JPH07501831A

JPH07501831A - ５−ｈｔ↓１アゴニストとしてのアシルアミノインドール誘導体

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Publication number: JPH07501831A
Application number: JP5518302A
Authority: JP
Inventors: メイカー，ジヨン・イー
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1992-04-10
Filing date: 1993-03-04
Publication date: 1995-02-23
Anticipated expiration: 2011-10-16
Also published as: SK278182B6; EP0635015A1; CN1038506C; FI931613L; FI931613A0; IL105309A0; NO943803L; YU25593A; AU3782193A; PL172232B1; FI20010214L; NO309860B1; CA2132706C; BR9306221A; US5498626A; EP0635015B1; HU9301048D0; FI111256B; CA2132706A1; KR0179074B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】５−ＨＴ、アゴニストとしてのアシルアミノインドール誘本発明は、インドール誘導体、その製造法、その製造のための中間物質、該誘導体を含有する医薬組成物、及びその医薬的使用に関する。本発明の活性化合物は、片頭痛及び他の疾患の治療に有用である。

米国特許第４．８３９．３７７号、同第４．８５５．３１４号及びヨーロッパ特許出願公開第３１３３９７号は、５−置換３−アミノアルキルインドール類に言及している。

該化合物は、片頭痛の治療に有用であると述べられている。

英国特許出願第０４０２７９号は、３−アミノアルキル−ＩＨ−インドール−５ −チオアミド類及びカルボキシアミド類に言及している。該化合物は、高血圧、レイセンド病及び片頭痛の治療に有用であると述べられている。

ヨーロッパ特許出願公開第３０３５０６号は、３−ポリ：ヒドロ−ビリジルー５ −置換−ＩＨ−インドール類に言及している。該化合物は、５−ＨＴＩレセプターアゴニスト及び血管収縮活性を有しており、片頭痛の治療（こ有用であると述べられている。

ヨーロッパ特許出願公開第３５４７７７号は、Ｎ−ピペリジニル：インドリルコニチルーアルカンスルホンアミド誘導体に言及している。該化合物は、５−ＨＴ、レセプターアゴニスト及び血管収縮活性を有しており、頭痛の治療に有用であると述べられている。

ヨーロッパ特許出願公開第４３８２３０号、４９４７７４号及び４９７５１２号は、インドール置換５員ヘテロ芳香族化合物に言及している。該化合物は、５− ＨＴＩ様レセプターアゴニスト活性を有しており、これらのレセプターの選択的アゴニストを必要とする片頭痛及び他の疾患の治療に有用であると述べられている。

国際特許出願筒ＰＣＴ／ＧＢ９１１００９０８号及びヨーロッパ特許出願第３１３３９７Ａ号は、５−複素環式インドール誘導体に言及している。該化合物は、片頭痛、群発頭痛及び脈管疾患に関連した頭痛の治療及び予防に有用な特性を示すと述べられている。これらの化合物１よ、「５−ＨＴＩ様」レセプター作動性を有するとも述べられて（鳥ヨーロッパ特許出願公開第４５７７０１号は、ある種のアリールオキシアミン誘導体が５−ＨＴ、Ｄセロトニンレセプターに対して高親和性を有すると述べている。これらの化合物は５−ＨＴレセプター機能不全に関連する疾患、特に片頭痛の治療に有用であると述べられている。

本発明は、式＝［式中、ｎは０．１又は２であり；ｍは０又は１であり。

Ｙ及びＷは各々アミノ酸残基（アラニン、〕くリシンロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、スレオニン、システィン、チロシン、アスノぐラギン（ａｓｐａｒｇｉｎｉｎｓ）、グルタミン、アスノくラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン又はヒスチジンのような天然アミノ酸を含む）であり；Ｒ１は水素、ｃ、−Ｃｅ、アルキル６アルケニル、ＣｓＣｓアルキニル、アリール、ｃ，−Ｃｓアルキルアリール又はＣＩ　Ｃ３アルキルヘテロア鵞ノール及びー（ＣＨｚ）ｐＲｓであり；Ｒ２はＣＦ３、Ｃ，−ｃ．アルキル、アリール、ＣＩ−０３アルキルアリール及び−Ｏ　Ｒ　６であり：Ｒ３はシア八　トリフルオロメチル又１；！　ＯＲ４であり；Ｒ４は水素、ＣＩ　Ｇｇアルキル、Ｃ　＋　−　Ｃ　３アルキルアリール −Ｃ３アルキルアリール又はアリールであり；Ｒｓ＋を水素、Ｏ　Ｒ　７又は− ＮＨＣＯＲ，であり、Ｒ？ｌよ水素、ｃ，−Ｃ。

アルキル、アリール又はＣＩ　ＣｓアルキルアＩＪ　−　）しであり：ｐは１、２又は３であり：上記アリール基及び、上δ己アルキルアリール基のアリール部分はフェニル及び置換フェニルから独立して選択され、該置換フェニルｌ；ＩＣ，ーＣ４アルキル、ハロゲン（例えば）・ソ素、塩素、臭素又（よヨウ素）、ヒドロキシ、シア八カルボキサミド、ニトロ及び０１Ｃ４アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよい］の化合物及び医薬的に許容可能なその塩に関する。これらの化合物は、片頭痛及び他の疾患の治療に有用である。

本発明の化合物は、式Ｉの全光学異性体（例えば、任意キラル部位のＲ及びＳ立体配置）とそのラセミ、ジアステレオマー又はエピマー混合物を含む。Ｒ６が水素であるときには、式Ｉ中にアステリスクにより示したキラル炭素部位にＲ絶対配置を有するエピマーが好ましい。Ｒ６が一〇Ｒ７又は−Ｎ　ＨＣＯＲｙであり且つｎが０又は１であるときには、式■中にアステリスクにより示したキラル炭素部位にＳ絶対配置を有するエピマーが好ましい。Ｒ６が−ＯＲ’ｒ又は−Ｎ　ＨＣＯＲ７であり且つｎが２であるときには、式■中にアステリスクにより示したキラル炭素部位にＲ絶対配置を有するエピマーが好ましい。Ｒ６が−ＯＲ，又は−ＮＨＣＯＲ７であり且つｎが０であるときには、＞Ｘエピマー［アゼチジン環中の（２Ｓ、３Ｓ）絶対配置］が特に好ましい。Ｒ６が−ＯＲ，又は−ＮＨＣＯＲ？であり且つｎが１であるときには、＞Ｘエピマー［ピロリジン環中の（２Ｓ、４Ｒ）絶対配置］が特に好ましい。Ｒ６が一０Ｒ１又は−ＮＨＣＯＲ，であり且つｎが２であるときには、シスエピマー［ピペリジン環中の（２Ｒ，５Ｒ）絶対配置］が特に好ましい。

