JPH10120635A - 医薬化合物 - Google Patents

医薬化合物

Info

Publication number
JPH10120635A
JPH10120635A JP9285743A JP28574397A JPH10120635A JP H10120635 A JPH10120635 A JP H10120635A JP 9285743 A JP9285743 A JP 9285743A JP 28574397 A JP28574397 A JP 28574397A JP H10120635 A JPH10120635 A JP H10120635A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
mmol
acid
hydrogen
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP9285743A
Other languages
English (en)
Inventor
Barry Peter Clark
ピーター クラーク バリー
Richard Harris John
リチャード ハリス ジョン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co Ltd
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co Ltd
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co Ltd, Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co Ltd
Publication of JPH10120635A publication Critical patent/JPH10120635A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/10—Dibenzothiopyrans; Hydrogenated dibenzothiopyrans
    • C07D335/12—Thioxanthenes
    • C07D335/20—Thioxanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/90—Xanthenes with hydrocarbon radicals, substituted by amino radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 中枢神経系の疾患等の治療に有益な医薬化合
物を提供することにある。 【解決手段】２−アミノ−２−（３−シス−カルボキシ
シクロブチル）−３−（９−キサンチル）プロピオン
酸、２−アミノ−２−（３−シス−カルボキシシクロブ
チル）−３−（９−キサンチル）プロピオン酸、２−ア
ミノ−２−（３−シス−カルボキシシクロブチル）−３
−（９−ヒドロキシ−10−オキシド−９−チオキサンチ
ル）プロピオン酸、シス−２−アミノ−２−（３−カル
ボキシシクロブチル）−３−ナフチルプロパン酸、及び
２−アミノ−２−（トランス−３−カルボキシル−１−
フェニルシクロブチル）酢酸及びこれらの異性体並びに
これらの類縁体、これらの塩及びエステル。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は新規化合物及び医薬
品としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】哺乳類
の中枢神経系における興奮性神経伝達は主としてイオン
刺激性レセプター及び代謝刺激性レセプターに作用する
アミノ酸、Ｌ−グルタメートにより媒介されることが公
知であり、これらのレセプターとの相互作用により神経
伝達を変更する化合物は中枢神経系の障害の治療におけ
るそれらの潜在的な使用に重要である。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は式：
【０００４】
【化１１】
【０００５】の化合物又はこれらの塩もしくはエステル
である。式中、Ｒ1 はＹ又はＹ−C1-6アルキル（式中、
Ｙはカルボキシ、テトラゾリル、-SO2H 、-SO3H 、-OSO
3H、-CONHOH 、又は-P(OH)OR' 、-PO(OH)OR'、-OP(OH)O
R'もしくは-OPO(OH)OR' （式中、Ｒ’は水素、C1-6アル
キル、C2-6アルケニル又は必要により置換されていても
よいフェニル−C1-6アルキルである）である）であり、
Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は夫々水素、ヒドロキシル、ハロ、
カルボキシ、C1-6アルキル、カルボキシ−C1-6アルキ
ル、必要により置換されていてもよいフェニル、必要に
より置換されていてもよいフェニル−C1-6アルキル又は
C2-6アルケニルであり、Ｘ及びＺは夫々水素、C1-6アル
キル、C3-7シクロアルキル、必要により置換されていて
もよいフェニル、必要により置換されていてもよいフェ
ニル−C1-6アルキル、必要により置換されていてもよい
ナフチルメチル、必要により置換されていてもよいアン
トラセニルメチル、
【０００６】
【化１２】
【０００７】［式中、Ｒ”及びＲ”’は必要により置換
されていてもよいフェニル、又は
【０００８】
【化１３】
【０００９】（式中、ｎは０又は１〜３であり、Ｑは-O
- 、-NR''''-、-S- 、-SO-、-SO2- 、-CH2- 、-CH=CH-
、-CH2S-、-CH2O-、-CH2CH2-又は-CONR'''' （式中、
R'''' は水素又はC1-6アルキルである）であり、かつＲ
5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 は夫々水素、ハロ、C1-6
アルキル、C1-6アルキルオキシ又はヒドロキシである）
である］であり、但し、Ｘ及びＺの一つが水素であり、
又はＸ及びＺの両方が水素であることを条件とする。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明の化合物の特別な群は上記
式(I) の化合物又はこれらの塩もしくはエステルであ
り、式中、Ｒ1 はＹ又はＹ−C1-6アルキル（式中、Ｙは
カルボキシ、テトラゾリル、-SO2H 、-SO3H 、-OSO3H、
-CONHOH 、又は-P(OH)OR' 、-PO(OH)OR'、-OP(OH)OR'も
しくは-OPO(OH)OR' （式中、Ｒ’は水素、C1-6アルキ
ル、C2-6アルケニル又は必要により置換されていてもよ
いフェニル−C1-6アルキルである）である）であり、Ｒ
2 、Ｒ3 及びＲ4 は夫々水素、ヒドロキシル、ハロ、カ
ルボキシ、C1-6アルキル、カルボキシ−C1-6アルキル、
必要により置換されていてもよいフェニル、必要により
置換されていてもよいフェニル−C1-6アルキル又はC2-6
アルケニルであり、Ｘ及びＺは夫々水素、C1-6アルキ
ル、C3-7シクロアルキル、必要により置換されていても
よいフェニル、必要により置換されていてもよいフェニ
ル−C1-6アルキル、
【００１１】
【化１４】
【００１２】［式中、Ｒ”及びＲ”’は必要により置換
されていてもよいフェニル、又は
【００１３】
【化１５】
【００１４】（式中、ｎは０又は１〜３であり、Ｑは-O
- 、-NH-、-S- 、-CONH-又は-CH2CH2-であり、かつＲ5
及びＲ7 は夫々水素、ハロ又はC1-6アルキルである）で
ある］であり、但し、Ｘ及びＺの一つが水素であり、又
はＸ及びＺの両方が水素であることを条件とする。
【００１５】本発明の化合物の更に別の群は上記式(I)
の化合物又はこれらの塩もしくはエステルであり、式
中、Ｒ1 はＹ又はＹ−C1-6アルキル（式中、Ｙはカルボ
キシ、テトラゾリル、-SO2H 、-SO3H 、-OSO3H又は-CON
HOH である）であり、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は夫々水素、
ヒドロキシル、ハロ、カルボキシ、C1-6アルキル、カル
ボキシ−C1-6アルキル、必要により置換されていてもよ
いフェニル、必要により置換されていてもよいフェニル
−C1-6アルキル又はC2-6アルケニルであり、Ｘ及びＺは
夫々水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、必要に
より置換されていてもよいフェニル、必要により置換さ
れていてもよいフェニル−C1-6アルキル、必要により置
換されていてもよいナフチルメチル、必要により置換さ
れていてもよいアントラセニルメチル、
【００１６】
【化１６】
【００１７】［式中、Ｒ”及びＲ”’は必要により置換
されていてもよいフェニル、又は
【００１８】
【化１７】
【００１９】（式中、ｎは０又は１〜３であり、Ｑは-O
- 、-NR''''-、-S- 、-SO-、-SO2- 、-CH2- 、-CH=CH-
、-CH2S-、-CH2O-、-CH2CH2-又は-CONR'''' （式中、
R'''' は水素又はC1-6アルキルである）であり、かつＲ
5 、Ｒ6 、Ｒ7 、Ｒ8 及びＲ9 は夫々水素、ハロ、C1-6
アルキル、C1-6アルキルオキシ又はヒドロキシである）
である］であり、但し、Ｘ及びＺの一つが水素であり、
又はＸ及びＺの両方が水素であることを条件とする。
【００２０】本発明の化合物は中枢神経系の疾患、例え
ば、神経病、例えば、神経退化性疾患の治療、並びに抗
精神病薬、抗痙攣薬、鎮痛薬及び鎮吐薬としてのそれら
の使用の指示の試験で活性であることがわかった。上記
一般式において、C1-6アルキル基は直鎖又は分岐鎖、例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル及びイソブチルであってもよく、メチル又はエチルで
あることが好ましい。Ｙ−C1-6アルキル基、又はカルボ
キシ−C1-6アルキル基はＹ又はカルボキシにより置換さ
れたアルキル基のような基、例えば、Y(CH2)m - 又はHO
2C(CH2) m （式中、ｍは１〜６である）である。C2-6ア
ルケニル基として、例えば、ビニル、２−プロペニル、
３−ブテニル、４−ペンテニル及びイソプロペニルが挙
げられ、アルケニル基は一つより多い二重結合及びその
他に一つ以上の三重結合を含むことができる。好ましい
アルケニル基は式R-CH=CH-（式中、ＲはC1-4アルキルで
ある）の基である。必要により置換されていてもよいフ
ェニル−C2-6アルケニルは一つのこのようなアルケニル
基により結合された必要により置換されていてもよいフ
ェニルである。C3-7シクロアルキル基は、例えば、シク
ロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである
ことが好ましく、これらの基は必要により１個又は２個
のメチル置換基により置換されていてもよい。
【００２１】ハロ置換基はフルオロ、クロロ、ブロモ又
はヨードであってもよく、クロロであることが好まし
い。
【００２２】上記式(I) において、必要により置換され
ていてもよいフェニルは必要により、例えば、C1-4アル
キル、特にメチル、C1-4アルコキシ、特にメトキシ及び
エトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、特
にブロモ、クロロ及びフルオロ、トリフルオロメチル、
ニトロ、アミノ、C1-4アシルアミノ及びC1-4アルキルチ
オから選ばれた一つ以上の置換基、好ましくは１〜３個
の置換基で置換されていてもよい。置換される場合、フ
ェニル基は１〜３個の置換基で置換されることが好まし
い。必要により置換されていてもよいフェニル−C1-6ア
ルキル基はアルキレン鎖により結合された基のような
基、例えば、フェニル-(CH2)p （式中、ｐは１〜６であ
る）であり、最も好ましい例はベンジルである。必要に
より置換されていてもよいナフチルメチル又は必要によ
り置換されていてもよいアントラセニルメチルは、必要
により置換されていてもよいフェニルについて上記され
たように一つ以上のフェニル環で置換されていてもよ
い。
【００２３】上記式(I) において、Ｙはカルボキシ、テ
トラゾリル、-SO2H 、-SO3H 、-OSO 3H又は-CONHOH であ
ることが好ましく、特にカルボキシである。Ｒ1 の好ま
しい意味はカルボキシ、テトラゾリル、-SO2H 、-SO3H
、-OSO3H、-CONHOH 及びカルボキシ−C1-6アルキルで
あり、特に好ましい意味はカルボキシ及びカルボキシ−
C1-6アルキルであり、カルボキシが全ての中で最も好ま
しい。Ｘ又はＺがジフェニル部分である場合、それは式
【００２４】
【化１８】
【００２５】のものであることが好ましく、必要により
置換されていてもよいジフェニルエチル基、特にジフェ
ニルエチルそれ自体であることが更に好ましい。Ｘ又は
Ｚが
【００２６】
【化１９】
【００２７】である場合、ｎは１であることが好まし
く、Ｑは-O- 又は-S- であることが好ましい。基Ｒ9 は
水素であることが好ましい。フェニル置換基Ｒ5 、
Ｒ6 、Ｒ7 及びＲ8 は水素又はハロであることが好まし
く、Ｒ6 及びＲ8 は水素であることが最も好ましい。好
ましい例はキサンチルメチル及びチオキサンチルメチル
である。化合物の好ましい群は、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 が
夫々水素、ヒドロキシル、ハロ、カルボキシ、C1-6アル
キル、カルボキシ−C1-6アルキル、必要により置換され
ていてもよいフェニル又は必要により置換されていても
よいフェニルC1-6アルキルである化合物である。置換基
Ｒ2 及びＲ4 は水素、カルボキシ又は必要により置換さ
れていてもよいフェニルであることが更に好ましく、水
素であることが最も好ましい。基Ｒ3 は水素又はカルボ
キシ、特に水素であることが好ましい。
【００２８】Ｚは水素であることが更に好ましい。化合
物の好ましい群は、Ｒ1 が-CO2H であり、Ｒ2 、Ｒ3 及
びＲ4 が全て水素であり、かつＸがR"R'''CH- C1-6アル
キル又は
【００２９】
【化２０】
【００３０】（式中、ｎは１であり、かつＱは-O- であ
る）である上記式(I) の化合物、並びにこれらの塩及び
エステルである。更に好ましい群はＱが-S- であるこの
ような化合物である。このような化合物はアミノ酸α−
炭素でＳ配置のものであることが好ましい。又、本発明
の化合物の塩が調製でき、このような塩が本発明に含ま
れることが理解されるであろう。それらは公知の塩基付
加塩又は酸付加塩のいずれであってもよい。塩基塩の例
は水酸化アンモニウム並びにアルカリ金属及びアルカリ
土類金属の水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩から誘導され
る塩、並びに脂肪族アミン及び芳香族アミン、脂環式ジ
アミン及びヒドロキシアルキルアミンから誘導される塩
である。このような塩の調製に特に有益な塩基として、
水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウ
ム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、メチルアミ
ン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシ
ルアミン及びエタノールアミンが挙げられる。カリウム
及びナトリウム塩形態が特に好ましい。
【００３１】酸付加塩は好適な酸、例えば、無機酸、例
えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸又はリン酸、又は
有機酸、例えば、有機カルボン酸、例えば、グリコール
酸、マレイン酸、フマル塩、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、サリチル酸もしくはｏ−アセトキシ安息香酸、もし
くは有機スルホン酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸、トルエン−ｐ−スルホン酸もしく
はナフタレン−２−スルホン酸との医薬上許される、無
毒性付加塩であることが好ましい。医薬上許される塩の
他に、その他の塩が本発明に含まれる。それらは化合物
の精製又はその他の、例えば、医薬上許される塩の調製
における中間体として利用されてもよく、又は同定、特
性決定もしくは精製に有益である。又、化合物はエステ
ル形態で使用でき、このようなエステルは脂肪族又は芳
香族、例えば、アルキルエステル及びフェノールエステ
ルである。最も好ましいエステルはC1-4アルカノールか
ら誘導されたアルキルエステル、特にメチルエステル及
びエチルエステルである。
【００３２】本発明の化合物は幾何異性を示すことがで
き、一つ以上の不斉炭素原子を含むことができ、これが
鏡像体及びジアステレオマーを生じることが理解される
であろう。化合物はラセミ体又は鏡像体として調製で
