JPH0748275A - ヒトプロテインｃを含有する血小板の沈着の予防および治療のための医薬調製物 - Google Patents

ヒトプロテインｃを含有する血小板の沈着の予防および治療のための医薬調製物

Info

Publication number
JPH0748275A
JPH0748275A JP6135468A JP13546894A JPH0748275A JP H0748275 A JPH0748275 A JP H0748275A JP 6135468 A JP6135468 A JP 6135468A JP 13546894 A JP13546894 A JP 13546894A JP H0748275 A JPH0748275 A JP H0748275A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
protein
platelets
treatment
human protein
binding
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP6135468A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3106059B2 (ja
Inventor
Johann Eibl
ヨハン・エイブル
Hans-Peter Schwarz
ハンス−ペーター・シュワルツ
Miguel Lozano-Molero
ミグエル・ロサーノ−モレロ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Oesterreichisches Institut fuer Haemoderivate
Original Assignee
Immuno AG
Immuno AG fuer Chemisch Medizinische Produkte
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Immuno AG, Immuno AG fuer Chemisch Medizinische Produkte filed Critical Immuno AG
Publication of JPH0748275A publication Critical patent/JPH0748275A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3106059B2 publication Critical patent/JP3106059B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • A61K38/4866—Protein C (3.4.21.69)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12Y304/21069—Protein C activated (3.4.21.69)
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
    • Y10S530/829—Blood
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
    • Y10S530/829—Blood
    • Y10S530/83—Plasma; serum

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【構成】 脈管表面および／または脈管狭窄、特に傷つ
いた、ウイルス感染した、もしくは損傷した内皮あるい
は露呈された内皮下層または人工脈管表面または内皮あ
りもしくはなしの脈管プロテーゼへの、血小板、血小板
微粒子（屑）およびプロコアグラント活性を有する白血
球の沈着および／または凝集の予防および治療のため
の、ヒトプロテインＣを含有する医薬調製物。 【効果】 本発明によれば、血小板の沈着を防ぐ必要が
ある、血栓塞栓症のような状態の治療や体液の体外処理
のための、ヒトプロテインＣの新規な適用が提供され
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血栓塞栓症のような状
態の治療のためのヒトプロテインＣの新規な範囲の適用
および医薬調製物に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】プロ
テインＣは、肝臓で合成され、不活性チモーゲンとして
４mg／l の濃度で循環する、ビタミンＫ依存性タンパク
質である。それは、トロンビン−トロンボモジュリン複
合体によって脈間壁表面（内皮）で活性セリンプロテア
ーゼ（活性化プロテインＣ）に変換される。活性化プロ
テインＣは、プロフィブリノリシス（profibrinolytic)
特性を有することが知られている。また、抗凝固効果を
も有し、これは、プロテインＣが、Ｘａ因子誘導プロト
ロンビン活性化（トロンビン形成）のコファクターであ
るＶａ因子と、ＩＸａ因子誘導Ｘ因子活性化のコファク
ターであるＶＩＩＩａ因子とを、タンパク質分解（プロ
テオリシス）によって不活性化するためである。
【０００３】インビボでのプロテインＣの活性化は、ト
ロンビン生成の負のフィードバック反応を構成する。至
適な生物学的活性を生じるためには、コファクター（プ
ロテインＳ）が必要である。
【０００４】ヨーロッパ特許出願ＥＰ ０４０６２１６
号には、プロテインＳを、場合によっては活性化プロテ
インＣとの組合せで含有し、血栓症および血栓塞栓症の
ような合併症の予防または治療のために用いることがで
きる医薬調製物が記載されている。
【０００５】ＥＰ ０５１９９００号によれば、血栓症
の治療および再閉塞の予防のために血栓崩壊性有効物質
と共にプロテインＣ含有医薬調製物を用いることは可能
である。血栓崩壊療法の間にプロテインＣの欠乏が起こ
り、そのため、プロテインＣでの置換が推薦されること
が見出された。
【０００６】プロテインＣの不活性チモーゲンの効果
は、活性酵素である活性化プロテインＣとは基本的に異
なる。
【０００７】活性化プロテインＣは、好ましくは血栓崩
壊性有効作用物質（組織プラスミノーゲンアクチベータ
ー；ｔＰＡ）との組合せで、動脈の血栓症または狭窄の
予防を可能にする。これについてはＥＰ ０３１８２０
１号を参照されたい。
【０００８】血小板を富化した血漿（ＰＲＰ）において
は、活性化プロテインＣはトロンビン活性化により誘導
される血小板凝集を抑制するということもまた知られて
いる。しかしながら、より高い濃度の活性化プロテイン
Ｃは、反対の効果、すなわち、血小板の凝集に導く〔E.
