JPH0791288B2 - 抗菌剤−▲ｉｉ▼ - Google Patents
抗菌剤−▲ｉｉ▼Info
- Publication number
- JPH0791288B2 JPH0791288B2 JP60158483A JP15848385A JPH0791288B2 JP H0791288 B2 JPH0791288 B2 JP H0791288B2 JP 60158483 A JP60158483 A JP 60158483A JP 15848385 A JP15848385 A JP 15848385A JP H0791288 B2 JPH0791288 B2 JP H0791288B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- oxo
- acid
- phenylmethyl
- hours
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 米国特許第4,341,784号には一般式 を有するある種の置換7-（3-アミノ‐1-ピロリジニル）
‐1-エチル‐6-フルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐1,
8-ナフチリジン‐3-カルボン酸が公開されている。この
化合物は抗菌活性を有すると記載されている。
‐1-エチル‐6-フルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐1,
8-ナフチリジン‐3-カルボン酸が公開されている。この
化合物は抗菌活性を有すると記載されている。
「ザ・ジヤーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー
（The Journal of Medicinal Chemistry）」第23巻第13
58頁（1980年）には構造式 （式中 はピロリジニルでありうる）を有するある種の置換キノ
リン‐3-カルボン酸が公開されている。米国特許第4,14
6,719号も参照されたい。これら化合物は抗菌活性を有
すると記載されている。
（The Journal of Medicinal Chemistry）」第23巻第13
58頁（1980年）には構造式 （式中 はピロリジニルでありうる）を有するある種の置換キノ
リン‐3-カルボン酸が公開されている。米国特許第4,14
6,719号も参照されたい。これら化合物は抗菌活性を有
すると記載されている。
ヨーロツパ特許出願第81106747号（公開番号第047,00
5、1982年３月10日公開）には構造式 （式中ＡはハロゲンでありそしてＢはピロリジンまたは
ピペリジンのような環状アミン置換基でありうる）を有
するある種のベンゾオキサジン誘導体が公開されてい
る。
5、1982年３月10日公開）には構造式 （式中ＡはハロゲンでありそしてＢはピロリジンまたは
ピペリジンのような環状アミン置換基でありうる）を有
するある種のベンゾオキサジン誘導体が公開されてい
る。
ある種の7-複素環置換1,8-ナフチリジンは「ユーロ・ジ
エー・メド・ケム（Eur.J.Med.Chem）‐キミカ・セラポ
イチカ（Chimica Therapeutica）」第29巻第27頁（1977
年）に記載されている。米国特許第3,753,993号および
同第3,907,808号にはある種の7-ピリジル‐キノリンが
記載されている。
エー・メド・ケム（Eur.J.Med.Chem）‐キミカ・セラポ
イチカ（Chimica Therapeutica）」第29巻第27頁（1977
年）に記載されている。米国特許第3,753,993号および
同第3,907,808号にはある種の7-ピリジル‐キノリンが
記載されている。
これらの文献にはこれら化合物が抗菌活性を有すること
が教示されている。
が教示されている。
本発明はその第１番目の一般的な見地において構造式 を有する化合物およびそれらの医薬的に受容しうる酸付
加塩または塩基塩に関する。ここで上式中R1は水素、１
〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは陽イオンであ
り、R2は１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは３
〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、Ｚは であり、ｎ″は０または１であり、R3は水素または１〜
４個の炭素原子を有するアルキルでありそしてR4は水素
または１〜４個の炭素原子を有するアルキルである。
加塩または塩基塩に関する。ここで上式中R1は水素、１
〜６個の炭素原子を有するアルキルまたは陽イオンであ
り、R2は１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたは３
〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、Ｚは であり、ｎ″は０または１であり、R3は水素または１〜
４個の炭素原子を有するアルキルでありそしてR4は水素
または１〜４個の炭素原子を有するアルキルである。
本発明による化合物の特に好ましいものをあげれば次の
とおりである。
とおりである。
1-エチル‐5-アミノ‐6,8-ジフルオロ‐7-（3-アミノ‐
1-ピロリジニル）‐4-オキソ‐1,4-ジヒドロキノリン‐
3-カルボン酸塩酸塩、 1-エチル‐5-アミノ‐6,8-ジフルオロ‐7-〔3-（エチル
アミノ）メチル‐1-ピロリジニル）〕‐4-オキソ‐1,4-
ジヒドロキノリン‐3-カルボン酸、 1-エチル‐5-アミノ‐6,8-ジフルオロ‐7-〔3-（アミノ
メチル）‐1-ピロリジニル〕‐4-オキソ‐1,4-ジヒドロ
キノリン‐3-カルボン酸、 1-エチル‐5-アミノ‐6,8-ジフルオロ‐7-〔3-（2-プロ
ピルアミノメチル）‐1-ピロリジニル〕‐4-オキソ‐1,
4-ジヒドロキノリン‐3-カルボン酸、 1-エチル‐5-アミノ‐6,8-ジフルオロ‐7-〔3-（2-プロ
ピルアミノメチル）‐1-ピロリジニル〕‐4-オキソ‐1,
4-ジヒドロキノリン‐3-カルボン酸。
1-ピロリジニル）‐4-オキソ‐1,4-ジヒドロキノリン‐
3-カルボン酸塩酸塩、 1-エチル‐5-アミノ‐6,8-ジフルオロ‐7-〔3-（エチル
アミノ）メチル‐1-ピロリジニル）〕‐4-オキソ‐1,4-
ジヒドロキノリン‐3-カルボン酸、 1-エチル‐5-アミノ‐6,8-ジフルオロ‐7-〔3-（アミノ
メチル）‐1-ピロリジニル〕‐4-オキソ‐1,4-ジヒドロ
キノリン‐3-カルボン酸、 1-エチル‐5-アミノ‐6,8-ジフルオロ‐7-〔3-（2-プロ
ピルアミノメチル）‐1-ピロリジニル〕‐4-オキソ‐1,
4-ジヒドロキノリン‐3-カルボン酸、 1-エチル‐5-アミノ‐6,8-ジフルオロ‐7-〔3-（2-プロ
ピルアミノメチル）‐1-ピロリジニル〕‐4-オキソ‐1,
4-ジヒドロキノリン‐3-カルボン酸。
本発明はまた下記構造式 を有する化合物を式 に相当するアミン反応させることからなる式 を有する化合物の製法にも関する。ここでこれら式中す
べての記号は式Ｉに定義されたとおりでありそしてＬは
離脱基好ましくは弗素または塩素である。
べての記号は式Ｉに定義されたとおりでありそしてＬは
離脱基好ましくは弗素または塩素である。
本発明にはまた医薬上受容しうる担体と組み合せた構造
式Ｉを有する化合物および医薬上受容しうるその塩の抗
菌的に有効な量からなる医薬組成物が包含される。
式Ｉを有する化合物および医薬上受容しうるその塩の抗
菌的に有効な量からなる医薬組成物が包含される。
本発明にはさらに前記定義された医薬組成物の抗菌的に
有効な量を細菌感染の治療を必要とする哺乳動物に投与
することからなるかかる治療を必要とする哺乳動物の細
菌感染治療法も包含される。
有効な量を細菌感染の治療を必要とする哺乳動物に投与
することからなるかかる治療を必要とする哺乳動物の細
菌感染治療法も包含される。
構造式Ｉを有する本発明化合物は構造式IVを有する相当
する化合物を所望の環状アミンVIaで処理することによ
り容易に製造されうる。この反応には、化合物VIaのア
ルキルアミン置換基は、所望の場合は、その置換基を反
応条件に対して実質上不活性となす基により保護されう
る。従って、例えば、以下のような保護基が用いられう
る、すなわち、カルボキシルアシル基例えばホルミル、
アセチル、トリフルオロアセチル；アルコキシカルボニ
ル基例えばエトキシカルボニル、第三ブトキシカルボニ
ル、β，β，β‐トリクロロエトキシカルボニル、β‐
ヨードエトキシカルボニル；アリールオキシカルボニル
基例えばベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル；シリル基
例えばトリメチルシリル；およびトリチル、テトラヒド
ロピラニル、ビニルオキシカルボニル、o-ニトロフェニ
ルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、p-トルエン
スルホニルおよびベンジルのような基すべてが使用され
うる。保護基は化合物IVと化合物VIaとの反応後所望の
場合は当業者に知られた操作により除去されうる。例え
ば、エトキシカルボニル基は酸または塩基加水分解によ
り除去されそしてトリチル基は水素添加分解により除去
されうる。
する化合物を所望の環状アミンVIaで処理することによ
り容易に製造されうる。この反応には、化合物VIaのア
ルキルアミン置換基は、所望の場合は、その置換基を反
応条件に対して実質上不活性となす基により保護されう
る。従って、例えば、以下のような保護基が用いられう
る、すなわち、カルボキシルアシル基例えばホルミル、
アセチル、トリフルオロアセチル；アルコキシカルボニ
ル基例えばエトキシカルボニル、第三ブトキシカルボニ
ル、β，β，β‐トリクロロエトキシカルボニル、β‐
ヨードエトキシカルボニル；アリールオキシカルボニル
基例えばベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル；シリル基
例えばトリメチルシリル；およびトリチル、テトラヒド
ロピラニル、ビニルオキシカルボニル、o-ニトロフェニ
ルスルフェニル、ジフェニルホスフィニル、p-トルエン
スルホニルおよびベンジルのような基すべてが使用され
うる。保護基は化合物IVと化合物VIaとの反応後所望の
場合は当業者に知られた操作により除去されうる。例え
ば、エトキシカルボニル基は酸または塩基加水分解によ
り除去されそしてトリチル基は水素添加分解により除去
されうる。
構造式IVを有する化合物と適当に保護された式VIaの化
合物との反応は溶媒を用いてまたは用いずして、好まし
くは高められた温度で反応が実質上完結するに充分な時
間遂行されうる。この反応は好ましくは酸受容体例えば
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭素塩または重
炭酸塩、第三アミン例えばトリエチルアミン、ピリジン
またはピコリンの存在下に実施される。あるいはまた式
VIの化合物の過剰が酸受容体として利用されることもで
きる。
合物との反応は溶媒を用いてまたは用いずして、好まし
くは高められた温度で反応が実質上完結するに充分な時
間遂行されうる。この反応は好ましくは酸受容体例えば
アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭素塩または重
炭酸塩、第三アミン例えばトリエチルアミン、ピリジン
またはピコリンの存在下に実施される。あるいはまた式
VIの化合物の過剰が酸受容体として利用されることもで
きる。
この反応の好都合な溶媒は非反応性溶媒例えばアセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、エタノール、クロロホル
ム、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピ
リジン、ピコリン、水等である。溶媒混合物も使用され
うる。
トリル、テトラヒドロフラン、エタノール、クロロホル
ム、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ピ
リジン、ピコリン、水等である。溶媒混合物も使用され
うる。
好都合な反応温度は約20℃〜約150℃である。温度が高
ければ高いほど通常反応時間は短くて済む。
ければ高いほど通常反応時間は短くて済む。
保護基R4の除去は生成物Ｉの単離前または後のいずれか
にて行われうる。あるいはまた、保護基R4は除去される
必要がない。
にて行われうる。あるいはまた、保護基R4は除去される
必要がない。
構造式IVを有する出発化合物はこの技術分野で知られて
いるか、または新規な場合は、知られた出発物質から標
準的操作またはその変形により調製されうる。すなわち
下記化合物が文献中に記載されている。
いるか、または新規な場合は、知られた出発物質から標
準的操作またはその変形により調製されうる。すなわち
下記化合物が文献中に記載されている。
1-シクロプロピル‐6,7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ
‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸は2,3,4,5-テトラフ
ルオロ‐安息香酸から出発して一連の反応により調製さ
れうる。2,3,4,5-テトラフルオロ安息香酸のナトリウム
塩をオキサリルクロライドと反応させそして生成物をマ
グネシウム末の存在下にマロン酸ジエチルと縮合させて
加水分解すると2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル酢酸
エチルエステルが得られる。次にこの化合物をオルト蟻
酸トリエチルおよび無水酢酸、続いてシクロプロピルア
ミンで処理して2-（2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイ
ル）‐2-シクロプロピルアミノアクリル酸エチルエステ
ルとなし、次にこのものを水素化ナトリウムで閉環させ
そして加水分解して所望の中間体となす。
‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸は2,3,4,5-テトラフ
ルオロ‐安息香酸から出発して一連の反応により調製さ
れうる。2,3,4,5-テトラフルオロ安息香酸のナトリウム
塩をオキサリルクロライドと反応させそして生成物をマ
グネシウム末の存在下にマロン酸ジエチルと縮合させて
加水分解すると2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル酢酸
エチルエステルが得られる。次にこの化合物をオルト蟻
酸トリエチルおよび無水酢酸、続いてシクロプロピルア
ミンで処理して2-（2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイ
ル）‐2-シクロプロピルアミノアクリル酸エチルエステ
ルとなし、次にこのものを水素化ナトリウムで閉環させ
そして加水分解して所望の中間体となす。