き、所望により、個々の鏡像体が通常の技術、例えば、
Ｌ−リシンとの塩の結晶化による分割によりラセミ体か
ら単離し得る。
【００３３】又、本発明は 1)式：
【００３４】
【化２１】
【００３５】の化合物、 2)式：
【００３６】
【化２２】
【００３７】の化合物、又は 3)式：
【００３８】
【化２３】
【００３９】の化合物（式中、Ｒはエステル基、好まし
くはC1-4アルキルであり、かつＡは-NHCHO又は-N=C=Oで
ある）を加水分解することを特徴とする本発明の化合物
の製造方法を含む。別法(1) に関して、この反応は好適
な溶媒、例えば、水中で50℃から200 ℃までの高温で、
酸又は塩基、例えば、塩酸又は水酸化ナトリウムの存在
下で行われることが好ましい。式(II)の中間体化合物は
式：
【００４０】
【化２４】
【００４１】の化合物を水性エタノール中でバチェラー
ベルグス(Bucherer Bergs)反応の条件下で、例えば、30
℃から120 ℃までの温度でシアン化カリウム及び炭酸ア
ンモニウムと反応させることにより調製し得る。式(V)
の化合物は幾つかの経路により合成し得る。例えば、Ｒ
1 〜Ｒ4 の一つ以上がカルボキシである場合に適当に保
護されたカルボン酸：
【００４２】
【化２５】
【００４３】と塩化オキサリルの反応は酸塩化物を生
じ、これはノチェル(Knochel) カップリングにより有機
亜鉛試薬X-ZnI と反応させられると、化合物(V) を生じ
る。又、Ｘが基：
【００４４】
【化２６】
【００４５】であり、かつＲ9 が水素又はC1-6アルキル
である場合、式(V) の化合物はケトエステルを生じるた
めの式LiO2CCHLiCO2Etのマロネート試薬との反応により
上記酸塩化物から調製でき、そのケトエステルは酢酸及
び
【００４６】
【化２７】
【００４７】との反応で中間体を生じ、これが加水分解
され、脱カルボキシル化されると式(V) の化合物を与え
る。
【００４８】
【化２８】
【００４９】別法(2) に関して、この反応は溶媒、例え
ば、水中で30℃から200 ℃までの高温で、酸又は塩基、
例えば、塩酸の存在下で行われることが好ましい。中間
体化合物(III) はストレッカー(Strecker)反応に従って
式(V) の化合物をシアン化カリウム及び塩化アンモニウ
ムと反応させることにより調製し得る。別法(3) に関し
て、この反応は溶媒、例えば、テトラヒドロフラン及び
水中で50℃から150 ℃までの高温で、酸又は塩基、例え
ば、水酸化ナトリウムの存在下で行われることが好まし
い。式(IV)の中間体はデヒドロアミノ酸を得るためのN
C.CH2CO2Me との反応により式：
【００５０】
【化２９】
【００５１】のケトンから調製でき、そのデヒドロアミ
ノ酸は、例えば、水素及びパラジウム、又はホウ水素化
ナトリウムにより還元されると、式(IV)のホルムアミド
化合物を与える。式(I) 中のＺが水素以外である場合、
中間体化合物はデヒドロマロネートを有機銅試薬（これ
はＺ基の共役付加をもたらす）と反応させることにより
調製し得る。式(IV)のイソシアネート化合物は式：
【００５２】
【化３０】
【００５３】の化合物のジベンジル化、アジドの生成及
びクルチウス法による転位により調製し得る。上記式(I
I)の化合物、並びにこれらの塩及びエステルは新規であ
り、本発明の更に別の局面として含まれる。又、本発明
の化合物は型：
【００５４】
【化３１】
【００５５】の中間体から既知方法により調製し得る。
本発明の化合物は医薬活性を有する。それらは代謝刺激
性グルタメートレセプターに対するアフィニティーを有
することが示された。興奮性アミノ酸レセプター又はグ
ルタメートレセプターは二つの型、イオン刺激性及び代
謝刺激性に細分される。イオン刺激性グルタメートレセ
プターは多量体錯体を形成する多種サブユニットタンパ
ク質を含む固有のリガンドゲート付きイオンチャンネル
である。イオン刺激性グルタメートレセプターはアゴニ
ストＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート、AMPA、及びカイ
ネートにより選択的に活性化される(Sommer B.及びSeeb
urg P.H., Trends Pharmacol.Sci. 13:291-296, 199
3)。代謝刺激性グルタメートレセプターは、ホスホイノ
シチド加水分解を増大し、cAMP形成を減少するためにカ
ップリングされる新規な分子構造を有するＧタンパク質
結合レセプターのファミリーである(Schoepp D.D. 及び
Conn J.P., TrendsPharmacol.Sci. 14:13-20, 1993)。
代謝刺激性グルタメートレセプターは１Ｓ，３Ｒ−１−
アミノシクロペンタン−１，３−ジカルボン酸（１Ｓ，
３Ｒ−ＡＣＰＤ）により選択的に活性化し得る。
【００５６】本発明の化合物は、アゴニストによるホス
ホイノシチド加水分解の刺激を含む、100 μM 未満のIC
50値で代謝刺激性グルタメートレセプター第二メッセン
ジャー応答を阻止する（Schoepp D.D.、Johnson B.G.、
True R.A. 、及びMonn J.A.,Eur.J.Pharmacol.-Mol.Pha
rmacol.Section 207: 351-353, 1991 、及びKingstonA.
E. ら, Neuropharmacology 34, N8, 887-894, 1995 を
参照のこと）。又、化合物の幾つかはフォルスコリン刺
激cAMP形成の１Ｓ，３Ｒ−ＡＣＰＤ誘発抑制を反転する
（Schoepp D.D.、Johnson B.G.、及びMonn J.A., J.Neu
rochem. 58: 1184-1186, 1992)。又、代謝刺激性グルタ
メートレセプターに対する化合物の幾つかのアフィニテ
ィーが代謝刺激性グルタメートレセプター活性に関する
試験であるラット脳細胞膜に結合する１Ｓ，３Ｒ−ＡＣ
ＰＤ感受性3H- グルタメートの選択的置換（Schoepp D.
D. 、True R.A., Neuroscience Lett. 145: 100-104,
1992) により実証された。
【００５７】こうして、本発明の化合物は神経病、例え
ば、急性神経退化性疾患、例えば、卒中、脳虚血並びに
頭脊髄トラウマ、並びに慢性神経退化性疾患、例えば、
アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化
症、エイズ誘発痴呆及びハンチントン舞踏病の治療にお
ける使用に指示される。又、化合物は抗精神病薬、抗痙
攣薬、鎮痛薬及び鎮吐薬としての使用に指示される。
又、それらは抗不安薬及び抗鬱剤としての潜在的な用途
がある。
【００５８】又、本発明は式(I) の化合物、又はその医
薬上許される塩と混在して医薬上許される希釈剤又は担
体を含む医薬組成物を含む。化合物は種々の経路によ
り、例えば、経口経路もしくは直腸経路、局所又は非経
口的に、例えば、注射により投与されてもよく、通常医
薬組成物の形態で使用される。このような組成物は本発
明の一部を形成し、医薬分野で公知の方法で調製され、
通常、医薬上許される希釈剤又は担体と混在して少なく
とも一種の活性化合物を含む。本発明の組成物をつくる
際に、活性成分が通常担体と混合され、又は担体により
希釈され、かつ／又は担体で封入され、これは、例え
ば、カプセル、サッシェ、紙容器又はその他の容器の形
態であってもよい。担体が希釈剤として利用できる場
合、それは固体、半固体、又は液体の物質であってもよ
く、これは活性成分のビヒクル、賦形剤又は媒体として
作用する。こうして、組成物は固体として、又は液体媒
体中の錠剤、ロゼンジ、サッシェ、カシエ剤、エリキシ
ル剤、懸濁液、例えば、10重量％までの活性化合物を含
む軟膏、軟質及び硬質のゼラチンカプセル、座薬、注射
液及び懸濁液並びに無菌パッケージされた粉末の形態で
あってもよい。
【００５９】好適な担体の幾つかの例はラクトース、デ
キストロース、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、澱
粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、
トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロー
ス、メチルヒドロキシベンゾエート及びプロピルヒドロ
キシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム
及び鉱油である。注射可能な形態の組成物は、当業界で
公知であるように、患者への投与後に活性成分の迅速な
放出、徐放又は遅延した放出を与えるように製剤化し得
る。組成物が単位投薬形態で製剤化される場合、夫々の
単位投薬は５mgから500mgまで、例えば、15mgから200mg
までを含むことが好ましい。“単位投薬形態" という
用語はヒト被験者及び動物のための単位投薬として好適
な物理的に別個の単位を表す。夫々の単位は、必要とさ
れる医薬担体と混在して、所望の治療効果を生じるよう
に計算された所定量の活性物質を含む。
【００６０】活性化合物は広い投薬量範囲にわたって有
効であり、例えば、毎日の投薬量は通常0.5mg/kgから30
0mg/kgまでの範囲、更に通常5mg/kgから100mg/kgまでの
範囲内に入るであろう。しかしながら、投与される量
は、治療すべき症状、投与すべき化合物の選択及び選択
された投与の経路を含む関連の状況に鑑みて医師により
決められることが理解され、それ故、上記投薬量範囲は
本発明の範囲を何ら限定しないことが意図されている。
本発明が以下の実施例により説明される。
【００６１】
【実施例】実施例１ ２−アミノ−２−（３−シス−カルボキシシクロブチ
ル）−３−（９−キサンチル）プロピオン酸及び２−ア
ミノ−２−（３−トランス−カルボキシシクロブチル）
−３−（９−キサンチル）プロピオン酸 i)シス−及びトランス−３−フェニルシクロブタンカル
ボン酸 固体３−フェニルシクロブタン−１，１−ジカルボン酸
(44g、0.2 モル) の攪拌混合物を30分間にわたって210
℃に加熱した。固体が融解し、二酸化炭素が発生して標
題生成物を淡黄色の液体（シス異性体及びトランス異性
体の1:1 混合物）として生じた。
【００６２】ii) フェニルシス−及びトランス−３−フ
ェニルシクロブタンカルボキシレート 乾燥ジメチルホルムアミド(50 ml) 中のシス−及びトラ
ンス−３−フェニルシクロブタンカルボン酸(26.5g、0.
15モル) の攪拌溶液に、フェナシルブロミド(30g、0.15
モル) 、続いて固体フッ化カリウム(19.1g、0.33モル)
を添加した。室温で２時間後に、その懸濁液を水(250m
l) に注ぎ、ジエチルエーテル(2 x 150ml) で抽出し
た。抽出物を0.1Mの炭酸カリウム水溶液(3 x 100ml) 、
食塩水溶液(200ml) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過し、蒸発させて標題生成物を黄色の油とし
て得た。
【００６３】iii)フェナシルシス−及びトランス−３−
（カルボキシ）シクロブタンカルボキシレート 三塩化ルテニウム水和物(750mg) をフェナシルシス−及
びトランス−３−フェニル−シクロブタンカルボキシレ
ート(44g、150 ミリモル) 、過ヨウ素酸(486g、2.13モ
ル) 、水(450ml) 、アセトニトリル(300ml) 及び四塩化
炭素(300ml) の機械攪拌混合物に室温で添加した。暗色
の反応混合物を激しく攪拌して二つの層を混合し、温和
な発熱反応を外部冷却により25-35 ℃に保った。16時間
後に、その混合物を冷却し、ジエチルエーテル(600ml)
を激しく攪拌しながら添加した。エーテル層を分離し、
食塩水溶液(4 x 200ml) で洗浄し、乾燥させ、濾過し、
蒸発させて褐色の油を得た。粗生成物をフラッシュシリ
カによるクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエ
ーテル：石油エーテル40-60 2:1で溶離して標題生成物
をワックス状固体として得た。
【００６４】iv) フェナシルシス−及びトランス−３−
［（９−キサンチル）メチルケト］シクロブタンカルボ
キシレート フェナシルシス−及びトランス−３−（カルボキシ）シ
クロブタンカルボキシレート(1.15g、4.4 ミリモル) を
室温で塩化オキサリル(3ml) に溶解した。溶液が徐々に
発生し、１時間後に蒸発させた。残留油を乾燥トルエン
(10 ml) に再度溶解し、再度蒸発させ、トルエンに再度
溶解して酸塩化物の溶液を得た。乾燥トルエン(17 ml)
及びジメチルアセトアミド(2.4ml) 中の（９−キサンチ
ル）メチルヨージド(1.70g、5.3 ミリモル) 及び亜鉛／
銅カップル(0.82g、12.7ミリモル) の混合物を窒素雰囲
気下で３時間にわたって60℃で攪拌した。テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム［0 ］(0.24g、
0.21ミリモル) を添加し、60℃で５分後に室温に冷却し
た。上記酸塩化物の溶液を添加し、その混合物を室温で
１時間攪拌した。その反応混合物を酢酸エチル(30 ml)
、水(1ml) で希釈し、セライトのパッドで濾過した。
濾液を食塩水溶液(2 x 20 ml) で洗浄し、乾燥させ、濾
過し、蒸発させて黄色の油(3.18g) を得た。粗生成物を
フラッシュシリカによるクロマトグラフィーにより精製
し、クロロホルム中２％のメタノールで溶離して標題生
成物を黄色の油として得た。
【００６５】v)シス−及びトランス−３−［（９−キサ
ンチル）メチルケト］シクロブタンカルボン酸 方法１ エタノール(3.5ml) 中のフェナシルシス−及びトランス
−３−［（９−キサンチル）メチルケト］シクロブタン
カルボキシレート(0.34g、0.77ミリモル) 及び2Mの水酸
化ナトリウム(1ml、２ミリモル）の混合物を室温で20時
間攪拌した。水(3ml) を添加し、その混合物を2Mの塩酸
(1.1ml) で酸性にして油を沈殿させた。その混合物をジ
クロロメタン(2 x 5ml) で抽出し、抽出物を乾燥させ、
濾過し、蒸発させて生成物及びフェナシルアルコールを
含む黄色の油を得た。その油を水(5ml) 及び2Mの水酸化
ナトリウム(1ml) で処理し、その水溶液をジエチルエー
テル(3 x 5ml) で洗浄した。その水溶液を2Mの塩酸(1.2
ml) で酸性にし、ジクロロメタン(2 x 5ml) で抽出し
た。抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させて標題生成物
をワックス状固体として得た。
【００６６】方法２ エチル２−（９−キサンチル）−３−オキソ−３−［３
−（フェナシルメチルオキシカルボニル）シクロブチ
ル］プロパネート(3.0g 、5.8 ミリモル) 、2Mの水酸化
ナトリウム水溶液(14.5 ml、29ミリモル) 及びエタノー
ル(14.5 ml) の攪拌溶液を20時間にわたって還流下に加
熱した。その混合物を小容積に蒸発させ、次いで水(30
ml) に再度溶解した。その塩基性水溶液をジエチルエー
テル(2 x 30 ml) で洗浄し、次いで5Mの塩酸(10 ml) で
pH１に酸性にした。その酸性水溶液をジエチルエーテル
(2 x 30 ml) で抽出し、次いで抽出物を乾燥させ、濾過
し、蒸発させて黄色の油(2.04g) を得た。フラッシュシ
リカでクロマトグラフィーにかけ、ジエチルエーテルで
溶離して標題生成物をワックス状固体として得た。
【００６７】vi) エチル３−オキソ−３−［３−（フェ
ナシルメチルオキシカルボニル）シクロブチル］プロパ
ネート フェナシルシス−及びトランス−３−（カルボキシ）シ
クロブタンカルボキシレート(7.86g、30ミリモル) を室
温で塩化オキサリル(18ml)に溶解した。溶液が発生し、
30分後に蒸発させた。残留油を乾燥トルエン(20 ml) に
再度溶解し、再度蒸発させ、乾燥テトラヒドロフラン(4
0 ml) に再度溶解して酸塩化物の溶液を得た。ｎ−ヘキ
サン中のｎ−ブチルリチウム(2.5M)の溶液(40.8 ml、10
2 ミリモル)を乾燥テトラヒドロフラン(100ml) 中のモ
ノエチルマロネート(6.73g、51ミリモル) の激しく攪拌
した溶液に10分間にわたって滴下して添加し、窒素雰囲
気下で-60 ℃に冷却した。温度を添加中に-5℃に上昇さ
せた。-5℃で10分後に、その混合物を-60 ℃に再度冷却
し、酸塩化物の溶液をその懸濁液に５分間にわたって滴
下して添加した。-60 ℃で30分後に、その混合物を-30
℃に温め、次いで激しく攪拌したジエチルエーテル(200
ml) 及び塩酸水溶液(1M 、120 ml) に注いだ。エーテル
層を分離し、水(200ml) 、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
(3 x 200ml) 、食塩水(2 x 100ml) で洗浄し、次いで乾
燥させ、濾過し、蒸発させて褐色の油を得た。生成物を
フラッシュシリカによるクロマトグラフィーにより精製
し、１％のメタノールを含むクロロホルムで溶離し、2.