N. Santander et al., Acta Physiologica Latino-Amer
icana 33 (2), 1983〕。
【０００９】活性化または刺激された血小板は、種々の
接着分子のレセプターとして機能する糖タンパクＩＩｂ
−ＩＩＩａ複合体を有する。刺激された血小板のＧＰ
ＩＩｂ−ＩＩＩａに結合する接着タンパク質には、フィ
ブリノーゲン、フォン・ビルブラント因子、およびフィ
ブロネクチンが含まれる。接着タンパク質のトリペプチ
ド配列、すなわち、Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）
がレセプターと結合すると考えられている。ＲＧＤ配列
を有するタンパク質には、ヒトプロテインＣおよび活性
化プロテインＣもまた含まれる。しかしながら、プロテ
インＣまたは活性化プロテインＣと血小板との相互作用
はよくわかっていない。例えば、活性化プロテインＣが
プロテインＳの存在下で刺激されていない血小板に結合
し、これによってＶａ因子の不活性化が強化されるとい
うことが見出された。しかしながら、プロテインＣは血
小板に結合しない〔J. Biol. Chem., 260 (4), 2007-1
0,1985〕。
【００１０】血小板のフローサイトメトリーの助けを借
りて、血小板の表面を調べることができる。フローサイ
トメトリーは、単一の細胞のレセプタータンパク質の、
迅速で感度のよい分析を可能にする。検査の間、１秒当
り４００〜１，０００血小板の流速（フローレート）を
用いる。血小板のサイズは光の散乱により表わされる。
フルオレセイン−イソチオシアネートとカップリングし
た抗体の使用により、血小板上でのリガンド（接着タン
パク質）の結合を測定することができる〔Blood, 86
(1), 173-179, 1986の方法の記載〕。
【００１１】刺激された血小板に対するフィブリノーゲ
ンの結合は、最終的には傷ついた内皮へのそれらの沈着
および／または凝集、およびそれによる傷の閉塞を導
く。血栓塞栓症のような合併症または狭窄もまた、刺激
された血小板に対するフィブリノーゲンの結合を原因と
する。例えば、バルーン血管形成術は内皮の損傷を導
き、それにより動脈再狭窄の素因へと導く。
【００１２】本発明の目的は、ヒトプロテインＣの適用
の範囲を拡張すること、および血小板の沈着および／ま
たは凝集の予防および治療のために投与することができ
る調製物を利用可能にすることである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】この目的は、血小板、血
小板の微粒子（屑）、およびプロコアグラント（procoa
gulatory）活性を有する白血球の沈着および／または凝
集の予防および治療に好適な医薬調製物の製造のための
ヒトプロテインＣの新規な用途により、本発明に従って
解決される。プロテインＣは、脈管表面または脈管狭
窄、特に傷ついた、ウイルス感染した、もしくは損傷し
た内皮および／または露呈された内皮下層または人工脈
管表面、または内皮ありもしくはなしの脈管プロテーゼ
への沈着を予防する。
【００１４】刺激された血小板へのフィブリノーゲンの
結合は、ヒトプロテインＣの添加によって用量依存的に
防ぐことができるということが見出された。ＰＲＰは、
アデノシンジホスフェート（ＡＤＰ）の添加によって刺
激され、フィブリノーゲンの結合が測定された。フルオ
レセイン−イソチオシアネートとカップリングした、フ
ィブリノーゲンに対する抗体の添加は、フローサイトメ
ーターでの測定による血小板に結合したＰＲＰに見出さ
れるフィブリノーゲンの検出を可能にした。刺激された
血小板に対するフィブリノーゲン結合の予防は、活性化
プロテインＣがフィブリノーゲンの結合に対して全く影
響しないことから、非常に驚くべきことであった。した
がって、おそらくタンパク質中のＲＧＤ配列は単独では
フィブリノーゲン結合の防止に関係することはできない
であろう。
【００１５】モノクローナル抗体〔例えば、ＩＩｂ−Ｉ
ＩＩａ複合体の活性化形態のみを認識するＩｇＭ抗体で
あるＰＡＣ−１；S.J. Shattil, J. Biol. Chem. 260,
11107, 1985 〕を用いる実験は、血小板の活性化にさら
されたＧＰ ＩＩｂ−ＩＩＩａ複合体がプロテインＣの
存在下で抗体に結合されないことを明らかにする。その
ため、ＧＰ ＩＩｂ−ＩＩＩａに対するプロテインＣの
競合的結合が考えられる。しかしながら、ＰＡＣ−１の
代わりに、血小板活性化に依存性のエピトープに対する
他のモノクローナル抗体を使用することもまた可能であ
り、例えば、ＰＡＤＧＥＭ〔J. Clin. Invest., 78 , 13
0, 1986 〕、ＧＭＰ〔J. Biol. Chem.,264, 1816, 1989
〕、および２．２８〔Blood 70, 838, 1987 〕が挙げ
られる。それゆえ、フィブリノーゲンの結合部位はブロ
ックされる。他の接着タンパク質とは対照的に、血小板
の凝集は促進されず、その代わり、これにより防止され
る。灌流チャンバーを用いる実験により、血液を流した
ウサギ大動脈において、プロテインＣは血小板の接着を
予防することが明らかになった。次いでプロテインＣの
存在下で内皮は安定化され、それにより刺激された血小
板の接着が防止される。
【００１６】プロテインＣは、ネイティブなタンパク質
として、その誘導体として、またはＲＧＤ配列を有する
突然変異体として、本発明にしたがって用いることがで
きる。チモーゲンとしてのその不活性形態にあるプロテ
インＣは、用い得る。これは、刺激された血小板に対す
るフィブリノーゲンの結合またはフォン・ビルブラント
因子の結合を防止するためには、このタンパク質を活性
化する必要がないという利点がある。したがって、ホモ
シスチン尿症（homocyteinurea）、糖尿病、または尿毒
