，イソプロピルエーテルで洗浄後，
乾燥して黄色粉末380mgを得た。

この黄色粉末にアニソール2.4mlおよびトリフルオロ
酢酸2.6mlを加え，氷冷下,1時間攪拌した。反応液にイ
ソプロピルエーテルを加え，生じた沈澱を取した。こ
れに水を加えて不溶物を去し，液を逆相シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製して，目的物13mgを
得た。

実施例2,3と同様にして次の実施例４〜７の化合物を
得た。

実施例４ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（１−メチル−１−ピロリジニオ）メ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレイト 実験例４の化合物320mgと１−メチルピロリジン46mg
を反応させた後，保護基を脱離して目的物6mgを得た。

実施例５ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔N,N−ジメチル−Ｎ−（２−カルモ
イル）エチルアンモニオ〕メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレイト 実験例４の化合物670mgと３−ジメチルアミノプロピ
オンアミド89mgを反応させた後，保護基を脱離して目的
物7mgを得た。

実施例６ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（４−カルバモイル−１−メチル−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジニオ）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレイト 実験例４の化合物500mgと４−カルバモイル−１−メ
チル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン103mgを反応させ
た後，保護基を脱離して目的物20mgを得た。

実施例７ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔トリス（２−ヒドロキシエチル）ア
ンモニオ〕メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイ
ト 実験例４の化合物2.0gとトリエタノールアミン270gを
反応させた後，保護基を脱離して目的物6mgを得た。

実施例８ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔１−モノホリノ〔4,3−ｂ〕ピラゾ
リオ〕メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト 実験例７の化合物500mg,モノホリン〔4,3−ｂ〕ピラ
ゾール500mg,沃化ナトリウム2.0gおよび水1.5mlからな
る混合物を60℃にて３時間攪拌した。反応液にアセトン
50mlを加え，生じた沈澱を取した。これを逆相シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して目的物53mg
を得た。

実施例８と同様にして次の実施例９および10の化合物
を合成した。

実施例９ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔２−（２−ヒドロキシエチル）−１
−ピラゾリオ〕メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レイト 実験例７の化合物400mgと１−（２−ヒドロキシエチ
ル）ピラゾール400mgを反応させて，目的物50mgを得
た。

実施例10 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔１−（2,3−テトラメチレン）ピラ
ゾリオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイト 実験例７の化合物500mgと1,5−テトラメチレンピラゾ
ール500mgを反応させて，目的物15mgを得た。

実施例11 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（４−ヒドロキシメチル−１−キヌク
リジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレイ
ト 実験例４の化合物1.0gを酢酸エチル70mlとイソプロピ
ルエーテル30mlの混液に溶解し，氷冷下，酢酸エチル10
mlとメタノール1mlの混液に溶解したヒドロキシメチル
キヌクリジン134mgを50分間かけて滴下した。同温度で3
0分間攪拌後，析出した沈澱を取し，イソプロピルエ
ーテルで洗浄して黄色粉末837mgを得た。

この黄色粉末にアニソール6mlおよびトリフルオロ酢
酸10mlを加え，氷冷下,30分間攪拌した。反応液にイソ
プロピルエーテルを加え，生じた沈澱を取した。これ
に水−メタノールの混液を加え，氷冷下，酢酸ナトリウ
ム水溶液でpH5.4に調整した。メタノールを留去後，逆
相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して，
目的物125mgを得た。

〔発明の効果〕

フロントページの続き (72)発明者 内藤 俊彦 茨城県つくば市小白硲616―54 (72)発明者 紀藤 恭輔 茨城県つくば市東光台１―10―８ (72)発明者 勝 鎌政 茨城県つくば市小白硲672―165 (72)発明者 山内 博 茨城県つくば市下広岡500―105 審査官 佐野 整博 (56)参考文献 特開 昭58−4789（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−130295（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−97983（ＪＰ，Ａ)

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式： 〔式中,Aは４級アンモニオ基を示す〕で表わされるチア
   ジアゾリルアセトアミドセフェム誘導体およびその非毒
   性塩。
2. 【請求項２】Ａが次の基： （R₁,R₂およびR₃は，同一または異なり，低級アルキル
   基，ヒドロキシ低級アルキル基またはカルバモイル低級
   アルキル基を示す）；あるいは，低級アルキル基，ヒド
   ロキシ低級アルキル基，水酸基およびカルバモイル基か
   ら選ばれる基で置換されていてもよい次の基： （R₄は低級アルキル基を示す）から選択される４級アン
   モニオ基である特許請求の範囲第１項記載の化合物およ
   びその非毒性塩。
3. 【請求項３】７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チア
   ジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキ
   シイミノアセトアミド〕−３−（４−カルバモイル−１
   −キヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボ
   キシレイトである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
4. 【請求項４】７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チア
   ジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキ
   シイミノアセトアミド〕−３−（４−ヒドロキシ−1,4
   −メチレン−１−ピペリジニオ）メチル−３−セフェム
   −４−カルボキシレイトである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。
5. 【請求項５】７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チア
   ジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキ
   シイミノアセトアミド〕−３−（４−ヒドロキシメチル
   −１−キヌクリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カ
   ルボキシレイトである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。
6. 【請求項６】一般式： 〔式中,Aは４級アンモニオ基を示す〕で表わされる化合
   物またはその非毒性塩の製造において， 一般式 〔式中,Xはハロゲン原子またはアセトキシ基を示す〕で
   表わされる化合物，そのカルボキシル基およびまたはア
   ミノ基が保護基で保護された化合物，またはそれらの塩
   に，式 Ａ′ （III） 〔Ａ′は前記Ａに対応するアミンを示す〕で表わされる
   化合物またはその塩を反応させ，必要により保護基を脱
   離することを特徴とする製造方法。
7. 【請求項７】一般式： 〔式中,Aは４級アンモニオ基を示す〕で表わされる化合
   物またはその非毒性塩の製造において， 一般式： 〔式中,Aは前記の定義に同じ〕で表わされる化合物，そ
   の−COO^-が保護基で保護された化合物，またはそれらの
   塩に式： で表わされる化合物，そのアミノ基が保護基で保護され
   た化合物，そのカルボキシル基における反応性誘導体ま
   たはそれらの化合物の塩を反応させ，必要により保護基
   を脱離することを特徴とする製造方法。
8. 【請求項８】一般式： 〔式中,Aは４級アンモニオ基を示す〕で表わされるチア
   ジアゾリルアセトアミドセフェム誘導体またはその非毒
   性塩からなる抗菌剤。