5 ％のメタノールまで増加して溶離して標題生成物を黄
色の油として得た。
【００６８】vii)エチル２−（９−キサンチル）−３−
オキソ−３−［３−（フェナシルメチルオキシカルボニ
ル）シクロブチル］プロパネート 酢酸(20 ml) を室温でエタノール(20 ml) 中の９−ヒド
ロキシキサンテン(3.96g、20ミリモル) 及びエチル３−
オキソ−３−［３−（フェナシルメチルオキシカルボニ
ル）シクロブチル］プロパネート(6.0g 、18ミリモル)
の攪拌懸濁液に添加した。透明溶液が生成し、室温で７
日間放置した。その反応混合物を水(100ml) で希釈し、
ジエチルエーテル(2 x 100ml) で抽出した。エーテル抽
出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3 x 100ml) 、食塩
水溶液(100ml) で洗浄し、次いで乾燥させ、濾過し、蒸
発させて黄色の油を得た。フラッシュシリカによるクロ
マトグラフィーにより精製して（２％のメタノールまで
増加する１％のメタノールを含むクロロホルムで溶離し
て）標題生成物を黄色の油として得た。
【００６９】viii) ５−（シス−及びトランス−３−カ
ルボキシシクロブチル）−５−［（９−キサンチル）メ
チル］イミダゾリジン−２，４−ジオン エタノール−水(1:1、10ml) 中のシス−及びトランス−
３−［（９−キサンチル）メチルオキシケト］シクロブ
タンカルボン酸(1.70g、5.3 ミリモル) 、シアン化カリ
ウム(0.69g、10.6ミリモル) 及び炭酸アンモニウム(2.0
g 、21.2ミリモル) の攪拌混合物をPTFEライニングした
ステンレス鋼加圧容器中で16時間にわたって80℃に加熱
した。その冷却混合物を水(30 ml) で希釈し、5Mの塩酸
(10 ml)を滴下して添加して慎重に酸性にした。攪拌混
合物が発生し、濃厚な固体が沈殿した。固体を濾過し、
0.1Mの塩酸(2 x 10 ml) で洗浄し、減圧で乾燥させて標
題生成物を白色の固体として得た。
【００７０】ix) ２−アミノ−２−（３−シス−カルボ
キシシクロブチル）−３−（９−キサンチル）プロピオ
ン酸及び２−アミノ−２−（３−トランス−カルボキシ
シクロブチル）−３−（９−キサンチル）プロピオン酸 2Mの水酸化ナトリウム(21.5 ml、43ミリモル) 中の５−
（シス−及びトランス−３−カルボキシシクロブチル）
−５−［（９−キサンチル）メチル］イミダゾリジン−
２，４−ジオン(1.70g、4.3 ミリモル) の攪拌溶液をPT
FEライニングしたステンレス鋼加圧容器中で20時間にわ
たって170 ℃に加熱した。室温に冷却した後、黄色の溶
液を水(10 ml) で希釈し、5Mの塩酸(8.5ml、45ミリモ
ル) でpH４に酸性にした。沈殿した固体を激しく攪拌
し、濾過し、0.01M の塩酸(20 ml) で洗浄し、乾燥させ
て標題生成物を黄褐色の固体（融点>250℃) として得
た。
【００７１】実施例２ ２−アミノ−２−（３−シス−カルボキシシクロブチ
ル）−３−（９−キサンチル）プロピオン酸 i)５−（シス−３−カルボキシシクロブチル）−５−
［９−キサンチル）メチル］イミダゾリジン−２，４−
ジオン ５−（シス−及びトランス−３−カルボキシシクロブチ
ル）−５−［（９−キサンチル）メチル］イミダゾリジ
ン−２，４−ジオン(80mg)の混合物を酢酸(3ml) 及び水
(1ml) から２回再結晶して標題生成物を白色針状体（融
点281 ℃）として得た。1H NMR (d6-DMSO)δ12.1 (1H,
br s, CO 2 H ), 10.6 (1H, s, CON H CO), 8.39 (1H,
s, CON H ), 7.05-7.35 (8H, m, Ar H ), 4.00 (1H, q,
CHAr2),2.76 (1H, 五重線, C H CO2), 2.27 (1H, 五重
線, C H C), 1.55-2.0 (6H, m, 3X C H2 ) ii) ２−アミノ−２−（３−シス−カルボキシシクロブ
チル）−３−（９−キサンチル）プロピオン酸 ２−アミノ−２−（３−シス−及びトランス−カルボキ
シシクロブチル）−３−（９−キサンチル）プロピオン
酸の混合物(5mg) を、250 x 4.6 mmのKR100-5C18カラム
を使用して分取高圧液体クロマトグラフィーにより精製
し、10mMのギ酸アンモニウムを含むアセトニトリル：
水：ギ酸25:75:0.1 で溶離した。10.4分のピークの溶離
液を回収し、蒸発、乾燥させ、水に再度溶解し、凍結乾
燥して標題生成物を白色の固体として得た。
【００７２】実施例３ ２−アミノ−２−（３−シス−カルボキシシクロブチ
ル）酢酸 i)メチルＮ−ホルミル−α−（３−メトキシカルボニル
シクロブチリデン）グリシネート 乾燥テトラヒドロフラン(10 ml) 中の水素化ナトリウム
(0.27g、6.63ミリモル、60％の油分散液）の懸濁液に、
激しく攪拌しながら５分間にわたって乾燥テトラヒドロ
フラン(20 ml) 中の３−メトキシカルボニルシクロブタ
ノン(0.707g 、5.52ミリモル) 及びメチルイソシアノア
セテート(0.6g 、6.07ミリモル) の溶液を滴下して添加
した。その反応混合物を室温で２時間攪拌し、０℃に冷
却し、10％の酢酸水溶液(20 ml) を滴下して添加した。
その有機溶媒を減圧で除去し、得られる溶液をジクロロ
メタン(3 x 20 ml) で抽出した。合わせた抽出物を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて油を
得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより
精製し、酢酸エチル−ヘキサン(1:1、3:2)で溶離してメ
チルＮ−ホルミル−α−（３−メトキシカルボニルシク
ロブチリデン）グリシネートを無色の油として得た。
【００７３】ii) メチルＮ−ホルミル−α−（３−メト
キシカルボニルシクロブチル）グリシネート メタノール(40 ml) 中のメチルＮ−ホルミル−α−（３
−メトキシカルボニルシクロブチリデン）グリシネート
(4.24mg 、1.87ミリモル) の溶液を65 psiで1.5 時間に
わたって10％パラジウム−カーボン(60mg)で水素化し
た。その反応混合物をセライトのパッドで濾過し、蒸発
させて標題化合物を無色の油として得た。 iii)２−アミノ−２−（３−シス−カルボキシシクロブ
チル）酢酸 メチルＮ−ホルミル−α−（３−メトキシカルボニルシ
クロブチル）グリシネート(200mg、0.88ミリモル) の溶
液をテトラヒドロフラン(2ml) 及び水酸化ナトリウム水
溶液(2M 、2.6 ml) の混合物中で５時間にわたって還流
下に加熱した。冷却した反応混合物を塩酸水溶液(2M)で
中和し、陽イオン交換クロマトグラフィー（ダウエック
ス50 x 8-100) により精製した。そのカラムを水、水−
THF 1:1そして再度水で連続して溶離した。そのアミノ
酸を最後に水−ピリジン9:1 で溶離した。ピリジンを減
圧で除去し、残渣を水から凍結乾燥して標題化合物を白
色の固体（融点229-231 ℃) として得た。
【００７４】実施例４ ２−アミノ−２−（３，３−ジカルボキシシクロブチ
ル）酢酸 i)ジエチル−３，３−ジカルボキシシクロブタノン アセトン(95 ml) 及びｐ−トルエンスルホン酸(1.38g、
8.02ミリモル) 中のジエチル−３，３−ジメトキシシク
ロブタンジカルボキシレート(10.36g 、39.8ミリモル)
の攪拌混合物を65℃に一夜加熱した。更にｐ−トルエン
スルホン酸(200mg、1.16ミリモル) 及びアセトン(15 m
l) を添加し、温度を２時間にわたって75℃に上昇させ
た。その反応を室温に冷却した。その混合物を重炭酸ナ
トリウム水溶液で中和した。水(15 ml) を添加し、次い
でジクロロメタン(3 x 10 ml) で抽出した。抽出物を硫
酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧で蒸発させて
褐色の油を得た。その粗油を蒸留（バルブ間）してジエ
チル−３，３−ジカルボキシシクロブタノンを油として
得た。沸点150-155 ℃/0.1mm。
【００７５】ii) メチルＮ−ホルミル−α−（３，３−
ジエトキシカルボニルシクロブチリデン）グリシネート 窒素雰囲気下の乾燥THF(10ml) 中の水素化ナトリウム
(0.24g、６ミリモル、60％の油分散物）の攪拌分散液
に、乾燥THF(10ml) 中のジエチル−３，３−ジカルボキ
シシクロブタノン(1.0g 、4.67ミリモル) 及び乾燥THF
(10ml) 中のメチルイソシアノアセテート(0.51g、5.14
ミリモル) を同時に添加した。３時間後に、その反応混
合物を氷浴中で冷却した。酢酸水溶液(20 ml、10％) を
添加した。その混合物を減圧で濃縮し、ジクロロメタン
(3 x 20 ml) で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濾過した。濾液を減圧で蒸発させ、フラッシュシリカに
よるクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：ヘキサン
(1:1、3:1)で溶離してメチルＮ−ホルミル−α−（３，
３−ジエトキシカルボニルシクロブチリデン）グリシネ
ートを黄色の油として得た。
【００７６】iii)メチルＮ−ホルミル−α−（３，３−
ジエトキシカルボニルシクロブチル）グリシネート エタノール(40 ml) 中のメチルＮ−ホルミル−α−
（３，３−ジエトキシカルボニルシクロブチリデン）グ
リシネート(0.46g、1.47ミリモル) の溶液を24時間にわ
たって65 psiで10％のパラジウム−カーボン(100mg) で
水素化した。その反応混合物をセライトのパッドで濾過
し、蒸発させて黄色の油を得た。 iv) ２−アミノ−２−（３，２−ジカルボキシシクロブ
チル）酢酸 エタノール(2ml) 及び水酸化ナトリウム水溶液(3.14 m
l、2M) 中のメチルＮ−ホルミル−α−（３，３−ジエ
トキシカルボニルシクロブチル）グリシネート(404mg、
1.28ミリモル) の攪拌混合物をシールした容器中で110
℃で一夜加熱した。その反応混合物を冷却し、塩酸水溶
液(2M)で中和し、イオン交換樹脂でクロマトグラフィー
にかけて標題生成物を白色の固体（融点205-209 ℃) と
して得た。
【００７７】実施例５ ２−アミノ−２−（３−トランス−カルボキシシクロブ
チル）−３−（９−キサンチル）プロピオン酸 i)２−アミノ−２−（３−トランス−エトキシカルボニ
ルシクロブチル）−３−（９−キサンチル）プロピオン
酸及び２−アミノ−２−（３−シス−エトキシカルボニ
ルシクロブチル）−３−（９−キサンチル）プロピオン
酸 塩化チオニル(0.41 ml、5.6 ミリモル) を氷浴中で冷却
したエタノール(4ml)中のシス−及びトランス−２−ア
ミノ−２−（３−カルボキシシクロブチル）−３−（９
−キサンチル）プロピオン酸(0.51g、1.4 ミリモル) の
攪拌溶液に５分間にわたって滴下して添加した。室温で
16時間後に、水(0.5ml) を冷却しながら添加し、その混
合物を濾過した。濾液を水(5ml) で希釈し、2Mの水酸化
ナトリウム溶液でpH７に中和した。沈殿を濾過し、水洗
し、乾燥させて標題生成物を白色の固体として得た。
【００７８】ii) ２−アミノ−２−（３−トランス−エ
トキシカルボニルシクロブチル）−３−（９−キサンチ
ル）プロピオン酸及び３−アザ−２−［（９−キサンチ
ル）メチル］−４−オキソ−ビシクロ［３．１．１］ヘ
プタン−２−カルボン酸 ピリジン(15 ml) 中のシス−及びトランス−２−アミノ
−２−（３−エトキシカルボニルシクロブチル）−３−
（９−キサンチル）プロピオン酸の混合物(0.45g、1.14
ミリモル) を還流下で24時間にわたって窒素を冷却器中
に流して加熱してエタノールを蒸発させた。その混合物
を蒸発、乾燥させ、水中で再度懸濁させ、再度蒸発させ
た。黄褐色の着色した残留固体を水(5ml) 及び2Mの塩酸
(0.5ml)とともに攪拌し、次いで濾過し、乾燥させた(0.
38g) 。生成物の混合物をシリカカラムによるフラッシ
ュクロマトグラフィーにより分離し、クロロホルム：メ
タノール：酢酸88:10:2 で連続して溶離して３−アザ−
２−［（９−キサンチル］−４−オキソ−ビシクロ
［３．１．１］ヘプタン−２−カルボン酸(0.26g) を
得、次いでクロロホルム：メタノール：酢酸80:10:10で
溶離して２−アミノ−２−（３−トランス−エトキシカ
ルボニルシクロブチル）−３−（９−キサンチル）プロ
ピオン酸(0.11g) を白色の固体として得た。
【００７９】iii)２−アミノ−２−（３−トランス−カ
ルボキシシクロブチル）−３−（９−キサンチル）プロ
ピオン酸 水酸化ナトリウム水溶液(0.2M 、5 ml) 中の２−アミノ
−２−（３−トランス−エトキシカルボニルシクロブチ
ル）−３−（９−キサンチル）プロピオン酸(0.10g、0.