症のような、内在的なプロテインＣの活性化が阻害され
ているある種の状態において、プロテインＣもまた本発
明にしたがって使用することができる。チモーゲンのプ
ロテインＣもまた、活性化プロテインＣの欠点、すなわ
ち、高い濃度において血小板の凝集を導くということが
ない。
【００１７】フローサイトメトリーを用いる実験は、ヒ
トプロテインＣが特に動脈の再狭窄の予防に好適である
ことを確認する。それゆえ本発明によれば、プロテイン
Ｃは、刺激された血小板自身との、白血球との、および
内皮との負の相互作用を防止するために、血管形成術の
全ての介入と共に用いることができ、またカテーテルの
使用と共にも用いることができる。
【００１８】見出されているプロテインＣの作用の機序
に基づいて、本発明の方法は、血液や腹水のような体液
の体外処理が可能であり、それを用いて循環装置におけ
る血小板の沈着および／または凝集が防止される。この
方法は、例えば、透析装置または人工腎臓において応用
される。
【００１９】以下の例により、本発明をさらに説明す
る。
【実施例】
活性化ＰＲＰに対するフィブリノーゲンの結合 血液１０mlをクエン酸塩中に採取した。ＰＲＰは、従来
の遠心分離法により得た。ＡＤＰを添加して、血小板の
刺激をもたらした。続いて、フルオレセイン−イソチオ
シアネートとカップリングしたフィブリノーゲンに対す
る抗体を添加し、血小板に結合したフィブリノーゲンを
フローサイトメーター〔FACScan （商標）, Becton Dic
kinson〕での測定により測定した。フィブリノーゲンの
結合は、緑蛍光強度〔グリーンフルオレッセンスインテ
ンシティ；１パラメーター統計学、Ｘ軸「緑蛍光対数」
（結合抗フィブリノーゲン）、Ｙ軸「細胞数」〕ならび
に光散乱〔２パラメーター分析、Ｘ軸「緑蛍光対数」、
Ｙ軸「光散乱対数」（血小板のサイズ）〕により測定し
た。
【００２０】図１〜３は、蛍光の強度、すなわち、刺激
された血小板に対するフィブリノーゲンの結合ならびに
血小板のサイズを示す。図１はＡＤＰ刺激後のＰＲＰに
おけるフィブリノーゲンの結合を示す。アゴニストの適
用は、細胞表面でのフィブリノーゲンの結合に導き、ま
た血小板のサイズの変化をももたらす。これに対して、
図２は、血漿濃度の４倍に相当する濃度のプロテインＣ
の存在下でのＡＤＰ刺激後のフィブリノーゲンの結合を
示す。フィブリノーゲンの結合の有意な減少を認めるこ
とができる。図３では、これとは反対に、この試験混合
物中の活性化プロテインＣは、血小板に対するフィブリ
ノーゲンの結合に何の減少ももたらさない。
【００２１】活性化血小板へのＰＡＣ−１の結合 モノクローナル抗体ＰＡＣ−１は、ＡＤＰを用いる血小
板の活性化後の血小板の表面の糖タンパクＩＩｂ−ＩＩ
Ｉａ複合体と反応する。採血は、ＥＤＴＡ／トラシロー
ル（Trasylol）中で行った。その後、血小板を富化した
血漿（ＰＲＰ）と、血小板を枯渇させた血漿（ＰＰＰ）
とを、従来の遠心分離法により製造した。ＰＲＰをＰＰ
Ｐで１：４０に希釈した。その後、ＰＡＣ−１を、場合
によりプロテインＣまたは活性化プロテインＣ、および
ＡＤＰと共に添加し、室温で１０分間インキュベートし
た。抗マウス抗体（フルオレッセンスとのコンジュゲー
ト、ＦＩＴＣはSigma Chemical Co.より入手）の添加お
よびさらに２０分間のインキュベーションの後、血小板
上でのＰＡＣ−１の結合をフローサイトメトリー検査に
より検出した。
【００２２】図４ ＰＲＰ／ＡＤＰに対するＰＡＣ−１の結合。 図５ 血小板に対するＰＡＣ−１の結合はプロテインＣの存在
下で防止される。 図６ 活性化プロテインＣはＡＤＰにより刺激された血小板へ
のＰＡＣ−１の結合に何ら影響を与えない。
【００２３】灌流実験における内皮下層への血小板沈着 静脈血を、クエン酸塩−リン酸塩−デキストロース（１
９mM）を用いて抗凝固処理した。プロテインＣ（Immuno
AG ）を再構成し、灌流の前に２０mlの抗凝固処理した
血液に添加した。灌流は、灌流チャンバー中で３７℃で
実施した（Thromb. Haemost., 37, 1-16, 1977の実験の
記載）。ウサギからの酵素的に処理した大動脈試料を、
灌流チャンバーに設置した。血液透析の血液ポンプ（Re
nal Systems, Minneapolis, Minn. USA ）を用いて、適
切な流速を設定した。５分間の灌流の後、大動脈試料を
緩衝液で洗浄し、固定した〔グルタールアルデヒド：ホ
ルムアルデヒド＝２％：３％（ｖ／ｖ）〕。その後、こ
れらをＪＢ４（Polyscience, Warrington, USA）中に包
埋し、トルイジンブルーで染色し、形態計測的に検査し
た。コンピュータープログラム（Haemostasis, 16, 8-1
4, 1986 に記載されているもの）を用いて、血小板を以
下のように分類した：接着（血小板層、５μm 未満）、
血栓（凝集、５μm 以上）。そして両方とも血管の長さ
の総計のパーセントで表わした。結果を表１に示す。１
６μg ／ml未満の濃度では、プロテインＣは対照に比べ
て血小板の接着に何の効果も示さない。１６および３２
μg ／mlの濃度では、カバーされた表面は有意に減少し
た。
【００２４】
【表１】
【図面の簡単な説明】
【図１】ＡＤＰ刺激後のＰＲＰにおけるフィブリノーゲ
ンの結合を表す図。
【図２】プロテインＣの存在下でのフィブリノーゲンの
結合を表す図。
【図３】活性化プロテインＣの存在下でのフィブリノー
ゲンの結合を表す図。
【図４】ＰＲＰ／ＡＤＰに対するＰＡＣ−１の結合を表
す図。
【図５】プロテインＣの存在下での血小板に対するＰＡ
Ｃ−１の結合を表す図。
【図６】活性化プロテインＣの存在下での血小板に対す
るＰＡＣ−１の結合を表す図。
フロントページの続き (72)発明者 ミグエル・ロサーノ−モレロ スペイン国、エエセ−08017 バルセロナ、 アグスチーナ・サラゴッサ、３