式IVの化合物は3,4,5,6-テトラフルオロアントラニル酸
から出発し一連の反応により製造されうる。この酸を無
水酢酸および酢酸と反応させて2-アセチルアミノ‐3,4,
5,6-テトラフルオロ安息香酸を形成させる。この化合物
をN,N-ジメチルホルムアミド触媒の存在下にオキサリル
クロライドおよびジクロロメタンと反応させて2-アセチ
ルアミノ‐3,4,5,6-テトラフルオロベンゾイルクロライ
ドを形成させる。この生成物をn-ブチルリチウムおよび
マロン酸半エステルで処理して2-アセチルアミノ‐3,4,
5,6-テトラフルオロ‐β‐オキソベンゼンプロパン酸エ
チルエステルを形成させる。
から出発し一連の反応により製造されうる。この酸を無
水酢酸および酢酸と反応させて2-アセチルアミノ‐3,4,
5,6-テトラフルオロ安息香酸を形成させる。この化合物
をN,N-ジメチルホルムアミド触媒の存在下にオキサリル
クロライドおよびジクロロメタンと反応させて2-アセチ
ルアミノ‐3,4,5,6-テトラフルオロベンゾイルクロライ
ドを形成させる。この生成物をn-ブチルリチウムおよび
マロン酸半エステルで処理して2-アセチルアミノ‐3,4,
5,6-テトラフルオロ‐β‐オキソベンゼンプロパン酸エ
チルエステルを形成させる。
この生成物は３工程反応により5-アセチルアミノ‐1-シ
クロプロピル‐6,7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-
オキソキノリン‐3-カルボン酸エチルエステルに変換さ
れうる。2-アセチルアミノ‐3,4,5,6-テトラフルオロ‐
β‐オキソベンゼン‐プロパン酸エチルエステルをはじ
めにオルト蟻酸トリエチルおよび無水酢酸で処理する。
溶媒を除去したのち残留物をt-ブタノール中のシクロプ
ロピルアミンの溶媒で処理する。反応完結後t-ブタノー
ル中のカリウム第三ブトキサイドの溶液を加える。得ら
れる生成物は5-アセチルアミノ‐1-シクロプロピル‐6,
7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐キノリン
‐3-カルボン酸エチルエステルである。このエステルを
加水分解すると1-シクロプロピル‐5-アミノ‐6,7,8-ト
リフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカル
ボン酸が形成される。
クロプロピル‐6,7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-
オキソキノリン‐3-カルボン酸エチルエステルに変換さ
れうる。2-アセチルアミノ‐3,4,5,6-テトラフルオロ‐
β‐オキソベンゼン‐プロパン酸エチルエステルをはじ
めにオルト蟻酸トリエチルおよび無水酢酸で処理する。
溶媒を除去したのち残留物をt-ブタノール中のシクロプ
ロピルアミンの溶媒で処理する。反応完結後t-ブタノー
ル中のカリウム第三ブトキサイドの溶液を加える。得ら
れる生成物は5-アセチルアミノ‐1-シクロプロピル‐6,
7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐キノリン
‐3-カルボン酸エチルエステルである。このエステルを
加水分解すると1-シクロプロピル‐5-アミノ‐6,7,8-ト
リフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカル
ボン酸が形成される。
式IVを有する化合物への代替経路は2-ニトロ‐3,4,5,6-
テトラフルオロベンゾイルクロライドを用いて開始され
る。この出発物質をn-ブチルリチウムおよびマロン酸半
エステルで処理して2-ニトロ‐3,4,5,6-テトラフルオロ
‐β‐オキソ‐ベンゼンプロパン酸エチルエステルを形
成させる。この生成物は３工程反応により5-ニトロ‐1-
シクロプロピル‐6,7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐
4-オキソ‐キノリン‐3-カルボン酸エチルエステルに変
換されうる。出発物質をはじめにオルト蟻酸トリエチル
そして次に第三ブチルアルコール中のシクロプロピルア
ミンで処理する。この生成物をカリウム第三ブトキサイ
ドを用いて閉環させて5-ニトロ‐1-シクロプロピル‐6,
7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソキノリン‐
3-カルボン酸エチルエステルを形成させる。この生成物
を水素添加して対応する5-アミノ化合物を形成させる。
次にこれを加水分解して1-シクロプロピル‐5-アミノ‐
6,7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノ
リンカルボン酸を形成させる。
テトラフルオロベンゾイルクロライドを用いて開始され
る。この出発物質をn-ブチルリチウムおよびマロン酸半
エステルで処理して2-ニトロ‐3,4,5,6-テトラフルオロ
‐β‐オキソ‐ベンゼンプロパン酸エチルエステルを形
成させる。この生成物は３工程反応により5-ニトロ‐1-
シクロプロピル‐6,7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐
4-オキソ‐キノリン‐3-カルボン酸エチルエステルに変
換されうる。出発物質をはじめにオルト蟻酸トリエチル
そして次に第三ブチルアルコール中のシクロプロピルア
ミンで処理する。この生成物をカリウム第三ブトキサイ
ドを用いて閉環させて5-ニトロ‐1-シクロプロピル‐6,
7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソキノリン‐
3-カルボン酸エチルエステルを形成させる。この生成物
を水素添加して対応する5-アミノ化合物を形成させる。
次にこれを加水分解して1-シクロプロピル‐5-アミノ‐
6,7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノ
リンカルボン酸を形成させる。
構造式VIaを有する本発明で使用される化合物は既知化
合物であるかまたはそれらは知られた出発物質から標準
的操作によるかまたはその変形により調製されうる。例
えば、構造式Ｄ を有する3-ピロリジンメタンアミンは知られた出発物質
であるメチル5-オキソ‐1-（フェニルメチル）‐3-ピロ
リジンカルボキシレートＡ〔「ジェー・オルグ・ケム
（J.Org.Chem.）〕第26巻第1519頁（1961年）〕から下
記反応順序により容易に調製されうる。
合物であるかまたはそれらは知られた出発物質から標準
的操作によるかまたはその変形により調製されうる。例
えば、構造式Ｄ を有する3-ピロリジンメタンアミンは知られた出発物質
であるメチル5-オキソ‐1-（フェニルメチル）‐3-ピロ
リジンカルボキシレートＡ〔「ジェー・オルグ・ケム
（J.Org.Chem.）〕第26巻第1519頁（1961年）〕から下
記反応順序により容易に調製されうる。
R3が水素である化合物、すなわち3-ピロリジンメタンア
ミンは「ジェー・オルグ・ケム（J.Org.Chem）」第26巻
第4955頁（1961年）に報告されている。
ミンは「ジェー・オルグ・ケム（J.Org.Chem）」第26巻
第4955頁（1961年）に報告されている。
すなわち化合物ＡはR3NH2で処理することにより相当す
るアミドＢに変換されうる。例えば、メチルアルコール
のようなアルカノール中のエチルアミンの飽和溶液が用
いられうる。次にジアミドＢが還元されて相当するジア
ミンＣを生成しうる。この還元は例えばテトラヒドロフ
ランのような好都合な溶媒中で水素化アルミニウムリウ
チムを用いて実施されうる。次に化合物Ｃは例えば水素
および炭素上の20％パラジウム触媒を用いて脱ベンジル
化されてジアミンＤを生成しうる。あるいはまた、Ｃに
おいてＲ＝Ｈである場合は、第一アミン官能基は前記定
義された基R4で保護されうる。例えば、第一アミン官能
基はよく知られた操作によりアセチルクロライドのよう
なアシルハライドでアシル化されうる。Ｃの第一アミン
官能基はまたメチレンクロライドのような好都合な溶媒
中で1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデス‐7-エンの
ような強塩基の存在下にクロロ蟻酸エチルで処理するこ
とによりエチルエステルのようなカルバメートエステル
にも変換されうる。次にベンジル基は例えば化合物Ｃに
ついて記載をされたようにして除去されて、それにより
化合物Ｄ（式中R3は-CO2Etである）が形成され、このも
のはVIaの化合物に変換されたのち構造式IVを有する化
合物との反応により構造式Ｉを有する相当する化合物を
生成しうる。-CO2Et基は標準的操作により除去されう
る。
るアミドＢに変換されうる。例えば、メチルアルコール
のようなアルカノール中のエチルアミンの飽和溶液が用
いられうる。次にジアミドＢが還元されて相当するジア
ミンＣを生成しうる。この還元は例えばテトラヒドロフ
ランのような好都合な溶媒中で水素化アルミニウムリウ
チムを用いて実施されうる。次に化合物Ｃは例えば水素
および炭素上の20％パラジウム触媒を用いて脱ベンジル
化されてジアミンＤを生成しうる。あるいはまた、Ｃに
おいてＲ＝Ｈである場合は、第一アミン官能基は前記定
義された基R4で保護されうる。例えば、第一アミン官能
基はよく知られた操作によりアセチルクロライドのよう
なアシルハライドでアシル化されうる。Ｃの第一アミン
官能基はまたメチレンクロライドのような好都合な溶媒
中で1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデス‐7-エンの
ような強塩基の存在下にクロロ蟻酸エチルで処理するこ
とによりエチルエステルのようなカルバメートエステル
にも変換されうる。次にベンジル基は例えば化合物Ｃに
ついて記載をされたようにして除去されて、それにより
化合物Ｄ（式中R3は-CO2Etである）が形成され、このも
のはVIaの化合物に変換されたのち構造式IVを有する化
合物との反応により構造式Ｉを有する相当する化合物を
生成しうる。-CO2Et基は標準的操作により除去されう
る。
本発明化合物はハイフエツツ（Heifetz）氏他の「アン
チミクロ・エージエンツ・アンド・ケモス（Antimicr.A
gents＆Chemoth.）」第６巻第124頁（1974年）に記載さ
れた微量滴定希釈法により試験した場合に抗菌活性を示
す。
チミクロ・エージエンツ・アンド・ケモス（Antimicr.A
gents＆Chemoth.）」第６巻第124頁（1974年）に記載さ
れた微量滴定希釈法により試験した場合に抗菌活性を示
す。
本発明化合物は医薬上受容しうる酸付加塩および／また
は塩基塩のいずれも形成しうる。塩基塩はアルカリおよ
びアルカリ土類金属または有機アミンのような金属また
はアミンを用いて形成される。陽イオンとして使用され
る金属の例はナトリウム、カリウム、マグネシウム、カ
ルシウム等である。適当なアミンの例はN,N′‐ジベン
ジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジ
エタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカ
ミンおよびプロカインである。
は塩基塩のいずれも形成しうる。塩基塩はアルカリおよ
びアルカリ土類金属または有機アミンのような金属また
はアミンを用いて形成される。陽イオンとして使用され
る金属の例はナトリウム、カリウム、マグネシウム、カ
ルシウム等である。適当なアミンの例はN,N′‐ジベン
ジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジ
エタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカ
ミンおよびプロカインである。
医薬上受容しうる酸付加塩は有機および無機酸を用いて
形成される。
形成される。
塩形成に適当な酸の例は塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエ
ン酸、蓚酸、マロン酸、サリチル酸、りんご酸、グルコ
ン酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸等である。塩は遊離塩基形態物を
モノまたはジ等の塩を形成させるに充分な量の所望の酸
と常法により接触させることにより調製される。遊離塩
基形態物は塩形態物を塩基で処理することにより再生さ
れうる。例えば、塩基の希水溶液が用いられうる。
ン酸、蓚酸、マロン酸、サリチル酸、りんご酸、グルコ
ン酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸等である。塩は遊離塩基形態物を
モノまたはジ等の塩を形成させるに充分な量の所望の酸
と常法により接触させることにより調製される。遊離塩
基形態物は塩形態物を塩基で処理することにより再生さ
れうる。例えば、塩基の希水溶液が用いられうる。
水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアおよび重
炭酸ナトリウムの希水溶液がこの目的に適当である。遊
離塩基形態物は極性溶媒中における溶解度のようなある
種の物理的性質においてそれらのそれぞれの塩形態物と
は幾分相異するが、しかし他方塩は本発明の目的にとつ
てそれらのそれぞれの遊離塩基形態物と等価である。
Ｒ′が水素である場合に過剰の塩基を使用すると相当す
る塩基性塩が得られる。
炭酸ナトリウムの希水溶液がこの目的に適当である。遊
離塩基形態物は極性溶媒中における溶解度のようなある
種の物理的性質においてそれらのそれぞれの塩形態物と
は幾分相異するが、しかし他方塩は本発明の目的にとつ
てそれらのそれぞれの遊離塩基形態物と等価である。
Ｒ′が水素である場合に過剰の塩基を使用すると相当す
る塩基性塩が得られる。
本発明の化合物は溶媒和されてない形態のみならず水和
された形態を含む溶媒和された形態でも存在しうる。一
般に、水和された形態等を含む溶媒和された形態は本発
明の目的にとつて溶媒和されてない形態と等価である。
された形態を含む溶媒和された形態でも存在しうる。一
般に、水和された形態等を含む溶媒和された形態は本発
明の目的にとつて溶媒和されてない形態と等価である。
本発明により意図されるアルキル基には別に３個より多
いと記載されている場合以外は１〜約３個の炭素原子を
有する直鎖および分枝状炭素鎖のいずれも包含される。
かかる基の代表的なものはメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル等である。
いと記載されている場合以外は１〜約３個の炭素原子を
有する直鎖および分枝状炭素鎖のいずれも包含される。
かかる基の代表的なものはメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル等である。
本発明により意図されるジクロアルキル基にはシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘ
キシルのような３〜６個の炭素原子を有するものが包含