25ミリモル) の溶液を室温で１時間攪拌した。濾過した
後、濾液を2Mの塩酸(0.6ml) でpH３に酸性にした。濃厚
な沈殿を濾過し、水洗し、乾燥させて標題生成物を白色
の固体（融点292 ℃、分解）として得た。1H NMR (D2O/
NaOD) δ7.15-7.40 (8H, m, ArH ), 4.12 (1H, t, Ar2C
H ), 2.71 (1H,七重線), 2.52 (1H,五重線), 1.90-2.10
(5H, m), 1.60 (1H, dd)
【００８０】実施例６ ２−アミノ−２−（３−シス−カルボキシシクロブチ
ル）−３−（９−チオキサンチル）プロピオン酸及び２
−アミノ−２−（３−トランス−カルボキシシクロブチ
ル）−３−（９−チオキサンチル）プロピオン酸 i)エチル３−オキソ−３−（３−フェナシルオキシカル
ボニルシクロブチル）−２−（９−チオキサンチル）プ
ロパネート 酢酸(15 ml) を室温でエタノール(15 ml) 中の９−ヒド
ロキシチオキサンテン(3.10g、14.5ミリモル) 及びエチ
ル−３−オキソ−３−（３−フェナシルオキシカルボニ
ルシクロブチル）プロパネート(4.0g 、12ミリモル) の
攪拌混合物に添加した。透明な溶液が生成し、室温で５
日間放置した。その反応混合物を濾過し、濾液を蒸発さ
せて褐色の油を得た。その油をジエチルエーテル(100m
l) に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(3x100ml)
、食塩水溶液(100ml) で洗浄し、次いで乾燥させ、濾
過し、蒸発させて粘稠な褐色の油(6.7g)を得た。フラッ
シュシリカによるクロマトグラフィー（２％のメタノー
ルまで増加する１％のメタノールを含むクロロホルムで
溶離する）により精製して標題生成物を褐色の油として
得た。
【００８１】ii) シス−及びトランス−３−［９−チオ
キサンチル）メチルケト］シクロブタンカルボン酸 エタノール(25 ml) 中のエチル３−オキソ−３−（３−
フェナシルオキシカルボニルシクロブチル）−２−（９
−チオキサンチル）プロパネート(5.3g 、10ミリモル)
及び水酸化ナトリウム水溶液(2M 、25ml) の攪拌混合物
を還流下で16時間加熱した。その溶液を小容積まで蒸発
させ、次いで水(60 ml) に再度溶解した。その塩基性水
溶液をジエチルエーテル(2x50 ml) で洗浄し、次いで5M
の塩酸(20 ml) でpH１に酸性にした。その酸性水溶液を
ジエチルエーテル(2x50 ml) で抽出し、次いで抽出物を
乾燥させ、濾過し、蒸発させて褐色の油(3.6g)を得た。
フラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけ、ジエチ
ルエーテルで溶離して、標題生成物を黄色のワックス状
固体として得た。
【００８２】iii)５−（シス−及びトランス−３−カル
ボキシシクロブチル）−５−［（９−チオキサンチル）
メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン エタノール−水(1:1、20ml) 中のシス−及びトランス−
３−［（９−チオキサンチル）メチルケト］シクロブタ
ンカルボン酸(2.2g 、6.5 ミリモル) 、シアン化カリウ
ム(0.84g、13ミリモル) 及び炭酸アンモニウム(2.50g、
26ミリモル) の攪拌混合物をPTFEでライニングしたステ
ンレス鋼加圧容器中で16時間にわたって80℃に加熱し
た。その冷却混合物を水(20 ml) で希釈し、5Mの塩酸(1
4 ml) を滴下して添加して慎重に酸性にした。その攪拌
混合物が発生し、固体が沈殿した。数時間放置した後、
その固体を濾過し、水洗し、減圧で乾燥させて標題生成
物を得た。
【００８３】iv) ２−アミノ−２−（３−シス−カルボ
キシシクロブチル）−３−（９−チオキサンチル）プロ
ピオン酸及び２−アミノ−２−（３−トランス−カルボ
キシシクロブチル）−３−（９−チオキサンチル）プロ
ピオン酸 2Mの水酸化ナトリウム(25 ml) 中の５−（シス−及びト
ランス−３−カルボキシシクロブチル）−５−［（９−
チオキサンチル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジ
オン(2.0g 、4.9 ミリモル) の攪拌溶液をPTFEでライニ
ングしたステンレス鋼加圧容器中で16時間にわたって18
0 ℃に加熱した。室温に冷却した後、その混合物を濾過
し、濾液を酢酸エチル(25 ml) で洗浄した。その水溶液
を5Mの塩酸(4ml) でpH５〜６に酸性にし、次いで酢酸(1
0 ml) でpH４にした。沈殿した固体を激しく攪拌し、濾
過し、水洗し、乾燥させてオフホワイトの固体を得た。
その固体を水(40 ml) 及び酢酸エチル(20 ml) 中で攪拌
しながら懸濁させ、次いで濾過して標題生成物を白色の
固体（融点233-248 ℃) として得た。
【００８４】実施例７ ２−アミノ−２−（３−シス−カルボキシシクロブチ
ル）−３−（９−ヒドロキシ−10−オキシド−９−チオ
キサンチル）プロピオン酸及び２−アミノ−２−（３−
トランス−カルボキシシクロブチル）−３−（９−ヒド
ロキシ−10−オキシド−９−チオキサンチル）プロピオ
ン酸 過酸化水素溶液30％w/v (0.23 ml、２ミリモル）を室温
で酢酸(2ml) 中の５−（シス−及びトランス−３−カル
ボキシシクロブチル）−５−［９−チオキサンチル）メ
チル］イミダゾリジン−２，４−ジオン(0.21g、0.51ミ
リモル) の攪拌懸濁液に添加した。24時間後に、その混
合物を16時間にわたって50℃に加熱し、次いで透明な溶
液を蒸発させた。残留固体を水(2ml) 、ジエチルエーテ
ル(1ml)中で攪拌しながら懸濁させ、次いで濾過し、乾
燥させて５−（シス−及びトランス−３−カルボキシシ
クロブチル）−５−［10，10−ジオキシド−９−チオキ
サンチル）メチル］イミダゾリジン−２，４−ジオン
（融点282-4 ℃）のオフホワイトの固体を得た。
【００８５】水酸化ナトリウム1M (4 ml) 中のそのイミ
ダゾリジン−２，４−ジオン（0.14g 、0.32ミリモル)
の攪拌溶液をPTFEでライニングしたステンレス鋼加圧容
器中で24時間にわたって170 ℃に加熱した。その冷却混
合物を5Mの塩酸(0.9ml) でpH約３に酸性にし、少量の沈
殿を濾過した。その濾液をイオン交換（ダウエックス50
X8-100樹脂) でクロマトグラフィーにかけ、水、水−TH
F 1:1 、水そして10％の水−ピリジンで連続して溶離し
た。水−ピリジン溶離後に回収した画分を合わせ、蒸発
させ、水(3ml) に再度溶解し、凍結乾燥して標題生成物
を白色の固体（融点166-7 ℃) として得た。
【００８６】実施例８ ２−アミノ−２−（３−シス−カルボキシシクロブチ
ル）−３−（10，10−ジオキシド−９−チオキサンチ
ル）プロピオン酸 過酸化水素溶液30％w/v (0.11 ml) を室温で酢酸(2ml)
中のシス−及びトランス−２−アミノ−２−（３−カル
ボキシシクロブチル）−３−（９−チオキサンチル）プ
ロピオン酸(0.1g 、0.26ミリモル) の攪拌懸濁液に添加
した。その懸濁液を16時間にわたって50℃に加熱し、次
いで室温に冷却した。白色の固体を濾過して標題生成物
（融点237-8 ℃、分解）を得た。実施例９ ２−アミノ−２−（３−トランス−カルボキシシクロブ
チル）−３−（９−チオキサンチル）プロピオン酸 ２−アミノ−２−（３−シス及びトランス−カルボキシ
シクロブチル）−３−（９−チオキサンチル）プロピオ
ン酸の混合物(10 x 5mg 部分）を100 x 4.6mmのハイパ
ーカーブ(Hypercarb) カラムを使用する分取高圧液体ク
ロマトグラフィーにより精製し、アセトニトリル：水：
ギ酸35:65:0.2 で溶離した。23.4分のピークの溶離液を
回収し、蒸発、乾燥させ、3Mの塩酸に再度溶解し、濾過
し、濾液を蒸発させた。残留固体を水中で再度懸濁さ
せ、凍結乾燥して標題生成物を白色の固体として得た。
【００８７】実施例10 ２−アミノ−２−（３−シス−カルボキシシクロブチ
ル）−３−（９−チオキサンチル）プロピオン酸 実施例９に記載した分取HPLC法により28分のピークの溶
離液を回収して標題化合物を白色の固体(5.3mg) として
得た。実施例11 ２−アミノ−２−（３−シス−カルボキシシクロブチ
ル）−３−（２，７−ジブロモ−９−キサンチル）プロ
ピオン酸及び２−アミノ−２−（３−トランス−カルボ
キシシクロブチル）−３−（２，７−ジブロモ−９−キ
サンチル）プロピオン酸 酢酸中の臭素の溶液(0.54 ml、1Mの溶液）を室温で酢酸
(2ml) 中の２−アミノ−２−（３−シス及びトランス−
カルボキシシクロブチル）−３−（９−キサンチル）プ
ロピオン酸(0.10g、0.27ミリモル) の攪拌懸濁液に15分
間にわたって滴下して添加した。1.5 時間後、その混合
物を濾過し、濾液を水(2ml) で希釈した。その溶液を2M
の水酸化ナトリウム(0.25 ml、0.5 ミリモル) で中和
し、沈殿を攪拌した。懸濁液を濾過し、乾燥させて標題
生成物を黄褐色に着色した固体（融点241-6 ℃、分解）
として得た。
【００８８】実施例12 ２−アミノ−２−（３−シス−カルボキシシクロブチ
ル）−４，４−ジフェニルブタン酸 i)ジエチル３，３−ジフェニルプロピルホスホネート ジエチル３，３−ジフェニルプロピルブロミド(43.0g、
0.156 モル) 及びトリエチルホスファイト(51.9g、0.31
モル) を、窒素導入管及び空気冷却器を備えたフラスコ
中で20時間にわたって150 ℃に加熱した。過剰のトリエ
チルホスファイト(20 ml) を添加し、３時間にわたって
160 ℃への加熱を続けた。黄色の反応溶液を蒸留し、幾
つかの留分を回収して標題生成物を淡黄色の液体（沸点
0.08ミリバールで162-176 ℃）として得、これは放置す
ると結晶化した。
【００８９】ii) ジエチル３，３−ジフェニル−１−
（メチルチオ）プロピルホスホネート ｎ−ブチルリチウムの溶液（ｎ−ヘキサン中2.5M、132
ml、33ミリモル) を窒素雰囲気下で-60 ℃に冷却した乾
燥テトラヒドロフラン(100ml) 中のジエチル３，３−ジ
フェニルプロピルホスホネート(9.96g、30ミリモル) の
攪拌溶液に10分間にわたって滴下して添加した。-60 ℃
で20分後に、乾燥テトラヒドロフラン(5ml) 中のジメチ
ルジスルフィド(2.96 ml、33ミリモル) の溶液を一度に
添加すると、その溶液の色は直ちにオレンジ色から淡黄
色に変化した。-60 ℃で30分後に、水(200ml) を添加
し、その混合物をジエチルエーテル(2x100ml) で抽出し
た。エーテル抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2x1
00ml) 、食塩水溶液(100ml)で洗浄し、乾燥させ、濾過
し、蒸発させて黄色の油(13g) を得た。フラッシュシリ
カでクロマトグラフィーにかけ、ジエチルエーテルで溶
離して、標題生成物を無色の油として得た。
【００９０】iii)ジエチル３−（３，３−ジフェニル−
１−（メチルチオ）プロペニル）シクロブタン−１，１
−ジカルボキシレート ｎ−ブチルリチウムの溶液（ｎ−ヘキサン中2.5M、4 m
l、10ミリモル) を-60℃に冷却した窒素雰囲気下の乾燥
テトラヒドロフラン(40 ml) 中のジエチル３，３−ジフ
ェニル−１−（メチルチオ）プロピルホスホネート(3.8
g 、10ミリモル) の攪拌溶液に滴下して添加した。その
混合物を５分間にわたって-20 ℃に温め、次いで-60 ℃
に再度冷却した。30分後に、乾燥テトラヒドロフラン(5
ml) 中のジエチル３−オキソ−シクロブタン−１，１−
ジカルボキシレート(2.14g、10ミリモル) の溶液を滴下
して添加した。-60 ℃で30分後に、その混合物を室温に
温め、次いで水(100ml) に注いだ。その混合物をジエチ
ルエーテル(100ml) で抽出し、その抽出物を食塩水溶液
で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて淡黄色の油(5
g)を得た。フラッシュシリカでクロマトグラフィーにか
け、ジエチルエーテル：石油エーテル40:60 で溶離して
標題生成物を無色の油として得た。
【００９１】iv) ジエチル３−（３，３−ジフェニル−
１−オキソプロパニルシクロブタン−１，１−ジカルボ
キシレート ジオキサン(20 ml) 及び2Mの塩酸(4ml) 中のジエチル３
−［３，３−ジフェニル−１−（メチルチオ）プロペニ
ル］シクロブタン−１，１−ジカルボキシレートの攪拌
混合物を１時間にわたって100 ℃で処理した。その冷却
混合物を水(50ml) で希釈し、ジエチルエーテル(50 ml)
で抽出した。エーテル抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸
発させて油状固体(1.68g) を得た。エタノール(5ml) で
再結晶して標題生成物を白色の針状体（融点75℃）とし
て得た。1H NMR(CDCl3) δ7.15-7.30 (10H, m, Ar H ),
4.60 (1H, t,CH Ph2), 4.13及び4.20 (4H, 2x q, OC
H2),3.19 (1H, m, COCH ), 3.12 (2H, d, COCH 2), 2.55
及び2.60 (4H, s 及びd, 2xC H2 ), 1.25 及び1.27 (6H,
2x t, C H3 ) v)５−［３，３−ジ（エトキシカルボニル）シクロブチ
ル］−５−（２，２−ジフェニルエチル）イミダゾリジ
ン−２，４−ジオン エタノール−水(1:1、5 ml) 中のジエチル３−（３，３
−ジフェニル−１−オキソプロパニルシクロブタン−
１，１−ジカルボキシレート(0.70g、1.7 ミリモル) 、
シアン化カリウム(0.22g、3.4 ミリモル) 及び炭酸アン
モニウム(0.65g、6.8 ミリモル) の攪拌混合物をPTFEで
ライニングしたステンレス鋼加圧容器中で16時間にわた
って80℃に加熱した。冷却混合物を水(15 ml) で希釈
し、5Mの塩酸で慎重に酸性にした。その混合物を酢酸エ
チル(20 ml) で抽出し、抽出物を食塩水溶液(20 ml) で
洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて標題生成物を粘
稠なガラスとして得た。
【００９２】vi) ５−（３，３−ジカルボキシシクロブ
チル）−５−（２，２−ジフェニルエチル）イミダゾリ
ジン−２，４−ジオン 1Mの水酸化ナトリウム(17 ml) 中の５−［３，３−ジ
（エトキシカルボニル）シクロブチル］−５−（２，２
−ジフェニルエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
(1.7ミリモル) の攪拌混合物を２時間にわたって70℃に
加熱した。その冷却溶液を濾過し、濾液を5Mの塩酸(4m
l) で酸性にした。その混合物をジエチルエーテル(30 m
l) 、エタノール(3ml) で抽出して標題生成物を白色の
フォームとして得た。 vii)５−（３−シス−カルボキシシクロブチル）−５−
（２，２−ジフェニルエチル）イミダゾリジン−２，４
−ジオン及び５−（３−トランス−カルボキシシクロブ
チル）−５−（２，２−ジフェニルエチル）イミダゾリ
ジン−２，４−ジオン 固体の５−（３，３−ジカルボキシシクロブチル）−５
−（２，２−ジフェニルエチル）イミダゾリジン−２，
４−ジオン(0.7g)を40分間にわたって180-200℃に加熱
した。冷却すると、標題生成物が固化した。
【００９３】viii) ２−アミノ−２−（３−シス−カル
ボキシシクロブチル）−４，４−ジフェニルブタン酸 2Mの水酸化ナトリウム(6ml) 中の５−（３−シス及びト
ランス−カルボキシシクロブチル）−５−（２，２−ジ
フェニルエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン(0.3
g 、0.8 ミリモル) の溶液をPTFEでライニングしたステ
ンレス鋼加圧容器中で48時間にわたって150 ℃に加熱し
た。冷却後、その混合物を濾過し、濾液を5Mの塩酸(2.2
ml) でpH５に酸性にした。沈殿を冷却し、濾過し、水洗
し、乾燥させて標題生成物を得た。
【００９４】実施例13 ２−アミノ−２−（３，３−ジカルボキシシクロブチ
ル）−４，４−ジフェニルブタン酸 2Mの水酸化ナトリウム(4ml) 中の５−（３，３−ジカル
ボキシシクロブチル）−５−（２，２−ジフェニルエチ
ル）イミダゾリジン−２，４−ジオン(0.21g、0.5 ミリ
モル) の溶液をPTFEでライニングしたステンレス鋼加圧
容器中で４日にわたって150 ℃に加熱した。冷却後、そ
の混合物を濾過し、濾液を5Mの塩酸(2ml) で酸性にし
た。沈殿を冷却し、濾過し、水洗し、乾燥させて標題生
成物（融点182-185 ℃、発泡）を得た。1H NMR(D2O/NaO
H)δ7.21-7.50 (10H, m), 4.06 (1H, dd), 2.44-2.63
(2H, m), 2.11-2.38 (5H, m)実施例14 (-) −２−アミノ−２−（３−シス−カルボキシシクロ
ブチル）−３−（９−チオキサンチル）プロピオン酸 水(20 ml) 中のＬ−リシン(0.38g、2.61ミリモル) 及び
２−アミノ−２−（３−シス及び３−トランス−カルボ
キシシクロブチル）−３−（９−チオキサンチル）プロ
ピオン酸の溶液をエタノール(20 ml) で希釈し、次いで
濾過して痕跡の不溶物を除去した。その濾液をエタノー
ル(120ml) で希釈し、室温次いで冷蔵庫中で結晶化させ
た。濃厚な懸濁液を濾過し、ゼラチン状固体をエタノー
ルで洗浄し、乾燥させて塩(0.48g) を得た。温水(20 m
l) に溶解し、次いでエタノール(120ml) で希釈するこ
とにより再結晶した。結晶化後に、塩を濾過し、乾燥さ
せた(0.18g) 。塩を水(15 ml) に溶解し、2Mの塩酸(1.5
ml) で酸性にした。攪拌後に、濃厚な混合物を濾過し、
固体を再度懸濁させることにより水(10 ml) で洗浄して
標題生成物をオフホワイトの粉末（融点228-230 ℃、発
泡）として得た。1H NMR(D2O/NaOD)δ7.28-7.55 (m, 8
H), 4.36 (t, 1H), 2.68 ( 五重線, 1H), 2.27(m, 1H),
1.75-2.00 (m, 6H)
【００９５】実施例15 (+) −２−アミノ−２−（３−シス−カルボキシシクロ
ブチル）−３−（９−チオキサンチル）プロピオン酸 水(20 ml) 中のＤ−リシン一水和物(0.43g、2.61ミリモ
ル) 及び２−アミノ−２−（３−シス及び３−トランス
−カルボキシシクロブチル）−３−（９−チオキサンチ
ル）プロピオン酸の溶液をエタノール(20 ml) で希釈
し、次いで濾過して痕跡の不溶物を除去した。その濾液
をエタノール(120ml) で希釈し、室温次いで冷蔵庫中で
結晶化させた。濃厚な懸濁液を濾過し、ゼラチン状固体
をエタノールで洗浄し、乾燥させて塩(0.48g) を得た。
温水(20 ml) に溶解し、次いでエタノール(120ml) で希
釈することにより再結晶した。結晶化後に、塩を濾過
し、乾燥させた(0.14g) 。塩を水(12 ml) に溶解し、2M
の塩酸(1.2ml) で酸性にした。攪拌後に、濃厚な混合物
を濾過し、固体を再度懸濁させることにより水(10 ml)
で洗浄して標題生成物を明るい灰色の粉末(38mg)として
得た。
【００９６】実施例16 シス−２−アミノ−２−（３−カルボキシシクロブチ
ル）−３−ナフチルプロパン酸 i)ベンジルメチル３−メトキシカルボニルシクロブチリ
デンマロネート 窒素雰囲気下で-10 ℃で攪拌した乾燥テトラヒドロフラ
ン(400ml) 中の四塩化チタンテトラヒドロフラン錯体(8
5g、0.26モル) の懸濁液に、乾燥テトラヒドロフラン(1
00ml) 中のメチル４−オキソシクロブタンカルボキシレ
ート(15g、0.13モル) 及びベンジルメチルマロネート(2
8.03g 、0.13モル) の溶液を10分の期間にわたって滴下
して添加した。次いで乾燥テトラヒドロフラン(100ml)
中の乾燥ピリジン(42 ml) の溶液を、反応温度を０℃未
満に保つ速度で添加した。得られる懸濁液を室温で一夜
攪拌し、続いて氷冷水(400ml）を添加し、有機相を分離
した。水相をジエチルエーテル( 2 x 150 ml) で抽出
し、合わせた有機相を塩酸水溶液(2M 、100 ml) 及び食
塩水溶液(100ml) で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過
し、蒸発させて赤色の油(43.4g) を得た。フラッシュシ
リカでクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン−ジエチル
エーテル(75:25) で溶離して標題化合物を無色の油とし
て得た。
【００９７】ii) ベンジルメチルシス−３−メトキシカ
ルボニルシクロブチルマロネート ホウ水素化ナトリウム(4.28g、0.11モル) を０℃に冷却
した乾燥テトラヒドロフラン(200ml) 中のベンジルメチ
ル３−メトキシカルボニルシクロブチリデンマロネート
(30g、0.09モル) の攪拌溶液に少しずつ添加した。次い
で冷却浴を除去し、20分間後に水(300ml) を添加した。
その混合物をジエチルエーテル(3 x 200ml) で抽出し、
合わせた抽出物を食塩水溶液で洗浄した。有機相を乾燥
させ、濾過し、蒸発させて無色の油(27.0g) を得た。フ
ラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン
−エーテル(9:1次いで8:2 次いで7:3)で溶離して標題化
合物を無色の油として得た。
【００９８】iii)ベンジルシス−２−メトキシカルボニ
ル−２−（３−メトキシカルボニルシクロブチル）−３
−ナフチルプロパノエート 窒素雰囲気下で０℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン
(20 ml) 中のカリウムｔ−ブトキシド(0.44g、3.93ミリ
モル) の攪拌懸濁液に、乾燥テトラヒドロフラン(20 m
l) 中のベンジルメチルシス−３−メトキシカルボニル
シクロブチルマロネート(1.25g、3.9 ミリモル) の溶液
を滴下して添加し、続いて乾燥トルエン(15 ml) 中の１
−（ブロモメチル）ナフタレン(2.58g、11.7ミリモル)
を滴下して添加した。攪拌を０℃で４時間続け、次いで
塩酸水溶液(2M 、15ml) を添加し、その混合物をジエチ
ルエーテルで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸
発させて油(2.5g)を得た。その油をジクロロメタンに溶
解し、フラッシュシリカのパッドで濾過し、溶媒を除去
し、得られる油(2.0g)を、バイオテージ・フラッシュ(B
iotage Flash)40 を使用してシリカによるクロマトグラ
フィーにより精製し、ジクロロメタンで溶離して標題化
合物を無色の油として得た。
【００９９】iv) シス−２−メトキシカルボニル−２−
（３−メトキシカルボニルシクロブチル）−３−ナフチ
ルプロパン酸 酢酸エチル(30 ml) 中のベンジルシス−２−メトキシカ
ルボニル−２−（３−メトキシカルボニルシクロブチ
ル）−３−ナフチルプロパノエート(0.53g、1.15ミリモ
ル) の溶液を65psi で20時間にわたって10％のパラジウ
ム−カーボン(0.06g) で水素化した。その反応混合物を
セライトのパッドで濾過し、蒸発させて褐色の油(0.4g)
を得た。フラッシュシリカでクロマトグラフィーにか
け、ジエチルエーテル−ヘキサン(3:2) 、次いでジエチ
ルエーテルで溶離して標題化合物をオフホワイトのガム
として得た。
【０１００】v)メチルシス−２−イソシアネート−２−
（３−メトキシカルボニルシクロブチル）−３−ナフチ
ルプロパノエート 乾燥トルエン(10 ml) 中のシス−２−メトキシカルボニ
ル−２−（３−メトキシカルボニルシクロブチル）−３
−ナフチルプロパン酸(0.25g、0.68ミリモル)、乾燥ト
リエチルアミン(72mg 、0.71ミリモル) 及びジフェニル
ホスホンアジド(0.2g 、0.71ミリモル) の混合物を窒素
雰囲気下で20時間にわたって攪拌しながら80℃で加熱し
た。その反応混合物を冷却した後、水を添加し、有機相
を分離した。水相をジエチルエーテルで抽出し、合わせ
た有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させて油を得た。粗
生成物をフラッシュシリカによるクロマトグラフィーに
より精製し、ジエチルエーテル−ヘキサン(1:1) で溶離
して標題化合物を白色の固体として得た。
【０１０１】vi) シス−２−アミノ−２−（３−カルボ
キシシクロブチル）−３−ナフチルプロパン酸 水酸化ナトリウム水溶液(2M 、1.14ml) で処理した水(1
5 ml) とテトラヒドロフラン(5ml) の混合物中のメチル
シス−２−イソシアネート−２−（３−メトキシカルボ
ニルシクロブチル）−３−ナフチルプロパノエート(0.1
4g、0.38ミリモル) の攪拌溶液を還流下に加熱した。７
時間後、その反応混合物を冷却し、酢酸で酸性にした。
得られる微細懸濁液をイオン交換樹脂でクロマトグラフ
ィーにかけて標題化合物を白色の粉末(88mg 、融点189-
191 ℃）として得た。1H NMR(D2O/NaOD)δ8.23(d), 7.9
2-7.95 (m), 7.83 (d), 7.43-7.61 (m), 3.33 (dd), 2.