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 脈管表面および／または脈管狭窄、特に
    傷ついた、ウイルス感染した、もしくは損傷した内皮あ
    るいは露呈された内皮下層または人工脈管表面または内
    皮ありもしくはなしの脈管プロテーゼへの、血小板、血
    小板微粒子（屑）およびプロコアグラント活性を有する
    白血球の沈着および／または凝集の予防および治療のた
    めの、ヒトプロテインＣを含有する医薬調製物。
  2. 【請求項２】 プロテインＣが、ネイティブなプロテイ
    ンＣ、その誘導体、またはＲＧＤ配列を有する突然変異
    体である、請求項１記載の調製物。
  3. 【請求項３】 動脈再狭窄の予防剤である、請求項１ま
    たは２記載の調製物。
  4. 【請求項４】 血小板の沈着または凝集を予防するため
    のヒトプロテインＣを含有する請求項１の調製物。
  5. 【請求項５】 体外処理する体液に添加して、体液の体
    外処理のための循環装置において血小板の沈着または凝
    集を予防するためのヒトプロテインＣを含有する調製
    物。
JP06135468A 1993-06-18 1994-06-17 ヒトプロテインｃを含有する血小板の沈着の予防および治療のための医薬調製物 Expired - Fee Related JP3106059B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4320294.2 1993-06-18
DE4320294A DE4320294A1 (de) 1993-06-18 1993-06-18 Verwendung von humanem Protein C zur Verhinderung und Behandlung von Thrombozytenablagerungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH0748275A true JPH0748275A (ja) 1995-02-21
JP3106059B2 JP3106059B2 (ja) 2000-11-06

Family

ID=6490672

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP06135468A Expired - Fee Related JP3106059B2 (ja) 1993-06-18 1994-06-17 ヒトプロテインｃを含有する血小板の沈着の予防および治療のための医薬調製物

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5614493A (ja)
EP (1) EP0629407B1 (ja)
JP (1) JP3106059B2 (ja)
AT (2) AT407704B (ja)
AU (1) AU680894B2 (ja)
CA (1) CA2126135C (ja)
CZ (1) CZ148294A3 (ja)
DE (2) DE4320294A1 (ja)
DK (1) DK0629407T3 (ja)
ES (1) ES2162829T3 (ja)
FI (1) FI942941A7 (ja)
HU (1) HU217609B (ja)
NO (1) NO942298L (ja)
SK (1) SK282358B6 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9806966D0 (en) * 1998-03-31 1998-06-03 Ppl Therapeutics Scotland Ltd Bioloically modified device
JP2004535461A (ja) * 2001-07-19 2004-11-25 ディーエムアイ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド プロテインｃの不活性化を抑制するための銅キレート剤の使用
ES2618899T3 (es) * 2010-02-26 2017-06-22 The Children's Hospital Of Philadelphia Zimógeno de proteína C y procedimientos de utilización del mismo para prevenir las metástasis del cáncer

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT218391B (de) 1959-01-26 1961-11-27 Anton Daxboeck Vorrichtung zur Sicherung einer Türschloßfalle, insbesondere für Kraftfahrzeuge
AT350726B (de) * 1976-08-30 1979-06-11 Immuno Ag Verfahren zur herstellung einer blut- gerinnungsfoerdernden praeperation aus menschlichem blutplasma
US4250139A (en) * 1979-02-01 1981-02-10 Collagen Corporation Microwave sterilization of dry protein
DE2916711A1 (de) * 1979-04-25 1980-11-06 Behringwerke Ag Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung
EP0035204B2 (en) * 1980-03-05 1991-05-22 Miles Inc. Pasteurized therapeutically active protein compositions
US4440679A (en) * 1980-03-05 1984-04-03 Cutter Laboratories, Inc. Pasteurized therapeutically active protein compositions
DE3173208D1 (en) * 1980-10-06 1986-01-23 Edward Shanbrom Method of reducing undesirable activities of biological and pharmaceutical products
DE3043857A1 (de) * 1980-11-21 1982-07-08 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Verfahren zur herstellung von blutgerinnungsfaktoren und danach hergestellte praeparation der faktoren ii und vii
DE3045153A1 (de) * 1980-11-29 1982-07-08 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Verfahren zur herstellung von blutgerinnungsfaktoren und danach hergestellte praeparation der faktoren ix und x
US4495278A (en) * 1981-04-27 1985-01-22 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Process for making novel blood clotting enzyme compositions
US4480029A (en) * 1981-04-27 1984-10-30 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Biological indicators and their use
JPS5874617A (ja) * 1981-10-28 1983-05-06 Green Cross Corp:The 人由来血液凝固第７因子含有水溶液の加熱処理方法
US4456590B2 (en) * 1981-11-02 1989-05-30 Heat treatment of lyphilized blood clotting factor viii concentrate
US4481189A (en) * 1982-04-14 1984-11-06 New York Blood Center Inc. Process for preparing sterilized plasma and plasma derivatives
US4379085A (en) * 1982-05-14 1983-04-05 American National Red Cross Heat stabilization of plasma proteins
US4511556A (en) * 1982-06-10 1985-04-16 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Inactivation of a lipid virus
JPS59134730A (ja) * 1983-01-20 1984-08-02 Green Cross Corp:The 血液凝固第８因子の加熱処理法
CA1213827A (en) * 1983-04-29 1986-11-12 Ricardo H. Landaburu Process for pasteurizing fibronectin
US4585654A (en) * 1983-04-29 1986-04-29 Armour Pharmaceutical Co. Process for pasteurizing fibronectin
EP0124506B1 (de) * 1983-05-02 1988-08-17 IMMUNO Aktiengesellschaft für chemisch-medizinische Produkte Verfahren zur Inaktivierung von vermehrungsfähigen Krankheitserregern
US4540573A (en) * 1983-07-14 1985-09-10 New York Blood Center, Inc. Undenatured virus-free biologically active protein derivatives
JPS6054287B2 (ja) * 1983-10-19 1985-11-29 株式会社ミドリ十字 血漿蛋白の加熱処理方法
US4490361A (en) * 1983-12-02 1984-12-25 Alpha Therapeutic Corporation Virus inactivating heat treatment of plasma fractions
AT389815B (de) * 1984-03-09 1990-02-12 Immuno Ag Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutprodukten
US4589495A (en) * 1984-04-19 1986-05-20 Weatherford U.S., Inc. Apparatus and method for inserting flow control means into a well casing