される。
ロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘ
キシルのような３〜６個の炭素原子を有するものが包含
される。
本発明により意図されるアルコキシ基には別に断わりな
ければ１〜約６個の炭素原子を有する直鎖および分枝状
炭素鎖のいずれも包含される。かかる基の代表的なもの
はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
第三ブトキシ、ヘキソキシ等である。
ければ１〜約６個の炭素原子を有する直鎖および分枝状
炭素鎖のいずれも包含される。かかる基の代表的なもの
はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
第三ブトキシ、ヘキソキシ等である。
ハロアルキルなる用語は２〜４個の炭素原子を有するハ
ロゲン置換された直鎖および分枝状炭素鎖を包含するこ
とが意図される。当業者はハロゲン置換基が鎖のα‐炭
素原子上に存在しえないことを認識しよう。かかる基の
代表例をあげればβ‐フルオロエチル、β‐クロロエチ
ル、β，β‐ジクロロエチル、β‐クロロプロピル、β
‐クロロ‐2-プロピル、γ‐ヨードブチル等である。
ロゲン置換された直鎖および分枝状炭素鎖を包含するこ
とが意図される。当業者はハロゲン置換基が鎖のα‐炭
素原子上に存在しえないことを認識しよう。かかる基の
代表例をあげればβ‐フルオロエチル、β‐クロロエチ
ル、β，β‐ジクロロエチル、β‐クロロプロピル、β
‐クロロ‐2-プロピル、γ‐ヨードブチル等である。
ハロゲンなる用語は別に記載がなければ弗素、塩素、臭
素および沃素を包含することが意図される。
素および沃素を包含することが意図される。
本発明のある種の化合物は光学活性形態で存在しうる。
純粋なＤ異性体、純粋なＬ異性体、ならびにラセミ混合
物を含むそれらの混合物が本発明により意図される。さ
らに不斉炭素原子がアルキル基のような置換基中に存在
しうる。かかる異性体すべてならびにそれらの混合物が
本発明に包含されることが意図される。
純粋なＤ異性体、純粋なＬ異性体、ならびにラセミ混合
物を含むそれらの混合物が本発明により意図される。さ
らに不斉炭素原子がアルキル基のような置換基中に存在
しうる。かかる異性体すべてならびにそれらの混合物が
本発明に包含されることが意図される。
本発明化合物は多種類の経口および非経口投薬形態にて
調製および投与されうる。下記の投薬形態物には活性成
分として式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の相当する医
薬上受容しうる塩が包含されうることは当業者は明らか
であろう。
調製および投与されうる。下記の投薬形態物には活性成
分として式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の相当する医
薬上受容しうる塩が包含されうることは当業者は明らか
であろう。
本発明に記載された化合物から医薬組成物を調製するに
は、不活性な医薬上受容しうる担体は固形または液状で
あることができる。固形製剤には粉剤、錠剤、分散しう
る顆粒、カプセル、カシエーおよび坐薬が包含される。
固形担体は希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁
剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種類
またはそれ以上の物質でありうる。これはカプセル化物
質であることもできる。粉剤においては、担体は微細に
分割された固形物で、このものが微細に分割された活性
化合物と混合される。錠剤においては活性化合物は必要
な結合性質を有する担体と適当な割合で混合されそして
所望の形状および寸法に圧縮される。粉剤および錠剤は
活性成分５または10〜約70％を含有するのが好ましい。
適当な固形担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリ
ン、殿粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワ
ツクス、カカオ脂等である。「製剤」なる用語は活性成
分（他の担体を伴つてまたは伴わずして）が担体により
包囲され、従つて担体が活性成分と共にあるカプセルを
提供する担体としてのカプセル化物質を伴う活性化合物
の製剤を包含することが意図される。同様に、カシエー
も包含される。錠剤、粉剤、カシエーおよびカプセルは
経口投与に適した固形投薬形態物として使用されうる。
は、不活性な医薬上受容しうる担体は固形または液状で
あることができる。固形製剤には粉剤、錠剤、分散しう
る顆粒、カプセル、カシエーおよび坐薬が包含される。
固形担体は希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁
剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種類
またはそれ以上の物質でありうる。これはカプセル化物
質であることもできる。粉剤においては、担体は微細に
分割された固形物で、このものが微細に分割された活性
化合物と混合される。錠剤においては活性化合物は必要
な結合性質を有する担体と適当な割合で混合されそして
所望の形状および寸法に圧縮される。粉剤および錠剤は
活性成分５または10〜約70％を含有するのが好ましい。
適当な固形担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリ
ン、殿粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワ
ツクス、カカオ脂等である。「製剤」なる用語は活性成
分（他の担体を伴つてまたは伴わずして）が担体により
包囲され、従つて担体が活性成分と共にあるカプセルを
提供する担体としてのカプセル化物質を伴う活性化合物
の製剤を包含することが意図される。同様に、カシエー
も包含される。錠剤、粉剤、カシエーおよびカプセルは
経口投与に適した固形投薬形態物として使用されうる。
液状形製剤には溶液、懸濁液および乳濁液が包含され
る。例をあげれば非経口注射用の水または水‐プロピレ
ングリコール溶液があげられうる。かかる溶液は生物学
的系統に受容されうるように調製される（等張性、pH
等）。液体製剤またはポリエチレングリコール水溶液中
における溶液においても製剤化されうる。経口使用に適
当な水溶液は活性成分を水中に溶解させそして所望に応
じ適当な着色剤、フレーバー、安定剤および濃厚化剤を
添加することにより調製されうる。経口使用に適当な水
性懸濁液は微細に分割された活性成分を粘稠な物質、す
なわち天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知
の懸濁剤と共に水中に分散させることにより調製されう
る。
る。例をあげれば非経口注射用の水または水‐プロピレ
ングリコール溶液があげられうる。かかる溶液は生物学
的系統に受容されうるように調製される（等張性、pH
等）。液体製剤またはポリエチレングリコール水溶液中
における溶液においても製剤化されうる。経口使用に適
当な水溶液は活性成分を水中に溶解させそして所望に応
じ適当な着色剤、フレーバー、安定剤および濃厚化剤を
添加することにより調製されうる。経口使用に適当な水
性懸濁液は微細に分割された活性成分を粘稠な物質、す
なわち天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知
の懸濁剤と共に水中に分散させることにより調製されう
る。
医薬製剤は単位投薬形態であるのが好ましい。かかる形
態においては、製剤は適当量の活性成分を含有する単位
量に小分けされる。単位投薬形態物は分離した量の製剤
例えば小包みにされた錠剤、カプセル、バイアルまたは
アンプル中における粉末、を含有する包装された製剤で
あることができる。単位投薬形態物はまたカプセル、カ
シエー、錠剤それ自身であるかまたは任意のこれら包装
された形態物の適当な数でありうる。
態においては、製剤は適当量の活性成分を含有する単位
量に小分けされる。単位投薬形態物は分離した量の製剤
例えば小包みにされた錠剤、カプセル、バイアルまたは
アンプル中における粉末、を含有する包装された製剤で
あることができる。単位投薬形態物はまたカプセル、カ
シエー、錠剤それ自身であるかまたは任意のこれら包装
された形態物の適当な数でありうる。
製剤の単位薬量中における活性化合物量は個々の適用お
よび活性成分の効力に応じ1mg〜100mgの間を変動しうる
かまたはその間に調整されうる。
よび活性成分の効力に応じ1mg〜100mgの間を変動しうる
かまたはその間に調整されうる。
細菌感染治療用薬剤として治療上使用するには本発明の
医薬方法において使用される化合物は一日当り約3mg〜
約40mg/Kgの初期量で投与される。約6mg〜約14mg/Kgの
一日量範囲が好ましい。しかしながら薬用量は患者の要
求、処置される状態の重さおよび用いられる化合物に応
じ変動されうる。個々の状況にとつて適正な薬用量の判
定は専門家の技術範囲内である。一般に、治療はその化
合物の至適量より少ない比較的少量を用いて開始され
る。然るのち薬用量をその状況の下での至適効果が達成
されるまで少しずつ増量する。便宜上、所望ならば総一
日量を分割しそして一日の間に分けて投与することもで
きる。
医薬方法において使用される化合物は一日当り約3mg〜
約40mg/Kgの初期量で投与される。約6mg〜約14mg/Kgの
一日量範囲が好ましい。しかしながら薬用量は患者の要
求、処置される状態の重さおよび用いられる化合物に応
じ変動されうる。個々の状況にとつて適正な薬用量の判
定は専門家の技術範囲内である。一般に、治療はその化
合物の至適量より少ない比較的少量を用いて開始され
る。然るのち薬用量をその状況の下での至適効果が達成
されるまで少しずつ増量する。便宜上、所望ならば総一
日量を分割しそして一日の間に分けて投与することもで
きる。
本発明化合物の好ましい製法を下記実施例により説明す
るが本発明はそれらに限定されるものではない。
るが本発明はそれらに限定されるものではない。
出発物質の製造 例Ａ 1-エテニル‐6,7,8-トリフルオロ‐1,8-ジヒドロ‐4-オ
キソ‐3-キノリンカルボン酸 6,7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノ
リンカルボン酸エチルエステルをジブロモエタンで処理
して1-エテニル‐6,7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐
4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸エステルを得た。融点
134〜135℃。ついでこれを塩酸で加水分解して1-エテニ
ル‐6,7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-
キノリンカルボン酸を得た。融点186〜187℃。
キソ‐3-キノリンカルボン酸 6,7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノ
リンカルボン酸エチルエステルをジブロモエタンで処理
して1-エテニル‐6,7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐
4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸エステルを得た。融点
134〜135℃。ついでこれを塩酸で加水分解して1-エテニ
ル‐6,7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-
キノリンカルボン酸を得た。融点186〜187℃。
例Ｂ 6,7,8-トリフルオロ‐1-（2-フルオロエチル）‐1,4-ジ
ヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸 同様の方法で6,7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オ
キソ‐3-キノリンカルボン酸エチルエステルを6,7,8-ト
リフルオロ‐1-（2-フルオロエチル）‐1,4-ジヒドロ‐
4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸に変換した。融点207
〜211℃。
ヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸 同様の方法で6,7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オ
キソ‐3-キノリンカルボン酸エチルエステルを6,7,8-ト
リフルオロ‐1-（2-フルオロエチル）‐1,4-ジヒドロ‐
4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸に変換した。融点207
〜211℃。
例Ｃ N-メチル‐3-ピロリジンメタンアミン N-メチル‐5-オキソ‐1-（フエニルメチル）‐3-ピロリ
ジンカルボキサミド 100g（0.43モル）のメチル5-オキソ‐1-（フエニルメチ
ル）‐3-ピロリジンカルボキシレート〔「ジエー・オル
グ・ケム（J.Org.Chem.）」26,1519（1961）〕、500ml
のメタノールおよび100g（3.2モル）のメチルアミンか
らなる混合物を16時間圧力反応器中において100℃に加
熱した。この反応混合物を冷却しついでアンモニアおよ
びメタノールを減圧下に除去した。残留物をジクロロメ
タン中にとりそして1N水酸化ナトリウム100mlずつを用
いる３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、溶媒を減圧下に除去して88.3gのN-メチル‐5-オキ
ソ‐1-（フエニルメチル）‐3-ピロリジンカルボキサミ
ドを白色固体として得た。
ジンカルボキサミド 100g（0.43モル）のメチル5-オキソ‐1-（フエニルメチ
ル）‐3-ピロリジンカルボキシレート〔「ジエー・オル
グ・ケム（J.Org.Chem.）」26,1519（1961）〕、500ml
のメタノールおよび100g（3.2モル）のメチルアミンか
らなる混合物を16時間圧力反応器中において100℃に加
熱した。この反応混合物を冷却しついでアンモニアおよ
びメタノールを減圧下に除去した。残留物をジクロロメ
タン中にとりそして1N水酸化ナトリウム100mlずつを用
いる３回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、溶媒を減圧下に除去して88.3gのN-メチル‐5-オキ
ソ‐1-（フエニルメチル）‐3-ピロリジンカルボキサミ
ドを白色固体として得た。
融点82.5〜83.0℃。
元素分析値（C13H16N2O2として） C％ H％ Ｎ％ 計算値 67.22 6.94 12.06 実測値 66.98 6.69 12.02 この物質は次の工程で使用された。
N-メチル‐1-（フエニルメチル）‐3-ピロリジンメタン
アミン 窒素の下、1000mlのテトラヒドロフラン中の37.4g（1.0
0モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液にテト
ラヒドロフラン中における88.3g（0.380モル）のN-メチ
ル‐5-オキソ‐1-（フエニルメチル）‐3-ピロリジンカ
ルボキサミドの溶液を滴下した。ついでこの反応混合物
を一夜還流させた。反応フラスコを氷浴中で冷却し、つ
いで37.4mlの水、37.4mlの15％水酸化ナトリウムおよび
112.2mlの水を加えた。沈殿した固体を過しついで熱
エタノールで洗浄した。合一した液を濃縮し、ついで
ジクロロメタンに溶解し、過し、硫酸マグネシウムで
乾燥させそして溶媒を減圧下に蒸発させて68.7gのN-メ
チル‐1-（フエニルメチル）‐3-ピロリジンメタンアミ
ンを油状物として得た。この物質はそれ以上精製するこ
となく次工程で使用された。
アミン 窒素の下、1000mlのテトラヒドロフラン中の37.4g（1.0
0モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液にテト
ラヒドロフラン中における88.3g（0.380モル）のN-メチ
ル‐5-オキソ‐1-（フエニルメチル）‐3-ピロリジンカ
ルボキサミドの溶液を滴下した。ついでこの反応混合物
を一夜還流させた。反応フラスコを氷浴中で冷却し、つ
いで37.4mlの水、37.4mlの15％水酸化ナトリウムおよび
112.2mlの水を加えた。沈殿した固体を過しついで熱
エタノールで洗浄した。合一した液を濃縮し、ついで
ジクロロメタンに溶解し、過し、硫酸マグネシウムで
乾燥させそして溶媒を減圧下に蒸発させて68.7gのN-メ
チル‐1-（フエニルメチル）‐3-ピロリジンメタンアミ
ンを油状物として得た。この物質はそれ以上精製するこ
となく次工程で使用された。
N-メチル‐3-ピロリジンメタンアミン 67.3g（0.32モル）のN-メチル‐1-（フエニルメチル）
‐3-ピロリジンメタンアミン、3gの20％Pd/Cおよび600m
lのメタノールからなる混合物を水素雰囲気の下約4.5×
105Paおよび室温で18時間振盪した。さらに3gの20％Pd/
Cを加えそして水素添加を6.5時間続けた。さらに3.0gの
20％Pd/Cを加えそして水素添加をさらに4.5時間続け
た。触媒を過し、液を減圧下に蒸発させた。残留物
を真空蒸留（72〜76℃、10.5mmHg）して8.32gのN-メチ
ル‐3-プロリジンメタンアミンを得た。
‐3-ピロリジンメタンアミン、3gの20％Pd/Cおよび600m
lのメタノールからなる混合物を水素雰囲気の下約4.5×
105Paおよび室温で18時間振盪した。さらに3gの20％Pd/
Cを加えそして水素添加を6.5時間続けた。さらに3.0gの
20％Pd/Cを加えそして水素添加をさらに4.5時間続け
た。触媒を過し、液を減圧下に蒸発させた。残留物
を真空蒸留（72〜76℃、10.5mmHg）して8.32gのN-メチ
ル‐3-プロリジンメタンアミンを得た。
例Ｄ N-エチル‐3-ピロリジンメタンアミン N-エチル‐5-オキソ‐1-（フエニルメチル）‐3-ピロリ
ジンカルボキサミド 200g（0.86モル）のメチル5-オキソ‐1-（フエニルメチ
ル）ピロリジンカルボキシレート〔「ジエー・オルグ・
ケム（J.Org.Chem.）」26,1519（1961）〕、1000mlのメ
タノールおよび200g（4.4モル）のエチルアミンからな
る混合物を17.2時間圧力反応器中100℃に加熱した。こ
の反応混合物を冷却し、過剰のエチルアミンおよびメタ
ノールを減圧下に除去した。残留物をジクロロメタン中
にとりそして1N水酸化ナトリウム150mlずつを用い３回
洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒
を減圧下に除去して104.6gのN-エチル‐5-オキソ‐1-
（フエニルメチル）‐3-ピロリジンカルボキサミドを白
色固体として得た。融点97〜99℃。
ジンカルボキサミド 200g（0.86モル）のメチル5-オキソ‐1-（フエニルメチ
ル）ピロリジンカルボキシレート〔「ジエー・オルグ・
ケム（J.Org.Chem.）」26,1519（1961）〕、1000mlのメ
タノールおよび200g（4.4モル）のエチルアミンからな
る混合物を17.2時間圧力反応器中100℃に加熱した。こ
の反応混合物を冷却し、過剰のエチルアミンおよびメタ
ノールを減圧下に除去した。残留物をジクロロメタン中
にとりそして1N水酸化ナトリウム150mlずつを用い３回
洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒
を減圧下に除去して104.6gのN-エチル‐5-オキソ‐1-
（フエニルメチル）‐3-ピロリジンカルボキサミドを白
色固体として得た。融点97〜99℃。
この物質は次の工程で使用された。
N-エチル‐1-（フエニルメチル）‐3-ピロリジンメタン
アミン 窒素下、800mlのテトラヒドロフラン中の108.8g（2.86
モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に600ml
のテトラヒドロフラン中における194.5g（0.79モル）の
N-エチル‐5-オキソ‐1-（フエニルメチル）‐3-ピロリ
ジンカルボキサミドの溶液を滴下した。ついでこの反応
混合物を４時間還流した。反応フラスコを氷浴中で冷却
しそして108mlの水、108mlの15％水酸化ナトリウムおよ
び324mlの水を加えた。沈殿した固体を過しそして熱
エタノールで洗浄した。合一した液を濃縮しついでジ
クロロメタンに溶解させ、過し、硫酸マグネシウムで
乾燥させそして溶媒を減圧下に蒸発させて151.9gのN-エ
チル‐1-（フエニルメチル）‐3-ピロリジンメタンアミ
ンを油状物として得た。
アミン 窒素下、800mlのテトラヒドロフラン中の108.8g（2.86
モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に600ml
のテトラヒドロフラン中における194.5g（0.79モル）の
N-エチル‐5-オキソ‐1-（フエニルメチル）‐3-ピロリ
ジンカルボキサミドの溶液を滴下した。ついでこの反応
混合物を４時間還流した。反応フラスコを氷浴中で冷却
しそして108mlの水、108mlの15％水酸化ナトリウムおよ
び324mlの水を加えた。沈殿した固体を過しそして熱
エタノールで洗浄した。合一した液を濃縮しついでジ
クロロメタンに溶解させ、過し、硫酸マグネシウムで
乾燥させそして溶媒を減圧下に蒸発させて151.9gのN-エ
チル‐1-（フエニルメチル）‐3-ピロリジンメタンアミ
ンを油状物として得た。
この物質はそれ以上精製することなく次の工程で使用さ
れた。
れた。
N-エチル‐3-ピロリジンメタンアミン 151.6g（0.69モル）のN-エチル‐1-（フエニルメチル）
‐3-ピロリジンメタンアミン、5gの20％Pd/Cおよび1100
mlのエタノールからなる混合物を約4.5×105Paの水素雰
囲気の下室温で21.6時間振盪した。さらに5gの20％Pd/C
を加えそして水素添加を24時間続けた。触媒を過し、
液を減圧下に蒸発させた。残留物を真空蒸留（88〜91
℃、11.5mmHg）して66.0gのN-エチル‐3-ピロリジンメ
タンアミンを得た。
‐3-ピロリジンメタンアミン、5gの20％Pd/Cおよび1100
mlのエタノールからなる混合物を約4.5×105Paの水素雰
囲気の下室温で21.6時間振盪した。さらに5gの20％Pd/C
を加えそして水素添加を24時間続けた。触媒を過し、
液を減圧下に蒸発させた。残留物を真空蒸留（88〜91
℃、11.5mmHg）して66.0gのN-エチル‐3-ピロリジンメ
タンアミンを得た。
例Ｅ N-（2,2,2-トリフルオロエチル）‐3-ピロリジンメタン
アミン 5-オキソ‐1-（フエニルメチル）‐N-（2,2,2-トリフル
オロエチル）‐3-ピロリジンカルボキサミド 150mlのテトラヒドロフラン中の21.9g（0.10モル）のメ
チル‐5-オキソ‐1-（フエニルメチル）‐3-ピロリジン
カルボキシレートの混合物を窒素の下、氷浴中０℃に冷
却しそしてこれに24.3g（0.15モル）のカルボニルジイ
ミダゾールを加えた。この反応混合物を30分間０℃でつ
いで30分間室温で攪拌した。13.6g（0.10モル）の2,2,2
-トリフルオロエチルアミン塩酸塩、15.2g（0.10モル）
の1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデス‐7-エンおよ
び100mlのテトラヒドロフランからなる溶液を加えた。
この反応混合物を一夜室温で攪拌した。溶媒を減圧下に
除去した。残留物をジクロロメタン中にとりそして飽和
炭酸水素ナトリウム150mlずつを用い３回洗浄した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥させついで溶媒を減圧下
に除去した。生成物をシリカゲル上酢酸エチルを用いカ
ラムクロマトグラフイーにより精製して8.50gの5-オキ
ソ‐1-（フエニルメチル）‐N-（2,2,2-トリフルオロエ
チル）‐3-ピロリジンカルボキサミドを得た。融点110
〜112℃。
アミン 5-オキソ‐1-（フエニルメチル）‐N-（2,2,2-トリフル
オロエチル）‐3-ピロリジンカルボキサミド 150mlのテトラヒドロフラン中の21.9g（0.10モル）のメ
チル‐5-オキソ‐1-（フエニルメチル）‐3-ピロリジン
カルボキシレートの混合物を窒素の下、氷浴中０℃に冷
却しそしてこれに24.3g（0.15モル）のカルボニルジイ
ミダゾールを加えた。この反応混合物を30分間０℃でつ
いで30分間室温で攪拌した。13.6g（0.10モル）の2,2,2
-トリフルオロエチルアミン塩酸塩、15.2g（0.10モル）
の1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデス‐7-エンおよ
び100mlのテトラヒドロフランからなる溶液を加えた。
この反応混合物を一夜室温で攪拌した。溶媒を減圧下に
除去した。残留物をジクロロメタン中にとりそして飽和
炭酸水素ナトリウム150mlずつを用い３回洗浄した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥させついで溶媒を減圧下
に除去した。生成物をシリカゲル上酢酸エチルを用いカ
ラムクロマトグラフイーにより精製して8.50gの5-オキ
ソ‐1-（フエニルメチル）‐N-（2,2,2-トリフルオロエ
チル）‐3-ピロリジンカルボキサミドを得た。融点110
〜112℃。
この物質は次の工程で使用された。
1-（フエニルメチル）‐N-（2,2,2-トリフルオロエチ
ル）‐3-ピロリジンメタンアミン 100mlのテトラヒドロフラン中の8.50g（28.3モル）の5-
オキソ‐1-（フエニルメチル）‐N-（2,2,2-トリフルオ
ロエチル）‐3-ピロリジンカルボキサミドの混合物を50
mlのテトラヒドロフラン中における3.22g（84.9ミリモ
ル）の水素化アルミニウムリチウムに滴下した。この反
応混合物を２時間還流しついで一夜室温で攪拌した。こ
の反応混合物を氷浴中で冷却しそして3.2mlの水、3.2ml
の15％水酸化ナトリウムおよび9.6mlの水を加えた。沈
殿した塩を過しそして熱エタノールで洗浄した。合一
した液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン
中にとり、過しそして硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。溶媒を減圧下に除去して7.15gの1-（フエニルメチ
ル）‐N-（2,2,2-トリフルオロエチル）‐3-ピロリジン
メタンアミンを得た。
ル）‐3-ピロリジンメタンアミン 100mlのテトラヒドロフラン中の8.50g（28.3モル）の5-
オキソ‐1-（フエニルメチル）‐N-（2,2,2-トリフルオ
ロエチル）‐3-ピロリジンカルボキサミドの混合物を50
mlのテトラヒドロフラン中における3.22g（84.9ミリモ
ル）の水素化アルミニウムリチウムに滴下した。この反
応混合物を２時間還流しついで一夜室温で攪拌した。こ
の反応混合物を氷浴中で冷却しそして3.2mlの水、3.2ml
の15％水酸化ナトリウムおよび9.6mlの水を加えた。沈
殿した塩を過しそして熱エタノールで洗浄した。合一
した液を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン
中にとり、過しそして硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。溶媒を減圧下に除去して7.15gの1-（フエニルメチ
ル）‐N-（2,2,2-トリフルオロエチル）‐3-ピロリジン
メタンアミンを得た。
この物質はそれ以上精製することなく次の工程で使用さ
れた。
れた。
N-（2,2,2-トリフルオロエチル）‐3-ピロリジンメタン
アミン 7.15g（26.3ミリモル）の1-（フエニルメチル）‐N-
（2,2,2-トリフルオロエチル）‐3-ピロリジンメタンア
ミン、100mlのメタノールおよび0.7gの20％Pd/Cからな
る混合物を約4.5×105Paの水素雰囲気中室温で24時間振
盪した。触媒を過し、液を減圧下で蒸発させた。残
留物を真空蒸留（63〜65℃、2.8mmHg）して2.55gのN-
（2,2,2-トリフルオロエチル）‐3-ピロリジンメタンア
ミンを得た。
アミン 7.15g（26.3ミリモル）の1-（フエニルメチル）‐N-
（2,2,2-トリフルオロエチル）‐3-ピロリジンメタンア
ミン、100mlのメタノールおよび0.7gの20％Pd/Cからな
る混合物を約4.5×105Paの水素雰囲気中室温で24時間振
盪した。触媒を過し、液を減圧下で蒸発させた。残
留物を真空蒸留（63〜65℃、2.8mmHg）して2.55gのN-
（2,2,2-トリフルオロエチル）‐3-ピロリジンメタンア
ミンを得た。
例Ｆ N-プロピル‐3-ピロリジンメタンアミン 5-オキソ‐1-（フエニルメチル）‐N-プロピル‐3-ピロ
リジンカルボキサミド 150mlのアセトニトリル中における10.9g（50ミリモル）
の5-オキソ‐1-（フエニルメチル）‐3-ピロリジンカル
ボン酸の溶液に9.73g（60ミリモル）の1,1′‐カルボニ
ルジイミダゾールを加えた。この反応混合物を１時間60
℃に加熱し、室温に冷却しついで4.13g（70ミリモル）
のn-プロピルアミンで処理した。２時間攪拌後、溶媒を
真空中で除去し、残留物をエーテルと水との間に分配し
た。有機層を水および1N塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、過しついで真空中で蒸発させて12.0g
の5-オキソ‐1-（フエニルメチル）‐N-プロピル‐3-ピ
ロリジンカルボキサミドを得た。融点86〜87℃。
リジンカルボキサミド 150mlのアセトニトリル中における10.9g（50ミリモル）
の5-オキソ‐1-（フエニルメチル）‐3-ピロリジンカル