70-2.85 (m), 1.90-2.13 (m)
【０１０２】実施例17 シス−２−アミノ−２−（３−カルボキシシクロブチ
ル）−３−（９−アントラセニル）プロパン酸 i)ベンジルシス−２−メトキシカルボニル−２−（３−
メトキシカルボニルシクロブチル）−３−（９−アント
ラセニル）プロパノエート 乾燥テトラヒドロフラン(20 ml) 中の９−（ブロモメチ
ル）アントラセン(1.68g、6.2 ミリモル) の溶液を、実
施例16(iii) に記載された操作に従ってカリウムｔ−ブ
トキシド(0.66g、5.91ミリモル) 及びベンジルメチルシ
ス−３−メトキシカルボニルシクロブチルマロネート
(1.8g 、5.63ミリモル) の混合物に添加した。その反応
混合物を22時間にわたって０℃〜５℃に保ち、続いて前
記のようにして処理し、フラッシュシリカによるクロマ
トグラフィーにかけ、ヘキサン−ジエチルエーテル(3:
2) で溶離して標題化合物を黄色の油として得た。
【０１０３】ii) シス−２−メトキシカルボニル−２−
（３−メトキシカルボニルシクロブチル）−３−（９−
アントラセニル）プロパン酸 メタノール(40 ml) と酢酸エチル(20 ml) の混合物中の
ベンジルシス−２−メトキシカルボニル−２−（３−メ
トキシカルボニルシクロブチル）−３−（９−アントラ
セニル）プロパノエート(1.23g、2.41ミリモル) の溶液
を10psi で２日間にわたって10％のパラジウム−カーボ
ン(0.14g) で水素化した。その反応混合物をセライトの
パッドで濾過し、蒸発させてガム(1.1g)を得た。粗混合
物をフラッシュシリカによるクロマトグラフィーにより
精製し、ヘキサン−酢酸エチル(3:2) で溶離して標題化
合物を油として得た。
【０１０４】iii)メチルシス−２−イソシアネート−２
−（３−メトキシカルボニルシクロブチル）−３−（９
−アントラセニル）プロパノエート 乾燥トルエン(5ml) 中のシス−２−メトキシカルボニル
−２−（３−メトキシカルボニルシクロブチル）−３−
（９−アントラセニル）プロパン酸(0.15g、0.36ミリモ
ル) 、乾燥トリエチルアミン(37mg 、0.37ミリモル) 及
びジフェニルホスホンアジド(103mg、0.37ミリモル) の
混合物を窒素雰囲気下で５時間にわたって攪拌しながら
100 ℃で加熱した。実施例16(v) に記載されたようにし
て処理し、クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン−ジエ
チルエーテル(17:8)で溶離して標題化合物を白色の固体
として得た。 iv) シス−２−アミノ−２−（３−カルボキシシクロブ
チル）−３−（９−アントラセニル）プロパン酸 メチルシス−２−イソシアネート−２−（３−メトキシ
カルボニルシクロブチル）−３−（９−アントラセニ
ル）プロパノエート(65mg 、0.16ミリモル) を水酸化ナ
トリウム水溶液で処理し、その反応液を実施例16(vi)に
記載された操作に従って処理して標題化合物を淡黄色の
固体（融点213-216 ℃）として得た。1H NMR(D2O/NaOD)
δ8.42(s), 8.35 (d), 8.06 (s), 8.02 (d), 7.50-7.58
(m), 3.87(dd), 2.70-2.92 (m), 1.88-2.06 (m)
【０１０５】実施例18 ２−アミノ−２−（トランス−３−カルボキシル−１−
フェニルシクロブチル）酢酸 i)ベンジルメチルトランス−３−メトキシカルボニル−
１−フェニルシクロブチルマロネート 窒素雰囲気下で-70 ℃で攪拌した乾燥ジエチルエーテル
(70 ml) 中のシアン化銅(I)(0.84g 、9.43ミリモル) の
懸濁液に、シクロヘキサン−ジエチルエーテル中のフェ
ニルリチウムの溶液(7.3、1.8M、10.1ml) を滴下して添
加した。その懸濁液を-30 ℃に温めて赤色溶液になり、
次いで-60 ℃に冷却した。次いで乾燥ジエチルエーテル
(10 ml) 中のベンジルメチル３−メトキシカルボニルシ
クロブチリデンマロネート(2.0g 、6.29ミリモル) 、乾
燥トリエチルアミン(1.28g、12.6ミリモル) 及びトリメ
チルシリルクロリド(1.37 、12.6ミリモル) の混合物を
滴下して添加した。得られる黄色の懸濁液を-20 ℃に温
め、1.5 時間後に、飽和塩化アンモニウム水溶液(20 m
l) 及びアンモニア水(5ml) の溶液を添加し、攪拌を続
けて溶液を得た。有機層を分離し、水及び食塩水溶液で
洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて赤色の油を得
た。フラッシュシリカでクロマトグラフィーにかけ、ヘ
キサン−ジエチルエーテル(3:2) で溶離して標題化合物
を無色の油として得た。
【０１０６】ii) ２−メトキシカルボニル−２−（トラ
ンス−３−メトキシカルボニル−フェニルシクロブチ
ル）酢酸 メタノール(35 ml) 中のベンジルメチルトランス−３−
メトキシカルボニル−１−フェニルシクロブチルマロネ
ート(0.79g、2.0 ミリモル) の溶液を65psi で1.5 時間
にわたって10％のパラジウム−カーボン(100mg) で水素
化した。その反応混合物をセライトのパッドで濾過し、
蒸発させて標題化合物を無色の油として得た。
【０１０７】iii)メチル２−ベンジルオキシアセトアミ
ド−２−（トランス−３−メトキシカルボニル−１−フ
ェニルシクロブチル）アセテート 乾燥トルエン(10 ml) 中の２−メトキシカルボニル−２
−（トランス−３−メトキシカルボニル−フェニルシク
ロブチル）酢酸(0.6g 、1.94ミリモル) 、乾燥トリエチ
ルアミン(0.21g、2.04ミリモル) 及びジフェニルホスホ
ンアジド(0.56g、2.04ミリモル) の混合物を窒素雰囲気
下で攪拌しながら100 ℃で加熱した。３時間後に、ベン
ジルアルコール(0.22g、2.04ミリモル) を添加し、100
℃で攪拌を一夜続けた。冷却した反応混合物を水で希釈
し、ジエチルエーテルで抽出した。その抽出物を水及び
食塩水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて油
を得た。粗生成物をフラッシュシリカによるクロマトグ
ラフィーにより精製し、ヘキサン−ジエチルエーテル
(3:2) で溶離して無色の油を得た。
【０１０８】iv) ２−ベンジルオキシアセトアミド−２
−（トランス−３−カルボキシ−１−フェニルシクロブ
チル）酢酸 テトラヒドロフラン(6ml) 中のメチル２−ベンジルオキ
シアセトアミド−２−（トランス−３−メトキシカルボ
ニル−１−フェニルシクロブチル）アセテート(0.36g、
0.88ミリモル) の溶液を水酸化ナトリウム水溶液(2M 、
1.77ml) で処理し、攪拌しながら還流下で一夜加熱し
た。冷却した反応混合物を水で希釈し、ヘキサン−ジエ
チルエーテル(3:2、 2 x 10 ml) の混合物で洗浄した。
水相を塩酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで３回抽出し
た。合わせた抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させて無
色のガムを得た。
【０１０９】v)２−アミノ−２−（トランス−３−カル
ボキシ−１−フェニルシクロブチル）酢酸 メタノール(20 ml) 及び水(10 ml) 中の２−ベンジルオ
キシアセトアミド−２−（トランス−３−カルボキシ−
１−フェニルシクロブチル）酢酸(0.18g、0.46ミリモ
ル) の溶液を65psi で10％のパラジウム−カーボン(30m
g)で水素化した。３時間後、その反応混合物をセライト
のパッドで濾過し、蒸発させて白色の固体を得た。その
固体を水中で懸濁させ、濾過し、次いで水及び冷却ジエ
チルエーテルで洗浄して標題化合物(44mg 、融点189-19
1 ℃）を得た。1H NMR(D2O/NaOD)δ7.38-7.54 (m), 3.5
2 (s), 2.63-2.82 (m), 2.42-2.53 (m)
【０１１０】実施例19 シス−２−アミノ−２−（３−カルボキシシクロブチ
ル）−４−（10，10−ジオキシド−９−チオキサンチ
ル）ブタン酸 i)９ヒドロキシ−９−ビニルチオキサンタン−10，10−
ジオキシド -20 ℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン(100ml) 中の
チオキサントン−10，10−ジオキシド(4.0g 、16.37 ミ
リモル) の攪拌溶液に、テトラヒドロフラン中のビニル
マグネシウムクロリドの溶液(15 ％、11.4ml) を滴下し
て添加した。次いでその紫色の溶液を18時間にわたって
70℃で加熱し、冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を
添加した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を
乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して結晶を分離し、回収
した。濾液からの第二クロップは標題化合物について1.
06g の合計収量を与えた。
【０１１１】ii) ９−（２−ブロモエチリデニル）チオ
キサンテン−10，10−ジオキシド 酢酸(5ml) 中の９−ヒドロキシ−９−ビニルチオキサン
テン−10，10−ジオキシド(0.95 、3.49ミリモル) の懸
濁液を酢酸中の臭化水素(30 ％、１ml) で処理し、攪拌
しながら10分間にわたって90℃で加熱して赤色の溶液を
得た。冷却した反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。抽出物を炭酸ナトリウム水溶液(2M)、水及
び食塩水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、黄色のフォ
ームまで蒸発させて標題化合物を得た。
【０１１２】iii)ベンジルシス−２−メトキシカルボニ
ル−２−（３−メトキシカルボニルシクロブチル）−４
−（10，10−ジオキシドチオキサント−９−イリデニ
ル）ブタノエート カリウム−ｔ−ブトキシド(0.38g、3.43ミリモル) 及び
ベンジルメチルシス−３−メトキシカルボニルシクロブ
チルマロネート(1.04g、3.26ミリモル) の混合物を乾燥
テトラヒドロフラン(40 ml) 中で９−（２−ブロモエチ
リデニル）チオキサンテン−10，10−ジオキシド(1.15
g、3.43ミリモル) と反応させ、実施例17(i) に記載さ
れたようにして処理した。粗生成物をフラッシュシリカ
によるクロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエー
テル−ヘキサン(1:1次いで3:2)で溶離して標題化合物を
白色のフォームとして得た。
【０１１３】iv) シス−２−メトキシカルボニル−２−
（３−メトキシカルボニルシクロブチル）−４−（10，
10−ジオキシド−９−チオキサンチル）ブタン酸 メタノール(100ml) 中のベンジルシス−２−メトキシカ
ルボニル−２−（３−メトキシカルボニルシクロブチ
ル）−４−（10，10−ジオキシドチオキサント−９−イ
リデニル）ブタノエート(1.17g、2.08ミリモル) の溶液
を65psi で５時間にわたって５％のパラジウム−カーボ
ン(0.15g) で水素化した。その反応混合物をセライトの
パッドで濾過し、蒸発させて標題化合物を油として得
た。 v)メチルシス−２−イソシアネート−２−（３−メトキ
シカルボニルシクロブチル）−４−（10，10−ジオキシ
ド−９−チオキサンチル）ブタノエート トルエン(30 ml) 中のシス−２−メトキシカルボニル−
２−（３−メトキシカルボニルシクロブチル）−４−
（10，10−ジオキシド−９−チオキサンチル）ブタン酸
(0.87g、1.79ミリモル) 、トリエチルアミン(0.19g、1.
88ミリモル) 及びジフェニルホスホンアジド(0.33g、1.
88ミリモル) の混合物を75℃で加熱し、実施例17(iii)
に記載された操作に従って処理した。粗生成物をフラッ
シュシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、ジ
エチルエーテル−ヘキサン(7:3) で溶離して無色の油を
得、次いでジエチルエーテルで結晶化して標題化合物を
得た。
【０１１４】vi) シス−２−アミノ−２−（３−カルボ
キシシクロブチル）−４−（10，10−ジオキシド−９−
チオキサンチル）ブタン酸 塩酸水溶液(5M 、2 ml) 中のメチルシス−２−イソシア
ネート−２−（３−メトキシカルボニルシクロブチル）
−４−（10，10−ジオキシド−９−チオキサンチル）ブ
タノエート(0.23g、0.48ミリモル) の懸濁液をPTFEでラ
イニングしたステンレス鋼加圧容器中で攪拌しながら３
日間にわたって105 ℃で加熱した。冷却溶液を蒸発さ
せ、得られる固体を水に再度溶解した。その溶液を蒸発
させて標題化合物を白色のフォーム(205-208℃) として
得た。1H NMR(D2O/NaOD)δ7.96 (t), 7.63 (t), 7.48-
7.57 (m), 2.75 (m), 2.38 (m), 1.58-2.05 (m), 1.25-
1.38(m)
【０１１５】実施例20 ２−アミノ−２−（３−シス−カルボキシシクロブチ
ル）−３−（２−クロロ−９−チオキサンチル）プロピ
オン酸及び２−アミノ−２−（３−トランスカルボキシ
シクロブチル）−３−（２−クロロ−９−チオキサンチ
ル）プロピオン酸 i)エチル２−（２−クロロ−９−チオキサンチル）−３
−オキソ−３−（３−フェナシルオキシカルボニルシク
ロブチル）プロパノエート ２−クロロ−９−ヒドロキシチオキサンテン(0.72g、2.
89ミリモル) を酢酸(4ml) 及びエタノール(4ml) 中で４
日間にわたってエチル３−オキソ−３−（３−フェナシ
ルオキシカルボニルシクロブチル）プロパノエート(0.8
g 、2.41ミリモル) と反応させ、次いで４時間にわたっ
て60℃に加熱した。実施例6(i)に記載された操作に従っ
て処理して黄色の油を得た。粗生成物をフラッシュシリ
カによるクロマトグラフィーにより精製し、クロロホル
ム、次いでクロロホルム−メタノール(99.5:0.5 次いで
99:1) で溶離して標題化合物を油として得た。
【０１１６】ii) ３−［（２−クロロ−９−チオキサン
チル）メチルケト］シクロブタンカルボン酸 エタノール(5ml) 中のエチル２−（２−クロロ−９−チ
オキサンチル）−３−オキソ−３−（３−フェナシルオ
キシカルボニルシクロブチル）プロパノエート(0.64g、
1.14ミリモル) を実施例6(ii) に記載された操作に従っ
て水酸化ナトリウム水溶液(2M 、3 ml) で処理した。得
られる黄色の油(0.68g) をジエチルエーテル−ヘキサン
(3:2) で結晶化して標題化合物(0.12g) を得た。濾液を
蒸発させ、粗生成物をフラッシュシリカによるクロマト
グラフィーにより精製し、ジエチルエーテル−ヘキサン
(4:1) で溶離して標題化合物を粉末として得た。
【０１１７】iii)５−（３−カルボキシシクロブチル）
−５−（２−クロロ−９−チオキサンチルメチル）イミ
ダゾリジン−２，４−ジオン エタノール−水(1:1、5 ml) 中の３−［（２−クロロ−
９−チオキサンチル）メチルケト］シクロブタンカルボ
ン酸(0.22g、0.59ミリモル) 、シアン化カリウム(77mg
、1.18ミリモル) 及び炭酸アンモニウム(0.23g、2.36
ミリモル) の攪拌混合物を加熱し、次いで実施例6(iii)
に記載された操作に従って処理した。酸性にした反応混
合物を酢酸エチル(5 x 20 ml) で抽出し、合わせた抽出
物を乾燥させ、濾過し、蒸発させて黄色のフォーム(0.4
0g) を得た。粗生成物をフラッシュシリカによるクロマ
トグラフィーにより精製し、クロロホルム−メタノール
−酢酸(90:10:1) で溶離して標題化合物をオフホワイト
のフォームとして得た。
【０１１８】iv) ２−アミノ−２−（３−シス−カルボ
キシシクロブチル）−３−（２−クロロ−９−チオキサ
ンチル）プロピオン酸及び２−アミノ−２−（３−トラ
ンスカルボキシシクロブチル）−３−（２−クロロ−９
−チオキサンチル）プロピオン酸 ５−（３−カルボキシシクロブチル）−５−（２−クロ
ロ−９−チオキサンチルメチル）イミダゾリジン−２，
４−ジオン(0.23g、0.52ミリモル) を水酸化ナトリウム
水溶液(1M 、5 ml) で処理し、実施例6(iv) に記載され
た操作に従って処理して赤色の粉末(78mg)を得た。その
粉末を水酸化ナトリウム水溶液(2M 、0.4 ml) の添加に
より水(4ml) に溶解し、次いで酢酸(1ml) で酸性にし
た。沈殿を濾過し、水洗し、乾燥させた。次いで沈殿を
１時間にわたって水(2ml) 及び酢酸エチル(2ml) 中の懸
濁液として攪拌し、濾過し、乾燥させて標題化合物をオ
レンジ色の固体（融点244-246 ℃) として得た。1H NMR
(D2O/NaOD)δ7.12-7.44 (m),4.23 (dd), 2.60-2.80
(m), 2.45-2.55 (m), 2.19-2.32 (m), 1.76-2.10 (m)
【０１１９】実施例21 ２−アミノ−２−（３−シス−カルボキシシクロブチ
ル）−３−（２，４−ジエチル−９−チオキサンチル）
プロピオン酸及び２−アミノ−２−（３−トランス−カ
ルボキシシクロブチル）−３−（２，４−ジエチル−９
−チオキサンチル）プロピオン酸 i)２，４−ジエチル−９−ヒドロキシチオキサンテン 氷浴中で冷却したメタノール(400ml) 中の２，４−ジエ
チル−９Ｈ−チオキサンテン−９−オン(20g、74.5ミリ
モル) の攪拌溶液に、ホウ水素化ナトリウム(8g 、0.2
モル) を少しずつ添加した。室温で１時間後に、水(100
ml) を反応混合物に添加し、沈殿を回収し、水洗して標
題化合物を白色の固体(20g) として得た。
【０１２０】ii) エチル２−（２，４−ジエチル−９−
チオキサンチル）−３−オキソ−３−（３−フェナシル
オキシカルボニルシクロブチル）プロパノエート ２，４−ジエチル−９−ヒドロキシチオキサンテン(0.6
2g、2.89ミリモル) を酢酸(5ml) 及びエタノール(5ml)
中で３日間にわたってエチル３−オキソ−３−（３−フ
ェナシルオキシカルボニルシクロブチル）プロパノエー
ト(0.8g 、2.41ミリモル) と反応させ、実施例6(i)に記
載された操作に従って処理した。粗生成物をフラッシュ
シリカによるクロマトグラフィーにより精製し、ジエチ
ルエーテル−ヘキサン(1:4) で溶離して標題化合物を得
た。
【０１２１】iii)３−［（２，４−ジエチル−９−チオ
キサンチル）メチルケト］シクロブタンカルボン酸 エタノール(5ml) 中のエチル２−（２，４−ジエチル−
９−チオキサンチル）−３−オキソ−（３−フェナシル
オキシカルボニルシクロブチル）プロパノエート(0.89
g、1.52ミリモル) を水酸化ナトリウム水溶液(2M 、3 m
l) で処理し、その反応液を実施例6(ii) に記載された
操作に従って処理して標題化合物を褐色の油として得
た。 iv) ５−（３−カルボキシシクロブチル）−５−（２，
４−ジエチル−９−チオキサンチルメチル）イミダゾリ
ジン−２，４−ジオン エタノール−水(1:1、10ml) 中の３−［（２，４−ジエ
チル−９−チオキサンチル）メチルケト］シクロブタン
カルボン酸(0.52g、1.35ミリモル) 、シアン化カリウム
(0.18g、2.69ミリモル) 及び炭酸アンモニウム(0.52g、
5.38ミリモル)の攪拌混合物を加熱し、次いで実施例6(i
ii)に記載された操作に従って処理した。酸性にした反
応混合物を酢酸エチル(5x20 ml) で抽出し、合わせた抽
出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させてフォーム(0.63g)
を得た。粗生成物をフラッシュシリカによるクロマトグ
ラフィーにより精製し、クロロホルム−メタノール−酢
酸(90:10:1) で溶離して標題化合物を白色のフォームと
して得た。
【０１２２】v)２−アミノ−２−（３−シス−カルボキ
シシクロブチル）−３−（２，４−ジエチル−９−チオ
キサンチル）プロピオン酸及び２−アミノ−２−（３−
トランス−カルボキシシクロブチル）−３−（２，４−
ジエチル−９−チオキサンチル）プロピオン酸 ５−（３−カルボキシシクロブチル）−５−（２，４−
ジエチル−９−チオキサンチルメチル）イミダゾリジン
−２，４−ジオン(0.4g 、0.86ミリモル) を水酸化ナト
リウム水溶液(1M 、9 ml) で処理し、実施例6(iv) に記
載された操作に従って処理した。加えて、回収した固体
を懸濁液として攪拌し、水、エタノール及び酢酸エチル
で連続して濾過して標題化合物を灰色の固体(78mg 、融
点203-205 ℃) として得た。1H NMR(D2O/NaOD)δ6.98-
7.50 (m), 2.67 (br.d), 1.73-2.28 (m), 1.16 (br.d)
【０１２３】実施例22 ２−アミノ−２−（３−シス−カルボキシシクロブチ
ル）−３−（１−クロロ−４−プロポキシ−９−チオキ
サンチル）プロピオン酸及び２−アミノ−２−（３−ト
ランス−カルボキシシクロブチル）−３−（１−クロロ
−４−プロポキシ−９−チオキサンチル）プロピオン酸 i)１−クロロ−９−ヒドロキシ−４−プロポキシチオキ
サンテン １−クロロ−４−プロポキシ−９Ｈ−チオキサンテン−
９−オン(20g、65.6ミリモル) をメタノール(320ml) 中
でホウ水素化ナトリウム(6.5g 、0.17モル) で還元し、
実施例22(i) に記載された操作に従って処理して標題化
合物を白色の固体として得た。
【０１２４】ii) エチル２−（１−クロロ−４−プロポ
キシ−９−チオキサンチル）−３−オキソ−３−（３−
フェナシルオキシカルボニルシクロブチル）プロパノエ
ート １−クロロ−９−ヒドロキシ−４−プロポキシチオキサ
ンテン(0.89g、2.89ミリモル) をエタノール(4ml) 及び
酢酸(4ml) 中で４日間にわたってエチル３−オキソ−３
−（３−フェナシルオキシカルボニルシクロブチル）プ
ロパノエート(0.8g 、2.41ミリモル) と反応させ、実施
例6(i)に記載された操作に従って処理した。粗生成物を
フラッシュシリカによるクロマトグラフィーにより精製
し、ジエチルエーテル−ヘキサン(3:2) で溶離して標題
化合物を淡黄色の油として得た。
【０１２５】iii)３−［（１−クロロ−４−プロポキシ
−９−チオキサンチル）メチルケト］シクロブタンカル
ボン酸 エタノール(5ml) 中のエチル２−（１−クロロ−４−プ
ロポキシ−９−チオキサンチル）−３−オキソ−３−
（３−フェナシルオキシカルボニルシクロブチル）プロ
パノエート(0.75g、1.21ミリモル) を水酸化ナトリウム
水溶液(2M 、3 ml) で処理し、その反応液を実施例6(i
i) に記載された操作に従って処理した。粗生成物をク
ロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル−ヘ
キサン(4:1)で溶離して標題化合物を黄色の油として得
た。 iv) ５−（３−カルボキシシクロブチル）−５−（１−
クロロ−４−プロポキシ−９−チオキサンチルメチル）
イミダゾリジン−２，４−ジオン エタノール−水(1:1、4 ml) 中の３−［（１−クロロ−
４−プロポキシ−９−チオキサンチル）メチルケト］シ
クロブタンカルボン酸(0.22g、0.51ミリモル)、シアン
化カリウム(72mg 、1.10ミリモル) 及び炭酸アンモニウ
ム(0.21g、2.21ミリモル) の攪拌混合物を加熱し、次い
で実施例6(iii)に記載された操作に従って処理して標題
化合物をフォームとして得た。
【０１２６】v)２−アミノ−２−（３−シス−カルボキ
シシクロブチル）−３−（１−クロロ−４−プロポキシ
−９−チオキサンチル）プロピオン酸及び２−アミノ−
２−（３−トランス−カルボキシシクロブチル）−３−
（１−クロロ−４−プロポキシ−９−チオキサンチル）
プロピオン酸 ５−（３−カルボキシシクロブチル）−５−（１−クロ
ロ−４−プロポキシ−９−チオキサンチルメチル）イミ
ダゾリジン−２，４−ジオン(0.26g、0.51ミリモル) を
水酸化ナトリウム水溶液(1M 、5 ml) で処理し、実施例
6(iv) に記載された操作に従って処理して標題化合物を
固体（融点245-247 ℃) として得た。1H2NMR(D2O/NaOD)
δ7.44 (d), 7.27 (t), 7.12 (d), 6.60 (d), 3.89 (d
d), 2.55-2.80 (m), 2.13-2.35 (m), 1.53-2.10 (m),
1.0 (d)
【０１２７】実施例23 ２−アミノ−２−（３−シス−カルボキシメチルシクロ
ブチル）−３−（９−キサンチル）プロパン酸及び２−
アミノ−２−（３−トランス−カルボキシメチルシクロ
ブチル）−３−（９−キサンチル）プロパン酸 i)メチル３−シアノメチリデニルシクロブタンカルボキ
シレート 窒素雰囲気下の乾燥ジメチルホルムアミド(20 ml) 中の
水素化ナトリウム（油中60％の分散物、6.60g 、0.17モ
ル) の攪拌懸濁液に、乾燥ジメチルホルムアミド(20 m
l) 中のジエチルシアノメチルホスホネート(30.19g 、
0.17モル) の溶液を滴下して添加した。室温で10分後
に、乾燥ジメチルホルムアミド(20 ml) 中のメチル４−
オキソシクロブタンカルボキシレート(20g、0.16モル)
の溶液を滴下して添加した。４時間後、その反応混合物
を水で希釈し、ジエチルエーテルで４回抽出した。合わ
せた抽出物を水洗し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて標
題化合物を油として得た。
【０１２８】ii) シス−及びトランス−メチル３−シア
ノメチルシクロブタンカルボキシレート 酢酸エチル(50 ml) とメタノール(100ml) の混合物中の
メチル３−シアノメチリデニルシクロブタンカルボキシ
レート(23.71g 、0.16モル) の溶液を68psi で10％のパ
ラジウム−カーボン(2.0g)で水素化した。３時間後に、
その反応混合物をセライトのパッドで濾過し、蒸発させ
て標題化合物を黄色の油として得た。
【０１２９】iii)３−シアノメチルシクロブタンカルボ
ン酸 水酸化ナトリウムの水溶液(1M 、295 ml) をメタノール
(300ml) 中のメチル３−シアノメチルシクロブタンカル
ボキシレート(21.0g、0.20モル) の攪拌溶液に30分の期
間にわたって滴下して添加した。３時間後に、その反応
混合物をヘキサン(2 x 75 ml) で洗浄し、水相を塩酸水
溶液(2M 、150 ml) でpH5 に酸性にした。水相を酢酸エ
チル(2x100ml) で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ、
濾過し、蒸発させて黄色の油(21g) を得た。粗生成物を
フラッシュシリカによるクロマトグラフィーにより精製
し、ジエチルエーテルで溶離して標題化合物を油として
得た。 iv) ３−シアノメチルシクロブタンカルボニルクロリド ジクロロメタン(50 ml) 中の３−シアノメチルシクロブ
タンカルボン酸(4.0g、28.8ミリモル) の攪拌溶液に、
２滴のジメチルホルムアミド、続いて塩化オキサリル(1
2 ml) を添加した。その混合物を室温で一夜攪拌し、続
いて溶媒及び過剰の試薬を減圧で除去した。得られる油
を乾燥ジクロロメタンに溶解し、溶媒を蒸発させて標題
化合物を油として得た。
【０１３０】v)エチル３−（３−シアノメチルシクロブ
チル）−３−オキソプロパノエート ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液(2.5M 、146 m
l) を、窒素雰囲気下で-60 ℃に冷却した乾燥テトラヒ
ドロフラン(210ml) 中のエチル水素マロネート(24.3g、
0.18ml) の機械攪拌溶液に滴下して添加した。添加後
に、その反応混合物を10分間にわたって-10 ℃で攪拌
し、次いで-60 ℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン(2
30ml) 中の３−シアノメチルシクロブタンカルボニルク
ロリド(17.0g、0.11ml) の溶液を、温度を-10 ℃未満に
保つような速度で滴下して添加した。その反応混合物を
室温で一夜攪拌し、塩酸水溶液(2M 、180 ml) で希釈
し、ジエチルエーテル(2 x 200ml) で抽出した。合わせ
た抽出物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(100ml) 、水(1
00ml) 及び食塩水溶液(100ml) で洗浄し、乾燥させ、濾
過し、蒸発させて黄色の油(20.5g) を得た。粗生成物を
クロマトグラフィーにより精製し、ジエチルエーテル−
ヘキサン(1:1、次いで3:2)で溶離して標題化合物を油と
して得た。
【０１３１】vi) エチル３−（３−シアノメチルシクロ
ブチル）−３−オキソ−２−（９−キサンチル）プロパ
ノエート ９−キサンチル(0.52g、2.62ミリモル) をエタノール(1
0 ml) 及び酢酸(10 ml) 中でエチル３−（３−シアノメ
チルシクロブチル）−３−オキソプロパノエート(0.50
g、2.39ミリモル) と反応させた。実施例6(i)に記載さ
れた操作に従って黄色の油を得た。粗生成物をフラッシ
ュシリカによるクロマトグラフィーにより精製し、ヘキ
サン−ジエチルエーテル(4:1) で溶離して標題化合物を
黄色の油として得た。
【０１３２】vii)３−（９−キサンチルメチルケト）シ
クロブタン酢酸 エタノール(13 ml) 中のエチル３−（３−シアノメチル
シクロブチル）−３−オキソ−２−（９−キサンチル）
プロパノエート(1.0g 、2.57ミリモル) を水酸化ナトリ
ウム水溶液(2M 、12.8ml) で処理し、その反応液を実施
例6(ii) に記載された操作に従って処理した。粗生成物
をフラッシュシリカによるクロマトグラフィーにより精
製し、ジエチルエーテルで溶離して標題化合物を油とし
て得た。 viii) ５−（３−カルボキシメチルシクロブチル）−５
−（９−キサンチルメチル）イミダゾリジン−２，４−
ジオン エタノール−水(1:1、3 ml) 中の３−（９−キサンチル
メチルケト）シクロブタン酢酸(0.12g、0.36ミリモル)
、シアン化カリウム(92mg 、1.42ミリモル) 及び炭酸
アンモニウム(0.28g、2.90ミリモル) の攪拌混合物を28
時間にわたって加熱し、次いで実施例6(iii)に記載され
た操作に従って処理した。粗生成物を酢酸−水で再結晶
して標題化合物を得た。
【０１３３】ix) ２−アミノ−２−（３−シス−カルボ
キシメチルシクロブチル）−３−（９−キサンチル）プ
ロパン酸及び２−アミノ−２−（３−トランス−カルボ
キシメチルシクロブチル）−３−（９−キサンチル）プ
ロパン酸 ５−（３−カルボキシメチルシクロブチル）−５−（９
−キサンチルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
(24mg 、0.06ミリモル) を水酸化ナトリウム水溶液(2M
、0.7ml)で処理し、36時間にわたって120 ℃で加熱し
た。その反応混合物を水で希釈した後の操作及び処理は
実施例6(iv) に記載されたとおりであり、標題化合物を
白色の固体（融点299-305 ℃）として得た。1H NMR(D2O
/NaOD)δ7.25-7.38 (m), 7.11-7.21 (m), 4.20 (dd),
2.10-2.30 (m), 2.01 (q), 1.70-1.90 (m), 1.54 (dd),
1.28-1.41 (m)
【０１３４】実施例24 ２−アミノ−２−（３−シス−カルボキシメチルシクロ
ブチル）−３−（９−チオキサンチル）プロパン酸 i)エチル３−（３−シアノメチルシクロブチル）−３−
オキソ−２−（９−チオキサンチル）プロパノエート ９−ヒドロキシチオキサンテン(0.4g 、1.87ミリモル)
を実施例6(i)に記載された操作に従って酢酸(2ml) 及び
エタノール(2ml) の混合物中で18時間にわたってエチル
３−（３−シアノメチルシクロブチル）−３−オキソプ
ロパノエート(0.36g、1.70ミリモル) と反応させた。得
られる黄色の油をフラッシュシリカによるクロマトグラ
フィーにより精製し、ジエチルエーテル−ヘキサン(1:
1) で溶離して標題化合物を無色のガムとして得た。
【０１３５】ii) ３−（９−チオキサンチルメチルケ
ト）シクロブタンアセトニトリル エタノール(15 ml) とテトラヒドロフラン(10 ml) の混
合物中のエチル３−（３−シアノメチルシクロブチル）
−３−オキソ−２−（９−チオキサンチル）プロパノエ
ート(0.57g、1.40ミリモル) の溶液を水酸化ナトリウム
水溶液(2M 、15ml) で処理し、室温で15時間攪拌した。
水(100ml) で希釈し、塩酸水溶液(2M)で酸性にし、ジエ
チルエーテルで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥さ
せ、濾過し、蒸発させて油(0.42g) を得た。粗生成物を
フラッシュシリカによるクロマトグラフィーにより精製
し、クロロホルムで溶離して標題化合物を油として得
た。
【０１３６】iii)５−（３−シアノメチルシクロブチ
ル）−５−（９−チオキサンチルメチル）イミダゾリジ
ン−２，４−ジオン エタノール−水(1:1、4 ml) 中の３−（９−チオキサン
チルメチルケト）シクロブタンアセトニトリル(0.34g、
1.02ミリモル) 、シアン化カリウム(0.13g、2.04ミリモ
ル) 及び炭酸アンモニウム(0.39g、4.08ミリモル) の攪
拌混合物を26時間にわたって加熱し、次いで実施例6(ii
i)に記載された操作に従って処理して標題化合物を白色
の固体として得た。 iv) ２−アミノ−２−（３−シス−カルボキシメチルシ
クロブチル）−３−（９−チオキサンチル）プロパン酸 水(0.5ml) 中の５−（３−シアノメチルシクロブチル）
−５−（９−チオキサンチルメチル）イミダゾリジン−
２，４−ジオン(54mg 、0.13ミリモル) を水酸化ナトリ
ウム水溶液(2M 、1 ml) で処理し、実施例6(iv) に記載
された操作に従って180 ℃で35時間、次いで200 ℃で５
時間加熱した。冷却した反応混合物を水(2ml) で希釈
し、ジエチルエーテルで１回洗浄した。水相を塩酸水溶
液(5M)で酸性にし、沈殿を濾過して標題化合物を白色の
固体（融点>260℃）として得た。1HNMR(D2O/NaOD)δ7.2
5-7.54 (m), 4.37 (t), 2.01-2.35 (m), 1.75-2.0 (m),
1.30-1.19 (m)
【０１３７】実施例25 夫々10mgの活性成分を含む錠剤を以下のようにして製造
する。 活性成分 10mg 澱粉 160mg 微結晶性セルロース 100mg ポリビニルピロリドン（水中10％の溶液として） 13mg ナトリウムカルボキシメチル澱粉 14mg ステアリン酸マグネシウム 3mg 合計 300mg 活性成分、澱粉及びセルロースを充分に混合する。ポリ
ビニルピロリドンの溶液を得られる粉末と混合し、篩に
通す。こうして製造したグラニュールを乾燥させ、篩に
再度通す。次いでナトリウムカルボキシメチル澱粉及び
ステアリン酸マグネシウムをグラニュールに添加し、混
合後、これらを錠剤機で圧縮して夫々300mg の重量の錠
剤を得る。
【０１３８】実施例26 夫々20mgの薬剤を含むカプセルを以下のようにして製造
する。 活性成分 20mg 乾燥澱粉 178mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 合計 200mg 活性成分、澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩に通
し、200mg の量で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 305/12 Ｃ０７Ｃ 305/12 305/16 305/16 305/20 305/20 309/19 309/19 309/23 309/23 309/27 309/27 313/12 313/12 313/14 313/14 Ｃ０７Ｄ 311/86 Ｃ０７Ｄ 311/86 335/14 335/14 335/16 335/16 Ｃ０７Ｆ 9/144 Ｃ０７Ｆ 9/144 9/40 9/40 Ｄ 9/48 9/48 (72)発明者 ジョン リチャード ハリス イギリス サリー ジーユー２ ５キュー ワイ ギルフォード オンズロウ ヴィレ ッジ オーチャード ロード 11

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 の化合物又はこれらの塩もしくはエステル。｛式中、 Ｒ1 はＹ又はＹ−C1-6アルキル（式中、Ｙはカルボキ
    シ、テトラゾリル、-SO2H 、-SO3H 、-OSO3H、-CONHOH
    、又は-P(OH)OR' 、-PO(OH)OR'、-OP(OH)OR'もしくは-
    OPO(OH)OR' （式中、Ｒ’は水素、C1-6アルキル、C2-6
    アルケニル又は必要により置換されていてもよいフェニ
    ル−C1-6アルキルである）である）であり、 Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は夫々水素、ヒドロキシル、ハロ、
    カルボキシ、C1-6アルキル、カルボキシ−C1-6アルキ
    ル、必要により置換されていてもよいフェニル、必要に
    より置換されていてもよいフェニル−C1-6アルキル又は
    C2-6アルケニルであり、 Ｘ及びＺは夫々水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキ
    ル、必要により置換されていてもよいフェニル、必要に
    より置換されていてもよいフェニル−C1-6アルキル、必
    要により置換されていてもよいナフチルメチル、必要に
    より置換されていてもよいアントラセニルメチル、 【化２】 ［式中、Ｒ”及びＲ”’は必要により置換されていても
    よいフェニル、又は 【化３】 （式中、ｎは０又は１〜３であり、Ｑは-O- 、-NH-、-S
    - 、-SO-、-SO2- 、-CH2- 、-CH=CH- 、-CH2S-、-CH2O
    -、-CH2CH2-又は-CONR'''' （式中、R'''' は水素又はC
    1-6アルキルである）であり、かつＲ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
    Ｒ8 及びＲ9 は夫々水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ア
    ルキルオキシ又はヒドロキシである）である］であり、 但し、Ｘ及びＺの一つが水素であり、又はＸ及びＺの両
    方が水素であることを条件とする｝
  2. 【請求項２】 Ｒ1 がＹ又はＹ−C1-6アルキル（式中、
    Ｙはカルボキシ、テトラゾリル、-SO2H 、-SO3H 、-OSO
    3H、-CONHOH 、又は-P(OH)OR' 、-PO(OH)OR'、-OP(OH)O
    R'もしくは-OPO(OH)OR' （式中、Ｒ’は水素、C1-6アル
    キル、C2-6アルケニル又は必要により置換されていても
    よいフェニル−C1-6アルキルである）である）であり、 Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 が夫々水素、ヒドロキシル、ハロ、
    カルボキシ、C1-6アルキル、カルボキシ−C1-6アルキ
    ル、必要により置換されていてもよいフェニル、必要に
    より置換されていてもよいフェニル−C1-6アルキル又は
    C2-6アルケニルであり、 Ｘ及びＺが夫々水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキ
    ル、必要により置換されていてもよいフェニル、必要に
    より置換されていてもよいフェニル−C1-6アルキル、 【化４】 ［式中、Ｒ”及びＲ”’は必要により置換されていても
    よいフェニル、又は 【化５】 （式中、ｎは０又は１〜３であり、Ｑは-O- 、-NH-、-S
    - 、-CH2- 、-CH=CH- 、-CONH-又は-CH2CH2-であり、か
    つＲ5 及びＲ7 は夫々水素、ハロ又はC1-6アルキルであ
    る）である］であり、 但し、Ｘ及びＺの一つが水素であり、又はＸ及びＺの両
    方が水素であることを条件とする請求項１に記載の化合
    物又はこれらの塩もしくはエステル。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 がＹ又はＹ−C1-6アルキル（式中、
    Ｙはカルボキシ、テトラゾリル、-SO2H 、-SO3H 、-OSO
    3H又は-CONHOH である）であり、 Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 が夫々水素、ヒドロキシル、ハロ、
    カルボキシ、C1-6アルキル、カルボキシ−C1-6アルキ
    ル、必要により置換されていてもよいフェニル、必要に
    より置換されていてもよいフェニル−C1-6アルキル又は
    C2-6アルケニルであり、 Ｘ及びＺが夫々水素、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキ
    ル、必要により置換されていてもよいフェニル、必要に
    より置換されていてもよいフェニル−C1-6アルキル、必
    要により置換されていてもよいナフチルメチル、必要に
    より置換されていてもよいアントラセニルメチル、 【化６】 ［式中、Ｒ”及びＲ”’は必要により置換されていても
    よいフェニル、又は 【化７】 （式中、ｎは０又は１〜３であり、Ｑは-O- 、-NH-、-S
    - 、-SO-、-SO2- 、-CH2- 、-CH=CH- 、-CH2S-、-CH2O
    -、-CH2CH2-又は-CONR'''' （式中、R'''' は水素又はC
    1-6アルキルである）であり、かつＲ5 、Ｒ6 、Ｒ7 、
    Ｒ8 及びＲ9 は夫々水素、ハロ、C1-6アルキル、C1-6ア
    ルキルオキシ又はヒドロキシである）である］であり、 但し、Ｘ及びＺの一つが水素であり、又はＸ及びＺの両
    方が水素であることを条件とする請求項１に記載の化合
    物又はこれらの塩もしくはエステル。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 がカルボキシ又はカルボキシ−C1-6
    アルキルである請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｘが 【化８】 （式中、ｎは１であり、かつＱは-O- 又は-S- である）
    である請求項３及び請求項４のいずれかに記載の化合
    物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2 及びＲ4 が水素、カルボキシ又は必
    要により置換されていてもよいフェニルであり、かつＲ
    3 が水素又はカルボキシである請求項３〜５のいずれか
    に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1 がカルボキシであり、Ｒ2 、Ｒ3 及
    びＲ4 が水素であり、ＸがR"R'''CH- C1-6アルキル又は 【化９】 （式中、ｎは１であり、かつＱは-O- 又は-S- である）
    である請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれかに記載の化合物
    又はこれらの医薬上許される塩もしくはエステルを、そ
    れらの医薬上許される希釈剤又は担体と一緒に含むこと
    を特徴とする医薬製剤。
  9. 【請求項９】 医薬品としての使用のための請求項１〜
    ７のいずれかに記載の化合物又はこれらの医薬上許され
    る塩もしくはエステル。
  10. 【請求項１０】 式： 【化１０】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｘ及びＺは請求項１
    に示された意味を有する）の化合物、又はこれらの塩も
    しくはエステル。
JP9285743A 1996-10-18 1997-10-17 医薬化合物 Pending JPH10120635A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9621789:8 1996-10-18
GBGB9621789.8A GB9621789D0 (en) 1996-10-18 1996-10-18 Pharmaceutical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH10120635A true JPH10120635A (ja) 1998-05-12

Family

ID=10801668

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP9285743A Pending JPH10120635A (ja) 1996-10-18 1997-10-17 医薬化合物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US6054448A (ja)
EP (1) EP0837061A1 (ja)
JP (1) JPH10120635A (ja)
CA (1) CA2218782A1 (ja)
GB (1) GB9621789D0 (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10048715A1 (de) * 2000-09-30 2004-05-19 Grünenthal GmbH Verwendung von Aminosäure zur Behandlung von Schmerz
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
AR060404A1 (es) 2006-04-11 2008-06-11 Novartis Ag Compuestos organicos utiles como inhibidores de dipeptidil-peptidasa iv
AU2007249399A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2068872A1 (en) 2006-09-08 2009-06-17 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20130012485A1 (en) * 2006-12-22 2013-01-10 Baeschlin Daniel Kaspar Organic compounds
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5264577A (en) * 1992-04-22 1993-11-23 Warner-Lambert Company Cyclic amino acids and derivatives thereof
GB9325368D0 (en) * 1993-12-10 1994-02-16 Univ Bristol Organic compounds
US5717109A (en) * 1994-09-08 1998-02-10 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
CA2199508A1 (en) * 1994-09-08 1996-03-14 Darryle Darwin Schoepp Excitatory amino acid receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
GB9621789D0 (en) 1996-12-11
US6054448A (en) 2000-04-25
EP0837061A1 (en) 1998-04-22
CA2218782A1 (en) 1998-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6921835B2 (en) Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents
EP1045839B1 (en) Novel amines as pharmaceutical agents
US6153650A (en) Substituted gamma aminobutyric acids as pharmaceutical agents
AP385A (en) Benzopyrans and related LTB4 antagonists.
JP2983295B2 (ja) ベンゾピランおよびベンゾ縮合した化合物、それらの製造方法ならびにロイコトリエンｂ▲下４▼（ｌｔｂ▲下４▼）アンタゴニストとしてのそれらの使用
JPH10120635A (ja) 医薬化合物
AU3667999A (en) Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel
JP2000500498A (ja) レチノイド様生物学的活性を有する置換アリールまたはヘテロアリールアミド
JP5551597B2 (ja) シクロアルキルアミン誘導体
DK171642B1 (da) Anvendelse af trisubstituerede prolinderivater til fremstilling af tilsvarende carboxylsyrer og deres derivater
US5739164A (en) Pharmaceutical compounds for the treatment of CNS diseases
US6117874A (en) Benzopyran and benzo-fused compounds, their preparation and their use as leukotriene B4 (LTB4 ) antagonists
JPH0472839B2 (ja)
FR2689508A1 (fr) Dérivés de l'imidazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
JP2816431B2 (ja) ５―置換オルニチン誘導体類
HU214714B (hu) Eljárás fenil-tio-propoxi-csoporttal helyettesített fenoxi-alkil-karbonsav-származékok előállítására
US5891899A (en) Pharmaceutical xanthene compounds
EP1713758A1 (en) Calcilytic compounds
JP2705937B2 (ja) 芳香族誘導体およびその製造法
US6433004B1 (en) Substituted β,γ-anellated lactones
JPH07165681A (ja) １，３−ベンゼンジメタンアミン誘導体
JP2003226677A (ja) 光学活性２−（１−アミノアルキル）アニリン類およびその光学活性な酒石酸類との塩、並びにそれらの製造方法
JPH0551359A (ja) フエノキシアルキルカルボン酸誘導体及びその製造法
JPH0710858B2 (ja) 新規な複素環式化合物である２−スチリル−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン類及び該化合物の製造法並びに該化合物を含有する製剤組成物
JPH01172374A (ja) 光学活性なヒスチジン誘導体