特に指定しない限り、本明細書中に記載するアルキル、アルケニル及びアルキニル基、並びに本明細書中に記載する他の基（例えばアルコキシ）のアルキル部分は、直鎖でも分枝鎖でもよいし、環式（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）でもよいし、環式部分を含む直鎖又は分枝鎖でもよい。

本発明の好ましい化合物は式！中、ｎが１であり；ｍが０であり二アミノ酸が天然に存在するアミノ酸であり；Ｒ１が水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル又は−ＣＨｘ　ＣＨ２０ＣＨｓであり；Ｒ２がＣ，−Ｃ，アルキル、−Ｐｈ　（Ｐｈ＝フェニル）、−ＣＦ、又は−ＯＲ，である化合物である。前記好ましい化合物のうちでは、Ｒ６が水素であるときには式Ｉ中にアステリスクにより示したキラル炭素部位にＲ絶対配置を有するエピマーがより好ましい。前記好ましい化合物のうちでは、Ｒ６が−ＯＲ，又は−ＮＨＣＯＲ？であるときには式Ｉ中にアステリスクにより示したキラル炭素部位にＳ絶対配置を有するエピマーがより好ましい。前記好ましい化合物のうちでは、Ｒ６が−ＯＲ，又は−Ｎ　ＨＣＯＲｔであるときにはシスエピマー［ピロリジン環中の（２Ｓ、４Ｒ）絶対配置］がより好ましい。

以下の化合物：５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−（Ｒ）−イルメチル）−ＩＨ−インドール。

５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−ヒスチジル）アミノ−３−（Ｎ −メチルピロリジン−２−（Ｒ）−イルメチル）−１Ｈ−インドール；５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル）アミノ−３ −（Ｎ−メチルピロリジン−２−Ｒ−イルメチル）−１Ｈ−インドール；及び５ −（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル＝（Ｓ）−アラニル）アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２−（Ｒ）−イルメチル）−１８−インドールが特に好ましい。

本発明は更に、式：［式中、ｎは０．１又は２であり：ＲＩは水素、Ｃ，−Ｃ。

アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ，アルキニル、アリール、Ｃ，−Ｃ３アルキルアリール又はＣ，−Ｃ３アルキルへテロアリール及び−（ＣＨ２）− Ｒ３であり；Ｒｓはシアノ、トリフルオロメチル又は−ＯＲ，であり；Ｒ４は水素、Ｃ１−０６アルキル、Ｃ＋Ｃ’ｓアルキルアリール又はアリールであり：Ｒ６は水素、−ＯＲ？又は−ＮＨＣＯＲ７であり、Ｒ７は水素、Ｃ，−Ｃ，アルキル、アリール又はＣ，−Ｃ３アルキルアリールであり：ｐは１．２又は３であり；キラル炭素はアステリスクとして示され；上記アリール基及び、上記アルキルアリール基のアリール部分はフェニル及び置換フェニルから独立して選択され、該置換フェニルはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素又はヨウ素）、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミド、ニトロ及びＣｌＣ４アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよい］の化合物にも関する。Ｒ６が水素であるときには、式■中にアステリスクにより示したキシル炭素部位にＲ絶対配置を有するエピマーが好ましい。Ｒ６が−ＯＲ，又は−Ｎ　ＨＣＯＲ７であり且つｎが０又は１であるときには、式■中にアステリスクにより示したキシル炭素部位にＳ絶対配置を有するエピマーが好ましい。Ｒ６が−ＯＲを又は− ＮＨＣＯＲ，であり且つｎが２であるときには、式■中にアステリスクにより示したキシル炭素部位にＲ絶対配置を有するエピマーが好ましい。Ｒ６が−ＯＲ，又は−ＮＨＣＯＲ？であり且つｎが０であるときには、＞７．エピマー［アゼチジン環中の（２Ｓ、３３）絶対配置］が特に好ましい。Ｒ６が−ＯＲ，又は−ＮＨＣＯＲ７であり且ツｎが１であるときには、ぴエピマー［ピロリジン環中の（２Ｓ、４Ｒ）絶対配置］が特に好ましい。Ｒ６が−ＯＲ？又は−Ｎ　ＨＣＯＲ？であり且つｎが２であるときには、乞が特に好ましい。これらの化合物は式Ｉの化合物を製造する際の中間体として有用である。

本発明は更に、高血圧、欝病、不安、摂食疾患、肥満、薬物乱用、群発頭痛、片頭痛、疼痛、並びに脈管疾患に関連した慢性発作性片頭痛及び頭痛から選ばれた状態の治療用医薬組成物に係り、該組成物は、このような状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能なその塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーからなる。

本発明は更に、高血圧、欝病、不安、摂食疾患、肥満、薬物乱用、群発頭痛、片頭痛、疼痛、並びに脈管疾患に関連した慢性発作性片頭痛及び頭痛から選ばれた状態の治療方法に係り、該方法は、このような状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能なその塩を、このような治療を必要とする哺乳類（例えばヒト）に投与することからなる。

本発明は更に、不十分なセロトニン作動性神経伝達に起因する疾患（例えば、欝病、不安、摂食疾患、肥満、薬物乱用、群発頭痛、片頭痛、疼痛、並びに脈管疾患に関連した慢性発作性片頭痛及び頭痛）の治療用医薬組成物に係り、該組成物は、このような状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能なその塩を、このような治療を必要とする哺乳類（例えばヒト）に投与することからなる。