ボン酸の溶液に9.73g（60ミリモル）の1,1′‐カルボニ
ルジイミダゾールを加えた。この反応混合物を１時間60
℃に加熱し、室温に冷却しついで4.13g（70ミリモル）
のn-プロピルアミンで処理した。２時間攪拌後、溶媒を
真空中で除去し、残留物をエーテルと水との間に分配し
た。有機層を水および1N塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、過しついで真空中で蒸発させて12.0g
の5-オキソ‐1-（フエニルメチル）‐N-プロピル‐3-ピ
ロリジンカルボキサミドを得た。融点86〜87℃。
1-（フエニルメチル）‐N-プロピル‐3-ピロリジンメタ
ンアミン 150mlの乾燥テトラヒドロフラン中における8.2g（0.2モ
ル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に12.0g（4
5.6ミリモル）の固体、5-オキソ‐1-（フエニルメチ
ル）‐N-プロピル‐3-ピロリジンカルボキサミドを滴下
した。添加完了後この反応混合物を室温で18時間ついで
還流下に２時間攪拌した。室温に冷却後混合物に8mlの
水、8mlの15％水酸化ナトリウム水溶液および24mlの水
を順次滴下処理し、最後者を滴下してゆくと顆粒状沈殿
が得られた。この固体を別し、テトラヒドロフランで
洗浄しそして液を真空中で蒸発させて9.6gの1-（フエ
ニルメチル）‐N-プロピル‐3-ピロリジンメタンアミン
を重質のシロツプ状物質として得た。
ンアミン 150mlの乾燥テトラヒドロフラン中における8.2g（0.2モ
ル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に12.0g（4
5.6ミリモル）の固体、5-オキソ‐1-（フエニルメチ
ル）‐N-プロピル‐3-ピロリジンカルボキサミドを滴下
した。添加完了後この反応混合物を室温で18時間ついで
還流下に２時間攪拌した。室温に冷却後混合物に8mlの
水、8mlの15％水酸化ナトリウム水溶液および24mlの水
を順次滴下処理し、最後者を滴下してゆくと顆粒状沈殿
が得られた。この固体を別し、テトラヒドロフランで
洗浄しそして液を真空中で蒸発させて9.6gの1-（フエ
ニルメチル）‐N-プロピル‐3-ピロリジンメタンアミン
を重質のシロツプ状物質として得た。
この物質は精製することなく次の工程のために使用され
た。
た。
N-プロピル‐3-ピロリジンメタンアミン 14.0g（60.0ミリモル）の1-（フエニルメチル）‐N-プ
ロピル‐3-ピロリジンメタンアミン、1.0gの20％Pd/Cお
よび140mlのメタノールからなる混合物を約4.5×105Pa
の水素雰囲気中室温で24時間振盪させた。セライトで
過することにより触媒を除去し、液を濃縮しついで真
空蒸留して7.1gのN-プロピル‐3-ピロリジンメタンアミ
ンを得た。沸点49〜50℃/0.25mm。
ロピル‐3-ピロリジンメタンアミン、1.0gの20％Pd/Cお
よび140mlのメタノールからなる混合物を約4.5×105Pa
の水素雰囲気中室温で24時間振盪させた。セライトで
過することにより触媒を除去し、液を濃縮しついで真
空蒸留して7.1gのN-プロピル‐3-ピロリジンメタンアミ
ンを得た。沸点49〜50℃/0.25mm。
例Ｇ N-シクロプロピル‐3-ピロリジンメタンアミン 5-オキソ‐1-（フエニルメチル）‐N-シクロプロピル‐
3-ピロリジンカルボキサミド 150mlのアセトニトリル中における16.4g（75ミリモル）
の5-オキソ‐1-（フエニルメチル）‐3-ピロリジンカル
ボン酸の溶液に13.8g（85ミリモル）の1,1′‐カルボニ
ルジイミダゾールを加えた。この反応混合物を１時間60
℃に加熱し、室温に冷却しついで4.85g（85ミリモル）
のシクロプロピルアミンで処理した。この反応混合物を
18時間室温で攪拌し、溶媒を真空中で除去しついで残留
物をクロロホルムと水との間に分配した。有機層を水お
よび1N塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
過しついで真空中で蒸発させて18.3gの5-オキソ‐1-
（フエニルメチル）‐N-シクロプロピル‐3-ピロリジン
カルボキサミドを得た。融点94〜96℃。
3-ピロリジンカルボキサミド 150mlのアセトニトリル中における16.4g（75ミリモル）
の5-オキソ‐1-（フエニルメチル）‐3-ピロリジンカル
ボン酸の溶液に13.8g（85ミリモル）の1,1′‐カルボニ
ルジイミダゾールを加えた。この反応混合物を１時間60
℃に加熱し、室温に冷却しついで4.85g（85ミリモル）
のシクロプロピルアミンで処理した。この反応混合物を
18時間室温で攪拌し、溶媒を真空中で除去しついで残留
物をクロロホルムと水との間に分配した。有機層を水お
よび1N塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
過しついで真空中で蒸発させて18.3gの5-オキソ‐1-
（フエニルメチル）‐N-シクロプロピル‐3-ピロリジン
カルボキサミドを得た。融点94〜96℃。
1-（フエニルメチル）‐N-シクロプロピル‐3-ピロリジ
ンメタンアミン 150mlの乾燥テトラヒドロフラン中における8.2g（0.20
モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に18.0g
（70.0ミリモル）の固形5-オキソ‐1-（フエニルメチ
ル）‐N-シクロプロピル‐3-ピロリジンカルボキサミド
を滴下した。添加完了後この反応混合物を室温で18時間
ついで還流下に２時間攪拌した。室温に冷却後この混合
物を8mlの水、8mlの15％水酸化ナトリウム水溶液および
24mlの水で順次滴下処理し、最後者を滴下してゆくと顆
粒状沈殿が得られた。この固体を過により除去し、テ
トラヒドロフランで洗浄しついで液を真空中で蒸発さ
せて16.0gの1-（フエニルメチル）‐N-シクロプロピル
‐3-ピロリジンメタンアミンを重量のある油状物として
得た。これは精製することなく次の工程に使用された。
ンメタンアミン 150mlの乾燥テトラヒドロフラン中における8.2g（0.20
モル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に18.0g
（70.0ミリモル）の固形5-オキソ‐1-（フエニルメチ
ル）‐N-シクロプロピル‐3-ピロリジンカルボキサミド
を滴下した。添加完了後この反応混合物を室温で18時間
ついで還流下に２時間攪拌した。室温に冷却後この混合
物を8mlの水、8mlの15％水酸化ナトリウム水溶液および
24mlの水で順次滴下処理し、最後者を滴下してゆくと顆
粒状沈殿が得られた。この固体を過により除去し、テ
トラヒドロフランで洗浄しついで液を真空中で蒸発さ
せて16.0gの1-（フエニルメチル）‐N-シクロプロピル
‐3-ピロリジンメタンアミンを重量のある油状物として
得た。これは精製することなく次の工程に使用された。
N-シクロプロピル‐3-ピロリジンメタンアミン 13.6g（59.0ミリモル）の1-（フエニルメチル）‐N-シ
クロプロピル‐3-ピロリジンメタンアミン、0.5gの20％
Pd/Cおよび140mlのメタノールからなる混合物を約4.5×
105Paの水素雰囲気中室温で24時間振盪した。触媒はセ
ライトを通して過することにより除去し、液を濃縮
しついで真空蒸留して6.3gのN-シクロプロピル‐3-ピロ
リジンメタンアミンを得た。沸点88〜90°/13mm。
クロプロピル‐3-ピロリジンメタンアミン、0.5gの20％
Pd/Cおよび140mlのメタノールからなる混合物を約4.5×
105Paの水素雰囲気中室温で24時間振盪した。触媒はセ
ライトを通して過することにより除去し、液を濃縮
しついで真空蒸留して6.3gのN-シクロプロピル‐3-ピロ
リジンメタンアミンを得た。沸点88〜90°/13mm。
例Ｈ N-（2-プロピル）‐3-ピロリジンメタンアミン 5-オキソ‐1-（フエニルメチル）‐N-（2-プロピル）‐
3-ピロリジンカルボキサミド 150mlのアセトニトリル中における16.4g（75.0ミリモ
ル）の5-オキソ‐1-（フエニルメチル）‐3-ピロリジン
カルボン酸の溶液に13.8g（85.0ミリモル）の1,1′‐カ
ルボニルジイミダゾールを加えた。この反応混合物を１
時間60℃に加熱し、室温に冷却しついで5.0g（85ミリモ
ル）のイソプロピルアミンで処理した。この反応混合物
を18時間室温で攪拌し、溶媒を真空中で除去しついで残
留物をクロロホルムと水との間に分配した。有機層を水
および1N塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させつ
いで真空中で蒸発させて18.6gの5-オキソ‐1-（フエニ
ルメチル）‐N-（2-プロピル）‐3-ピロリジンカルボキ
サミドを得た。融点122〜124℃。
3-ピロリジンカルボキサミド 150mlのアセトニトリル中における16.4g（75.0ミリモ
ル）の5-オキソ‐1-（フエニルメチル）‐3-ピロリジン
カルボン酸の溶液に13.8g（85.0ミリモル）の1,1′‐カ
ルボニルジイミダゾールを加えた。この反応混合物を１
時間60℃に加熱し、室温に冷却しついで5.0g（85ミリモ
ル）のイソプロピルアミンで処理した。この反応混合物
を18時間室温で攪拌し、溶媒を真空中で除去しついで残
留物をクロロホルムと水との間に分配した。有機層を水
および1N塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させつ
いで真空中で蒸発させて18.6gの5-オキソ‐1-（フエニ
ルメチル）‐N-（2-プロピル）‐3-ピロリジンカルボキ
サミドを得た。融点122〜124℃。
1-（フエニルメチル）‐N-（2-プロピル）‐3-ピロリジ
ンメタンアミン 150mlの乾燥テトラヒドロフラン中における8.2g（0.2モ
ル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に18.3g（7
0.0ミリモル）の固形、5-オキソ‐1-（フエニルメチ
ル）‐N-（2-プロピル）‐3-ピロリジンカルボキサミド
を分けて加えた。添加完了後この反応混合物を18時間室
温で攪拌しついで２時間還流した。室温に冷却後、混合
物を8mlの水、8mlの15％水酸化ナトリウム水溶液および
24mlの水で順次滴下処理し、最後者を滴下してゆくと顆
粒状沈殿が得られた。この固体を過により除去し、テ
トラヒドロフランで洗浄しついで液を真空中で蒸発さ
せて15.6gの1-（フエニルメチル）‐N-（2-プロピル）
‐3-ピロリジンメタンアミンを重質のシロツプ状物質と
して得た。
ンメタンアミン 150mlの乾燥テトラヒドロフラン中における8.2g（0.2モ
ル）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に18.3g（7
0.0ミリモル）の固形、5-オキソ‐1-（フエニルメチ
ル）‐N-（2-プロピル）‐3-ピロリジンカルボキサミド
を分けて加えた。添加完了後この反応混合物を18時間室
温で攪拌しついで２時間還流した。室温に冷却後、混合
物を8mlの水、8mlの15％水酸化ナトリウム水溶液および
24mlの水で順次滴下処理し、最後者を滴下してゆくと顆
粒状沈殿が得られた。この固体を過により除去し、テ
トラヒドロフランで洗浄しついで液を真空中で蒸発さ
せて15.6gの1-（フエニルメチル）‐N-（2-プロピル）
‐3-ピロリジンメタンアミンを重質のシロツプ状物質と
して得た。
この物質は精製せずに次の工程に使用された。
N-（2-プロピル）‐3-ピロリジンメタンアミン 13.4g（58.0ミリモル）の1-フエニルメチル‐N-（2-プ
ロピル）‐3-ピロリジンメタンアミン、1.0gの20％Pd/C
および130mlのエタノールからなる混合物を約4.5×105P
aの水素雰囲気中室温で24時間振盪した。触媒はセライ
トを通しての過により除去し、液は濃縮しついで真
空蒸留して6.3gのN-（2-プロピル）‐3-ピロリジンメタ
ンアミンを得た。沸点58〜60℃/3.5mm。
ロピル）‐3-ピロリジンメタンアミン、1.0gの20％Pd/C
および130mlのエタノールからなる混合物を約4.5×105P
aの水素雰囲気中室温で24時間振盪した。触媒はセライ
トを通しての過により除去し、液は濃縮しついで真
空蒸留して6.3gのN-（2-プロピル）‐3-ピロリジンメタ
ンアミンを得た。沸点58〜60℃/3.5mm。
例Ｉ 1,1-ジメチルエチル（3-ピロリジニル）カルバメート 1,1-ジメチルエチル〔1-（フエニルメチル）‐3-ピロリ
ジニル〕カルバメート 77.0g（0.44モル）の3-アミノ‐1-（フエニルメチル）
ピロリジン〔「ジエー・メド・ケム（J.Med.Chem.）」2
4,1229（1981）〕、440ml（0.44モル）の1.0N水酸化ナ
トリウムおよび600mlの第３級ブチルアルコールからな
る溶液を98.2g（0.45モル）のジ第３級ブチルジカルバ
メートで少しずつ処理した。この反応混合物を18時間室
温で攪拌しついで溶媒を真空中で除去した。残留物をエ
ーテルと水との間に分配した。水層をエーテルで再抽出
し、各エーテル層を一緒にしそしてそれを水洗し、乾燥
させ（MgSO4）、過しついで蒸気浴上で蒸発させ、エ
ーテルを石油エーテルで置き換えた。生成した結晶を
過によりとり出し、エーテル／石油エーテル（1:1）で
洗浄しついで真空中で乾燥させて84.8gの1,1-ジメチル
エチル〔1-（フエニルメチル）‐3-ピロリジニル〕カル
バメートを得た。融点114〜115°。液を濃縮すること
によりさらに生成物（16.7g）が得られた。
ジニル〕カルバメート 77.0g（0.44モル）の3-アミノ‐1-（フエニルメチル）
ピロリジン〔「ジエー・メド・ケム（J.Med.Chem.）」2
4,1229（1981）〕、440ml（0.44モル）の1.0N水酸化ナ
トリウムおよび600mlの第３級ブチルアルコールからな
る溶液を98.2g（0.45モル）のジ第３級ブチルジカルバ
メートで少しずつ処理した。この反応混合物を18時間室
温で攪拌しついで溶媒を真空中で除去した。残留物をエ
ーテルと水との間に分配した。水層をエーテルで再抽出
し、各エーテル層を一緒にしそしてそれを水洗し、乾燥
させ（MgSO4）、過しついで蒸気浴上で蒸発させ、エ
ーテルを石油エーテルで置き換えた。生成した結晶を
過によりとり出し、エーテル／石油エーテル（1:1）で
洗浄しついで真空中で乾燥させて84.8gの1,1-ジメチル
エチル〔1-（フエニルメチル）‐3-ピロリジニル〕カル
バメートを得た。融点114〜115°。液を濃縮すること
によりさらに生成物（16.7g）が得られた。
1,1-ジメチルエチル（3-ピロリジニル）カルバメート 101.5g（0.37モル）の1,1-ジメチルエチル〔1-（フエニ
ルメチル）‐3-ピロリジニル〕カルバメート、5.0gの20
％Pd/Cおよび１のテトラヒドロフランからなる混合物
を約50psiの水素雰囲気中室温で24時間振盪した。触媒
はセライトを通して過することにより除去し、液は
真空中で濃縮して6.8gの1,1-ジメチルエチル（3-ピロリ
ジニル）カルバメートを得た。これは放置すると固化し
そして以後の工程に使用するのに十分な純度を有してい
た。
ルメチル）‐3-ピロリジニル〕カルバメート、5.0gの20
％Pd/Cおよび１のテトラヒドロフランからなる混合物
を約50psiの水素雰囲気中室温で24時間振盪した。触媒
はセライトを通して過することにより除去し、液は
真空中で濃縮して6.8gの1,1-ジメチルエチル（3-ピロリ
ジニル）カルバメートを得た。これは放置すると固化し
そして以後の工程に使用するのに十分な純度を有してい
た。
例Ｊ 2-〔（3-ピロリジニルメチル）アミノ〕エタノール N-（2-ヒドロキシエチル）‐5-オキソ‐1-（フエニルメ
チル）‐3-ピロリジンカルボキサミド 46.7g（0.2モル）のメチル‐5-オキソ‐1-（フエニルメ
チル）‐3-ピロリジンカルボキシレート〔「ジエー・オ
ルグ・ケム（J.Org.Chem.）」26,1519（1961）〕、36.7
g（0.6モル）の2-アミノエタノールおよび500mlのメタ
ノールからなる混合物を一夜還流した。この反応混合物
を室温に冷却し、溶媒を減圧で除去した。残留物をジク
ロロメタン中にとりついで1N水酸化ナトリウム100mlず
つを用い３回抽出した。その水層をとり、pH5にし、150
mlずつのジクロロメタンで３回抽出しついでpH8にしそ
して再び150mlずつのジクロロメタンで３回抽出した。
その水層を減圧下に濃縮し、生成するスラリーをジクロ
ロメタン中で攪拌した。塩は去した。有機層を一緒に
し、それを硫酸マグネシウムで乾燥させそして溶媒を減
圧下に除去して47.9gのN-（2-ヒドロキシエチル）‐5-
オキソ‐1-（フエニルメチル）‐3-ピロリジンカルボキ
サミドを油状物として得た。これは精製することなく次
の工程で使用された。
チル）‐3-ピロリジンカルボキサミド 46.7g（0.2モル）のメチル‐5-オキソ‐1-（フエニルメ
チル）‐3-ピロリジンカルボキシレート〔「ジエー・オ
ルグ・ケム（J.Org.Chem.）」26,1519（1961）〕、36.7
g（0.6モル）の2-アミノエタノールおよび500mlのメタ
ノールからなる混合物を一夜還流した。この反応混合物
を室温に冷却し、溶媒を減圧で除去した。残留物をジク
ロロメタン中にとりついで1N水酸化ナトリウム100mlず
つを用い３回抽出した。その水層をとり、pH5にし、150
mlずつのジクロロメタンで３回抽出しついでpH8にしそ
して再び150mlずつのジクロロメタンで３回抽出した。
その水層を減圧下に濃縮し、生成するスラリーをジクロ
ロメタン中で攪拌した。塩は去した。有機層を一緒に
し、それを硫酸マグネシウムで乾燥させそして溶媒を減
圧下に除去して47.9gのN-（2-ヒドロキシエチル）‐5-
オキソ‐1-（フエニルメチル）‐3-ピロリジンカルボキ
サミドを油状物として得た。これは精製することなく次
の工程で使用された。
2-〔〔〔1-（フエニルメチル）‐3-ピロリジニル〕メチ
ル〕アミノ〕エタノール 200mlのテトラヒドロフラン中における46.6g（0.18モ
ル）のN-（2-ヒドロキシエチル）‐5-オキソ‐1-（フエ
ニルメチル）‐3-ピロリジンカルボキサミドの混合物を
150mlのテトラヒドロフラン中における20.25g（0.534モ
ル）の水素化アルミニウムリチウムのスラリーに滴下し
た。この反応混合物を３時間還流しついで氷浴中で冷却
した。その後20mlの水、20mlの15％水酸化ナトリウムつ
いで60mlの水を加えて後処理を実施した。この反応混合
物を過し、沈殿をエタノールで洗浄した。液を減圧
で濃縮し、残留物をジクロロメタン中にとり、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させそして溶媒を減圧下に除去して32.3
1gの2-〔〔〔1-（フエニルメチル）‐3-ピロリジニル〕
メチル〕アミノ〕エタノールを油状物として得た。この
物質は精製することなく次の工程で使用された。
ル〕アミノ〕エタノール 200mlのテトラヒドロフラン中における46.6g（0.18モ
ル）のN-（2-ヒドロキシエチル）‐5-オキソ‐1-（フエ
ニルメチル）‐3-ピロリジンカルボキサミドの混合物を
150mlのテトラヒドロフラン中における20.25g（0.534モ
ル）の水素化アルミニウムリチウムのスラリーに滴下し
た。この反応混合物を３時間還流しついで氷浴中で冷却
した。その後20mlの水、20mlの15％水酸化ナトリウムつ
いで60mlの水を加えて後処理を実施した。この反応混合
物を過し、沈殿をエタノールで洗浄した。液を減圧
で濃縮し、残留物をジクロロメタン中にとり、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させそして溶媒を減圧下に除去して32.3
1gの2-〔〔〔1-（フエニルメチル）‐3-ピロリジニル〕
メチル〕アミノ〕エタノールを油状物として得た。この
物質は精製することなく次の工程で使用された。
2-〔（3-ピロリジニルメチル）アミノ〕エタノール 32.3gの2-〔〔〔1-（フエニルメチル）‐3-ピロリジニ
ル〕メチル〕アミノ〕エタノール、330mlのメタノール
および3gの20％Pd/Cからなる混合物を約4.5×105Paの水
素雰囲気中室温で18時間振盪した。ついで溶媒を減圧下
に除去した。残留物を真空蒸留（沸点129〜131℃、1.5m
mHg）して11.43gの2-〔（3-ピロリジニルメチル）アミ
ノ〕エタノールを得た。
ル〕メチル〕アミノ〕エタノール、330mlのメタノール
および3gの20％Pd/Cからなる混合物を約4.5×105Paの水
素雰囲気中室温で18時間振盪した。ついで溶媒を減圧下
に除去した。残留物を真空蒸留（沸点129〜131℃、1.5m
mHg）して11.43gの2-〔（3-ピロリジニルメチル）アミ
ノ〕エタノールを得た。
例Ｍ 1-シクロプロピル‐6,7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ
‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸 2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル 2,3,4,5-テトラフルオロ安息香酸〔「ジエー・オルグ・
ケム（J.Org.Chem.）」29,2381（1961）〕および水酸化
ナトリウム水溶液から濃縮乾固させることにより乾燥粉
末として製造された25.2g（0.117モル）のナトリウム2,
3,4,5-テトラフルオロベンゾエートに400mlの乾燥エー
テルを加え、その懸濁液を０℃に冷却した。50mlのエー
テル中における25ml（約2.5当量）のオキサリルクロラ
イドをゆつくりと加え、その混合物を室温となしついで
その温度に2.0時間維持した。それを過しついで濃縮
して低沸点不純物を除去した。残留物を100mlのエーテ
ルに溶解しついで滴下漏斗中に入れた。
‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸 2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル 2,3,4,5-テトラフルオロ安息香酸〔「ジエー・オルグ・
ケム（J.Org.Chem.）」29,2381（1961）〕および水酸化
ナトリウム水溶液から濃縮乾固させることにより乾燥粉
末として製造された25.2g（0.117モル）のナトリウム2,
3,4,5-テトラフルオロベンゾエートに400mlの乾燥エー
テルを加え、その懸濁液を０℃に冷却した。50mlのエー
テル中における25ml（約2.5当量）のオキサリルクロラ
イドをゆつくりと加え、その混合物を室温となしついで
その温度に2.0時間維持した。それを過しついで濃縮
して低沸点不純物を除去した。残留物を100mlのエーテ
ルに溶解しついで滴下漏斗中に入れた。
その間に2.9g（0.119モル）のマグネシウム片を100mlの
無水エタノールおよび0.3mlの四塩化炭素で処理した。
この混合物に温度を還流温度の直下に保持する速度で75
mlのエーテル中における18.6ml（0.12モル）のジエチル
マロネートを加えた。添加完了後この反応混合物を２時
間還流した。−20℃で前記のエーテル性酸クロライドを
ゆつくりと加えた。添加完了後この反応混合物を18時間
かかつて０℃にした。この混合物を希塩酸中に注ぎつい
でジクロロメタン中に抽出し、乾燥させ（MgSO4で）つ
いで濃縮した。次に残留物を迅速に攪拌しながら100℃
で600mlの水中における340mgのp-トルエンスルホン酸で
２時間処理した。この油状物をジクロロメタン中に抽出
し、乾燥させ（MgSO4で）ついで濃縮した。残留物をカ
ラムクロマトグラフイー（シリカゲル、トルエン／ヘキ
サン／エーテル＝4:5:1を使用）により精製して18.5gの
赤味がかつた油状物を得た。この物質をペンタンですり
つぶして10.2gの2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル酢
酸エチルエステルを得た。融点49〜51℃。
無水エタノールおよび0.3mlの四塩化炭素で処理した。
この混合物に温度を還流温度の直下に保持する速度で75
mlのエーテル中における18.6ml（0.12モル）のジエチル
マロネートを加えた。添加完了後この反応混合物を２時
間還流した。−20℃で前記のエーテル性酸クロライドを
ゆつくりと加えた。添加完了後この反応混合物を18時間
かかつて０℃にした。この混合物を希塩酸中に注ぎつい
でジクロロメタン中に抽出し、乾燥させ（MgSO4で）つ
いで濃縮した。次に残留物を迅速に攪拌しながら100℃
で600mlの水中における340mgのp-トルエンスルホン酸で
２時間処理した。この油状物をジクロロメタン中に抽出
し、乾燥させ（MgSO4で）ついで濃縮した。残留物をカ
ラムクロマトグラフイー（シリカゲル、トルエン／ヘキ
サン／エーテル＝4:5:1を使用）により精製して18.5gの
赤味がかつた油状物を得た。この物質をペンタンですり
つぶして10.2gの2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル酢
酸エチルエステルを得た。融点49〜51℃。
2-（2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル）‐2-シクロプ
ロピルアミノアクリル酸エチルエステル 10.2g（38.5ミリモル）の2-（2,3,4,5-テトラフルオロ
ベンゾイル酢酸エチルエステルに8.4g（57.0ミリモル）
のトリエチルオルトホルメートおよび9.3g（91.5ミリモ
ル）の無水酢酸を加えた。この混合物を２時間150℃に
加熱しついで１時間75〜85℃で高真空下に置いた。残留
物を精製せずに100mlのイソプロピルアルコール中に溶
解しついで2.4mlのシクロプロピルアミンで処理した。
この反応混合物を一夜放置した。それを濃縮しついでカ
ラムクロマトグラフイー（シリカゲル70〜200、ヘキサ
ン／クロロホルム／イソプロピルアルコール＝80:15:5
を使用）により精製した。カラムから溶出した生成物を
ペンタンから再結晶させて6.16gの2-（2,3,4,5-テトラ
フルオロベンゾイル）‐2-シクロプロピルアミノアクリ
ル酸エチルエステルを得た。融点63〜64℃。
ロピルアミノアクリル酸エチルエステル 10.2g（38.5ミリモル）の2-（2,3,4,5-テトラフルオロ
ベンゾイル酢酸エチルエステルに8.4g（57.0ミリモル）
のトリエチルオルトホルメートおよび9.3g（91.5ミリモ
ル）の無水酢酸を加えた。この混合物を２時間150℃に
加熱しついで１時間75〜85℃で高真空下に置いた。残留
物を精製せずに100mlのイソプロピルアルコール中に溶
解しついで2.4mlのシクロプロピルアミンで処理した。
この反応混合物を一夜放置した。それを濃縮しついでカ
ラムクロマトグラフイー（シリカゲル70〜200、ヘキサ
ン／クロロホルム／イソプロピルアルコール＝80:15:5
を使用）により精製した。カラムから溶出した生成物を
ペンタンから再結晶させて6.16gの2-（2,3,4,5-テトラ
フルオロベンゾイル）‐2-シクロプロピルアミノアクリ
ル酸エチルエステルを得た。融点63〜64℃。
1-シクロプロピル‐6,7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ
‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸 60mlの乾燥ジオキサン中における2.0g（6.0ミリモル）
の2-（2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル）‐2-シクロ
プロピルアミノアクリル酸エチルエステルにあらかじめ
ペンタンで洗浄した0.29gの水素化ナトリウム（50％分
散液）を加えた。この水素化ナトリウムは０℃で10mlの
乾燥テトラヒドロフラン中に入れた。水素の発生が遅く
なり始めてからその混合物を２時間還流した。それを濃
縮し、残留物をジクロロメタン中にとりこれを水で抽出
し、乾燥させ（MgSO4で）そして濃縮した。残留物をカ
ラムクロマトグラフイー（シリカゲル、70〜200メツシ
ユ、クロロホルム／ヘキサン／イソプロパノール＝4:5:
1を使用）により精製して0.95gの1-シクロプロピル‐6,
7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリ
ンカルボン酸エチルエステルを得た。融点168〜169℃。
この物質を100℃で酢酸に溶解しついで2.5時間10mlの0.
5N塩酸で処理した。この混合物を冷却し、それに水を加
えた。ついで固形物を集めて0.7gの1-シクロプロピル‐
1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐6,7,8-トリフルオロ‐3-キノ
リンカルボン酸を得た。融点226〜228℃。
‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸 60mlの乾燥ジオキサン中における2.0g（6.0ミリモル）
の2-（2,3,4,5-テトラフルオロベンゾイル）‐2-シクロ
プロピルアミノアクリル酸エチルエステルにあらかじめ
ペンタンで洗浄した0.29gの水素化ナトリウム（50％分
散液）を加えた。この水素化ナトリウムは０℃で10mlの
乾燥テトラヒドロフラン中に入れた。水素の発生が遅く
なり始めてからその混合物を２時間還流した。それを濃
縮し、残留物をジクロロメタン中にとりこれを水で抽出
し、乾燥させ（MgSO4で）そして濃縮した。残留物をカ
ラムクロマトグラフイー（シリカゲル、70〜200メツシ
ユ、クロロホルム／ヘキサン／イソプロパノール＝4:5:
1を使用）により精製して0.95gの1-シクロプロピル‐6,
7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリ
ンカルボン酸エチルエステルを得た。融点168〜169℃。
この物質を100℃で酢酸に溶解しついで2.5時間10mlの0.
5N塩酸で処理した。この混合物を冷却し、それに水を加
えた。ついで固形物を集めて0.7gの1-シクロプロピル‐
1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐6,7,8-トリフルオロ‐3-キノ
リンカルボン酸を得た。融点226〜228℃。
例Ｏ 2-ニトロ‐3,4,5,6-テトラフルオロベンゾイルクロライ
ド 6.7g（28ミリモル）の2-ニトロ‐3,4,5,6-テトラフルオ
ロ安息香酸（「テトラヘドロン（Tetrahedron）」23、4
719、（1967））、3.8g（30ミリモル）のオキサリルク
ロライドおよび50mlのジクロロメタンからなる溶液を４
滴のN,N-ジメチルホルムアミドで処理しついで一夜室温
で攪拌した。溶媒を除去し、残留物はそれ以上精製する
ことなく使用した。
ド 6.7g（28ミリモル）の2-ニトロ‐3,4,5,6-テトラフルオ
ロ安息香酸（「テトラヘドロン（Tetrahedron）」23、4
719、（1967））、3.8g（30ミリモル）のオキサリルク
ロライドおよび50mlのジクロロメタンからなる溶液を４
滴のN,N-ジメチルホルムアミドで処理しついで一夜室温
で攪拌した。溶媒を除去し、残留物はそれ以上精製する
ことなく使用した。
例Ｐ 2-ニトロ‐3,4,5,6-テトラフルオロ‐β‐オキソベンゼ
ンプロパン酸エチルエステル 125mlの乾燥テトラヒドロフラン中における7.5g（56.8
ミリモル）のマロン酸半エステルの溶液に20mlの2,2′
‐ビピリジルを加えた。この反応混合物を−30℃に冷却
しついで24ml（57.6ミリモル）の2.4Nn−ブチルリチウ
ムを滴下処理した。ついでこの反応混合物を放置して−
５℃に加温させ、そこで第２番目の24ml（57.6ミリモ
ル）の2.4Nn−ブチルリチウムを淡桃色が15分間保持さ
れるまで加えた。ついでこの反応混合物を−75℃に冷却
し、これに15mlのテトラヒドロフラン中における7.2g
（28ミリモル）の2-ニトロ‐3,4,5,6-テトラフルオロベ
ンゾイルクロライドの溶液を滴下処理した。この反応混
合物を１時間−75℃で攪拌し、−35℃に加温しついでこ
れを50mlの氷水中における28mlの濃塩酸の溶液上に注ぐ
ことにより急冷した。この反応混合物をジクロロメタン
（３×200ml）で抽出し、有機層を５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（２×100ml）および1.0M塩酸（１×100ml）
で洗浄し、乾燥させ（MgSO4で）ついで真空中で蒸発さ
せて7.3gの表題化合物を得、これはそれ以上精製するこ
となく以下の工程に使用した。
ンプロパン酸エチルエステル 125mlの乾燥テトラヒドロフラン中における7.5g（56.8
ミリモル）のマロン酸半エステルの溶液に20mlの2,2′
‐ビピリジルを加えた。この反応混合物を−30℃に冷却
しついで24ml（57.6ミリモル）の2.4Nn−ブチルリチウ
ムを滴下処理した。ついでこの反応混合物を放置して−
５℃に加温させ、そこで第２番目の24ml（57.6ミリモ
ル）の2.4Nn−ブチルリチウムを淡桃色が15分間保持さ
れるまで加えた。ついでこの反応混合物を−75℃に冷却
し、これに15mlのテトラヒドロフラン中における7.2g
（28ミリモル）の2-ニトロ‐3,4,5,6-テトラフルオロベ
ンゾイルクロライドの溶液を滴下処理した。この反応混
合物を１時間−75℃で攪拌し、−35℃に加温しついでこ
れを50mlの氷水中における28mlの濃塩酸の溶液上に注ぐ
ことにより急冷した。この反応混合物をジクロロメタン
（３×200ml）で抽出し、有機層を５％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（２×100ml）および1.0M塩酸（１×100ml）
で洗浄し、乾燥させ（MgSO4で）ついで真空中で蒸発さ
せて7.3gの表題化合物を得、これはそれ以上精製するこ
となく以下の工程に使用した。
例Ｑ エチル1-シクロプロピル‐5-ニトロ‐6,7,8-トリフルオ
ロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカルボキシレ
ート 6.8g（22ミリモル）の2-ニトロ‐3,4,5,6-テトラフルオ
ロ‐β‐オキソベンゼンプロパン酸エチルエステル、4.
9g（33ミリモル）のトリエチルオルトホルメートおよび
50mlの無水酢酸からなる溶液を２時間還流加熱した。溶
媒を真空中でついで高真空中、80℃で1.5時間除去し
た。残留物を25mlの第３級ブタノール中に溶解しついで
1.43g（25ミリモル）のシクロプロピルアミンで処理し
た。この混合物を４時間45℃で加熱し、室温に冷却しつ
いで25mlの第３級ブタノール中における2.47g（25ミリ
モル）のカリウム第３級ブトキシドの溶液を滴下処理し
た。この反応混合物を６時間60℃で加熱し、溶媒を真空
中で除去した。残留物をクロロホルムに溶解し、水洗
し、乾燥させ（MgSO4で）ついで真空中で蒸発させた。
残留物をクロロホルム／酢酸エチル（80/20）を溶離剤
として用いてシリカゲル上クロマトグラフイーして1.9g
の表題化合物を油状物として得、これはそれ以上精製す
ることなく使用された。
ロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカルボキシレ
ート 6.8g（22ミリモル）の2-ニトロ‐3,4,5,6-テトラフルオ
ロ‐β‐オキソベンゼンプロパン酸エチルエステル、4.
9g（33ミリモル）のトリエチルオルトホルメートおよび
50mlの無水酢酸からなる溶液を２時間還流加熱した。溶
媒を真空中でついで高真空中、80℃で1.5時間除去し
た。残留物を25mlの第３級ブタノール中に溶解しついで
1.43g（25ミリモル）のシクロプロピルアミンで処理し
た。この混合物を４時間45℃で加熱し、室温に冷却しつ
いで25mlの第３級ブタノール中における2.47g（25ミリ
モル）のカリウム第３級ブトキシドの溶液を滴下処理し
た。この反応混合物を６時間60℃で加熱し、溶媒を真空
中で除去した。残留物をクロロホルムに溶解し、水洗
し、乾燥させ（MgSO4で）ついで真空中で蒸発させた。
残留物をクロロホルム／酢酸エチル（80/20）を溶離剤
として用いてシリカゲル上クロマトグラフイーして1.9g
の表題化合物を油状物として得、これはそれ以上精製す
ることなく使用された。
例Ｒ エチル5-アミノ‐1-シクロプロピル‐6,7,8-トリフルオ
ロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカルボキシレ
ート 1.9g（5.3ミリモル）のエチル1-シクロプロピル‐5-ニ
トロ‐6,7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐
3-キノリンカルボキシレート、0.5gのラネーニツケルお
よび100mlのエタノールからなる懸濁液を42.5〜50psiの
圧力および24〜26.5℃の温度で水素雰囲気中において10
時間振盪した。この混合物をセライトで過し、いくら
かの不溶性生成物をテトラヒドロフランに溶解して過
した。液を一緒にし、それを真空中で蒸発させそして
残留物をシリカゲル上でクロマトグラフイーにかけて60
0mgの表題化合物を得た。融点223〜225℃。
ロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカルボキシレ
ート 1.9g（5.3ミリモル）のエチル1-シクロプロピル‐5-ニ
トロ‐6,7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐
3-キノリンカルボキシレート、0.5gのラネーニツケルお
よび100mlのエタノールからなる懸濁液を42.5〜50psiの
圧力および24〜26.5℃の温度で水素雰囲気中において10
時間振盪した。この混合物をセライトで過し、いくら
かの不溶性生成物をテトラヒドロフランに溶解して過
した。液を一緒にし、それを真空中で蒸発させそして
残留物をシリカゲル上でクロマトグラフイーにかけて60
0mgの表題化合物を得た。融点223〜225℃。
例Ｓ 5-アミノ‐1-シクロプロピル‐6,7,8-トリフルオロ‐1,
4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸 0.5g（1.5ミリモル）のエチル5-アミノ‐1-シクロプロ
ピル‐6,7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐
3-キノリンカルボキシレート、5mlの6.0M塩酸および5ml
のエタノールからなる溶液を２時間還流加熱した。溶媒
を真空中で除去して430mgの表題化合物を得た。融点269
〜271℃。
4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸 0.5g（1.5ミリモル）のエチル5-アミノ‐1-シクロプロ
ピル‐6,7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐
3-キノリンカルボキシレート、5mlの6.0M塩酸および5ml
のエタノールからなる溶液を２時間還流加熱した。溶媒
を真空中で除去して430mgの表題化合物を得た。融点269
〜271℃。
実施例１ 1-エチル‐5-アミノ‐6,8-ジフルオロ‐7-〔3-（第３級
ブトキシカルボニルアミノ）‐1-ピロリジニル〕‐4-オ
キソ‐1,4-ジヒドロキノリン‐3-カルボン酸 3.02g（10ミリモル）の1-エチル‐5-アミノ‐7-クロロ
‐6,8-ジフルオロ‐4-オキソ‐1,4-ジヒドロキノリン‐
3-カルボン酸、2.79g（15ミリモル）の3-（第３級ブト
キシカルボニルアミノ）ピロリジン、3.0g（30ミリモ
ル）のトリエチルアミンおよび100mlのアセトニトリル
からなる懸濁液を18時間還流する。この反応混合物を室
温に冷却し、沈殿を過によりとり出し、アセトニトリ
ルおよびエーテルで洗浄しついで真空乾燥させて1-エチ
ル‐5-アミノ‐6,8-ジフルオロ‐7-〔3-（第３級ブトキ
シカルボニルアミノ）‐1-ピロリジニル〕‐4-オキソ‐
1,4-ジヒドロキノリン‐3-カルボン酸を得る。
ブトキシカルボニルアミノ）‐1-ピロリジニル〕‐4-オ
キソ‐1,4-ジヒドロキノリン‐3-カルボン酸 3.02g（10ミリモル）の1-エチル‐5-アミノ‐7-クロロ
‐6,8-ジフルオロ‐4-オキソ‐1,4-ジヒドロキノリン‐
3-カルボン酸、2.79g（15ミリモル）の3-（第３級ブト
キシカルボニルアミノ）ピロリジン、3.0g（30ミリモ
ル）のトリエチルアミンおよび100mlのアセトニトリル
からなる懸濁液を18時間還流する。この反応混合物を室
温に冷却し、沈殿を過によりとり出し、アセトニトリ
ルおよびエーテルで洗浄しついで真空乾燥させて1-エチ
ル‐5-アミノ‐6,8-ジフルオロ‐7-〔3-（第３級ブトキ
シカルボニルアミノ）‐1-ピロリジニル〕‐4-オキソ‐
1,4-ジヒドロキノリン‐3-カルボン酸を得る。
実施例２ 1-エチル‐5-アミノ‐6,8-ジフルオロ‐7-（3-アミノ‐
1-ピロリジニル）‐4-オキソ‐1,4-ジヒドロキノリン‐
3-カルボン酸塩酸塩 4.5g（10ミリモル）の1-エチル‐5-アミノ‐6,8-ジフル
オロ‐7-〔3-（第３級ブトキシカルボニルアミノ）‐1-
ピロリジニル〕‐4-オキソ‐1,4-ジヒドロキノリン‐3-
カルボン酸、10mlの6.0M塩酸および100mlの氷酢酸から
なるほとんど溶液を４時間60℃に加熱しついで18時間室
温で攪拌する。溶媒を真空中で除去し、残留物をエタノ
ール／エーテル（1:1）ですりつぶし、過し、エーテ
ルで洗浄しついで真空乾燥させて表題化合物を得る。
1-ピロリジニル）‐4-オキソ‐1,4-ジヒドロキノリン‐
3-カルボン酸塩酸塩 4.5g（10ミリモル）の1-エチル‐5-アミノ‐6,8-ジフル
オロ‐7-〔3-（第３級ブトキシカルボニルアミノ）‐1-
ピロリジニル〕‐4-オキソ‐1,4-ジヒドロキノリン‐3-
カルボン酸、10mlの6.0M塩酸および100mlの氷酢酸から
なるほとんど溶液を４時間60℃に加熱しついで18時間室
温で攪拌する。溶媒を真空中で除去し、残留物をエタノ
ール／エーテル（1:1）ですりつぶし、過し、エーテ
ルで洗浄しついで真空乾燥させて表題化合物を得る。
実施例３ 1-エチル‐5-アミノ‐6,8-ジフルオロ‐7-〔3-（エチル
アミノ）エチル‐1-ピロリジニル）〕‐4-オキソ‐1,4-
ジヒドロキノリン‐3-カルボン酸 3.02g（10ミリモル）の1-エチル‐5-アミノ‐7-クロロ
‐6,8-ジフルオロ‐4-オキソ‐1,4-ジヒドロキノリン‐
3-カルボン酸、1.93g（15ミリモル）のN-エチル‐3-ピ
ロリジンメタンアミン、3.0g（30ミリモル）のトリエチ
ルアミンおよび100mlのアセトニトリルからなる懸濁液
を18時間還流する。この反応混合物を室温に冷却し、沈
殿を過によりとり出し、アセトニトリルおよびエーテ
ルで洗浄しついで真空乾燥させて1-エチル‐5-アミノ‐
6,8-ジフルオロ‐7-〔3-（エチルアミノ）メチル‐1-ピ
ロリジニル）〕‐4-オキソ‐1,4-ジヒドロキノリン‐3-
カルボン酸を得る。
アミノ）エチル‐1-ピロリジニル）〕‐4-オキソ‐1,4-
ジヒドロキノリン‐3-カルボン酸 3.02g（10ミリモル）の1-エチル‐5-アミノ‐7-クロロ
‐6,8-ジフルオロ‐4-オキソ‐1,4-ジヒドロキノリン‐
3-カルボン酸、1.93g（15ミリモル）のN-エチル‐3-ピ
ロリジンメタンアミン、3.0g（30ミリモル）のトリエチ
ルアミンおよび100mlのアセトニトリルからなる懸濁液
を18時間還流する。この反応混合物を室温に冷却し、沈
殿を過によりとり出し、アセトニトリルおよびエーテ
ルで洗浄しついで真空乾燥させて1-エチル‐5-アミノ‐
6,8-ジフルオロ‐7-〔3-（エチルアミノ）メチル‐1-ピ
ロリジニル）〕‐4-オキソ‐1,4-ジヒドロキノリン‐3-
カルボン酸を得る。
前記方法を使用して1-エチル‐5-アミノ‐7-クロロ‐6,
8-ジフルオロ‐4-オキソ‐1,4-ジヒドロキノリン‐3-カ
ルボン酸および所望のアミンまたは保護されたアミンか
ら以下の化合物が製造できる。
8-ジフルオロ‐4-オキソ‐1,4-ジヒドロキノリン‐3-カ
ルボン酸および所望のアミンまたは保護されたアミンか
ら以下の化合物が製造できる。
1-エチル‐5-アミノ‐6,8-ジフルオロ‐7-〔3-（アミノ
メチル）‐1-ピロリジニル〕‐4-オキソ‐1,4-ジヒドロ
キノリン‐3-カルボン酸、 1-エチル‐5-アミノ‐6,8-ジフルオロ‐7-〔3-（プロピ
ルアミノメチル）‐1-ピロリジニル〕‐4-オキソ‐1,4-
ジヒドロキノリン‐3-カルボン酸、 1-エチル‐5-アミノ‐6,8-ジフルオロ‐7-〔3-（2-プロ
ピルアミノメチル）‐1-ピロリジニル〕‐4-オキソ‐1,
4-ジヒドロキノリン‐3-カルボン酸、 実施例４ 5-アミノ‐1-シクロプロピル‐6,8-ジフルオロ‐7-
〔（3-エチルアミノメチル）‐1-ピロリジニル〕‐1,4-
シヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸 0.43g（1.5ミリモル）の5-アミノ‐1-シクロプロピル‐
6,7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノ
リンカルボン酸、0.61g（6.0ミリモル）のトリエチルア
ミン、0.77g（6.0ミリモル）の3-（エチルアミノメチ
ル）ピロリジンおよび25mlのアセトニトリルからなる溶
液を２時間還流加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留
物を水に溶解しついでガラス繊維パツドで過して痕跡
量の不溶性物質を除去した。液をpH7.0に調整し、生
成する沈殿を過によりとり出し、水洗しついで真空乾
燥させて200mgの表題化合物を得た。融点250〜252℃。
メチル）‐1-ピロリジニル〕‐4-オキソ‐1,4-ジヒドロ
キノリン‐3-カルボン酸、 1-エチル‐5-アミノ‐6,8-ジフルオロ‐7-〔3-（プロピ
ルアミノメチル）‐1-ピロリジニル〕‐4-オキソ‐1,4-
ジヒドロキノリン‐3-カルボン酸、 1-エチル‐5-アミノ‐6,8-ジフルオロ‐7-〔3-（2-プロ
ピルアミノメチル）‐1-ピロリジニル〕‐4-オキソ‐1,
4-ジヒドロキノリン‐3-カルボン酸、 実施例４ 5-アミノ‐1-シクロプロピル‐6,8-ジフルオロ‐7-
〔（3-エチルアミノメチル）‐1-ピロリジニル〕‐1,4-
シヒドロ‐4-オキソ‐3-キノリンカルボン酸 0.43g（1.5ミリモル）の5-アミノ‐1-シクロプロピル‐
6,7,8-トリフルオロ‐1,4-ジヒドロ‐4-オキソ‐3-キノ
リンカルボン酸、0.61g（6.0ミリモル）のトリエチルア
ミン、0.77g（6.0ミリモル）の3-（エチルアミノメチ
ル）ピロリジンおよび25mlのアセトニトリルからなる溶
液を２時間還流加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留
物を水に溶解しついでガラス繊維パツドで過して痕跡
量の不溶性物質を除去した。液をpH7.0に調整し、生
成する沈殿を過によりとり出し、水洗しついで真空乾
燥させて200mgの表題化合物を得た。融点250〜252℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭57−149286（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−174367（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−67269（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】式 （式中R1は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
または陽イオンであり、R2は１〜４個の炭素原子を有す
るアルキルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロア
ルキルであり、Ｚは であり、ｎ″は０または１であり、R3は水素または１〜
４個の炭素原子を有するアルキルでありそしてR4は水素
または１〜４個の炭素原子を有するアルキルである）を
有する化合物およびその医薬上受容しうる酸付加塩また
は塩基塩。 - 【請求項２】式 （式中R1は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
または陽イオンであり、R2は１〜４個の炭素原子を有す
るアルキルまたは３〜６個の炭素原子を有するシクロア
ルキルでありそしてＬはフッ素または塩素である）の化
合物を式 （式中ｎ″は０または１であり、R3は水素また１〜４個
の炭素原子を有するアルキルでありそしてR4は水素また
は１〜４個の炭素原子を有するアルキルである）に相当
するアミンと反応させることにより式 （式中、R1、R2およびＺは前述の定義を有する）を有す
る化合物を得、そして所望の場合はそれを知られた方法
でその医薬上受容しうる酸付加塩または塩基塩に変換す
ることからなる前記式Ｉの化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63315384A | 1984-07-20 | 1984-07-20 | |
| US633153 | 1984-07-20 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6172420A Division JPH0826003B2 (ja) | 1984-07-20 | 1994-07-25 | 抗菌剤製造用の中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6143186A JPS6143186A (ja) | 1986-03-01 |
| JPH0791288B2 true JPH0791288B2 (ja) | 1995-10-04 |
Family
ID=24538490
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60158483A Expired - Fee Related JPH0791288B2 (ja) | 1984-07-20 | 1985-07-19 | 抗菌剤−▲ｉｉ▼ |
| JP6172420A Expired - Fee Related JPH0826003B2 (ja) | 1984-07-20 | 1994-07-25 | 抗菌剤製造用の中間体 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6172420A Expired - Fee Related JPH0826003B2 (ja) | 1984-07-20 | 1994-07-25 | 抗菌剤製造用の中間体 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0172651B1 (ja) |
| JP (2) | JPH0791288B2 (ja) |
| KR (1) | KR900003495B1 (ja) |
| AR (1) | AR241183A1 (ja) |
| AT (1) | ATE50255T1 (ja) |
| AU (3) | AU576252B2 (ja) |
| CA (1) | CA1331381C (ja) |
| DE (1) | DE3575924D1 (ja) |
| DK (3) | DK302885A (ja) |
| ES (3) | ES8704161A1 (ja) |
| FI (1) | FI83648C (ja) |
| GR (1) | GR851648B (ja) |
| IE (1) | IE58742B1 (ja) |
| NO (1) | NO171638C (ja) |
| NZ (1) | NZ212805A (ja) |
| PH (3) | PH22341A (ja) |
| PT (1) | PT80836B (ja) |
| ZA (1) | ZA855038B (ja) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4822801A (en) * | 1984-07-20 | 1989-04-18 | Warner-Lambert Company | 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivative as antibacterial agents |
| IE58742B1 (en) * | 1984-07-20 | 1993-11-05 | Warner Lambert Co | Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds |
| US4657913A (en) * | 1985-04-18 | 1987-04-14 | Warner-Lambert Company | Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents |
| EP0207420B1 (en) * | 1985-06-26 | 1992-05-06 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridonecarboxylic acid derivatives |
| AU594983B2 (en) | 1985-10-29 | 1990-03-22 | Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. | Novel quinoline derivatives and processes for preparation thereof |
| DE3705621C2 (de) * | 1986-02-25 | 1997-01-09 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate |
| EP0242789A3 (en) * | 1986-04-25 | 1990-09-05 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel quinoline derivates and processes for preparation thereof |
| US4771055A (en) * | 1986-07-28 | 1988-09-13 | Warner-Lambert Company | 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids |
| DE3635846C2 (de) * | 1986-10-22 | 1995-08-03 | Teves Gmbh Alfred | Blockiergeschützte Bremsanlage mit Antriebsschlupfregelung |
| JPS63185607A (ja) * | 1987-01-27 | 1988-08-01 | Matsushita Electric Works Ltd | シ−ト状成形材料の製法 |
| DE3711193A1 (de) * | 1987-04-02 | 1988-10-13 | Bayer Ag | 5-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| US4780468A (en) * | 1987-08-07 | 1988-10-25 | Warner-Lambert Company | 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents |
| US4839355A (en) * | 1987-09-09 | 1989-06-13 | Sterling Drug Inc. | Tricyclic-pyridinylquinoline compounds, their preparation and use |
| JP2844079B2 (ja) * | 1988-05-23 | 1999-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸系抗菌剤 |
| KR910003630B1 (ko) * | 1988-06-17 | 1991-06-07 | 한국과학기술원 | 벤조일 아세틱 에스테르 유도체 및 그 제조방법 |
| JPH0674261B2 (ja) * | 1988-06-21 | 1994-09-21 | 塩野義製薬株式会社 | キノロンカルボン酸誘導体 |
| WO1990002123A1 (en) * | 1988-08-23 | 1990-03-08 | Pfizer Inc. | Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters |
| CA1336090C (en) * | 1988-08-31 | 1995-06-27 | Isao Hayakawa | Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives |
| US5286723A (en) * | 1988-08-31 | 1994-02-15 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Spiro compound |
| CA2001203C (en) * | 1988-10-24 | 2001-02-13 | Thomas P. Demuth, Jr. | Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones |
| DK0525057T3 (da) | 1990-04-18 | 2000-07-31 | Procter & Gamble Pharma | Antimikrobielle quinolonyllactamer |
| DE4032560A1 (de) * | 1990-10-13 | 1992-04-16 | Bayer Ag | 7-(2,7-diazabicyclo(3.3.0)octyl)-3-chinolon- und -naphtyridoncarbonsaeure-derivate |
| NZ240883A (en) * | 1990-12-05 | 1994-09-27 | Synphar Lab Inc | Antibacterial 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo- quinoline-3-carboxylic acid derivatives |
| US5342846A (en) * | 1990-12-05 | 1994-08-30 | Synphar Laboratories, Inc. | 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents |
| US5646163A (en) * | 1992-10-30 | 1997-07-08 | The Procter & Gamble Company | Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials |
| TW252107B (ja) * | 1993-08-27 | 1995-07-21 | Hokuriku Pharmacetical Co Ltd | |
| KR19980701625A (ko) * | 1995-01-24 | 1998-06-25 | 이토 마사노리 | 퀴놀린카르본산유도체 |
| SG144936A1 (en) * | 2003-09-10 | 2008-08-28 | Kyorin Seiyaku Kk | 7-(4-substituted-3-cyclopropylaminomethyl-1- pyrrolidinyl)quinolonecarboxylic acid derivative |
| US7563805B2 (en) | 2005-05-19 | 2009-07-21 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Tri-, tetra-substituted-3-aminopyrrolidine derivative |
| CA2688008A1 (en) | 2007-05-24 | 2008-11-27 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position |
| USD808799S1 (en) | 2015-11-17 | 2018-01-30 | Hunter Fan Company | Carton with color striping |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3033157A1 (de) * | 1980-09-03 | 1982-04-01 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3142854A1 (de) * | 1981-10-29 | 1983-05-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS57149286A (en) * | 1981-03-13 | 1982-09-14 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 8-aminopyrido(1,2,3-de)(1,4)banzoxazine derivative |
| JPS58174367A (ja) * | 1982-04-07 | 1983-10-13 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | キノリン誘導体及びその製法 |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| IE58742B1 (en) * | 1984-07-20 | 1993-11-05 | Warner Lambert Co | Substituted-9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7h-pyrido[1,2,3-de] [1,4]benzoxauine-6-carboxylic acids; sibstituted-5-amino-6-6fluoro-4-oxo.1,4-dihydroquinoline-3 carboxylic acids; substituted-5-amino-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1.8-naphthyridine-3-carboxylic acids; derivatives thereof; pharmaceutical compositions comprising the compounds; and processes for producing the compounds |
| US4657913A (en) * | 1985-04-18 | 1987-04-14 | Warner-Lambert Company | Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents |
| DE3525108A1 (de) * | 1985-06-07 | 1986-12-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester |
-
1985
- 1985-07-02 IE IE166685A patent/IE58742B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-07-03 DK DK302885A patent/DK302885A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-03 ZA ZA855038A patent/ZA855038B/xx unknown
- 1985-07-03 CA CA000486270A patent/CA1331381C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-03 FI FI852624A patent/FI83648C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-04 GR GR851648A patent/GR851648B/el unknown
- 1985-07-04 AU AU44581/85A patent/AU576252B2/en not_active Ceased
- 1985-07-18 DE DE8585305123T patent/DE3575924D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-18 EP EP85305123A patent/EP0172651B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-18 PH PH32534A patent/PH22341A/en unknown
- 1985-07-18 KR KR1019850005120A patent/KR900003495B1/ko not_active Expired
- 1985-07-18 AT AT85305123T patent/ATE50255T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-19 ES ES545390A patent/ES8704161A1/es not_active Expired
- 1985-07-19 PT PT80836A patent/PT80836B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-19 JP JP60158483A patent/JPH0791288B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-19 NZ NZ212805A patent/NZ212805A/xx unknown
- 1985-07-19 NO NO852885A patent/NO171638C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-07-22 AR AR85301059A patent/AR241183A1/es active
-
1986
- 1986-04-25 ES ES554376A patent/ES8800245A1/es not_active Expired
- 1986-04-25 ES ES554375A patent/ES8800244A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-01-25 PH PH36396A patent/PH24824A/en unknown
- 1988-01-25 PH PH36394A patent/PH23474A/en unknown
- 1988-06-02 AU AU17312/88A patent/AU602585B2/en not_active Ceased
- 1988-06-02 AU AU17313/88A patent/AU613372B2/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-03-04 DK DK028892A patent/DK171935B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-01-19 DK DK9361A patent/DK6193D0/da not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-07-25 JP JP6172420A patent/JPH0826003B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0153163B1 (en) | 7-substituted-1-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids; 7-substituted-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluoro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acids; their derivatives; and a process for preparing the compounds | |
| JPH0826003B2 (ja) | 抗菌剤製造用の中間体 | |
| EP0265230B1 (en) | Substituted-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acids, derivatives thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and processes for producing the compounds | |
| US4920120A (en) | Antibacterial agents | |
| US5281612A (en) | Naphthyridine antibacterial agents | |
| US4771055A (en) | 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids | |
| KR890005199B1 (ko) | 트리플루오로 퀴놀린-3-카복실산 | |
| US4771054A (en) | Antibacterial agents | |
| US4735949A (en) | Disubstituted-7-pyrrolidinonaphthyridine antibacterial agents | |
| US4840956A (en) | Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents | |
| US4945160A (en) | Preparation of certain 7-substituted quinolones | |
| US5097032A (en) | Antibacterial agents - II | |
| JP2582515B2 (ja) | 抗菌剤としての７−〔３−（１，１−ジアルキルメチル−１−アミノ）−１−ピロリジニル〕−キノロンおよびナフチリドンの光学異性体 | |
| JPS6137781A (ja) | 抗菌剤‐３ | |
| US5364861A (en) | Optical isomers of 7-[3-(1,1-dialkylmethyl-1-amino-1-pyrrolidinyl]-quinolones and naphthyridones as antibacterial agents | |
| CA1340292C (en) | Antibacterial agent precursor and use of same | |
| NZ221955A (en) | Naphthyridine-, quinoline- and benzoxaline-carboxylic acids and antibacterial compositions | |
| JPWO1996001260A1 (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩ならびにこれらの合成中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |