JPH0745464B2 - β―ラクタム化合物類の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な単環性β−ラクタム化合物およびその製
造方法に関する。特に、既知の方法によりＮ−非置換ア
ゼチジノンまたはＯ−硫酸化Ｎ−ヒドロキシ−２−アゼ
チジノンへと変換され得る中間物であるＮ−ヒドロキシ
−２−アゼチジノンの合成中間体およびその製造法に関
する。

β−ラクタマーゼ阻害剤クラブラン酸、抗生物質ペネム
およびカルバペネム、また単環性ノカルジシンおよびモ
ノバクタム等の最近の発見と構造解明は研究者達にβ−
ラクタム系抗生物質の構造活性相関を再考させるに至ら
しめた。その結果、単環性β−ラクタムについての合成
的および酵素的関連研究が新たに強調されることになつ
た。本発明は、ノカルジシン、モノバクタムおよび新し
いＯ−硫酸化Ｎ−ヒドロキシ−２−アゼチジノン抗生物
質を包含する単環性β−ラクタム製造のための重要な中
間物であるＮ−ヒドロキシ−２−アゼチジノンの簡便で
経済的に実用性のある製造法を提供するものである。

一般に、β−置換エステルはヒドロキシルアミンと反応
してＯ−非置換ヒドロキサム酸を与えることができる。
そのヒドロキサム酸はアシル化され、Ｏ−アシルヒドロ
キサム酸エステルを生成し、これは環化して１−アシル
オキシ−２−アゼチジノンとなる。Ｎ−アシルオキシア
ゼチジノンは加溶媒分解に付されＮ−ヒドロキシ−２−
アゼチジノンを与える。好ましくは、アミノ保護β−置
換−α−アミノ酸エステルは有用な中間物であるＮ−ヒ
ドロキシ−３−保護アミノ−２−アゼチジノンへと変換
される。

Ｎ−ヒドロキシアゼチジノンは、既知の方法により、ノ
カルジシン型の抗生物質、モノバクタム、Ｏ−硫酸化ア
ゼチジノン、ペネムおよびカルバペネム化合物へと変換
され得る。

即ち、本発明は、式： で示されるＮ−（Ｏ−置換）アゼチジノンの製造法であ
って、（Ｉ）式： で示されるβ−置換ヒドロキサム酸を式： CH₃COOH で示される酢酸でアシル化することにより、式： で示されるＯ−置換ヒドロキサム酸エステルにし（ここ
に、Ｒは保護されたアミノ基であり、R₁は水素、メチル
または保護されたカルボキシであり、Ｙはヒドロキシ、
クロロまたはブロモである）、 （II）Ｙがヒドロキシである場合には、該Ｏ−置換ヒド
ロキサム酸エステルを不活性溶媒中無水条件下で、
（ａ）該ヒドロキサム酸エステルに対して約等モル量の
トリフェニルホスフィン、四塩化炭素およびトリエチル
アミン、または（ｂ）約等モル量のアゾジカルボン酸ジ
アルキル、およびトリフェニルホスフィン、トリフェニ
ルホスファイト、ジフェニルフェニルホスフォナートお
よびフェニルジフェニルホスフィノエートから選択され
る有機リン化合物、と反応させ、Ｙがヒドロキシ以外で
ある場合には、該Ｏ−置換ヒドロキサム酸エステルを、
水素化ナトリウム、リチウムジアルキルアミドおよびア
ルカリ金属炭酸塩から選択される塩基と反応させる、こ
とからなる製造法を提供するものである。

具体的に云うと、式（１）： で表わされるβ−置換酸エステルをヒドロキシルアミン
と反応させて式（２）： で表わされるヒドロキサム酸誘導体を生成する。

そのヒドロキサム酸（２）はカルボン酸の活性化された
誘導体を用いてアシル化され式（３）： で表わされるＯ−アシルヒドロキサム酸エステルを与え
る。

〔式中、Ｙはヒドロキシ、クロロまたはブロモである。〕

Ｏ−アシルヒドロキサム酸エステルは次いで式（４）で
示されるＯ−アシルＮ−ヒドロキシアゼチジノンへと環
化される。Ｙがヒ ドロキシである場合、環化はアゾジカルボン酸ジアルキ
ルエステルおよびトリフエニルホスフイン、トリフエニ
ルホスフアイト、ジフエニルフエニルホスホナートとフ
エニルジフエニルホスフイノエートから選択される有機
リン化合物を用いて行われる。Ｙがクロロまたはブロモ
である場合、環化は塩基を用いて行われる。

式１〜３において、Ｒは保護されたアミノ基、 R₁は水素、 R₂はC₁〜C₄アルキルまたはカルボキシの保護基を表わ
す。

「保護されたカルボキシ」は、必要な反応が完了した後
に容易に除去できる基によりふさがれるかまたは保護さ
れたカルボキシ基を指す。そのような基は、酸性で反応
性のあるカルボキシ基を一時的に保護または封鎖するた
めにβ−ラクタムの技術分野において一般に用いられる
よく知られた慣用的なカルボキシ保護基である。これら
の保護基は、カルボキシ基が分子内の他の部位または他
の官能基の反応に関与するのを妨げるように働く。例え
ば、Ｏ−アシルヒドロキサム酸エステルをアシル化する
間、ＲまたはR₁のカルボキシ基は保護されることが望ま
しい。そのような保護基の例はｔ−ブチル、トリハロエ
チル（例えば2,2,2−トリクロロエチル）、２−ヨード
エチル、アリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ
−ニトロベンジルまたはジフエニルメチルである。当業
者には、Protective Groups in Organic Chemistry McO
mie編、Plenum Press,ニユーヨーク（1973年）またはPr
otective Groups in Organic Synthesis,Greene著,John
Wiley ＆ Sons,ニユーヨーク（1981年）に既述されて
いるような他の許容される保護基は自明である。

Ｏ−アシルヒドロキサム酸エステル（３）は、カルボン
酸であるCH₃COOHの活性化誘導体を用いて、ヒドロキサ
ム酸（２）をアシル化することにより製造される。アシ
ル化において有用なカルボン酸の活性化された誘導体は
酸無水物および酸ハロゲン化物を包含する。酸ハロゲン
化物、例えば酸塩化物および酸臭化物は、第三アミンで
あるトリエチルアミンまたはN,N−ジエチルアニリンの
ような酸結合剤の存在下でアシル化に用いられる。好ま
しくは、Ｏ−アシルヒドロキサム酸エステル（３）は酸
無水物を用いて製造される。

アシル化は、不活性溶媒中室温で、ヒドロキサム酸
（２）と過剰のアシル化剤を用いて行われる。その反応
は約15℃と約45℃の間の温度でよく進行し、約20℃から
約25℃で都合の好い速度で進む。

酢酸の酸ハロゲン化物、酸無水物または活性エステルは
化学量論の過剰量加えられ、アシル化過程を最も実用的
に行うためには、一般に２ないし３倍過剰量が望まし
い。

本過程に有用な不活性溶媒は、例えばメチルアルコー
ル、エチルアルコール、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、塩化メチレンまたはヒドロキサム酸（２）とア
シル化剤が少くとも部分的に可溶な他の一般的な溶媒を
包含する。

アシル化の進行度は、薄層クロマトグラフイーを用いる
かまたは反応混合物の少量についての塩化第二鉄呈色反
応を用いて追跡できる。ヒドロキサム酸（２）は反応し
て塩化第二鉄に対し陽性試験結果（一般に赤色）を示す
のに対し、アシル誘導体は反応しない。従つて、反応完
結時にはその試験は陰性である。

Ｏ−アシル誘導体が、環化に先立つて早くも加溶媒分解
を受けるのを防ぐために、アシル化反応混合物は素早く
後処理する。その生成物（３）は慣用法により容易に単
離される。あるそのような手法において、反応混合物は
炭酸ナトリウムもしくはカリウムの稀釈水溶液と酢酸エ
チルのような有機溶媒の混合物中に注がれる。その生成
物を、塩化メチレンまたは酢酸エチルのような有機溶媒
と混合された弱塩基水溶液中で採取し、その混合物はpH
4〜５へと酸性化される。生成物は有機層中に抽出し、
これを分離し、洗浄、乾燥そして溶媒除去してＯ−アシ
ル生成物（３）を得る。

ＹがOHである（３）の２−アゼチジノン〔β−ラクタム
（４）〕への環化は、アゾジカルボン酸ジアルキル（DA
AD）およびトリフエニルホスフイン（TPP）、トリフエ
ニルホスフアイト、ジフエニルフエニルホスホナート
〔φ−Ｐ（Ｏφ）₂〕、フエニルジフエニルホスフイノ
エート〔（φ）₂Ｐ−Ｏφ〕から選択される有機リン化
合物を用いるか、またはTPP−四塩化炭素−トリエチル
アミンを用いて行われる。その環化の段階は、実質的に
無水の条件下、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラ
ンのような不活性溶媒中で約15℃と約40℃の間の温度
で、好ましくは約20℃から約25℃で行われる。最良の結
果を得るために、反応は、窒素またはアルゴンのような
乾燥した不活性気体の気流中で行われる。リン化合物お
よびアゾジカルボン酸ジアルキルは各々、化合物（３）
に対し100モルパーセント過剰に用いられる。好ましい
アゾジカルボン酸ジアルキルはアゾジカルボン酸ジイソ
プロピルである。アゾジカルボン酸ジエチルも環化にお
いてよく機能するが、ジイソプロピル試薬の方が低価格
であることから大規模の製造にはこの方が好ましい。好
ましいリン化合物はTPPである。

別法として、（３）から（４）への環化はトリフエニル
ホスフイン、四塩化炭素およびトリエチルアミン（TPP-
CCl₄-TEA）を用いて行われる。試薬の各々の成分はＯ−
アシル誘導体（３）に対して100モルパーセント過剰に
用いられる。

Ｎ−アシルオキシ−−２−アゼチジノン（４）は反応混
合物から回収され、クロマトグラフイーまたは再結晶に
より精製し得る。

その反応はTPP-DAAD試薬を用いて次のように行われる。
Ｏ−アシルヒドロキサム酸エステル（３）をテトラヒド
ロフランのような不活性乾燥溶媒に溶かし、その溶液を
大気中の湿気から保護しながら、TPPとDAADを加える。
代りに、Ｏ−アシルヒドロキサム酸エステル（３）また
はそれらの無水溶液を、TPPおよびDAADの乾燥溶液に加
えてもよい。混合物を室温で攪拌し、薄層クロマトグラ
フイーにより追跡する。反応が完結したならば、混合物
を蒸発により濃縮し、β−ラクタム生成物を含むその濃
縮物または残留物をクロマトグラフイーにより精製す
る。

TPP-CCl₄-TEA試薬による（３）の環化は次のように行わ
れる。化合物（３）とCCl₄の無水溶液をつくり大気中の
湿気から保護する。TPPおよびTEAを加え、反応混合物を
攪拌または振盪して激しくかきまぜる。反応は薄層クロ
マトグラフイーにより追跡され、反応完結時、生成物
（４）は回収され、クロマトグラフイーまたは再結晶に
より精製される。例えば、環化が完了した時、反応混合
物は蒸発により濃縮され、生成物を含むその濃縮物はシ
リカゲルのクロマトグラフにかけられる。

Ｒがアシルアミノ基であるＯ−アシルヒドロキサム酸エ
ステル（３）のＮ−アシルオキシ−２−アゼチジノンへ
の環化は好ましくはTPP-DAAD試薬を用いて行われる。し
かしながら、アミノ保護基が、エトキシカルボニルまた
はベンジルオキシカルボニルのようなカルバメート形成
型である場合は、好ましい環化試薬はTPP-CCl₄-TEAであ
る。

Ｙがヒドロキシ以外のものである時、Ｏ−アシルヒドロ
キサム酸（３）のβ−ラクタム（４）への環化は有機ま
たは無機塩基を用いて行われる。例えば、環化は水素化
ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミドやリチウム
ジ第三ブチルアミドのようなリチウムアルキルアミドま
たは炭酸リチウム、ナトリウムもしくはカリウムのよう
なアルカリ金属炭酸塩を用いて行われる。

環化は無水の条件下、約−15℃と約25℃の間の温度で、
リチウムジアルキルアミドまたは水素化ナトリウムを用
いて行われる。塩基がアルカリ金属炭酸塩である場合
は、幾分高い温度（例えば約15℃と約40℃の間の温度）
を用いるとよい。

Ｏ−アシルヒドロキサム酸エステル（３）のＮ−Ｈ水素
が酸性であるため、環化は直ちに起る。

本製造法の例においては、Ｎ−フタロイルβ−クロロア
ラニンメチルエステルをヒドロキシルアミンと反応さ
せ、ヒドロキサム酸を無水酢酸でアシル化して、Ｒがフ
タルイミドで、Ｙがクロロ、R₁が水素である式（３）に
より表わされる化合物を生成する。次いでＯ−アセチル
ヒドロキサム酸エステルを乾燥テトラヒドロフラン中で
リチウムジイソプロピルアミドで処理して、相当する置
換されたＯ−アセチルＮ−ヒドロキシアゼチジノン
（４）とする。別法として、Ｏ−アセチルヒドロキサム
酸エステルのTHF溶液を乾燥炭酸ナトリウムと振盪する
ことによつても環化を達成してもよい。

Ｎ−アシルオキシアゼチジノン（４）は、本発明で提供
する後続の製法によりＮ−ヒドロキシアゼチジノンへと
変換される。このＮ−ヒドロキシ中間物は、モノバクタ
ムおよびノカルジシンの製造に有用である。

本発明の製造法に従つて、Ｎ−アシルオキシ−２−アゼ
チジノン（４）は温和な加溶媒分解の条件に付され、式
（５）で示されるＮ−ヒドロキシ−２−アゼチジノンを
与える。

加溶媒分解は、例えば炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリ
ウム水溶液、酢酸アンモニウム水溶液、炭酸アンモニウ
ム水溶液、ジメチルスルホキシドおよび炭酸ナトリウム
もしくは炭酸カリウム水溶液を用いるような種々の温和
な加溶媒分解条件の下で行い得る。水と混じり合う有機
溶媒もまた上記の水溶液と共に用い得る。例えば、メチ
ルアルコール、エチルアルコール、テトラヒドロフラ
ン、DMACまたはDMFがＮ−アシルオキシ−２−アゼチジ
ノン（４）を溶け易くするために用いられる。約３ない
し５％濃度の炭酸ナトリウム水溶液とメチルアルコール
の混合物は便利な加溶媒分解用媒体である。もう一つの
便利な加溶媒分解系は酢酸アンモニウム水溶液（約５
％）およびメチルアルコールまたはテトラヒドロフラン
から成る。一般に、加溶媒分解は水性有機溶媒混合物
中、pH約８ないし約10の間で行われる。

加溶媒分解は約０℃と約45℃の間の温度、好ましくは約
０℃ないし約20℃で行われる。加溶媒分解は便宜的に、
Ｎ−アシルオキシ−２−アゼチジノンの溶液または懸濁
液へ激しく攪き混ぜながら固体の炭酸ナトリウムを加え
ることによつて行われる。加溶媒分解の進行度は薄層ク
ロマトグラフイーによつて追跡することができる。加溶
媒分解混合物のpHを約５に調整し、生成物を水と混じり
合わない酢酸エチルのような有機溶媒で抽出することに
よつてＮ−ヒドロキシ−２−アゼチジノンが回収され
る。その抽出液は洗浄、乾燥および溶媒除去されＮ−ヒ
ドロキシ−２−アゼチジノンを与える。生成物は、必要
ならば、再結晶によりさらに純粋にすることができる。

加溶媒分解反応を行い、Ｎ−ヒドロキシ生成物（５）を
回収するにあたつて、Ｎ−ヒドロキシ−２−アゼチジノ
ンはT.Hiroseら,Heterocycles,1982年,19巻,1019頁に既
述されているように熱転位を受け易いことから、生成物
を絶対に加熱しないように注意する必要がある。

本発明の完全なる工程が次の反応図式に例証されてい
る。

本発明の好ましい具体的内容において、上式中のＲは保
護されたアミノ基である。保護されたアミノ基Ｒの保護
基は、その反応過程の条件下で安定ないかなる慣用的な
アミノ保護基であつてもよい。例えば、その保護基はカ
ルボン酸から誘導されるアシル基（アミド生成）である
か、またはアミノ基とカルバメートを生成する基であつ
てよい。アシル保護基に関しては、アシル基はアミノ基
の一時的な保護の目的で選択してもよく、または、Ｎ−
ヒドロキシ−２−アゼチジノン（５）から製造される究
極的なβ−ラクタム抗生物質またはβ−ラクタマーゼ阻
害剤の望ましい側鎖であるとの理由から選択してもよ
い。適当なアシル基の例は、ホルミル、アセチルおよび
プロピオニルのようなC₁〜C₄アルカノイル、ベンゾイル
および置換ベンゾイル（例えば４−メチルベンゾイル、
2,4−ジメチルベンゾイルと４−ｔ−ブチルベンゾイル
のような低級アルキル置換ベンゾイル、４−クロロベン
ゾイル、3,4−ジクロロベンゾイル、３−ブロモベンゾ
イルと４−フルオロベンゾイルのようなハロベンゾイ
ル、４−メトキシベンゾイル、３−エトキシベンゾイル
と2,6−ジメトキシベンゾイルのような低級アルコキシ
置換ベンゾイル）、アリールアルカノイル（例えばフエ
ニルアセチルおよび４−メチルフエニルアセチル、４−
メトキシフエニルアセチル、2,4−ジメトキシフエニル
アセチル、3,4−ジクロロフエニルアセチル、３−ブロ
モフエニルアセチル、２−フルオロフエニルアセチル、
４−シアノフエニルアセチルと４−ヒドロキシフエニル
アセチルのような置換フエニルアセチル）、α−置換ア
リールアルカノイル基（例えばマンデロイル、フエニル
グリシル、マロニルおよびそれらのフエニル環上で低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノまたはヒ
ドロキシ置換されたものおよびそれらのα−アミノ、α
−ヒドロキシとα−カルボキシ基が、本発明の製造過程
で適当に保護されたもの）、アリールオキシアルカノイ
ルおよびアリールチオアルカノイル（例えばフエノキシ
アセチル、４−クロロフエノキシアセチル、フエニルメ
ルカプトアセチル、3,4−ジクロロフエニルメルカプト
アセチルと４−フルオロフエニルメルカプトアセチ
ル）、ヘテロアリールアルカノイル基（例えばチエニル
アセチル、フリルアセチル、チアゾリルアセチル、オキ
サゾリルアセチル、1,3,4−チアジアゾリルアセチル、
1,3,4−オキサジアゾリルアセチル、1,2,4−チアジアゾ
リルアセチル、1,2,4−オキサジアゾリルアセチルおよ
びそれらのヘテロ環がアミノ、ヒドロキシ、ハロゲンま
たはメチルにより置換されたもの）、またはα−置換ヘ
テロアリールアルカノイル（例えばアセチルα−炭素が
アミノ、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシイミ
ノ基により置換された上に述べたようなヘテロアリール
アセチル基で、それらのアミノ、ヒドロキシとカルボキ
シ基が本発明の製造過程で適当に保護されているもの）
である。

保護基はジカルボン酸からもまた誘導できる。例えば、
Ｒはフタルイミド基、コハク酸イミド基または他のシア
シルアミド保護基であつてよい。

特に好ましいアミノ保護基はいわゆる「Ox」保護基、下
に示される4,5−ジフエニル−４−オキサゾリン−２−
オン基であつて、これはアミノ基および1,2−ジフエニ
ルビニレンカーボネートを用いてつくられる〔J.C.Shee
hanら,J.Org.Chem.,18巻,17号,3034〜3040頁（1973
年）〕。

アミノ基Ｒの保護基がカルバメート形成保護基である場
合、そのような基の例は次の式： 〔式中、R₅はC₁〜C₅アルキル、ハロ置換アルキル、C₃〜
C₅アルケニル、C₃〜C₆シクロアルキル、アダマンチル、
ジフエニルメチル、ベンジルまたはメトキシ、メチル、
ハロゲンもしくはニトロにより置換された置換ベンジル
であるか、またはR₅は式 （式中、R₆とR₇はそれぞれ水素またはC₁〜C₃アルキルで
あるか、一緒になつてC₅〜C₇シクロアルキル基を形成す
る。）で表わされる第三アルキニル基である。〕で示さ
れる。そのようなカルバメート形成保護基の例は、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、イソブチルオキ
シカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−アミ
ルオキシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカル
ボニル、アリルオキシカルボニル、シクロペンチルオキ
シカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、アダ
マンチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニ
ル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、ジフエニルメトキシカル
ボニル、ジメチルエチニルカルビニルオキシカルボニ
ル、ジエチルエチニルカルビニルオキシカルボニル、メ
チルエチルエチニルカルビニルオキシカルボニル、１−
エチニルシクロペンチルオキシカルボニルおよび１−エ
チニルシクロヘキシルオキシカルボニルである。

この発明のための好ましいアミノ保護基はカルバメート
形成基である。特に好ましい基はR₅がベンジルまたは置
換ベンジルである基である。

モノカルボン酸を用いて生成するアシル保護基はそれほ
ど好ましくない。というのは、そのような基は環化の過
程でβ−ラクタム環生成と拮抗してオキサゾリン副生成
物を与える傾向があるからである。そのような副生成物
は、Ｒ′がアシル基の有機残基であり、Ｚが上に定義さ
れたものである式： によつて表わされる。

Ｒがアシルアミノ基である場合式（４）により表わされ
るＮ−アシルオキシ−３−（保護アミノ）−２−アゼチ
ジノンの例は、Ｎ−アセトキシ−３−ホルムアミド−２
−アゼチジノン、Ｎ−ベンゾイルオキシ−３−アセチル
アミノ−２−アゼチジノン、Ｎ−アセトキシ−３−フエ
ニルアセチルアミノ−４−メチル−２−アゼチジノン、
Ｎ−アセトキシ−３−フエニルアセチルアミノ−４−メ
チル−２−アゼチジノン、Ｎ−ピバロイルオキシ−３−
フエノキシアセチルアミノ−２−アゼチジノン、Ｎ−ベ
ンゾイルオキシ−３−フエニルアセチルアミノ−４−エ
トキシカルボニル−２−アゼチジノン、Ｎ−（４−クロ
ロベンゾイルオキシ）−３−（２−チエニルアセチルア
ミノ）−２−アゼチジノン、Ｎ−ブチリルオキシ−３−
アセチルアミノ−２−アゼチジノン、Ｎ−スルホオキシ
−３−フエニルアセチルアミノ−４−メチル−２−アゼ
チジノン、Ｎ−クロロアセトキシ−３−フエノキシアセ
チルアミノ−２−アゼチジノン、Ｎ−メトキシアセトキ
シ−３−ベンゾイルアミノ−４−メチル−２−アゼチジ
ノン、Ｎ−プロピオノキシ−３−（2,6−ジメトキシベ
ンゾイルアミノ）−２−アゼチジノン、Ｎ−アセトキシ
−３−（ｐ−メチルベンゾイルアミノ）−２−アゼチジ
ノン、Ｎ−フエニルアセトキシ−３−フエノキシアセチ
ルアミノ−４−エチル−２−アゼチジノンおよびＮ−ア
セトキシ−３−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−メチル
−２−アゼチジノンである。

Ｒが、ジカルボン酸を用いてつくられる保護されたアミ
ノである化合物の例は、Ｎ−アセトキシ−３−フタルイ
ミド−３−エチル−２−アゼチジノンおよびＮ−アセト
キシ−３−スクシンイミド−２−アゼチジノンである。
ＲがOx基であるＮ−アシルオキシ−２−アゼチジノンの
例は、Ｎ−アセトキシ−３−（4,5−ジフエニル−４−
オキサゾリン−２−オン−３−イル）−２−アゼチジノ
ン、Ｎ−ベンゾイルオキシ−３−（4,5−ジフエニル−
４−オキサゾリン−２−オン−３−イル）−３−メチル
−２−アゼチジノンおよびＮ−アセトキシ−３−（4,5
−ジフエニル−４−オキサゾリン−２−オン−３−イ
ル）−３−カルボキシ−２−アゼチジノンである。Ｒが
カルバメートアミノ保護基である場合、化合物（４）の
例はＮ−アセトキシ−３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノ−２−アゼチジノン、Ｎ−ベンゾイルオキシ−３−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）−４−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−アゼチ
ジノン、Ｎ−スルホオキシ−３−（第三ブチルオキシカ
ルボニルアミノ）−２−アゼチジノン、Ｎ−アセトキシ
−３−シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ−２−ア
ゼチジノン、Ｎ−アセトキシ−３−（ジメチルエチニル
カルビニルオキシカルボニルアミノ）−２−アゼチジノ
ンおよびＮ−アセトキシ−３−アダマンチルオキシカル
ボニルアミノ−４−フエニル−２−アゼチジノンであ
る。

本発明の好ましい具体的内容において、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−セリンメチルエステルをヒドロキ
シルアミンと反応させヒドロキサム酸を生成し、そのヒ
ドロキサム酸を無水酢酸と反応させてＯ−アセチル−Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリンヒドロキサメ
ートとする。そのＯ−アセチル誘導体をトリフエニルホ
スフイン、四塩化炭素およびトリエチルアミンと反応さ
せＮ−アセトキシ−３−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−２−アゼチジノン〔式（４）,R＝Cbz,R₁＝Ｈ〕を与
える。２−アゼチジノンのＮ−アセトキシ基の、炭酸ナ
トリウムを用いてのメチルアルコール水溶液中での加溶
媒分解はＮ−ヒドロキシ−３−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−２−アゼチジノン（式5,R＝Cbz,R₁＝Ｈ）を
供給する。

もう一つの好ましい具体的内容において、Ｎ−Cbz−Ｌ
−スレオニンメチルエステルはヒドロキサム酸へと変換
され、そのヒドロキサム酸は無水酢酸によりアシル化さ
れる。そしてそのＯ−アセチルヒドロキサム酸エステル
はTPP-CCl₄-TEAにより環化されてＮ−アセトキシ−３−
Cbz−アミノ−４−メチル−２−アゼチジノンを与え
る。Ｎ−アセトキシ−β−ラクタムのアセチル基の加溶
媒分解によりＮ−ヒドロキシ−３−Cbz−アミノ−４−
メチル−２−アゼチジノンを生成する。

製造法において用いるのに好ましいＯ−アシルヒドロキ
サム酸エステルは式（３） 〔式中、Ｒはベンジルオキシカルボニルアミノ、置換ベ
ンジルオキシカルボニルアミノまたは4,5−ジフエニル
−４−オキサゾリン−２−オン−３−イルであり、R₁は
水素、メチル、または保護されたカルボキシである。〕
により表わされる。

上に指示した立体配置を有する好ましいＯ−アシルヒド
ロキサム酸エステルは、アミノ酸類のＬ−セリン、Ｌ−
スレオニンとβ−ヒドロキシアスパラギン酸を用い、前
に既述した手法と必要なら封鎖基を用いて製造される。

本発明の製造法により供給されるＮ−ヒドロキシ−２−
アゼチジノン（５）は既知の抗生物質化合物への有用な
中間物である。例えば、Ｒがアシルアミノ基であるＮ−
ヒドロキシ化合物（５）はピリジン・SO₃と反応して、
アメリカ合衆国特許番号4,337,197に開示され、一般式 〔式中、R⁰は、本明細書に既述されている側鎖のアシル
部を形成するために用いられるカルボン酸の残基であ
る。〕で表わされるＮ−ヒドロキシ−Ｏ−硫酸化−２−
アゼチジノンを与える。

別法として、Ｎ−ヒドロキシ−２−アゼチジノン（５）
は、P.G.MattinglyとM.J.Miller,J.Org.Chem.,45巻,410
頁（1980年）の方法により、三塩化チタンで還元されＮ
−非置換アゼチジノンとし得る。得られたＮ−非置換ア
ゼチジノンは、P.G.MattinglyとM.J.Miller,J.Org.Che
m.,46巻,1557頁（1981年）に記述されているように、ノ
カルジシン抗生物質へと変換することができ、また代り
に、1981年９月23日に発行されたイギリス特許出願第2,
071,650Aに既述されているように式： で表わされるモノバクタム様抗生物質へと変換できる。

本発明の好ましい製造過程はカルバメート保護アミノ基
またはOx保護アミノ基Ｒを用いており、Ｚはアセチルま
たはベンゾイルである。その過程が完了した後で、β−
ラクタム（４）は本発明の過程により加溶媒分解に付さ
れ、保護基が除去されて、β−ラクタム核が両性イオン
型である式： により表わされるＮ−ヒドロキシ−β−ラクタム骨核化
合物を与える。また代りの方法として、アミノ保護カル
バメート基、例えばCbz基は、Ｏ−アシル基の加溶媒分
解に先立つて、５％パラジウム−炭素上での水素化によ
り除去されＮ−アシルオキシ−３−アミノ−２−アゼチ
ジノンを与える。前述の３−アミノ−β−ラクタム化合
物は、望ましいカルボン酸の活性化誘導体を用いてアシ
ル化され抗生物質化合物またはその中間物を生成する。

上に述べたように、Ｒが保護されたアミノ基である本発
明の製造過程において、その保護基は環化段階後のいか
なる段階でも除去することができ、アミノ基は望ましい
カルボン酸でアシル化することができる。β−ラクタム
のアミノ基をアシル化する非常に有用で便利な方法は、
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−または３−置換
ベンジルオキシカルボニルアミノ−Ｎ−アシルオキシ−
２−アゼチジノンを、望ましい側鎖を形成する酸の無水
物の存在下で接解還元することから成る。例えば、Ｎ−
アセトキシ−３−（Cbz−アミノ）−２−アゼチジノン
を、フエニル酢酸無水物を含む不活性溶媒中で担体につ
いたパラジウム触媒の存在下、水素で還元すると、一段
階でＮ−アセトキシ−３−フエニルアセチルアミノ−２
−アゼチジノンを与える。この方法は、生成物の望まし
いアシルアミノ部がそれ自体、上に述べた水素化分解の
条件下で還元される基を含まない３−アミノ−β−ラク
タム化合物のアシル化に応用可能である。酸は無水物と
して使い得るが、その酸の例は、酢酸、安息香酸、2,6
−ジメトキシ安息香酸、フエノキシ酢酸またはチオフエ
ン−２−酢酸である。

本発明で提供する製造法は、非環状のＯ−アシルヒドロ
キサム酸エステルの生成と環化に特徴がある。本発明に
先立つて、ヒドロキサム酸エステルを経由するノカルジ
シン〔MattinglyとMiller J.Org.Chem.,46巻,1557頁（1
981年）〕およびモノバクタム〔Floydら、J.Org.Chem.,
47巻,176頁（1982年）とCimarustiら,J.Org.Chem.47巻,
179頁（1982年）〕合成への研究法は、Ｏ−ベンジル−
ヒドロキシルアミンのようなＯ−置換ヒドロキシルアミ
ンの製造とその使用を必要としていた。Ｏ−置換ヒドロ
キシルアミンとβ−ヒドロキシ酸との縮合はカルボジイ
ミドの使用を必要とし、そのＯ−置換ヒドロキサム酸エ
ステルの環化は、水性媒体中、調整されたpHで最も効率
的であるから、高価な水溶性のカルボジイミドの使用が
必要であつた。その上、多段階のクロマトグラフイーが
用いられた。本製造法は、簡便で直接的なヒドロキサム
酸の生成、その容易なアシル化および穏やかな条件下で
のＯ−アシル誘導体のβ−ラクタムへの環化を特徴とす
る。さらに、Ｎ−アシルオキシ−アゼチジノン（４）
は、本発明の製法による容易な加水分解によつて直ちに
有用なＮ−ヒドロキシ−２−アゼチジノン（５）へと変
換される。

本発明のさらに特徴的なことは、前述の製造法によりつ
くられた式（４）の化合物を提供することである。

Ｒがアシルアミノであるは場合、好ましい保護されたア
ミノ基Ｒは、次のようなアシル基類 〔式中、ａとａ′は独立に水素、ハロゲン、ヒドロキ
シ、C₁〜C₄アルキル、C₁〜C₄アルコキシまたはシアノで
あり、R₈はフエニル、チエニル、フリル、チアゾリル、
オキサゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,3,4−オキサ
ジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,4−オキサジ
アゾリルおよびアミノ、ヒドロキシ、ハロゲンもしくは
メチルにより置換されたそれらのヘテロ環類であり、Ｑ
は水素、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシまたはメチル
であつて、R₉はC₁〜C₄アルキル、カルボキシメチル、１
−もしくは２−カルボキシエチルまたは２−カルボキシ
プロプ−２−イルである。〕で置換されたアミノ基を包
含する。

Ｒがジアシルアミノ基である場合、保護されたアミノ基
Ｒの例はフタルイミドおよびコハク酸イミドを含む。

式（６）により表わされる好ましい化合物の例はＮ−ア
セトキシ−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
アゼチジノン、Ｎ−アセトキシ−３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−４−メチル−２−アゼチジノン、Ｎ−
アセトキシ−３−（4,5−ジフエニル−４−オキサゾリ
ン−２−オン−３−イル）−２−アゼチジノン、Ｎ−ア
セトキシ−３−フエニルアセチルアミノ−２−アゼチジ
ノン、Ｎ−アセトキシ−３−フエノキシアセチルアミノ
−２−アゼチジノン、Ｎ−アセトキシ−３−（2,6−ジ
メトキシベンゾイルアミノ）−２−アゼチジノン、Ｎ−
アセトキシ−３−（２−チエニルアセチルアミノ）−２
−アゼチジノン、Ｎ−アセトキシ−３−〔２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−シン−２−メトキシイミ
ノアセチルアミノ〕−２−アゼチジノンおよびＮ−ベン
ゾイルオキシ−３−〔２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−シン−２−メトキシイミノアセチルアミノ〕
−４−メチル−２−アゼチジノンである。

本発明をさらに例証するために次のような範囲を限定す
るものではない実施例を提供する。実施例中、すべての
融点はThomas-Hoover融点装置で測定され、補正はして
いない。赤外線スペクトル（IR）はPerkin-Elmer 727b
分光器で記録した。¹H核磁気共鳴（NMR）スペクトルに
は、ppm（δ）で報告され、ｄ−クロロホルム中でテト
ラメチルシランを標準とし、Varian EM-390,XL-100また
はNicolet NB300分光器を用いて記録した。質量（Mas
s）スペクトルはAEI Scientific Apparatus 902またはD
upont DP102分光器により記録した。

実施例−１ Ｏ−アセチル−α−Ｎ−Cbz−Ｌ−セリンヒドロキサメ
ート α−Ｎ−Cbz−Ｌ−セリンメチルエステル1.27g（約5mmo
le）をメチルアルコール10mlに溶かし、氷浴で冷却し
た。別々のフラスコに、ヒドロキシルアミン・塩酸塩40
0mg（5.76mmole）と水酸化カリウム0.7gを各々メチルア
ルコール10mlに温めて溶かした。両方の溶液を室温に戻
し、水酸化カリウム溶液をヒドロキシルアミン・塩酸塩
の溶液に加えた。混合すると直ちに塩化カリウムの沈殿
を生ずる。その懸濁液を、冷却したセリンメチルエステ
ルの溶液に攪拌しながら加えた。５分後に反応混合物の
一滴を取り出し、１％塩化第二鉄水溶液に加えた。直ち
に暗赤色と呈し、ヒドロキサム酸エステルが生成してい
ることを示した。20分後、薄層クロマトグラフイー（シ
リカゲル上、酢酸エチル）によると、少量の出発原料が
残存していた。反応を通算で45分間行つた後、無水酢酸
1mlを加えた。10分後、反応混合物は塩化第二鉄に対し
まだ陽性であつたので、無水酢酸0.1mlを追加した、塩
化第二鉄試験はその直後に陰性となつた。反応混合物を
直ちに、５％炭酸ナトリウム20mlおよび酢酸エチル50ml
を含む分液ロートに注ぎ、水層を取つた。有機層を５％
炭酸ナトリウム15mlで２回抽出した。水層部をまとめ、
塩化メチレン25mlを含む分液ロートに入れ、かき混ぜな
がら6N塩酸を滴下して加え約pH4〜５へと酸性化した。
二層を分離し、水層を塩化メチレン各々25mlで３回抽出
した。塩化メチレン層をまとめ、食塩水で洗浄、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、過後、溶媒除去してＯ−アセチ
ル−α−Ｎ−Cbz−Ｌ−セリンヒドロキサメート915mg
（63％）を白色固体として得た。酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶して融点約120〜121℃（110〜119℃で半融す
るように見えた）の分析用試料を得た。

IR（KBr）:1700cm^-1（幅広い）¹ HNMR（90MHz）:2.15（s,3H）,3.5〜4.1（m,3H,OH＋C
H₂）,4.35（m,1H）,5.1（s,2H）,6.1（brd,NH）,7.33
（s,5H） 元素分析（％，C₁₃H₁₆O₆N₂として）：計算値:C,52.70;
H,5.44;N,9.45,測定値:C,52,56;H,5.71;N,9.51 実施例−２ Ｎ−アセトキシ−３−（Cbz−アミノ）−２−アゼチジ
ノン 実施例−１に記述したようにして得たセリンＯ−アセチ
ルヒドロキサメート1.184g（4mmole）を、四塩化炭素1m
lを含む乾燥アセトニトリル30mlに溶かし、この溶液に
トリフエニルホスフイン（TPP,4.2mmole）およびトリエ
チルアミン（4.4mmole）を同時に加えた。反応混合物を
乾燥管を用いながら室温で攪拌し、薄層クロマトグラフ
イー（シリカゲル上で酢酸エチル、生成物のR_f値は約0.
6）により追跡した。８時間後、TPP（R_f値約0.7）がほ
とんど消費されたので、反応混合物を濃縮して２〜3ml
の容量とした。濃縮物をシリカゲル（40〜63μ）の少な
いMichael-Millerカラムにかけ、酢酸エチル−ヘキサン
を用い30ml/minの速度で溶出した。目的物を含む数個の
UV活性画分を得た。その画分をまとめ、蒸発乾固してＮ
−アセトキシ−３−（Cbz−アミノ）−２−アゼチジノ
ン734mg（66％）を白色固体として得た。酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶して融点約130〜約131℃の分析用試
料を得た。

IR（KBr）:3350（幅広い）,1820,1710cm^{-1 1} H NMR（90MHz）:2.13（s,3H）,3.53（dd,1H）,3.95（d
d,一見t,1H）,4.8（m,1H）,5.1（s,2H）,5.7（d,NH）お
よび7.33（s,5H） 元素分析（％，C₁₃H₁₄N₂O₅として）： 計算値:C,56.11;H,5.07;N,10.06, 測定値:C,55.86;H,5.21;N,10.04 参考例−１ Ｎ−ヒドロキシ−３−（Cbz−アミノ）−２−アゼチジ
ノン 実施例−２に記述されたようにして得たＮ−アセトキシ
アゼチジノン139mg（0.5mmole）をメチルアルコール−
水（容積比2:1）8mlに懸濁し冷却（０℃）して、激しく
攪拌しながらこれに固体の炭酸ナトリウム135mg（1.25m
mole）を加えた。15分後、反応混合物の一部を取り、薄
層クロマトグラフイー（シリカゲル上、酢酸エチル）に
より分析した。クロマトグラム上には二つの点があり、
出発原料（R_f値0.6）および生成物（R_f値0.2〜0.3）で
あつた。30〜45分後にはTLCクロマトグラム上に出発原
料はもはや検出されなかつたので、1.0N塩酸を用いて反
応混合物のpHを５に調整した。その混合物を新しい酢酸
エチルに各々25mlで４回抽出した。抽出液をまとめ、食
塩水で洗浄、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、過お
よび蒸発乾固してＮ−ヒドロキシ−３−（Cbz−アミ
ノ）−２−アゼチジノン101mg（85.6％）を融点149〜15
0℃（分解）の白色固体として得た。

IR（KBr）:3250（幅広い）,1780,1740および1700cm^{-1 1} H NMR（90MHz,アセトン−D₆中）:3.3（dd,1H）,3.64
（一見t,1H）,4.50（m,1H）,4.97（s,2H）,6.97（m,1
H）および7.33（s,5H）¹ H NMR（90MHz,DMSO-D₆中）:3.35（dd,1H）,3.7（一見
t,1H）,4.5（m,1H）,5.1（s,2H）,7.4（s,5H）,8.05（b
r.d,NH）および10.3（br,OH） 元素分析（％，C₁₁H₁₂N₂O₄として）： 計算値:C,55.92;H,5.12;N,11.85,測定値:C,55.89;H,5.3
4;N,11.67 実施例−３ Ｎ−アセトキシ−３−（Cbz−アミノ）−２−アゼチジ
ノンのＮ−アセトキシ−３−（フエニルアセチルアミ
ノ）−２−アゼチジノンへの一段階での変換 実施例−２に記述されたようにして製造したＮ−アセト
キシ−３−（Cbz−アミノ）−２−アゼチジノン28mg
（0.1mmole）を酢酸エチル8mlに溶かし、この溶液に窒
素気流下で５％パラジウム−炭素25mgおよび無水フエニ
ル酢酸25.5mg（0.1mmole）を加えた。溶液を攪拌しなが
ら室温で２時間、水素をゆつくりと通した。触媒を過
し、酢酸エチル20mlで洗浄した。液と洗浄液を合わ
せ、５％炭酸水素ナトリウム25mlで抽出してフエニル酢
酸を除去した。有機層を食塩水20mlで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥後、過、溶媒除去してＮ−アセトキ
シ−３−（フエニルアセチルアミノ）−２−アゼチジノ
ン25mgを白色固体として得た。その白色固体を酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶して融点約147から約149℃の純
粋な生成物を得た。R_f値〔シリカゲル上、酢酸エチル−
ヘキサン（容積比で8:2）〕＝0.5。¹ HNMR（CDCl₃）:2.10（s,3H）,3.56（br.s,3H）,3.96
（一見t,1H）,4.92（m,1H）,6.92（br.d,NH）および7.3
3（s,5H） マススペクトル（FD）:m/e 263（Ｍ＋１） 参考例−２ ３−（Cbz−アミノ）−２−アゼチジノン 参考例−１に記述したようにして製造したＮ−ヒドロキ
シ−３−（Cbz−アミノ）−２−アゼチジノン118mg（0.
5mmole）をテトラヒドロフラン10mlに溶かし、マグネチ
ツクスターラー、ビユレツトおよびpH電極を装備したフ
ラスコ中でpH7にて水10mlを加えた。溶液を窒素気流下
に置き20％三塩化チタン溶液0.8mlを注入器から滴下し
て加えた。TiCl₃を加える間、必要に応じてビユレツト
から3.0N水酸化ナトリウムを加え、反応混合物のpHを７
に保つた。試薬を付加した後、反応混合物を室温で２時
間攪拌した。反応混合物のpHを8.0に調整して分液ロー
トに注ぎ、酢酸エチル各々25mlで３回抽出した。酢酸エ
チル溶液をまとめ、食塩水10mlで洗浄、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、過後、蒸発乾固した。残留物を酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶して３−（Cbz−アミノ）−
２−アゼチジノン69mg（60％）を融点約160から約161℃
の白色固体として得た。

IR（KBr）:1740,1700cm^{-1 1} HNMR（アセトン−d₆）:2.86（m,H）,3.23（dd,1H）,3.
46（一見t,1H）,4.8（m,1H）,5.07（s,2H）,7.0（m,1
H）,7.36（s,5H） 参考例−３ ２−オキソ−３−（Cbz−アミノ）−１−アゼチジニル
サルフエート・テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩 ピリジン・SO₃200mg（0.125mmole）を含むピリジン2ml
にＮ−ヒドロキシ−３−（Cbz−アミノ）−２−アゼチ
ジノン（参考例−１のようにして製造）100mg（0.423mm
ole）を加え、その懸濁液を室温で６時間攪拌した。ピ
リジンを蒸発して除き、残留物を0.5Mリン酸二水素カリ
ウム50mlに溶かした。その溶液を酢酸エチルに各々20ml
で３回洗浄し、可溶な有機不純物を除去した。硫酸水素
テトラブチルアンモニウム108mg（0.317mmole）を加
え、塩化メチレン各々60mlで４回抽出した。抽出液を合
わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥、過し、溶媒除去し
て表題の化合物150mg（70％）を密な油として得た。¹ HNMR（CDCl₃）：（m,12H）,1.53（m,16H）,3.23（m,8
H）,3.74（dd,1H）,4.1（一見t,1H）,4.76（m,1H）,5.1
（s,2H）,6.17（br.d,1H）および7.4（s,5H） 参考例−４ ３−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−２−アゼチジノン Ｎ−ヒドロキシ−３−（Cbz−アミノ）−２−アゼチジ
ノン236mg（1mmole）をテトラヒドロフラン−水（1:1）
15mlに溶かし、この溶液に窒素をかけた後、５％パラジ
ウム−炭素15mgを加えた。その懸濁液中へ水素をバブル
しながら室温で１時間通すと、還元混合物の薄層クロマ
トグラフイーの分析ではUV活性な点は存在しなかつた。
触媒を過して除き、液を蒸発してTHFを除去した。
水性の濃縮物を凍結乾燥して３−アミノ−Ｎ−ヒドロキ
シ−２−アゼチジノン99mg（99％）を約250℃以上で分
解する白色固体として得た。その生成物はメチルアルコ
ール中での塩化第二鉄試験に陽性であり、ニンヒドリン
に対しても陽性であつた。滴定からpK値は5.2および7.2
であつた。

IR（KBr）:3550（幅広い）,1740,1640cm^{-1 1} HNMR（D₂O）:3.5（dd,1H）,3.87（一見t,1H）および4.
27（m,1H） 参考例−５ ２−オキソ−３−フエニルアセチルアミノ−１−アゼチ
ジニルサルフエート・テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
塩 Ｎ−フエニルアセチルセリンヒドロキサメート0.31757g
（1.3321mmole）を約8mlの乾燥ピリジンに溶かし、その
溶液を4Aのモレキユラーシーブ約0.5mlと共に攪拌し
た。ピリジン・SO₃錯体0.23416g（1.4712mmole）を加
え、混合物を窒素下で24時間攪拌した。反応混合物を溶
媒除去して非環状のＯ−硫酸化ヒドロキサム酸エステル
を黄色油として得た。その油を大過剰の0.5Mリン酸二水
素カリウム中に注ぎ、その溶液を酢酸エチルで一度洗浄
した。次いで硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
（1.5当量）を攪拌しながら加え、水層を塩化メチレン
で抽出した。抽出液を乾燥、溶媒除去して非環状のＯ−
硫酸化ヒドロキサメート・テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウム塩を得た。

その非環状テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩はアセト
ニトリルまたはTHF中、無水の条件下でTPP−アゾジカル
ボン酸ジエチルにより環化されて表題の化合物を与え
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−113174（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−106657（ＪＰ，Ａ)

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： で示されるＮ−（Ｏ−置換）アゼチジノンの製造法であ
   って、（Ｉ）式： で示されるβ−置換ヒドロキサム酸を式： CH₃COOH で示される酢酸でアシル化することにより、式： で示されるＯ−置換ヒドロキサム酸エステルにし（ここ
   に、Ｒは保護されたアミノ基であり、R₁は水素、メチル
   または保護されたカルボキシであり、Ｙはヒドロキシ、
   クロロまたはブロモである）、 （II）Ｙがヒドロキシである場合には、該Ｏ−置換ヒド
   ロキサム酸エステルを不活性溶媒中無水条件下で、
   （ａ）該ヒドロキサム酸エステルに対して約等モル量の
   トリフェニルホスフィン、四塩化炭素およびトリエチル
   アミン、または（ｂ）約等モル量のアゾジカルボン酸ジ
   アルキル、およびトリフェニルホスフィン、トリフェニ
   ルホスファイト、ジフェニルフェニルホスフォナートお
   よびフェニルジフェニルホスフィノエートから選択され
   る有機リン化合物、と反応させ、Ｙがヒドロキシ以外で
   ある場合には、該Ｏ−置換ヒドロキサム酸エステルを、
   水素化ナトリウム、リチウムジアルキルアミドおよびア
   ルカリ金属炭酸塩から選択される塩基と反応させる、こ
   とからなる製造法。
2. 【請求項２】Ｒがカルボン酸から誘導されるアシルアミ
   ノ基である特許請求の範囲第１項に記載の製造法。
3. 【請求項３】Ｒが式： で示される保護されたアミノ基である特許請求の範囲第
   １項に記載の製造法。
4. 【請求項４】Ｙがヒドロキシである特許請求の範囲第３
   項に記載の製造法。
5. 【請求項５】Ｒがベンジルオキシカルボニルアミノであ
   る特許請求の範囲第１項に記載の製造法。
6. 【請求項６】式： （ここに、Ｒは保護されたアミノ基であり、R₁は水素、
   メチルまたは保護されたカルボキシである）で示される
   化合物。
7. 【請求項７】Ｒがベンジルオキシカルボニルアミノ基で
   ある特許請求の範囲第６項に記載の化合物。