本発明は更に、不十分なセロトニン作動性神経伝達に起因する疾患（例えば、欝病、不安、摂食疾患、肥満、薬物乱用、群発頭痛、片頭痛、疼痛、並びに脈管疾患に関連した慢性発作性片頭痛及び頭痛）の治療方法に係り、該方法は、このような状態の治療に有効な量の式Ｉの化合物又は医薬的に許容可能なその塩を、このような治療を必要とする哺乳類（例えばヒト）に投与することからなる。

発明の詳細な説明本発明の化合物は、以下の反応図式に示すように製造す式Ｉの化合物は、ｎ、Ｒ，及びＲ６が上記と同義である式■の化合物と、ｍｓ　Ｒｚ、Ｙ及びＷが上記と同義であり、Ｙ及びＷが各残基の右側にＣ末端及び左側にＮ末端を有しており、ＷのＣ末端がカルボン酸形態である式■の化合物とのカップリング反応により製造される。反応は不活性溶剤中でカルボン酸活性剤の存在下に実施される。適切なカルボン酸活性剤としては、塩化オキサリル、塩化チオニル、カルボニルジイミダゾール、ジシクロへキシルカルボジイミド及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドが挙げられる。好適なカルボン酸活性剤はカルボニルジイミダゾールである。適切な溶剤としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１．４−ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン又はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。好適溶剤は塩化メチレンである。反応は約り℃〜約６５℃、好ましくは約２５℃（室温）で実施される。

式■の化合物は市販品でもよいし、又は例えばＭ、Ｂ。

ｄａｎｓｚｋｙ、Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ。

Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙａｒｋ　（１９７６）に記載されているような当業者に公知の方法を使用して製造することもできる。

式Ｈの化合物は、下記反応図式に示すように製造することができる。

＋ＩＣｎ及びＲ６が上記と同義であり且つＲ１が水素を除いて上記と同義である式■Ｃの化合物は、ｎ及びＲ６が上記と同義である式ｎＢの化合物を不活性溶剤中でアルキル化剤及び塩基でアルキル化することにより製造される。適切なアルキル化剤としては、アルキルハロゲン化物（塩化物、臭化物又はヨウ化物）、アルキルトシレート、アルキルメシレート、アルキルトリフレート、α、β−、β−ケトン類、α、β−、β−エステル類、α、β−、β−アルデヒド類、α、β−不飽和アミド類及びα、β−不飽和不飽和用トリルられる。アルキルハロゲン化物（ヨウ化物）が好適である。適切な溶剤としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、プロパツール、メタノールが挙げられる。

好適溶剤はアセトニトリルである。反応は約り℃〜約１５０℃、好ましくは約０ °Ｃ〜約２５℃の温度で実施される。

ｎ及びＲ６が上記と同義である弐ｍＡの化合物は、好ましくは約１〜約３気圧の水素雰囲気下で、又は不活性溶剤中のギ酸アンモニウムもしくはギ酸のような水素源を使用して、ｎ及びＲ６が上記と同義である式■の化合物の接触還元により製造される。適切な触媒としては、炭素担持パラジウム、炭素担持水酸化パラジウム、ラニーニッケル及び酸化白金が挙げられる。好適触媒は炭素担持水酸化パラジウムである。適切な溶剤としては、Ｃ、−Ｃ、アルコール類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル及びアセトニトリルが挙げられる。好適溶剤はエタノールである。

反応は約り℃〜約１００℃、最適には約５０℃で実施される。

ｎ及びＲ６が上記と同義である式Ｉ［Ｂの化合物は、好ましくは約１〜約３気圧の水素雰囲気下で、又は不活性溶剤中のギ酸アンモニウムもしくはギ酸のような水素源を使用して、ｎ及びＲ６が上記と同義である式Ｖの化合物の接触還元により製造される。適切な触媒としては、炭素担持パラジウム、炭素担持水酸化パラジウム、ラニーニッケル及び酸化白金が挙げられる。好適触媒は炭素担持水酸化パラジウムである。適切な溶剤としては、Ｃ、−Ｃ、アルコール類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル及びアセトニトリルが挙げられる。好適溶剤はエタノールである。

Ａ、及びＴａｙｌｏｒ、Ｅ、Ｃ，（編）、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、４０３−４０５頁（１９７９）に所収のＷ、Ａ、Ｒｅ　ｉｍｅ　ｒｓ、”Ｉｎｄｏｌｅ　Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ　ａｎｄ　Ｋｅｔｏｎｅｓ”に記載されているような当業者に公知の方法を使用して式■の化合物の水素化物還元により製造される。

Ａ、及びＴａｙｌｏｒ、Ｅ、Ｃ，（編）、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、４０３−４０５頁（１９７９）に所収のＷ、Ａ、Ｒｅ　ｉｍｅ　ｒｓ、”Ｉｎｄｏｌｅ　Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ　ａｎｄ　Ｋｅｔｏｎｅｓ”に記載されているような当業者に公知の方法を使用して式■の化合物の水素化物還元により製造される。

式■の化合物は、例えば叢書Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄ亙、２５巻、Ｐａｒｔ　ｍ、Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ。

Ａ、及びＴａｙｌｏｒ、Ｅ、Ｃ，（編）、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、３８８−３８９頁（１９７９）に所収のＷ、Ａ、Ｒｅ　ｉｍｅ　ｒｓ、−Ｉｎｄｏｌｅ　Ａｌｄｅｈｙｄｅｓ　ａｎｄ　Ｋｅｔｏｎｅｓ“に記載されているような当業者に公知の方法を使用して製造される。

式■の化合物は、例えばＡｏｙａｍａ、Ｔ、及び５ｈｉｏｊｒｊ、Ｔ、、　Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、３２４９　（１９８１）に記載されているような当業者に公知の方法を使用して製造される。式■中では塩化物の代わりに当業者に公知の方法を使用して製造した他のハロゲンを使用してもよいが、塩化物が好適である。

式■の化合物は、例えば実施例８に開示するような当業者に公知の方法を使用して製造される。

式■の化合物中の−Ｃｏ２ＣＨ２Ｐｈ基及び式■の化合物中のＰ　ｈ　ＣＨＩ− 基は、各化合物における窒素原子の好適な保護基である。他の保護基としては、 −ＣＯＣＦ３、−ＣＯＣＨ２ＣＣＩ３、ＣＯ２Ｃ（ＣＨｓ）　ｓ及び−ＣＨ１０ＣＨ，Ｐｈが挙げられる。これらの他の保護基を有する式■及び■の化合物は、当業者に公知の方法を使用して製造することができる。例えばＴ、Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒ。

ｔｅｃｔｉｎｇ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄＳｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９８１）、　２１８−２８７頁に記載されているような当業者に公知の方法を使用して、これらの他の保護基を除去し、式ＩＩＡ、ｎＢ及び■の化合物を形成することもできる。

事実上塩基性である式Ｉの化合物は、種々の無機及び有機酸と共に多種多様の塩を形成することが可能である。このような塩は動物に投与できるように医薬的に許容可能でなければならないが、多くの場合は、実際にまず反応混合物から式■ の化合物を医薬的に許容可能な塩として単離した後、単にアルカリ試薬で処理することにより遊離塩基化合物に再変換し、その後、遊離塩基を医薬的に許容可能な酸付加塩に変換することが望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒又は適切な有機溶剤（例えばメタノール又はエタノール）中で実質的に等量の選択された無機又は有機酸で塩基化合物を処理することにより容易に製造される。溶剤を慎重に蒸発後、所望の固体塩が得られる。

本発明の塩基化合物の医薬的に許容可能な酸付加塩を製造するために使用される酸は、非毒性酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、燐酸塩又は酸燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸クエン酸塩、酒石酸塩又は重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩及びパモ酸塩［即ち、１゜１′−メチレン−ビス−（２〜ヒドロキシ−３−ナフトニート）］のような薬理的に許容可能なアニオンを含有する塩を形成する類である。

事実上酸性である式Ｉの化合物、即ちＷがカルボキシレートを含む化合物は、種々の薬理的に許容可能なカチオンと共に塩基性塩を形成することが可能である。

このような塩の例としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。これらの塩はいずれも常法により製造される。本発明の医薬的に許容可能な塩基性塩を製造するために試薬として使用される化学的塩基は、本明細書に記載した式■の酸性化合物と共に非毒性塩基性塩を形成する類である。これらの非毒性塩基性塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のような薬理的に許容可能なカチオンから誘導される塩が挙げられる。これらの塩は、所望の薬理的に許容可能なカチオンを含有する水溶液で対応する酸性化合物を処理した後、生成された溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾個することにより容易に製造することができる。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドを混合後、生成された溶液を前記と同様に蒸発乾個することにより製造することもできる。いずれの場合も、所望の最終生成物の最大収率の反応を完全に実施できるように、好ましくは化学量論量の試薬を用いる。

式■の化合物及び医薬的に許容可能なその塩（以下、本発明の活性化合物とも称する）は、有用な精神治療薬であり、強力なセロトニン（５−ＨＴＩ）アゴニストであり、欝病、不安、摂食疾患、肥満、薬物乱用、群発頭痛、片頭痛、脈管疾患に関連した慢性発作性片頭痛及び頭痛、疼痛、並びに不十分なセロトニン作動性神経伝達に起因する他の疾患の治療に用いることができる。本化合物は、中枢作用抗高血圧症薬及び血管拡張薬として用いることもできる。

本発明の活性化合物は、犬から採取した伏在静脈ストリップの収縮においてスマトリブタンにどの程度類似するかを試験することにより、抗片頭痛薬として評価することかで作用は、公知セロトニンアンタゴニストであるメチオセピンにより遮断することができる。スマトリブタンは、片頭痛の治療に有用であることが知られており、麻酔した犬の頚動脈抵抗を選択的に増加させる。これがスマトリブタンの効力の基本であることは文献に示唆されている［Ｗ、Ｆｅｎｗｉｃｋら、Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｍａｃｏｌ、、９６゜８３　（１９８９）　コ　。

ブタ−について記載されている［Ｄ、Ｈｏｙｅｒら、１且うにレセプター源としてラット皮質を使用し、放射性リガンドとして［”Ｈ］　−８−ＯＨ−ＤＰＡＴを使用するか、５−ＨＴ、、レセプターについて記載されている［Ｒ，Ｅ。

うにレセプター源としてウシの尾を使用し、放射性リガンドとして［３Ｈ］セロトニンを使用する。５−ＨＴ、アゴニスト活性は、どちらの結合アッセイでも２５０　ｎＭ以下の親和性（ＩＣｉｏ）を有する物質により決定される。

本発明の組成物は、１種以上の医薬的に許容可能なキャリヤーを用いて常法で製剤化することができる。即ち、本発明の活性化合物は、経口、口腔、舌下、鼻腔内、非経口（例えば静脈、筋肉内又は皮下）又は経直腸投与用製剤とすることもできるし、吸入又は通気による投与に適した形態とすることもできる。

経口投与用としては、医薬組成物は、結合剤（例えば、プレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）：増量剤（例えば、乳糖、微結晶セルロース又は燐酸カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）：崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はナトリウムデンプングリコレート）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような医薬的に許容可能な賦形剤を用いて常法により製造した例えば錠剤又はカプセル剤の形態をとり得る。錠剤は、当業者に周知の方法によりコーティングすることができる。経口投与用液状製剤は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁剤の形態でもよいし、乾燥製剤の形態とし、使用前に水又は他の適切なビヒクルで再構成してもよい。このような液状製剤は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水添食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチン又はアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル類又はエチルアルコール）；及び保存剤（例えば、メチルｐ −ヒドロキシベンゾエート、プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸）のような医薬的に許容可能な添加剤を用いて常法により製造することができる。

口腔及び舌下投与用としては、組成物は、常法で製剤化した錠剤又はトローチ剤の形態をとり得る。

本発明の活性化合物は、注射（慣用カテーテル法又は注入の使用を含む）による非経口投与用として製剤化することができる。注射用製剤は、保存剤を加えた単位剤形、例えば、アンプル剤又は多用量容器に収容することができる。

組成物は、油性又は水性ビヒクルの懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形態をとることができ、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有し得る。あるいは、有効成分を粉末形態とし、使用前に適切なビヒクル、例えば発熱物質を含有しない滅菌水で再構成してもよい。

また、本発明の活性化合物は、例えば、ココアバター又は池のグリセリドのような慣用坐剤基剤を含有する経直腸組成物（例えば坐剤又は保持浣腸剤）として製剤化することもできる。

鼻腔内投与又は吸入による投与では、本発明の活性化合物は、患者が手又はポンプで押し出すポンプスプレー容器から溶液又は懸濁液の形態で送達するか、又は適切な噴射剤（例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適当なガス）を用いて加圧容器又は噴霧器からエアゾルスプレー形態で送達するとよい。加圧エアゾールの場合、規定量を送達するための弁を設けることにより用量単位を決定することができる。加圧容器又は噴霧器は、活性成分の溶液又は懸濁液を収容し得る。本発明の化合物と乳糖又はデンプンのような適切な粉末基剤との粉末混合物を収容する吸入器又は通気器用カプセル剤及びカートリッジ剤（例えばゼラチンから形成）として製剤化することもできる。

上記状態（例えば片頭痛）の治療のために平均的成人に経口、非経口又は口腔投与する場合の本発明の活性化合物の提示用量は、単位用量当り活性成分０．１〜２００ｍｇであり、単位用量を例えば１日に１〜４回投与する。

平均的成人における上記状態（例えば片頭痛）の治療に用いるエアゾール製剤は、エアゾールの各規定量部ち「−吹き」が本発明の化合物２０μｇ〜１０００μ ｇを含有するように処方するのが好ましい。エアゾールによる１日の路用量は１００μｇ〜１０ｍｇの範囲である。投与回数は、１日数回、例えば２．３．４又は８回とし、例え１ｆ各回１．２又は３用量を投与する。

以下、実施例により本発明の化合物の製造を具体的に説明する。市販試薬は、それ以上精製せずに使用した。クロマトグラフィーは、３２〜６３μｍシリカゲルを使用して窒素圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で実施したカラムクロマトグラフィーを意味する。室温と１よ、２０〜２５℃を意味する。

実施例ＩＬ辷１見」峠」二ｙ＝、ヨノエ１１１生炉１喰の一般的手順無水塩化メチレン（５ｍＬ）中のＮ−保護されたアミノ酸（１，１ｍｍｏ＋、１．４ｅＱ）の撹拌した混合物にカルボニルジイミダゾール（１８０ｍｇ、１．４ｍｍ０１．１．１ｅｃ＋）を添加した。反応混合物を窒素下、室温で、反応溶液が透明になるまで（基質によって１５分〜２４時而面撹拌し、適切な５−アミ、ツインドール誘導体（０，８０ｍｍｏｌ）を前記反応溶液に直接添加した。生じた反応溶液を窒素下、室温で２時間撹拌し、次いでシリカゲル及びＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ／トリエチルアミン［８：　１　：１コによる溶離を直接使用してクロマトグラフィーにかけ、結合アミノ酸１５−アミノインドール誘導体を得た。

この手順を使用して以下の化合物を製造した。

Ａ、５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２Ｒ−イルメチル）−１Ｈ−インドールＮ−ベンジルオキシカルボニルグリシン及び５−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２Ｒ−イルメチル）−１Ｈ−インドールを使用した。上に記載したようにクロマトグラフィーにかけ、透明な薄紅色の泡状物として表題化合物（７４％）を得た：　ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３０Ｈ／ｌリエチルアミン［８：１；１］中のＲ，＝０．３；’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）６９．２５　（ｂｒ　ｓ、ＮＨ）　、９．０８（ｂ　ｒ　ｓ、ＮＨ）　、７．６９　（ｓ、ＩＨ）、７．２８（ｂｒ　ｓ、５Ｈ）　、７．１２　（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、ＩＨ）　、７．０８　（ｄ、　Ｊ＝９．３Ｈｚ、１旧、６．８８（ｂｒ　ｓ、ＩＨ）　、６．３２　（ｂｒ　ｔ、ＮＨ）　、５゜０９　（ｓ、２Ｈ）　、３．９９　（ｂｒ　ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ。

２Ｈ）　、３．０７〜３．００　（ｍ、２Ｈ）　、２．５６〜２゜３６　（ｍ、２Ｈ）　、２．３６　（ｓ、３Ｈ）　、２．１６　（ｄｄ、Ｊ＝８．７及び１７．３Ｈｚ、ＩＨ）　、１．７６〜１゜４４　（ｍ、４Ｈ）；　ＬＲＭＳ　（ｍ／ｚ、相対的強度）４２０　（２）　、４１８　（２２）　、３１０　（４）　、２２８　（４）、１７１　（１３）　、１０８　（２５）　、８４　（１００）；Ｃ２４Ｈ２ｓＮ４０ｓに対するＨＲＭＳ計算値　４２０．２１６、実測値　４２０．２０８゜Ｂ、５−（Ｎ−ベンジルオキシルカルボニル−８−ヒスチジル）アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２Ｒ−イルメチル）−１Ｈ−インドールＮ−ベンジルオキシカルボニル−８−ヒスチジン及び５−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２Ｒ−イルメチル）−１Ｈ−インドールを使用した。上に記載したよう１こクロマトグラフィーにかけ、薄黄色の泡状物として表題化合物（４６％）を得た：　ＣＨｚＣＩ　２／ＣＨｓＯＨ／アンモニア水［８：２：０．１］中のＲ，＝０．４；１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ１７２．３．１５８．３．１３８．１．１３６．２．１３５．７．１３０．７．１２９．５．１２９、０、１２８．８、１２８．６、１２４．　８、１１７゜３、１１３．４、１１２．３．６８．４．６７、７．５８゜３．５７．３．４０．９．３２．２．３１．２．３０．２．２２．４　；　ＦＡＢ　ＬＲＭＳ　（ｍ／ｚ、相対的強度）５０１　（［ＭＨ”］　、１００）　、　４１７　（４）　、　３６７　（６）　、３０９　（４）　、２７３　（６）　。Ｃ２１１Ｈ５ｚＮａＯｓ・　０．２５Ｈ２０に対する計算値；ｃ、６６．５８；Ｈ，６，４９；Ｎ、１６．６３゜実測値：Ｃ，６６，４７；Ｈ，６，５６；Ｎ、１６．　４８゜Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−８−アラニン及び５−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２Ｒ−イルメチル）−ＩＨ−インドールを使用した。上に記載したようにクロマトグラフィーにかけ、白い泡状物として表題化合物（３３％）を得た：　ＣＨ２Ｃｌｘ／ＣＨｓＯＨ／アンモニア水［９：１：０．１コ中のＲ，＝０．　１　、’３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１７７．９．１５５．９．１３８．６．１３６．８．１３１．４．１２８．４．１２７．９．１２７゜６．１２４．０．１１３．３．１１２．３．１０９．　１．１０３、　５．６８．６．６６、４．５６．１．５１．３．３９．７．３０．４．２６．４．２１．４．１９，４゜Ｃ２、Ｈ３゜Ｎ４０．・０．５エチルアセテート［Ｃ４Ｈｓ　Ｏ□］　・０．５塩化メチレン［ＣＨ，Ｃ１□］に対する計算値：Ｃ１６３，４２；Ｈ，６，７７；Ｎ、１０．７５゜実測値：Ｃ１６３，４５；Ｈ１６，７２；Ｎ、１０．７９゜Ｄ、５−（Ｎ−ベンジルオキシルカルボニル−８−フェニルアラニル）アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２Ｒ−イルメチル）−１Ｈ−インドールＮ−ベンジルオキシカルボニル−８−フェニルアラニン及び５−アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２Ｒ−イルメチル）−１Ｈ−インドールを使用した。上に記載したようにクロマトグラフィーにかけ、白い泡状物として表題化合物（９０％）を得た：　ＣＨ２ＣＩ　２／ＣＨ３０Ｈ／アンモニア水［９：１：０．１］中のＲ，＝０．７．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ１６９．４．１５６．２．１３６゜６．１３６．１．１３４．０．１２９．４．１２９．０．１２８．７．１２８．５．１２８．２．１２８．０．１２７、６．１２７．０．１２３．　４．１１６．５．１１３゜６．１１１．４．１１１．３．６７、１．６６、６．５７゜４．５７．１．４０６７．３９．１．３１．４．２９．６．２１．８　；ＦＡＢ　ＬＲＭＳ　（ｍ／ｚ、相対的強度）５１１　（［ＭＨ”］　、７７）　、２８１　（１１）　、１４７　（１００）；　［Ｃ３１Ｈ３４Ｎ４０３・Ｈ］　 ′″に対するＨＲＭＳ計算値５１１．２７１２、実測値　５１１．２６８７゜Ｃ３凰Ｈ３４Ｎ４０３・０．７５Ｈ２０に対する計算値：Ｃ，７１，０４；Ｈ，６，８３；Ｎ、ｉｏ、６９゜実測値：Ｃ，７１゜２０　；Ｈ，６，８８；Ｎ、１０．　７２゜無水塩化メチレン、無水アセトニトリル、無水エタノール又はｉ−プロパツール（１０ｍＬ）中の５−アミノ−（Ｒ）−３−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（１，００ｍｍｏ　ｌ）及びトリメチルアミン（０゜１２６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）の窒素下、室温で撹拌した溶液にアルキル化剤（１，２５ｍｍｏｌ）を滴下添加する。次いで生じた反応溶液を基質によって１〜２０時間、窒素下、室温で撹拌する。生じた反応混合物を、シリカゲル（約２５ｇ）及び塩化メチレン：メタノール：アンモニア水［９：１：０．１］による溶離を使用して直接カラムクロマトグラフィーにかけ、５−アミノ−（Ｒ）−３−（Ｎ−アルキルピロリジン−２−イルメチル）−ＩＨ−インドールを生じる。

無水エタノール（１００ｍＬ）中の（Ｒ）　−３−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルビロリジン−２−イルメチル）−５−ジベンジルアミノ−ＩＨ−インドール（７，９０ｇ。

１４．９１ｍｍｏ　Ｉ）及びカーボン担持の湿性の水酸化パラジウム（Ｉｆ）（Ｐｅａｒ１ｍａｎ触媒、３．１６ｇ）の混合物を水素雰囲気下（３ａｔｍ）、室温で１２時間振盪した。生じた混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ液を蒸発し、減圧下で乾燥して表題化合物を白い泡状物（３，２０ｇ、１００％）として得た：　’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）δ〜３．６９　（ｍ、ＩＨ）　、３．３０〜２．９５　（ｍ１４Ｈ）、２．０９〜１．５５　（ｍ、４Ｈ）；”ＣＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ１４０．１．１３３．４．１２９．１．１２５゜０．１１４．６．１１３．１．１０９．８．１０５．１．６２．１．４６．０．３１．１．２９．１．２４．３；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ、相対的強度）２１５（Ｍ＋、２）、１９８　（１）、１４６　（１００）、１２８　（７）、１１７　（９）、７０　（６０）。

無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）　中の（Ｒ）−３−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルビロリジン−２−イルカルボニル）−５−ジベンジルアミノ−ＩＨ− インドール（１，５０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、水素化ホウ素リチウム（０，２４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、４゜０ｅｑ）を固体として添加した。生じた反応混合物を還流で４時間加熱した。次いで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌した。次いでこの水性混合物をエチルアセテート（３×２５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥（ＭｇＳ０４）シ、減圧下で蒸発した。生じた反応混合物を、シリカゲル（約５０ｇ）及びエチルアセテート／ヘキサン［１：３］による溶離を使用してカラムクロマトグラフィーにがけ、表題化合物（１，０２ｇ１７０％）を白い泡状物として得た：　ＦＡＢ　ＬＲＭＳ　（ｍ／ｚ、相対的強度）５３゜（ＭＨ” 、８７）、５２９　（Ｍ”、１００）　、４３９　（１０）、４０９　（１０）、３２５　（３２）、２３５　（２０）。

−２−イルカルボニル）−５−ジベンジルアミノ−１）（−インドール塩化メチレン（４５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−カルボベンジルオキシブロリン（３，５９ｇ、１４．４１ｍｍｏ　１）及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，１ｍＬ）の撹拌した混合物に、塩化オキサリル（１，８７ｍＬ、２１．６２ｍｍｏｌ、１．５８Ｑ）を滴下添加した。生じた沸騰する混合物（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｉｎｇ　ｍ１ｘｔｕｒｅ）を窒素下、室温で１．５時間撹拌した。次いで反応溶液を減圧下で蒸発して、残留物［（Ｒ）−Ｎ−カルボベンジルオキシブロリン酸塩化物］を得たが、これを無水エーテル（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液を、無水エーテル（７５ｍＬ）中の５−ジベンジルアミノインドール（９，００ｇ、２８．８１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及び臭化エチルマグネシウム（エーテル中３．０Ｍ、１０．０８ｍＬ、３０゜２５ｍｍｏ！、２．１ｅｑ）の撹拌し、前もって製造した溶液に滴下添加したが、後者は前記（Ｒ）−Ｎ−カルボベンジルオキシブロリン酸塩化物のエーテル性溶液の添加前の３０分間、窒素下、室温で撹拌しておいた。生じた反応混合物を窒素下、室温で３０分間撹拌し、次いでエチルアセテート（１００ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（７５ｍＬ）を添加した。有機層を除去し、水性層をエチルアセテート（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、減圧下で蒸発して緑色の油を得た。無水エーテル（５０ｍＬ）中のこの油の摩砕によって表題化合物を白い固体（３，２０ｇ、２１％）として得た：ｍ、　ｐ、　、１７６、０〜１７７、０℃；ＬＲＭＳ（ｍ／２、相対的強度）５４３　（１００、Ｍ＋）、４５３　（１０）、４０７　（７）　、３３９　（４０）、３０７　（１０）、２４７　（１０）、１５４　（３８）；　［α］　”＝＋　１１２’（テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　、ｃ＝１．０）：　Ｃｓ５Ｈ３３Ｎ３０３に対する計算値：Ｃ，７７，３２；Ｈ，６，１２；Ｎ、７，７３゜実測値：Ｃ，７７，３５：Ｈ，６，３０無水エタノール（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−ジベンジルアミノ−３−（Ｎ −メチルピロリジン−２−イルメチル）−ＩＨ−インドール（１，０８ｇ、２．６４ｍｍｏ　Ｉ）及びカーボン担持の水酸化パラジウム［Ｉ［］　（００，６ｇの混合物を水素雰囲気下（３ａ　ｔｍ）　、４０℃で４時間振盪した。生じた混合物を珪藻土を通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発して表題化合物（０，６０ｇ、２．６２ｍｍｏ　Ｉ、９９％）を白い泡状物として得た：　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　ａ）δ１０．６５　（ｂｒ　５１ＮＨ）、７．１４６３〜２．８３　（ｍ、７Ｈ）　、２．７８　（ｓ、３Ｈ）　、２゜０５〜１．６７　（ｍ、４Ｈ）；　［（Ｚ］　”＝＋９°　（ＭｅＯＨＳｃ＝１．０）；　Ｃ１４ＨＩｌｌＮ３に対するＨＲＭＳ計算値：２２９．１５７５；実測値：２２９．１５９３゜無水テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（０，９６ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、２゜０ｅｑ）の０℃で撹拌した混合物に、無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の（Ｒ）　−３−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルビロリジン−２−イルカルボニル）−５−ジベンジルアミノ−ＩＨ−インドール（６，９０ｇ、１２．６９ｍｍｏ　１）の溶液を滴下添加した。生じた反応混合物を窒素下、室温で３０分間撹拌した。次いで水素化ホウ素リチウム（０，５５ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を添加し、反応混合物を窒素下、還流（６６℃）で６時間加熱した。前記反応混合物を冷却し、水（１，５ｍＬ）　、水酸化ナトリウム溶液（２０％、１．５ｍＬ）及び更に水（４，５ｍＬ）を連続して添加した。生じた混合物を窒素下、室温で１時間撹拌し、珪藻土を通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発して緑色の油（８，８ｇ）を得た。この油を無水エタノール（９０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（８゜０ｇ）及び炭酸ナトリウム（８，０ｇ）を添加した。生じた混合物を還流で１２時間加熱した。次いで反応混合物を減圧下で蒸発し、残留物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）とエチルアセテート（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を除去し、水性層をエチルアセテート（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（ＭｇＳ０４）及び減圧下で蒸発して茶色の油を得た。この油を、シリカゲル（２００ｇ）及び塩化メチレン／メタノール／アンモニア水［９：１：０．１］による溶離を使用してカラムクロマトグラフィーにかけ、表題化合物（４，６３ｇ。

８９％）を薄縁の泡状物として得た＋　ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ７．８２　（ｂｒ　ｓ、ＮＨ）　、７．３５〜７゜９．５及び１３．９Ｈｚ、ＩＨ）　、２．３９〜２．　１５（ｍ、２Ｈ）　、２．３０　（ｓ、３Ｈ）　、１．８５〜１．４０　（ｍ、　４Ｈ）　：　１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ１４３．２．１３９．７．１３０．５．１２８．５．１２８．２．１２７．３．１２６．８．１２２．９．１１２．５．１１２．２．１１１．８．１０３．４．６７．０．５７．４．５６．４．４０．６．３１．４．２９．７．２１．９；Ｃ２、Ｈ３，Ｎ３に対するＨＲＭＳ計算値：４０９．２５２０；実測値：４０９．２４７５゜アセトニトリル（３０ｍＬ）中の５−アミノインドール（３，００ｇ、２２．７ｍｍｏ　１）及びトリエチルアミン（１０，５ｍＬ、７４．９ｍｏ　Ｉ、３．３ｅｑ、）の窒素下、室温で撹拌した混合物に臭化ベンジル（８，２ｍＬ。

６８．９ｍｍｏｌ、３．Ｏｅｑ、）を滴下添加した。生じた反応混合物を窒素下、還流で３時間加熱した。生じた反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発した。残留物をシリカゲル（約２００ｇ）及びエチルアセテート／ヘキサン［グラジェント１：９〜１：１］による溶離を使用してカラムクロマトグラフィーにかけ、表題化合物をオフホワイトの固体（６，１９ｇ、８７％）として得た：ｍ、ｐ、、１２４．０〜１２６．０℃；”ＣＮＭＲ（アセトン−δ６）δ１４４．３．１４０．８．１３１．８．１２９．９．１２９．２．１２８．３．１２７．５．１２５．７．１１３．５．１１２．４．１０６．４．１０１．９．５７．０、ＴＬＣ［ヘキサン中の１５％のエチルアセテート］：Ｒ，＝０．３゜国際謹審翰失フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４４５　ＡＢＵ　９４５４−４ＣＣＯ７Ｄ４０３１０６　２０５　７６０２−４Ｃ２０７７６０２−４ＣＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、ｎは０、１又は２であり；ｍは０又は１であり；Ｙ及びＷは各々アミノ酸残基であり；Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、アリール、Ｃ１− Ｃ３アルキルアリール又はＣ１−Ｃ３アルキルヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｐＲ３であり；Ｒ２はＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ＣＩ−Ｃ３アルキルアリール及び−ＯＲ５であり；Ｒ３はシアノ、トリフルオロメチル又は−ＯＲ４であり；Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアリール又はアリールであり；Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアリール又はアリールであり；Ｒ６は水素、−ＯＲ７又は−ＮＨＣＯＲ７であり、Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール又はＣｌ−Ｃ３アルキルアリールであり；ｐは１、２又は３であり；上記アリール基及び、上記アルキルアリール基のアリール部分はフェニル及び置換フェニルから独立して選択され、該置換フェニルはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミド、ニトロ及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよい］の化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
２．式Ｉの化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１に記載の化合物。
３．化合物がシスエピマーである請求項２に記載の化合物。
４．アミノ酸が天然アミノ酸である請求項１に記載の化合物。
５．式Ｉの化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲である請求項４に記載の化合物。
６．化合物がシスエピマーである請求項５に記載の化合物。
７．天然アミノ酸がアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトフアン、メチオニン、グリシン、セリン、スレオニン、システインチロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン又はヒスチジンである請求項４に記載の化合物。
８．式Ｉの化合物が ▲数式、化学式、表等がありまである請求項７に記載の化合物。
９．化合物がシスエピマーである請求項８に記載の化合物。
１０．ｎが１であり；ｍが０であり；アミノ酸が天然アミノ酸であり；Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり；Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｐｈ、−ＣＦ３又はＯＲ５である請求項１に記載の化合物。
１１．式Ｉの化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１０に記載の化合物。
１２．化合物がシスエピマーである請求項１１に記載の化合物。
１３．天然アミノ酸がアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン又はヒスチジンである請求項１０に記載の化合物。
１４．式Ｉの化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１３に記載の化合物。
１５．化合物がシスエピマーである請求項１４に記載の化合物。
１６．前記化合物が、５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシル）アミノ− ３−（Ｎ−メチルピロリジン−２Ｒ−イルメチル）−１Ｈ−インドール；５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−ヒスチジル）アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２Ｒ−イルメチル）−１Ｈ−インドール；５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−アラニル）アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２Ｒ−イルメチル）−１Ｈ−インドール；及び５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ− フェニルアラニル）アミノ−３−（Ｎ−メチルピロリジン−２Ｒ−イルメチル） −１Ｈ−インドールから選択される請求項１に記載の化合物。
１７．高血圧、鬱病、不安、摂食疾患、肥満、薬物乱用、群発頭痛、片頭痛、疼痛、並びに脈管疾患に関連した慢性発作性片頭痛及び頭痛から選ばれる症状の治療用医薬組成物であって、このような症状の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物と、医薬的に許容可能なキャリヤーからなる医薬組成物。
１８．不十分なセロトニン作動性神経伝達に起因する疾患の治療用医薬組成物であって、このような疾患の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーからなる医薬組成物。
１９．高血圧、鬱病、不安、摂食疾患、肥満、薬物乱用、群発頭痛、片頭痛、疼痛、並びに脈管疾患に関連した慢性発作性片頭痛及び頭痛から選ばれる症状の治療方法であって、このような症状の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を、このような治療を必要とする哺乳類に投与することからなる方法。
２０．不十分なセロトニン作動性神経伝達に起因する疾患の治療方法であって、このような症状の治療に有効な量の請求項１に記載の化合物を、このような治療を必要とする哺乳類に投与することからなる方法。
２１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは０、１又は２であり；Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６６アルキル、Ｃ３− Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６アルキニル、アリール、Ｃ１−Ｃ３アルキルァリール又はＣ１−Ｃ３アルキルヘテロアリール及び−（ＣＨ２）ｐＲ３であり；Ｒ３はシアノ、トリフルオロメチル又は−ＯＲ４であり；Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルアリール又はアリールであり；Ｒ６は水素、−ＯＲ７又は−ＮＨＣＯＲ７であり、Ｒ７は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール又はＣ１−Ｃ３アルキルアリールであり；Ｐは１、２又は３であり；上記アリール基及び、上記アルキルアリール基のアリール部分はフェニル及び置換フェニルから独立して選択され、該置換フェニルはＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキサミド、ニトロ及びＣ１−Ｃ４アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよい］の化合物。
２２．式ＩＩの化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項２１に記載の化合物。
２３．化合物がシスエピマーである請求項２２に記載の化合物。