DE3432083A1 (de) * 1984-08-31 1986-03-06 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Pasteurisierte, isoagglutininfreie faktor viii-praeparation und verfahren zu ihrer herstellung
JPH0669961B2 (ja) * 1984-09-25 1994-09-07 株式会社ミドリ十字 免疫グロブリンの加熱処理方法
US4775624A (en) * 1985-02-08 1988-10-04 Eli Lilly And Company Vectors and compounds for expression of human protein C
JPH0825902B2 (ja) * 1985-02-21 1996-03-13 株式会社ミドリ十字 γ−グロブリンの加熱処理方法
US4673733A (en) * 1985-04-11 1987-06-16 Sudhish Chandra Treatment of biological and pharmaceutical products adsorbed on a solid phase with virus and pyrogen inactivating agents
DE3688900T3 (de) * 1985-06-27 1998-06-10 Univ Washington Expression von Protein C.
DE3544663A1 (de) * 1985-12-13 1987-06-19 Schering Ag Thrombosebehandlung mit fibrinolytika und prostacyclinen
JPH0662436B2 (ja) * 1986-05-19 1994-08-17 株式会社ミドリ十字 静注用免疫グロブリン製剤の製造方法
AT391808B (de) * 1986-11-03 1990-12-10 Immuno Ag Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf)-haeltigen fraktion
DE3704550A1 (de) * 1987-02-13 1988-08-25 Behringwerke Ag Verfahren zur inaktivierung huellhaltiger viren in mittels einer zelle in vitro hergestellten protein-praeparationen
US4857320A (en) * 1987-02-19 1989-08-15 Monsanto Company Method of enhancing the solubility of tissue plasminogen activator
JPS63243032A (ja) * 1987-03-27 1988-10-07 Green Cross Corp:The トロンビンの加熱処理方法
EP0287028B1 (en) * 1987-04-17 1993-07-21 Teijin Limited Method of separating activated human protein c
WO1988008710A1 (en) * 1987-05-15 1988-11-17 Rubinstein Alan I Sequential improved method for treatment of human blood-clotting factor products
IL86417A (en) * 1987-05-22 1992-09-06 Armour Pharma Process for the inactivation of pathogens in biological or pharmaceutical material by mixing with aqueous solution containing a sugar(alcohol)and neutral salts as stabilizers
GB8721951D0 (en) * 1987-09-18 1987-10-28 Thrombosis Research Trust Organic compounds
US5084274A (en) * 1987-11-17 1992-01-28 Scripps Clinic And Research Foundation Inhibition of arterial thrombotic occlusion or thromboembolism
AT391809B (de) * 1988-01-12 1990-12-10 Immuno Ag Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutplasmaprodukten
JP2739050B2 (ja) * 1988-01-28 1998-04-08 ヘキスト薬品工業株式会社 抗血液凝固剤
FR2630115B1 (fr) * 1988-04-14 1994-10-28 Merieux Inst Procede de stabilisation des solutions d'albumine humaine et solution obtenue
ES2053619T3 (es) * 1988-05-27 1994-08-01 Centre Regional De Transfusion Procedimiento para la fabricacion de un factor antihemofilico de gran pureza y libre de virus mediante cromatografia.
AT397203B (de) * 1988-05-31 1994-02-25 Immuno Ag Gewebeklebstoff
AT390801B (de) * 1988-07-28 1990-07-10 Immuno Ag Verfahren zur herstellung von lys-plasminogen
GB8819607D0 (en) * 1988-08-17 1988-09-21 Wellcome Found Novel combination
US5156973A (en) * 1988-11-23 1992-10-20 Edward Shanbrom Antiviral blood sampling process and apparatus
DE3843126C3 (de) * 1988-12-22 1994-10-06 Octapharma Ag Verfahren zur Herstellung eines hochreinen Thrombinkonzentrates
CA2006684C (en) * 1988-12-30 1996-12-17 Charles T. Esmon Monoclonal antibody against protein c
ES2057191T5 (es) * 1989-01-13 2003-05-01 Mitsubishi Pharma Corp Metodo de produccion para una composicion que contiene proteinas.
FR2644476A1 (fr) * 1989-03-15 1990-09-21 Sainte Agathe Nicolas De Procede de detection et/ou d'identification de micro-organismes vivants par vibrometrie
FR2658517B2 (fr) * 1989-04-12 1992-06-19 Fondation Nale Transfusion San Preparation de la proteine c activee et solution de proteine c activee ainsi obtenue.
DK0431129T3 (da) * 1989-06-15 1996-06-17 Rorer Int Overseas Fremgangsmåder til inaktivering af virus i viruskontaminerede farmaceutiske præparater
AT402153B (de) * 1989-06-26 1997-02-25 Immuno Ag Protein-s-hältige pharmazeutische präparation
PT95193A (pt) * 1989-09-05 1991-05-22 Lilly Co Eli Metodo para actividade da proteina c
IE73210B1 (en) * 1990-01-24 1997-05-07 Warner Lambert Co Process for the production of thrombin and high purity thrombin preparation thereby obtained
US5270178A (en) * 1990-02-23 1993-12-14 Eli Lilly And Company Vectors and compounds for expression of zymogen forms of human protein C
AT402260B (de) * 1990-08-16 1997-03-25 Immuno Ag Protein c-hältige pharmazeutische präparation
AT402263B (de) * 1991-06-20 1997-03-25 Immuno Ag Pharmazeutische präparation enthaltend eine thrombolytisch wirkende substanz
AT402891B (de) * 1991-06-20 1997-09-25 Immuno Ag Verfahren zur herstellung eines inaktivierten blutproduktes
AT395596B (de) * 1991-06-20 1993-01-25 Immuno Ag Verfahren zur herstellung von aktiviertem protein c
FR2679251B1 (fr) * 1991-07-18 1993-11-12 Nord Assoc Essor Transfusion San Procede de preparation d'un concentre de thrombine humaine destine a un usage therapeutique.
JPH0564588A (ja) * 1991-08-14 1993-03-19 Teijin Ltd 短い重鎖を有するヒトプロテインｃおよび活性化ヒトプロテインｃ
FR2681867B1 (fr) * 1991-09-26 1993-12-31 Pasteur Merieux Serums Vaccins Procede de purification du facteur viii et preparations obtenues.
AT398079B (de) * 1991-11-04 1994-09-26 Immuno Ag Präparation mit thrombinaktivität sowie verfahren zu ihrer herstellung
AT399818B (de) * 1992-04-24 1995-07-25 Immuno Ag Verfahren zur herstellung einer hochgereinigten virussicheren faktor viii-präparation
MY110664A (en) * 1992-05-21 1999-01-30 Lilly Co Eli Protein c derivatives
JP3429433B2 (ja) * 1997-06-18 2003-07-22 松本建工株式会社 鉄骨造建築物に於ける冷橋防止構造
FR2841484B1 (fr) * 2002-06-26 2004-09-10 Boucq De Beaudignies Ghisla Le Dispositif et procede de filtration de l'air et des gaz avec regeneration des particules captees

Also Published As

Publication number Publication date
CZ148294A3 (en) 1995-01-18
FI942941L (fi) 1994-12-19
JP3106059B2 (ja) 2000-11-06
HUT67074A (en) 1995-01-30
ES2162829T3 (es) 2002-01-16
EP0629407A2 (en) 1994-12-21
HU9401817D0 (en) 1994-09-28
ATE205396T1 (de) 2001-09-15
SK282358B6 (sk) 2002-01-07
FI942941A7 (fi) 1994-12-19
CA2126135A1 (en) 1994-12-19
CA2126135C (en) 2002-02-19
DK0629407T3 (da) 2001-11-12
DE4320294A1 (de) 1994-12-22
HU217609B (hu) 2000-03-28
AU6471994A (en) 1994-12-22
DE69428231T2 (de) 2002-06-13
DE69428231D1 (de) 2001-10-18
FI942941A0 (fi) 1994-06-17
AT407704B (de) 2001-05-25
ATA119394A (de) 2000-10-15
SK74894A3 (en) 1995-05-10
NO942298D0 (no) 1994-06-17
EP0629407A3 (en) 1995-05-24
US5614493A (en) 1997-03-25
NO942298L (no) 1994-12-19
AU680894B2 (en) 1997-08-14
EP0629407B1 (en) 2001-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Niewiarowski et al. Studies on the adsorption and activation of the Hageman factor (factor XII) by collagen and elastin
Edmunds Jr et al. Thrombin during cardiopulmonary bypass
Stringer et al. Plasminogen activator inhibitor-1 released from activated platelets plays a key role in thrombolysis resistance. Studies with thrombi generated in the Chandler loop.
Peyrou et al. Contribution of erythrocytes to thrombin generation in whole blood
Butenas et al. Mechanism of factor VIIa–dependent coagulation in hemophilia blood: Presented in part at the 42nd Annual Meeting of the American Society of Hematology, December 1-5, 2000, San Francisco, CA.
Morrison et al. Tissue factor-dependent activation of tritium-labeled factor IX and factor X in human plasma
AU735258B2 (en) Method for inhibiting thrombosis in a patient whose blood is subjected to extracorporeal circulation
Oliver et al. Activated protein C cleaves factor Va more efficiently on endothelium than on platelet surfaces
Idell et al. Bronchoalveolar lavage procoagulant activity in bleomycin-induced lung injury in marmosets: characterization and relationship to fibrin deposition and fibrosis
WO1997042900A9 (en) Method for inhibiting thrombosis in a patient whose blood is subjected to extracorporeal circulation
Uchiba et al. Recombinant thrombomodulin prevents endotoxin-induced lung injury in rats by inhibiting leukocyte activation
Diquélou et al. Relationship between endothelial tissue factor and thrombogenesis under blood flow conditions
Spanier et al. Selective anticoagulation with active site-blocked factor IXA suggests separate roles for intrinsic and extrinsic coagulation pathways in cardiopulmonary bypass
Wahba et al. Aprotinin has no effect on platelet activation and adhesion during cardiopulmonary bypass
Spanier et al. Heparinless cardiopulmonary bypass with active-site blocked factor IXa: a preliminary study on the dog
Khan et al. Aprotinin inhibits thrombin formation and monocyte tissue factor in simulated cardiopulmonary bypass
Shibamiya et al. Formation of tissue factor-bearing leukocytes during and after cardiopulmonary bypass
JP3106059B2 (ja) ヒトプロテインｃを含有する血小板の沈着の予防および治療のための医薬調製物
Liu et al. Thrombin binding to platelets and their activation in plasma
Jeljaszewicz et al. Intravascular Coagulation and Fibrinolysis by Stapliylocoagiilase. Comparison with Thrombin
Carson et al. Tissue factor antigen and activity are not expressed on the surface of intact cells isolated from an acute promyelocytic leukemia patient
EP1067879B1 (en) Method for inhibiting thrombosis in a patient whose blood is subjected to extracorporeal circulation
Cardigan et al. Haemostatic changes in the pulmonary blood during cardiopulmonary bypass
Sette et al. Heparin response and clearance in acute and chronic liver disease
Schneider Fibrin-specific lysis of microthrombosis in endotoxemic rats by saruplase

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees