JPH0912562A - 置換ベンゾチアジン誘導体 - Google Patents

置換ベンゾチアジン誘導体

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JPH0912562A
JPH0912562A JP7177976A JP17797695A JPH0912562A JP H0912562 A JPH0912562 A JP H0912562A JP 7177976 A JP7177976 A JP 7177976A JP 17797695 A JP17797695 A JP 17797695A JP H0912562 A JPH0912562 A JP H0912562A
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Akira Mizuno
章 水野
Makoto Shibata
誠 柴田
Chie Iwamori
智恵 岩森
Norio Inomata
則夫 猪俣
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Suntory Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ） ［式中、点線は結合の存在又は不存在を示し、Ｚは、次
のいずれかの基、 Ｒ１はアルキル、アラルキルなど、Ｑ１はＨ，ＯＨ、ハ
ロゲン、アルコキシなど、Ｑ２はＨを除くＱ１，Ａはア
ルキレン、アルケニレンなど、ＹはＣＨ，Ｃ＝又はＮ，
ＢはＯ，Ｓ、カルボニルなど、ｍは０又は１，ｎは１，
２又は３，Ｅ１，Ｅ２はＨ又は低級アルキル、Ｄは芳香
族炭化水素基、芳香族複素環基などを示す］で表される
ベンゾチアジン誘導体又はその塩。 【効果】 上記のベンゾチアジン誘導体及びそれらの塩
は、強力なセロトニン２遮断作用を有し、また、α１遮
断作用に対する選択性に優れ、セロトニン２受容体拮抗
作用を利用する薬剤、例えば、虚血性心疾患、脳血管障
害、末梢循環障害等の循環器系疾患治療剤に使用され
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な置換ベンゾチア
ジン誘導体に関し、さらに詳細には、強力かつ選択性に
優れたセロトニン２受容体拮抗作用を有し、例えば狭心
症、不整脈、心筋梗塞、心不全、ＰＴＣＡ後の再狭窄の
如き虚血性心疾患、脳梗塞、クモ膜下出血後の脳後遺症
の如き脳血管障害、閉塞性動脈硬化症、レーノー病、バ
ージャー病、血栓性静脈炎の如き末梢循環障害等の予防
または治療に用いられる医薬品として有用な置換ベンゾ
チアジン誘導体及びその塩、それらの製造法ならびにそ
れらを有効成分とする医薬に関する。
【０００２】
【従来の技術およびその課題】セロトニンは血液成分で
ある血小板に多く含まれる化合物であり、他方、中枢神
経系では神経伝達物質として働いている。 血小板にお
いては、トロンボキサンＡ2やＡＤＰ、コラーゲン等の
刺激に際して放出され、血小板及び血管平滑筋細胞にあ
るセロトニン２受容体の活性化を介して種々の血小板凝
集物質や血管収縮物質に相乗的に働き、強い血小板凝集
や血管収縮を引き起こす［ P. M. Van-houtte, Journal
of Cardiovascular Pharmacology, Vol.17(Supple.5),
S6-S12(1991)］。
【０００３】また、セロトニンは血管平滑筋細胞の増殖
を亢進させることも知られている［S. Araki et al., A
therosclerosis, vol.83, p29- p34(1990)］。 特に、
動脈硬化や心筋梗塞のように内皮細胞が損傷を受けた場
合にはセロトニンの血管収縮及び血栓形成作用はさらに
亢進し、心筋、脳及び末梢器官に対して血液供給を減少
させ、さらには途絶させると考えられている［ P. Goli
no et al., The NewEngland Journal of Medicine, vo
l.324, No.10, p641-p648(1991),Y.Takiguchiet al., T
hrombosis and Haemostasis, vol.68(4), p460-p463(19
92), A.S.Weyrich et al., American Journal of Physi
ology, vol.263, H349-H358(1992)］。
【０００４】現在、セロトニンやセロトニン２受容体の
このような作用に着目し、セロトニン２受容体拮抗薬を
心臓、脳及び末梢組織の虚血性疾患用薬とする試みが進
みつつある。既知のセロトニン２受容体拮抗作用を有す
る化合物としては、医療上降圧薬として使用されている
ケタンセリンが知られている。 ケタンセリンは、セロ
トニン２受容体拮抗作用以外に強い交感神経α1受容体
拮抗作用やヒスタミン１、ドーパミン受容体拮抗作用も
有しているために、虚血性心疾患や末梢循環障害の治療
に使用する際には過度の血圧降下作用や静穏作用等が発
現する可能性があり好ましいものではない。
【０００５】この他、セロトニン２受容体拮抗作用を有
するものとして、サルポグレラートをはじめいくつかの
化合物が知られているが、活性強度、他の受容体に対す
る選択性、毒性・副作用について未だ改良すべき点が多
数残っている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記実情に
鑑み、種々の化合物を合成し、その薬理作用について検
索していたところ、特定の置換ベンゾチアジン誘導体は
強力なセロトニン２受容体拮抗作用を有し、しかもその
他の受容体との拮抗作用の選択比、特にα1受容体拮抗
作用との選択性に優れていること、さらにはその毒性が
低いことを見出し、本発明を完成した。
【０００７】本発明は上記知見に基づくものであり、そ
の第一の目的は、次の一般式（I）
【化６０】 ［式中、点線は結合の存在または不存在を示し、Ｚは、
点線が結合を示す場合、次のいずれかの基
【化６１】 （ここで、Ｒ1は、置換されていてもよいアルキル基ま
たは置換されていてもよいアラルキル基を示す）を示
し、点線が結合を示さない場合、次のいずれかの基
【化６２】 （ここで、Ｒ2は、置換されていてもよいアルキル基、
置換されていてもよいアリール基または置換されていて
もよいアラルキル基を示し、Ｒ3は、水素原子、置換さ
れていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリ
ール基または置換されていてもよいアラルキル基を示
し、Ｒ4は、水素原子、置換されていてもよいアルキル
基または置換されていてもよいアラルキル基を示し、Ｘ
1、Ｘ2及びＸ3は、それぞれ独立して酸素原子または硫
黄原子を示し、Ｇは、水素原子の一部がハロゲン原子、
アルキル基、アリール基、アラルキル基もしくはアルキ
リデン基で置換されていてもよいエチレン基または水素
原子の一部がハロゲン原子、アルキル基、アリール基、
アラルキル基もしくはアルキリデン基で置換されていて
もよいトリメチレン基を示す）を示し、
【０００８】Ｑ1は、水素原子、水酸基、ハロゲン原
子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていて
もよいアルコキシ基、置換されていてもよいアラルキル
基または置換されていてもよいアラルコキシ基を示し、
Ｑ2は、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよい
アルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換
されていてもよいアラルキル基または置換されていても
よいアラルコキシ基を示し、Ａは、置換されていてもよ
いアルキレン基、置換されていてもよいアルケニレン基
または置換されていてもよいアルキニレン基を示し、
【０００９】Ｙは、ＣＨ、Ｃ＝または窒素原子を示し、
ＹがＣＨを示す場合、ｍは０または１を示し、ｎは１ま
たは２を示し、Ｂは酸素原子、硫黄原子、カルボニル
基、スルフィニル基、スルホニル基、アルキレン基、ア
ルケニレン基、置換されていてもよいヒドロキシメチレ
ン基、基−ＣＨＲ5−（ここで、Ｒ5は置換されていても
よいアルキル基、置換されていてもよいアリール基また
は置換されていてもよいアラルキル基を示す）または置
換されていてもよい環状もしくは非環状アセタール基を
示し、ＹがＣ＝を示す場合、ｍは１を示し、ｎは１また
は２を示し、Ｂは
【化６３】 （ここで、二重結合はＹで結合しており、Ｒ6は置換さ
れていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリ
ール基または置換されていてもよいアラルキル基を示
す）を示し、Ｙが窒素原子を示す場合、ｍは０または１
を示し、ｎは２または３を示し、Ｂはカルボニル基、ス
ルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基または基−
ＣＨＲ7−（ここで、Ｒ7は置換されていてもよいアルキ
ル基、置換されていてもよいアリール基または置換され
ていてもよいアラルキル基を示す）を示し、
【００１０】Ｅ1、Ｅ2は、それぞれ独立して、水素原子
または低級アルキル基を示し、Ｄは、置換されていても
よい芳香族炭化水素基または置換されていてもよい芳香
族複素環基を示す］で表される置換ベンゾチアジン誘導
体またはその塩を提供するものである。
【００１１】また、本発明の他の目的は、上記置換ベン
ゾチアジン誘導体（I）またはそれらの塩の製造法を提
供するものである。更に、本発明の別の目的は、上記置
換ベンゾチアジン誘導体（I）またはそれらの薬理学的
に許容されうる塩を有効成分とする循環器系疾患治療剤
等の医薬を提供するものである。
【００１２】本発明の置換ベンゾチアジン誘導体（I）
において、Ｒ1の好ましい例としては、メチル基、エチ
ル基等の炭素数１〜４の分岐していてもよいアルキル基
及びベンジル基、フェネチル基等の炭素数７〜２２のア
ラルキル基が挙げられ、これらは例えば、１またはそれ
以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原
子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１〜４の
アルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好ましくは炭
素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよい。
【００１３】また、Ｒ2の好ましい例としては、メチル
基、エチル基等の炭素数１〜４の分岐していてもよいア
ルキル基、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６〜１４
のアリール基及びベンジル基、フェネチル基等の炭素数
７〜２２のアラルキル基が挙げられ、これらは、例えば
１またはそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子等
のハロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭
素数１〜４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の
好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されてい
てもよい。 この際の基Ｒ2Ｘ1−の好ましい例として
は、メトキシ基、メチルチオ基、エトキシ基、エチルチ
オ基が挙げられる。
【００１４】更に、
【化６４】 の好ましい例としては、
【化６５】 で表される基が挙げられ、これらの１またはそれ以上の
水素原子が例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等の
ハロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素
数１〜４のアルキル基、フェニル基、ナフチル基等の好
ましくは炭素数６〜１４のアリール基、ベンジル基、フ
ェネチル基等の好ましくは炭素数７〜２２のアラルキル
基またはメチリデン基、エチリデン基等の好ましくは炭
素数１〜４のアルキリデン基で置換されていてもよい。
【００１５】更にまた、基 ＮＯＲ3中のＲ3の好ましい
例としては、水素原子、メチル基、エチル基等の炭素数
１〜４の分岐していてもよいアルキル基、フェニル基、
ナフチル基等の炭素数６〜１４のアリール基及びベンジ
ル基、フェネチル基等の炭素数７〜２２のアラルキル基
が挙げられ、これらは、例えば１またはそれ以上のフッ
素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル
基、エチル基等の好ましくは炭素数１〜４のアルキル
基、メトキシ基、エトキシ基等の好ましくは炭素数１〜
４のアルコキシ基で置換されていてもよい。
【００１６】Ｒ4の好ましい例としては、水素原子、メ
チル基、エチル基等の炭素数１〜４の分岐していてもよ
いアルキル基及びベンジル基、フェネチル基等の炭素数
７〜２２のアラルキル基が挙げられ、これらは、例えば
１またはそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子等
のハロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭
素数１〜４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の
好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されてい
てもよい。
【００１７】また、Ｚの好ましい例としては、
【化６６】 も挙げられる。
【００１８】Ｚの特に好ましい例としては、
【化６７】 （式中、Ｇ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は前記し
た意味を有する）が挙げられる。
【００１９】Ｑ1の好ましい例としては、水素原子、水
酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原
子、メチル基、エチル基等の炭素数１〜４の分岐してい
てもよいアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素
数１〜４の分岐していてもよいアルコキシ基、ベンジル
基、フェネチル基等の炭素数７〜２２のアラルキル基お
よびベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基等の炭素数
７〜２２のアラルコキシ基が挙げられ、これらは、例え
ば１またはそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子
等のハロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは
炭素数１〜４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等
の好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されて
いてもよい。 これらのＱ1のうち、特に好ましいものと
しては、水素原子、メトキシ基、塩素原子等が挙げられ
る。
【００２０】Ｑ2の好ましい例としては、水酸基、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル
基、エチル基等の炭素数１〜４の分岐していてもよいア
ルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の炭素数１〜４の
分岐していてもよいアルコキシ基、ベンジル基、フェネ
チル基等の炭素数７〜２２のアラルキル基およびベンジ
ルオキシ基、フェネチルオキシ基等の炭素数７〜２２の
アラルコキシ基が挙げられ、これらは、例えば１または
それ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲ
ン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１〜
４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好ましく
は炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよ
い。 これらのＱ2のうち、特に好ましいものとしては、
メトキシ基、塩素原子等が挙げられる。
【００２１】また、Ｑ1とＱ2の好ましい置換位置および
組合せとしては、Ｑ1が水素原子であり、Ｑ2が５−ヒド
ロキシ、５−クロロ、５−ブロモ、５−メチル、５−エ
チル、５−ｎ−プロピル、５−イソプロピル、５−ｎ−
ブチル、５−ｓ−ブチル、５−メトキシ、５−エトキ
シ、５−ｎ−プロポキシ、５−イソプロポキシ、５−ベ
ンジルオキシ、６−ヒドロキシ、６−フルオロ、６−ク
ロロ、６−メチル、６−エチル、６−ｎ−プロピル、６
−メトキシ、６−エトキシ、６−ｎ−プロポキシ、６−
ベンジルオキシ、７−ヒドロキシ、７−フルオロ、７−
クロロ、７−メチル、７−エチル、７−ｎ−プロピル、
７−メトキシ、７−エトキシ、７−ｎ−プロポキシ、７
−ベンジルオキシ、８−ヒドロキシ、８−フルオロ、８
−クロロ、８−メチル、８−エチル、８−ｎ−プロピ
ル、８−メトキシ、８−エトキシ、８−ｎ−プロポキシ
または８−ベンジルオキシである組合せ、ならびに、Ｑ
1およびＱ2で５,７−ジヒドロキシ、６,７−ジクロロ、
５,８−ジメチル、６,８−ジメチル、５,６−ジメトキ
シ、５,７−ジメトキシ、５,８−ジメトキシまたは６,
７−ジメトキシとなる組合せが挙げられる。
【００２２】Ａの好ましい例としては、エチレン基、ト
リメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、
オクタメチレン基等の炭素数２〜１０の分岐していても
よいアルキレン基、２−ブテニレン基、３−ペンテニレ
ン基等の炭素数４〜１０の分岐していてもよいアルケニ
レン基、２−ブチニレン基、３−ペンチニレン基等の炭
素数４〜１０の分岐していてもよいアルキニレン基が挙
げられ、これらは、例えば１またはそれ以上のフッ素原
子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子で置換されて
いてもよい。 以上の基のなかでエチレン基、トリメチ
レン基、テトラメチレン基が特に好ましい。
【００２３】次の式、
【化６８】 （式中、Ｅ1、Ｅ2、Ｙ及びｎは前記した意味を有する）
で示される基は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン
及びホモピペラジンから誘導される複素環基であって、
環上の２以下の水素原子がメチル基、エチル基等の好ま
しくは炭素数１〜４のアルキル基で置換されていてもよ
い。
【００２４】上記基がピロリジン及びピペリジンから誘
導される複素環基、好ましくはピペリジン基であるとき
は、ｍは０または１であり（但し、ＹがＣ＝を示す場合
はｍは１）、Ｂは酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、
スルフィニル基、スルホニル基、アルキレン基（好まし
くは炭素数１〜４のアルキレン基、特に好ましくはメチ
レン基）、アルケニレン基（好ましくは炭素数２〜５の
アルケニレン基、特に好ましくは２−プロペニレン
基）、置換されていてもよいヒドロキシメチレン基、基
−ＣＨＲ5−（Ｒ5はメチル基、エチル基等の好ましくは
炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、ナフチル基等
の好ましくは炭素数６〜１４のアリール基またはベンジ
ル基、フェネチル基等の好ましくは炭素数７〜２２のア
ラルキル基を示し、これらの基は置換されていてもよ
い）、基
【化６９】 （ここで、二重結合はＹで結合しており、Ｒ6は、メチ
ル基、エチル基等の好ましくは炭素数１〜４のアルキル
基、フェニル基、ナフチル基等の好ましくは炭素数６〜
１４のアリール基及びベンジル基、フェネチル基等の好
ましくは炭素数７〜２２のアラルキル基を示し、これら
の基は置換されていてもよい）、または、１またはそれ
以上の水素原子が置換されていてもよい環状もしくは非
環状アセタール基を示す。
【００２５】環状または非環状アセタールの例としては
【化７０】 等が挙げられる。
【００２６】また、上記のＢのうち、ヒドロキシメチレ
ン基の置換基の好ましい例としては、メチレン基の炭素
原子に置換するメチル基、エチル基等の好ましくは炭素
数１〜４のアルキル基またはフェニル基、ナフチル基等
の好ましくは炭素数６〜１４のアリール基が挙げられ、
これらは、更に１またはそれ以上の水酸基、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子またはメトキ
シ基、エトキシ基等の好ましくは炭素数１〜４のアルコ
キシ基で置換されていてもよい。
【００２７】置換されていてもよいヒドロキシメチレン
基の特に好ましい例としては、無置換またはフェニル
基、フルオロフェニル基もしくはヒドロキシフェニル基
で置換されたヒドロキシメチレン基が挙げられる。
【００２８】また、Ｒ5の置換基としては、例えば１ま
たはそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハ
ロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数
１〜４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好ま
しくは炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられる。
【００２９】更に、Ｒ6の置換基としては、例えば１ま
たはそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハ
ロゲン原子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数
１〜４のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好ま
しくは炭素数１〜４のアルコキシ基、水酸基等が、環状
もしくは非環状アセタールの置換基の例としては、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メチル
基、エチル基等の好ましくは炭素数１〜４のアルキル
基、フェニル基、ナフチル基等の好ましくは炭素数６〜
１４のアリール基、ベンジル基、フェネチル基等の好ま
しくは炭素数７〜２２のアラルキル基またはメチリデン
基、エチリデン基等の好ましくは炭素数１〜４のアルキ
リデン基が挙げられる。
【００３０】これらのＢのうち特に好ましいものとして
は、カルボニル基が挙げられる。
【００３１】また、前記複素環基がピペラジン及びホモ
ピペラジンから誘導される基、好ましくはピペラジン基
であるときは、ｍは０または１（好ましくは０）を示
し、Ｂはカルボニル基、スルホニル基、アルキレン基
（好ましくは炭素数１〜４のアルキレン基、特に好まし
くはメチレン基）、アルケニレン基（好ましくは炭素数
３〜６のアルケニレン基、特に好ましくは２−プロペニ
レン基）、または基−ＣＨＲ7−（ここでＲ7はメチル
基、エチル基等の好ましくは炭素数１〜４のアルキル
基、フェニル基、ナフチル基等の好ましくは炭素数６〜
１４のアリール基またはベンジル基、フェネチル基等の
好ましくは炭素数７〜２２のアラルキル基を示す）を示
す。
【００３２】上記のＲ7は更に、例えば、１またはそれ
以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原
子、メチル基、エチル基等の好ましくは炭素数１〜４の
アルキル基、メトキシ基、エトキシ基等の好ましくは炭
素数１〜４のアルコキシ基で置換されていてもよい。
【００３３】上記したＢのうち、好ましいものとして
は、置換されていてもよいフェニルメチレン基が挙げら
れる。
【００３４】Ｄの好ましい例としては、１もしくはそれ
以上の水素原子が置換されていてもよいフェニル基また
は１もしくはそれ以上の水素原子が置換されていてもよ
いナフチル基等の好ましくは炭素数６〜２８の芳香族炭
化水素基が挙げられる。 また、Ｄの好ましい別の例と
しては、１またはそれ以上の水素原子が置換されていて
もよいピリジル基、ピリミジル基、ベンズイソチアゾリ
ル基、ベンズイソオキサゾリル基、インダゾリル基、イ
ンドリル基等の、好ましくは単環または二環性の３個以
下の酸素原子、硫黄原子及び／または窒素原子を含む芳
香族複素環基が挙げられる。
【００３５】上記の芳香族炭化水素基あるいは芳香族複
素環基の置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原
子、臭素原子等のハロゲン原子;メチル基、エチル基等
の好ましくは炭素数１〜４のアルキル基; メトキシ基、
エトキシ基等の好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ
基; フェニル基、ナフチル基等の好ましくは炭素数６〜
１４のアリール基; ベンジル基、フェネチル基等の好ま
しくは炭素数７〜２２のアラルキル基; ベンジルオキシ
基等の好ましくは炭素数７〜２２のアラルキルオキシ
基; シアノ基; ニトロ基; カルボキシル基; アルコキシ
カルボニル基（アルコール部分の炭素数は好ましくは１
〜６）; 低級アルキルスルホニルアミノ基（アルキル部
分の炭素数は好ましくは１〜４）; カルバモイル基; 水
酸基等が挙げられる。
【００３６】これらのＤのうち好ましいものとしては、
無置換またはハロゲン原子、アルコキシ基もしくは水酸
基で置換されたフェニル基、並びに無置換またはハロゲ
ン原子で置換されたベンズイソチアゾリル基、無置換ま
たはハロゲン原子で置換されたベンズイソオキサゾリル
基及び無置換またはハロゲン原子で置換されたインダゾ
リル基が挙げられ、特に好ましいものとしては、無置換
またはフッ素原子、メトキシ基もしくは水酸基で置換さ
れたフェニル基が挙げられる。
【００３７】本発明化合物（I）中には、異性体が存在
するものも多く含まれるが、本発明においてはこれら個
々のすべての異性体及びこれらの混合物を含む。
【００３８】本発明の置換ベンゾチアジン誘導体（I）
は、種々の方法により製造できるが、例えば以下に示す
方法のいずれかにより製造することが好ましい。
【００３９】方 法 １：置換ベンゾチアジン誘導体
（I）のうち、Ｚが基
【化７１】 で示される化合物（Ib）は、例えば、下式に示す方法の
いずれかにより合成できる。
【００４０】（ａ） 次の反応式に従い、一般式（XXII
I）で表される化合物を酸処理して式（XV）で表される
化合物とした後、これに式（XXVII）または式（XXVII
I）で表される化合物を反応させて式（XXIV）で表され
る化合物とする。 次いで、この化合物（XXIV）を一般
式（III）で示される化合物と反応させて式（XXV）で表
される化合物に変換する。 更にこの化合物（XXV）に式
（V）で表される含窒素化合物またはその塩を反応させ
ることにより化合物（Ib）が得られる。また、化合物
（XXIII）から化合物（XXV）を得る別法として、化合物
（XXIII）に化合物（III）を反応させた後、脱アセター
ル化し、更に化合物（XXVII）または化合物（XXVIII）
を反応させる方法も採用できる。
【００４１】
【化７２】 ［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｙ、ｍ及び
ｎは前記した意味を有し、Ｚ2は次のいずれかの基
【化７３】 （ここで、Ｇ、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は前記した意味を
有する）を示し、Ｗ及びＷ'は同一または異なって、ア
ミノ基と容易に交換しうる基を示す］
【００４２】上記反応において、化合物（XXIII）から
化合物（XV）への変換および別法の化合物（XXVI）から
化合物（VIII）への変換は「プロテクティブ・グループ
ス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Gro
ups in Organic Synthesis）」（T. W. Green 著；Johe
Wiley & Sons 社）等に記載の適当な方法を選択すれば
よいが、代表的な例としては化合物（XXIII）および化
合物（XXVI）に塩酸や酢酸等の酸を作用させる方法が挙
げられる。
【００４３】また化合物（XV）から化合物（XXIV）への
変換および別法の化合物（VIII）から化合物（XXV）へ
の変換は「プロテクティブ・グループス・イン・オーガ
ニック・シンセシス（Protective Groups in Organic S
ynthesis）」（T. W. Green著；Johe Wiley & Sons
社）等に記載の適当な方法を選択すればよいが、代表的
な例としては化合物（XV）に酸の存在下、エチレングリ
コール、エタンジチオール、エタンチオール等を作用さ
せる方法が挙げられる。
【００４４】更に、上記反応における化合物（XXIV）か
ら化合物（XXV）への変換および別法の化合物（XXIII）
から化合物（XXVI）への変換は、それぞれ化合物（XXI
V）および化合物（XXIII）を無機塩基または有機塩基で
処理した後、もしくはこれらの塩基の共存下に化合物
（III）を作用させることにより行われる。
【００４５】化合物（III）の基Ｗ及びＷ'は、アミノ基
と容易に交換する脱離基であり、塩素原子、臭素原子等
のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基のようなア
ルキルスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ基のようなアリールスルホニルオキシ基等が例
示される。
【００４６】一方、無機塩基または有機塩基としては、
水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、トリエチルアミン、カリウム ｔ−ブト
キシド等が例示される。 さらに、この反応に使用され
る溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニ
トリル、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、２−ブタノ
ン、トルエン等が例示され、反応は−７８℃〜還流温度
で行われる。
【００４７】得られた化合物（XXV）と含窒素化合物
（V）を反応させて化合物（Ib）を製造するには、前記
の溶媒またはメタノール、エタノール、プロパノール、
ブタノール等の溶媒中で化合物（XXV）に含窒素化合物
（V）またはその有機酸もしくは無機酸塩を、必要に応
じてトリエチルアミン、ピリジン、コリジン、１,８−
ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢ
Ｕ）、カリウム ｔ−ブトキシド等の有機塩基や、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸
化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基と共に、
また、必要に応じ、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム
等のヨウ化アルカリを添加して、０℃〜１５０℃で反応
させればよい。
【００４８】含窒素化合物（V）の例としては、１−フ
ェニルピペラジン、１−（２−フルオロフェニル）ピペ
ラジン、１−（３−フルオロフェニル）ピペラジン、１
−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、１−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン、１−（２−クロロフェ
ニル）ピペラジン、１−（３−クロロフェニル）ピペラ
ジン、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン、１−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン、１−（３−メト
キシフェニル）ピペラジン、１−（４−メトキシフェニ
ル）ピペラジン、１−（４−メタンスルホンアミドフェ
ニル）ピペラジン、１−（４−シアノフェニル）ピペラ
ジン、１−（４−カルバモイルフェニル）ピペラジン、
【００４９】１−（４−メトキシカルボニルフェニル）
ピペラジン、１−（２−ピリジル）ピペラジン、１−
（２−ピリミジル）ピペラジン、１−ベンジルピペラジ
ン、１−ジフェニルメチルピペラジン、１−シンナミル
ピペラジン、１−ベンゾイルピペラジン、１−（４−ベ
ンジルオキシベンゾイル）ピペラジン、１−（４−ヒド
ロキシベンゾイル）ピペラジン、１−（２−フロイル）
ピペラジン、１−（１,２−ベンズイソオキサゾール−
３−イル）ピペラジン、１−（１,２−ベンズイソチア
ゾール−３−イル）ピペラジン、４−フェニルピペリジ
ン、４−ベンジルピペリジン、
【００５０】α,α−ビス（４−フルオロフェニル）−
４−ピペリジンメタノール、４−（４−フルオロベンゾ
イル）ピペリジン、４−ベンゾイルピペリジン、４−
（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン、４−（４−ク
ロロベンゾイル）ピペリジン、３−（４−フルオロベン
ゾイル）ピペリジン、４−（６−フルオロ−１,２−ベ
ンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン、４−
（６−フルオロ−１,２−ベンズイソチアゾール−３−
イル）ピペリジン、４−（６−フルオロ−１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル）ピペリジン、３−ベンゾイルピロリ
ジン、３−（４−フルオロベンゾイル）ピロリジン、
【００５１】４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジ
ン、４−［（４−フルオロフェニル）チオ］ピペリジ
ン、４−［（４−フルオロフェニル）スルフィニル］ピ
ペリジン、４−［（４−フルオロフェニル）スルホニ
ル］ピペリジン、４−［ビス（４−フルオロフェニル）
メチレン］ピペリジン、４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジン エチレン アセタール等が挙げられ、こ
れらは何れも公知であるか、公知方法またはこれに準じ
た方法で容易に製造される化合物である。
【００５２】なお、上記反応において、出発原料として
用いられる化合物（XXIII）は、下式に従い式（XXIX）
で表されるサッカリン誘導体を原料として製造すること
ができる。
【化７４】 （式中、Ｑ1及びＱ2は前記した意味を有する）
【００５３】上記反応において化合物（XXIX）から化合
物（XX）への変換は、E.Eckenrothらの方法（Ber., 29,
329(1896)）を使用して実施でき、化合物（XX）から化
合物（XXI）への変換は、H. Zinnes らの方法（ J. Or
g. Chem., 30, 2241(1965)）を使用して実施できる。
さらに化合物（XXI）から化合物（XXIII）への変換は、
H. Zinnes らの方法（ J. Org. Chem., 31, 162(196
6)）を使用して実施できる。
【００５４】上記反応において出発原料として用いられ
る置換サッカリン類（XXIX）は、何れも公知であるか、
公知方法または準じた方法で容易に製造される化合物で
ある。 例えば、水酸基で置換されたサッカリン類は、
特開昭５６−１６６１８１号公報、特開昭６１−２１５
３８２号公報等に、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等
のハロゲン原子で置換されたサッカリン類は、W. Davie
s （J. Chem. Soc., 119(I), 876(1921)）、F. Becke
ら（Liebigs Ann. Chem., 729, 146(1969)）、J. G. Lo
mbardino （J. Org. Chem., 36, 1843(1971)）、Nitta
ら（薬学雑誌、8 4, 496(1964)）等の文献や、特開昭５
２−７１４６４号公報、特開昭５６−１６６１８１号公
報、特開平５−１９４４４４号公報等にそれらの製造法
が記載されている。
【００５５】また、メチル基等のアルキル基で置換され
たサッカリン類は、J. G. Lombardino （J. Org. Che
m., 36, 1843(1971)）や、特開昭５２−７１４６４号公
報、特開昭６１−２１５３８２号公報、特開平５−１９
４４４４号公報等に、メトキシ基等のアルコキシ基で置
換されたサッカリン類は、J. G. Lombardino （J. Org.
Chem., 36, 1843(1971)）や、特開昭５２−７１４６４
号公報、特開昭５６−１６６１８１号、特開昭６１−２
６３９６１号公報、特開平５−１９４４４４号公報等に
それぞれその製造法の記載がある。
【００５６】従って、Ｑ1およびＱ2として所望の置換基
を有する置換サッカリン類（XXIII）は、これらの方法
によりあるいはこれらを参考にした方法により得ること
ができる。
【００５７】（ｂ） 次の反応式に従い、一般式（XXI
V）に式（VI）で表される含窒素化合物またはその塩を
作用させることにより得られる。
【００５８】
【化７５】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｗ、Ｙ、Ｚ
2、ｍ及びｎは前記した意味を有する）
【００５９】化合物（XXIV）から化合物（Ib）へ変換す
る方法は、化合物（XXIV）を無機塩基または有機塩基で
処理した後、もしくはこれらの塩基の存在下に化合物
（VI）を作用させることにより行われる。 反応条件
は、方法１（ａ）に記載の化合物（XXIV）から化合物
（XXV）へ変換する場合と同様である。 この際、必要に
応じてヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化ア
ルカリを添加してもよい。また、化合物（VI）は、常法
に従って化合物（V）と化合物（III）を反応させること
により合成できる。
【００６０】方 法 ２：置換ベンゾチアジン誘導体
（I）のうち、Ｚが基
【化７６】 で表される化合物（Ic）は、以下のいずれかの方法によ
り合成できる。
【００６１】（ａ）次の反応式に従い、化合物（XV）ま
たは化合物（XXV）を化合物（VIII）に変換し、この化
合物（VIII）に式（V）で表される化合物を反応させる
ことにより得られる。
【００６２】
【化７７】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｗ、Ｗ'、
Ｙ、Ｚ2、ｍ及びｎは前記した意味を有する）
【００６３】化合物（XV）から化合物（VIII）への変換
は、方法１（ａ）に示した化合物（XXIV）から化合物
（XXV）への変換と同様の条件で実施できる。また、化
合物（XXV）から化合物（VIII）への変換は、「プロテ
クティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシ
ス（Protective Groups in Organic Synthesis）」(T.
W.Greene 著;John Wiley & Sons社) 等に記載の方法を
使用して実施できる。 一例を示せば、化合物（XXV）の
Ｚ2において、Ｘ1が酸素原子またはＸ2、Ｘ3がともに酸
素原子である場合は酸処理により、また、Ｘ1が硫黄原
子またはＸ2、Ｘ3がともに硫黄原子である場合は塩化第
二水銀で処理することにより、目的とする化合物（VII
I）へ変換できる。
【００６４】さらに、化合物（VIII）から化合物（Ic）
への変換は、方法１（a）に示した化合物（XXV）から化
合物（Ib）への変換と同様の条件で実施できる。
【００６５】（ｂ）次の反応式に従い、化合物（Ib）の
基Ｚ2部分をカルボニル基に変換することにより得られ
る。
【化７８】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｙ、Ｚ2、
ｍ及びｎは前記した意味を有する）
【００６６】化合物（Ib）から化合物（Ic）への変換
は、方法２（ａ）に示した化合物（XXV）から化合物（V
III）への変換と同様の条件で実施できる。
【００６７】方 法 ３：置換ベンゾチアジン誘導体
（I）のうち、Ｚが基
【化７９】 で表される化合物（Ig）及び（Ie）は、以下のいずれか
の方法により合成することができる。 含窒素化合物
（V）の中にヒドロキシルアミンまたはその誘導体（VI
I）もしくはそれらの塩と反応する基がある場合には、
（ａ）を選択することが望ましい。
【００６８】（ａ）化合物（Ig）は、次の反応式に従
い、一般式（VIII）で表される化合物にヒドロキシルア
ミンまたはその誘導体（VII）もしくはそれらの塩を作
用させた後、含窒素化合物（V）を作用させることによ
り得られる。
【化８０】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ3、Ｗ、
Ｙ、ｍ及びｎは前記した意味を有する）
【００６９】上記の化合物（VIII）とヒドロキシルアミ
ンまたはその誘導体（VII）との反応は、必要に応じ
て、ピリジン、トリエチルアミン、コリジン、ＤＢＵ、
酢酸ナトリウム等の有機塩基や炭酸カリウム、水酸化ナ
トリウム等の無機塩基等の存在下実施され、ヒドロキシ
ルアミンまたはその誘導体（VII）としては、それらの
有機酸塩もしくは無機酸塩も利用することができる。
【００７０】この反応は、必要に応じて適当な溶媒、例
えば、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等を用い、０℃〜還流温度、好ましくは０℃〜１
００℃で行われる。また、得られた化合物（IX）から化
合物（Ig）への変換は、方法１（ａ）に示した化合物
（XXV）から化合物（Ib）への変換と同様の条件で実施
できる。
【００７１】（ｂ）化合物（Ie）は、次の反応式に従
い、化合物（Id）にヒドロキシルアミンまたはその誘導
体（VII）もしくはそれらの塩を作用させることにより
得られる。
【００７２】
【化８１】 ［式中、Ｂ'はＹがＣＨを示す場合は、酸素原子、硫黄
原子、スルフィニル基、スルホニル基、アルキレン基、
アルケニレン基、置換されていてもよいヒドロキシメチ
レン基、基−ＣＨＲ5−（ここで、Ｒ5は置換されていて
もよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基ま
たは置換されていてもよいアラルキル基を示す）または
置換されていてもよい環状もしくは非環状アセタール基
を示し、ＹがＣ＝を示す場合は、
【化８２】 （ここで、二重結合はＹで結合しており、Ｒ6は置換さ
れていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリ
ール基または置換されていてもよいアラルキル基を示
す）を示し、Ｙが窒素原子を示す場合は、カルボニル
基、スルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基また
は基−ＣＨＲ7−（ここで、Ｒ7は置換されていてもよい
アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置
換されていてもよいアラルキル基を示す）を示し、Ａ、
Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ3、Ｙ、ｍ及びｎは前記し
た意味を有する］
【００７３】化合物（Id）から化合物（Ie）への変換
は、方法３（ａ）に示した化合物（VIII）から化合物
（IX）への変換と同様の条件で実施できる。
【００７４】方 法 ４：置換ベンゾチアジン誘導体
（I）のうち、Ｚが基
【化８３】 で表される化合物（Ih）及び（If）は以下の方法のいず
れかにより合成できる。なお、含窒素化合物（V）の中
に還元剤と反応する基がある場合には、（ａ）を選択す
ることが望ましい。
【００７５】（ａ） 化合物（Ih）は、次の反応式に従
い、一般式（VIII）で表される化合物を還元して、化合
物（X）とした後、含窒素化合物（V）を作用させること
により得られる。
【化８４】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｗ、Ｙ、ｍ
及びｎは前記した意味を有する）
【００７６】化合物（VIII）から化合物（X）への変換
は、化合物（VIII）で表される化合物を水素化ホウ素ナ
トリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化シアノホウ素
ナトリウム等の還元剤を用い、通常使用される溶媒中、
−７８℃〜還流温度、好ましくは、−２０℃〜室温で処
理することにより行われる。
【００７７】さらに、化合物（X）から化合物（Ih）へ
の変換は、方法１（ａ）に示した化合物（XXV）から化
合物（Ib）への変換と同様の条件で実施できる。
【００７８】（ｂ） 次の反応式に従い、化合物（If）
は化合物（Id）で表される化合物を還元することにより
得られる。
【化８５】 （式中、Ａ、Ｂ'、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｙ、ｍ及
びｎは前記した意味を有する）
【００７９】化合物（Id）から化合物（If）への変換
は、方法４（ａ）に示した化合物（VIII）から化合物
（X）への変換と同様の条件で実施できる。
【００８０】方 法 ５：置換ベンゾチアジン誘導体
（I）のうち、Ｚが基
【化８６】 で表される化合物（Il）は以下の方法により合成でき
る。
【００８１】次の反応式に従い、一般式（XV）で示され
る化合物と一般式（XVI）で示される化合物とを反応さ
せて一般式（XVII）で表される化合物とし、次いでこれ
に一般式（III）で表される化合物を反応させ、一般式
（XXX）で表される化合物とし、更に、この化合物（XX
X）に一般式（V）で表される含窒素化合物を作用させる
ことにより得られる。
【００８２】
【化８７】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ1、Ｗ、
Ｗ'、Ｙ、ｍ及びｎは前記した意味を有する）
【００８３】上記反応において、化合物（XV）から化合
物（XVII）への変換は、ｐ−トルエンスルホン酸、三フ
ッ化ホウ素・エーテル錯体、アンバーライト１５等の存
在下、化合物（XVI）を化合物（XV）に作用させること
により行われる。
【００８４】この反応に使用される溶媒としては、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等が例
示され、反応は−７８℃〜還流温度で行われる。さら
に、化合物（XVII）から化合物（Il）への変換は、方法
１（ａ）の化合物（XXIV）から化合物（Ib）への変換と
同様の条件で実施できる。
【００８５】方 法 ６：置換ベンゾチアジン誘導体
（I）のうち、Ｚが基
【化８８】 で表される化合物（Ii）は以下の方法により合成でき
る。
【００８６】次の反応式に従い、 一般式（XXXI）で
表される化合物を還元して一般式（XXXII）で表される
化合物とした後、これに一般式（III）で表される化合
物を反応させるか、または、 一般式（X）で表される
化合物に一般式（XI）で表される化合物を反応させるこ
とにより得られる化合物（XII）に、一般式（V）で表さ
れる含窒素化合物を反応させることにより、一般式（I
i）で表される化合物が得られる。 この際、Ｒ8の種類
によりまたはのうちから適当な方法を選択すること
が望ましい。
【００８７】
【化８９】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ8、Ｗ、
Ｗ'、Ｗ''、Ｙ、ｍ及びｎは前記した意味を有する）
【００８８】上記反応において、化合物（XXXI）から化
合物（XXXII）への変換は、化合物（XXXI）をパラジウ
ム−炭素、白金等の触媒の存在下、−７８℃〜還流温
度、好ましくは室温で、通常使用される溶媒中、水素ガ
スで処理することにより行われる。 また、化合物（XXX
II）から化合物（XII）への変換は、方法１（ａ）に示
した化合物（XXIV）から化合物（XXV）への変換と同様
の条件で実施できる。
【００８９】一方、化合物（X）から化合物（XII）への
変換は、化合物（X）を無機塩基または、有機塩基で処
理した後、もしくは、これらの塩基の共存下に化合物
（X）に化合物（XI）を作用させることにより行われ
る。
【００９０】化合物（XI）の基Ｗ''は、脱離基であり、
塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニ
ルオキシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基または
ｐ−トルエンスルホニルオキシ基のようなアリールスル
ホニルオキシ基等が例示される。
【００９１】また、上記反応において使用される無機塩
基または有機塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリ
ウム ビス（トリメチルシリル）アミド、リチウム ジイ
ソプロピルアミド、カリウム ｔ−ブトキシド等が例示
される。 さらに、この反応に使用される溶媒として
は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリド
ン、トルエン等が例示され、反応は−７８℃〜還流温度
で行われる。
【００９２】化合物（XII）から化合物（Ii）への変換
は、方法１（ａ）の化合物（XXV）から化合物（Ib）へ
の変換と同様の条件で実施できる。
【００９３】方 法 ７：置換ベンゾチアジン誘導体
（I）のうち、Ｚが基
【化９０】 で表される化合物（Ij）は以下の方法により合成でき
る。
【００９４】次の反応式に従い、一般式（X）で表され
る化合物を脱水処理して一般式（XIII）で表される化合
物とした後、これに一般式（V）で表される含窒素化合
物を作用させることにより一般式（Ij）で表される化合
物が得られる。
【化９１】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｗ、Ｙ、ｍ
及びｎは前記した意味を有する）
【００９５】上記反応において、化合物（X）から化合
物（XIII）への変換は、化合物（X）にジクロロメタ
ン、クロロホルム、トルエン等の溶媒中、メタンスルホ
ニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドと
トリエチルアミン、ピリジン、コリジン等の塩基を作用
させた後、室温〜還流温度で前記塩基またはシリカゲル
で処理することにより行われる。
【００９６】さらに化合物（XIII）から化合物（Ij）へ
の変換は、方法１（ａ）に示した化合物（XXV）から化
合物（Ib）への変換と同様の条件で実施できる。
【００９７】方 法 ８：置換ベンゾチアジン誘導体
（I）のうち、Ｚが基
【化９２】 で表される化合物（Ik）は以下の方法により合成でき
る。次の反応式に従い、一般式（XIII）で表される化合
物を還元して一般式（XIV）で表される化合物とした
後、これに一般式（V）で表される含窒素化合物を反応
させることにより一般式（Ik）で表される化合物が得ら
れる。
【００９８】
【化９３】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｗ、Ｙ、ｍ
及びｎは前記した意味を有する）
【００９９】上記反応において、化合物（XIII）から化
合物（XIV）への変換は、方法６の化合物（XXXI）から
化合物（XXXII）への変換と同様の方法で実施できる。
さらに化合物（XIV）から化合物（Ik）への変換は、方
法１（ａ）に示した化合物（XXV）から化合物（Ib）へ
の変換と同様の条件で実施できる。
【０１００】以上の各方法により得られた本発明化合物
（I）は、必要に応じて種々の酸を作用させてその塩に
変換することができる。さらにその塩は、再結晶、カラ
ムクロマトグラフィー等の手段で精製することができ
る。
【０１０１】本発明の置換ベンゾチアジン誘導体（I）
をその塩とするために利用される酸としては、塩酸、硝
酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸及びマレイン
酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アジピン酸、パ
ルミチン酸、タンニン酸等の有機酸を挙げることができ
る。
【０１０２】上記の如くして得られる本発明の置換ベン
ゾチアジン誘導体（I）及びそれらの塩は、後記試験例
で示す如く強力なセロトニン２遮断作用を有し、また、
α1遮断作用に対する選択性に優れていた。 さらに、毒
性試験の結果、安全性が高いことが明らかになった。し
たがって、本発明化合物は、虚血性心疾患、脳血管障
害、末梢循環障害等の循環器系疾患治療剤として利用す
ることができる。
【０１０３】本発明の置換ベンゾチアジン誘導体（I）
を医薬として用いる場合、それ自体で有効量を投与して
もよいが、公知の製剤の手法を利用し、各種の剤形とし
て投与することもできる。
【０１０４】医薬としての投与剤形の例としては、錠
剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤等の経口投
与薬剤、注射剤、坐剤等の非経口投与薬剤を挙げること
ができ、何れの場合にも製剤上使用される公知の液体も
しくは固体の希釈剤または担体を使用することができ
る。
【０１０５】このような希釈剤や担体の例としては、ポ
リビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビ
ット、シクロデキストリン、トラガカント、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、ポ
リビニルアルコール、シリカ、乳糖、結晶セルロース、
砂糖、澱粉、リン酸カルシウム、植物油、カルボキシメ
チルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、水、エタノ
ール、グリセリン、マンニトール、シロップ等が挙げら
れる。
【０１０６】本発明化合物（I）を医薬として使用する
場合の投与量は、投与の目的、投与対象者の年齢、体
重、状態等により異なるが、経口投与の場合、一般に
０.０１〜１０００ｍｇ／日程度とすればよい。
【０１０７】
【実施例】次に実施例及び試験例を挙げて本発明を更に
詳しく説明するが、本発明は何らこれら実施例等に制約
されるものではない。
【０１０８】実 施 例 １ ２−アセトニル−４−メトキシ−１,２−ベンゾイソチ
アゾール−３（２Ｈ）−オン １,１−ジオキシド（化合
物１）の合成：４−メトキシサッカリン ２.３４ｇ（１
１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）懸濁液に氷冷攪
拌下に２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液
２.４ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌
した。 反応混合物を減圧濃縮して残渣をエーテルで洗
浄し、乾燥して粉末性の４−メトキシサッカリンのナト
リウム塩を得た。
【０１０９】得られたナトリウム塩およびクロロアセト
ン １.２２ｇ（１３.２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍ
ｌ）溶液を９０〜９５℃で５時間攪拌した。 反応混合
物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル−ジクロロメタン
（３：１）を加えて、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液； 塩化メチレン：酢酸エチル＝５
０：１）で精製して、２.７８ｇ（収率９４％）の標題
化合物を得た。 本品は十分に純粋であるが、必要に応
じて酢酸エチル−ヘキサンより再結晶できる。
【０１１０】実 施 例 ２ ２−アセトニル−４−クロロ−１,２−ベンゾイソチア
ゾール−３（２Ｈ）−オン １,１−ジオキシド（化合物
２）の合成：４−クロロサッカリン ４.３６ｇ（２０ｍ
ｍｏｌ）のメタノール（４０ｍｌ）懸濁液に、氷冷攪拌
下、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液 ４.
４ｍｌ（２２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌し
た。 実施例１と同様に処理を行い、粉末性の４−クロ
ロサッカリンのナトリウム塩を得た。
【０１１１】得られたナトリウム塩およびクロロアセト
ン２.２１ｇ（２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶
液を９０〜９５℃で１５時間攪拌した。 実施例１と同
様に後処理を行い、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶出液； 塩化メチレン：酢酸エチル＝３０：１）
で精製して、４.７０ｇ（収率８６％）の標題化合物を
得た。 本品は十分に純粋であるが、必要に応じて酢酸
エチル−ヘキサンより再結晶できる。
【０１１２】実 施 例 ３ ２−アセトニル−５−メトキシ−１,２−ベンゾイソチ
アゾール−３（２Ｈ）−オン １,１−ジオキシド（化合
物３）の合成：５−メトキシサッカリン ３.１０ｇ（１
４.５ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）懸濁液に、
氷冷攪拌下、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール
溶液３.２ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分
間攪拌した。 実施例１と同様に処理を行い、粉末性の
５−メトキシサッカリンのナトリウム塩を得た。
【０１１３】得られたナトリウム塩およびクロロアセト
ン ２.２３ｇ（２４.２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍ
ｌ）溶液を９０〜９５℃で５時間攪拌した。 反応混合
物を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル−ジクロロメタン
（１：４）を加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液； 塩化メチレン：酢酸エチル＝５０：１）で
精製して、３.８５ｇ（収率９８％）の標題化合物を得
た。 本品は十分に純粋であるが、必要に応じて酢酸エ
チル−ヘキサンより再結晶できる。
【０１１４】実 施 例 ４ ２−アセトニル−５−クロロ−１,２−ベンゾイソチア
ゾール−３（２Ｈ）−オン １,１−ジオキシド（化合物
４）の合成：５−クロロサッカリン １.７４ｇ（８ｍｍ
ｏｌ）のメタノール（８０ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、
２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液 １.７６
ｍｌ（８.８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌し
た。 実施例１と同様に処理を行い、粉末性の５−クロ
ロサッカリンのナトリウム塩を得た。
【０１１５】得られたナトリウム塩およびクロロアセト
ン ６６９μｌ（８.４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍｌ）溶
液を１００℃で１５時間攪拌した。 反応混合物を減圧
濃縮し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出（２回）
した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液； クロロホルム）で精
製して、１.３８ｇ（収率６３％）の標題化合物を得
た。 本品は十分に純粋であるが、必要に応じてメタノ
ールより再結晶できる。
【０１１６】実 施 例 ５ ２−アセトニル−６−メトキシ−１,２−ベンゾイソチ
アゾール−３（２Ｈ）−オン １,１−ジオキシド（化合
物５）の合成：６−メトキシサッカリン １.９ｇ（９ｍ
ｍｏｌ）のメタノール（１８ｍｌ）懸濁液に、氷冷攪拌
下、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液 ２
ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分間攪拌し
た。 実施例１と同様に処理を行い、粉末性の６−メト
キシサッカリンのナトリウム塩を得た。
【０１１７】得られたナトリウム塩およびクロロアセト
ン １.３９ｇ（１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍｌ）溶
液を９０〜９５℃で２０時間攪拌した。 実施例３と同
様に後処理、精製を行い、２.２６ｇ（収率９３％）の
標題化合物を得た。 本品は十分に純粋であるが、必要
に応じて酢酸エチル−ヘキサンより再結晶できる。
【０１１８】実 施 例 ６ ２−アセトニル−６−クロロ−１,２−ベンゾイソチア
ゾール−３（２Ｈ）−オン １,１−ジオキシド（化合物
６）の合成：６−クロロサッカリン ６.５４ｇ（３０ｍ
ｍｏｌ）のメタノール（６０ｍｌ）懸濁液に、氷冷攪拌
下、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液 ６.
６ｍｌ（３３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分間攪拌し
た。 実施例１と同様に処理を行い、粉末性の６−クロ
ロサッカリンのナトリウム塩を得た。
【０１１９】得られたナトリウム塩およびクロロアセト
ン ３.３０ｇ（３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）溶
液を９０〜９５℃で１２時間攪拌した。 実施例３と同
様に後処理、精製を行い、７.３７ｇ（収率８９％）の
標題化合物を得た。 本品は十分に純粋であるが、必要
に応じて酢酸エチル−ヘキサンより再結晶できる。
【０１２０】実 施 例 ７ ３−アセチル−５−メトキシ−２Ｈ−１,２−ベンゾチ
アジン−４（３Ｈ）−オン １,１−ジオキシド（化合物
７）の合成：ナトリウム ４１４ｍｇ（１８ｍｍｏｌ）
のエタノール（９ｍｌ）溶液に４５℃で化合物１、 ２.
４２ｇ（９ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌した。 反
応混合物を氷冷して、２規定塩酸 １１.３ｍｌ（２２.
６ｍｍｏｌ）を加えた。 析出した結晶を濾取し、水洗
後乾燥して１.５５ｇ（収率６４％）の標題化合物を得
た。本品は十分に純粋であるが、必要に応じて酢酸エチ
ル−ヘキサンより再結晶できる。
【０１２１】実 施 例 ８ ３−アセチル−５−クロロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチア
ジン−４（３Ｈ）−オン １,１−ジオキシド（化合物
８）の合成：ナトリウム ６９０ｍｇ（３０ｍｍｏｌ）
のエタノール（１５ｍｌ）溶液に５０℃で化合物２、
４.１０ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌し
た。 反応混合物を氷冷して、２規定塩酸 １８.７ｍｌ
（３７.４ｍｍｏｌ）を加えた。析出した結晶を濾取
し、水洗後乾燥して３.００ｇ（収率７３％）の標題化
合物を得た。 本品は十分に純粋であるが、必要に応じ
て酢酸エチル−ヘキサンより再結晶できる。
【０１２２】実 施 例 ９ ３−アセチル−６−メトキシ−２Ｈ−１,２−ベンゾチ
アジン−４（３Ｈ）−オン １,１−ジオキシド（化合物
９）の合成：ナトリウム ６００ｍｇ（２６ｍｍｏｌ）
のエタノール（１３ｍｌ）溶液に５０℃で化合物３、
３.５０ｇ（１３ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌し
た。 反応混合物を氷冷して、２規定塩酸 １５ｍｌ（３
０ｍｍｏｌ）を加えた。 析出した結晶を濾取し、水洗
後乾燥して２.９０ｇ（収率８３％）の標題化合物を得
た。 本品は十分に純粋であるが、必要に応じて酢酸エ
チル−ヘキサンより再結晶できる。
【０１２３】実 施 例 １０ ３−アセチル−６−クロロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチア
ジン−４（３Ｈ）−オン １,１−ジオキシド（化合物１
０）の合成：ナトリウム ２１２ｍｇ（９.２ｍｍｏｌ）
のエタノール（４.１ｍｌ）溶液に４０℃で化合物４、
１.２６ｇ（４.６ｍｍｏｌ）を加えて５０〜５５℃で５
分間攪拌した。 反応混合物を氷冷して、２規定塩酸
５.７５ｍｌ（１１.５ｍｍｏｌ）を加えた。 析出した
結晶を濾取し、５０％水−エタノールで洗浄後乾燥して
１.１５ｇ（収率９１％）の標題化合物を得た。 本品は
十分に純粋であるが、必要に応じてエタノール−水より
再結晶できる。
【０１２４】実 施 例 １１ ３−アセチル−７−メトキシ−２Ｈ−１,２−ベンゾチ
アジン−４（３Ｈ）−オン １,１−ジオキシド（化合物
１１）の合成：ナトリウム ３６８ｍｇ（１６ｍｍｏ
ｌ）のエタノール（７.２ｍｌ）溶液に４５℃で化合物
５、 ２.１５ｇ（８ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌し
た。 反応混合物を氷冷して、２規定塩酸 １０ｍｌ（２
０ｍｍｏｌ）を加えた。 析出した結晶を濾取し、水洗
後乾燥して１.７０ｇ（収率８１％）の標題化合物を得
た。本品は十分に純粋であるが、必要に応じて酢酸エチ
ル−ヘキサンより再結晶できる。
【０１２５】実 施 例 １２ ３−アセチル−７−クロロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチア
ジン−４（３Ｈ）−オン １,１−ジオキシド（化合物１
２）の合成：ナトリウム １.１５ｇ（５０ｍｍｏｌ）の
エタノール（２２.５ｍｌ）溶液に４５℃で化合物６、
６.８４ｇ（２５ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌し
た。混合物を氷冷して、２規定塩酸 ３２ｍｌ（６４ｍ
ｍｏｌ）を加えた。 析出した結晶を濾取し、水洗後乾
燥して６.１８ｇ（収率９０％）の標題化合物を得た。
本品は十分に純粋であるが、必要に応じてエタノール−
水より再結晶できる。
【０１２６】実 施 例 １３ ５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾ
チアジン−４−オン １,１−ジオキシド エチレン アセ
タール（化合物１３）の合成：化合物７、 ９３５ｍｇ
（３.４ｍｍｏｌ）、エチレングリコール １.０５ｇ
（１７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水
和物 ６５ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）のベンゼン（３０ｍ
ｌ）溶液をディーン＆スターク水分離器を取り付けた容
器中で還流した。 ７０時間後にエチレングリコール
１.０５ｇ（１７ｍｍｏｌ）を追加し、さらに２４時間
還流した。 溶媒を約１５ｍｌまで減圧濃縮し、結晶を
濾取した。 アセトニトリルより再結晶し、５９０ｍｇ
（収率６４％）の標題化合物を得た。
【０１２７】実 施 例 １４ ５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチ
アジン−４−オン１,１−ジオキシド エチレン アセ
タール（化合物１４）の合成：化合物８、 ２.７３ｇ
（１０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール ３.１０ｇ（５
０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物
１９０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のベンゼン（１００ｍｌ）
溶液をディーン＆スターク水分離器を取り付けた容器中
で還流した。 ８４時間後にエチレングリコール ３.１
０ｇ（５０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・
１水和物 １９０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を追加してさらに
８４時間還流した。 反応混合物を減圧濃縮して残渣に
酢酸エチルを加えて結晶を濾取した。 アセトニトリル
より再結晶し、１.００ｇ（収率３６％）の標題化合物
を得た。
【０１２８】実 施 例 １５ ６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾ
チアジン−４−オン １,１−ジオキシド エチレン ア
セタール（化合物１５）の合成：化合物９、 ２.７０ｇ
（１０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール ３.１０ｇ（５
０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物
１９０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のベンゼン（３０ｍｌ）溶
液をディーン＆スターク水分離器を取り付けた容器中で
１４０時間還流した。 反応混合物に酢酸エチルを加
え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液； 酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製した後、
アセトニトリルより再結晶して、１.００ｇ（収率３７
％）の標題化合物を得た。
【０１２９】実 施 例 １６ ６−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチ
アジン−４−オン１,１−ジオキシド エチレン アセ
タール（化合物１６）の合成化合物１０、４.７０ｇ
（１７ｍｍｏｌ）、エチレングリコール ５.３０ｇ（８
５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物
３２３ｍｇ（１.７ｍｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍｌ）
溶液をディーン＆スターク水分離器を取り付けた容器中
で還流した。 １４４時間後にエチレングリコール ９３
０ｍｇ（１５ｍｍｏｌ）を追加し、さらに２０時間還流
した。 実施例１５と同様に後処理を行い、残渣を酢酸
エチル−ヘキサンより再結晶し、２.０７ｇ（収率４４
％）の標題化合物を得た。
【０１３０】実 施 例 １７ ７−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾ
チアジン−４−オン １,１−ジオキシド エチレン ア
セタール（化合物１７）の合成：化合物１１、 １.７０
ｇ（６.３ｍｍｏｌ）、エチレングリコール ２.００ｇ
（３２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水
和物 ６０ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）のベンゼン（１５ｍ
ｌ）溶液をディーン＆スターク水分離器を取り付けた容
器中で還流した。 １４４時間後にエチレングリコール
４６５ｍｇ（７.５ｍｍｏｌ）を追加し、さらに２０時
間還流した。 実施例１５と同様に後処理を行い、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液； 塩
化メチレン：酢酸エチル＝４０：１）で精製して３１４
ｍｇ（収率１８％）の標題化合物を得た。 本品は十分
に純粋であるが、必要に応じて酢酸エチル−ヘキサンよ
り再結晶できる。
【０１３１】実 施 例 １８ ７−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチ
アジン−４−オン１,１−ジオキシド エチレン アセ
タール（化合物１８）の合成：化合物１２、 ５.４８ｇ
（２０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール ６.２ｇ（１０
０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物
１２５ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍ
ｌ）溶液をディーン＆スターク水分離器を取り付けた容
器中で還流した。 ２４０時間後にエチレングリコール
２.２５ｇ（３７.５ｍｍｏｌ）を追加し、さらに２０時
間還流した。 実施例１７と同様に後処理、精製を行
い、１.７７ｇ（収率３２％）の標題化合物を得た。 本
品は十分に純粋であるが、必要に応じて酢酸エチル−ヘ
キサンより再結晶できる。
【０１３２】実 施 例 １９ ５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチ
アジン−４−オン１,１−ジオキシド（化合物１９）の
合成：化合物１４、 ４１４ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）のメ
タノール（１０ｍｌ）懸濁液に３規定塩酸 １０ｍｌ
（３０ｍｍｏｌ）を加えて７０分間還流した。 反応混
合物を減圧濃縮し、析出した結晶を濾取した。 この結
晶を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、３６２ｍｇ（収率９
４％）の標題化合物を得た。 本品は十分に純粋である
が、必要に応じてエタノールより再結晶できる。
【０１３３】実 施 例 ２０ ５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチ
アジン−４−スピロ−２'−（１',３'−ジチオラン）
１,１−ジオキシド（化合物２０）の合成：化合物１
９、２３２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、１,２−エタンジチオ
ール ２５２μｌ（３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍ
ｌ）懸濁液に、氷冷攪拌下、三フッ化ホウ素−エーテル
錯体 ６２μｌ（０.５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で７０分
間、さらに室温で攪拌した。２４時間後に三フッ化ホウ
素−エーテル錯体 ３１μｌ（０.２５ｍｍｏｌ）を加
え、さらに７時間後に１,２−エタンジチオール ６３
μｌ（０.７５ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素 ３１μｌ
（０.２５ｍｍｏｌ）を加え、さらに６５時間攪拌し
た。
【０１３４】反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加え、
塩化メチレンで抽出（２回）し、有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液； 塩化メチレン：メタノール＝３０：１）で精製
し、２２３ｍｇ（収率７２％）の標題化合物を得た。
本品は十分に純粋であるが、必要に応じてクロロホルム
−ヘキサンより再結晶できる。
【０１３５】実 施 例 ２１ ２−（２−クロロエチル）−５−メトキシ−３,４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−オン １,
１−ジオキシド エチレン アセタール（化合物２１）
の合成：６０％−水素化ナトリウム ３１ｍｇ（０.７７
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）懸濁液中へ、氷冷攪拌下
に化合物１３、 １９０ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
（５ｍｌ）溶液を加えた。 反応混合物を０℃で１時
間、室温で１時間攪拌後、氷冷し、１−ブロモ−２−ク
ロロエタン ２０１ｍｇ（１.４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５
ｍｌ）溶液を加えて、室温で１６時間攪拌した。
【０１３６】反応混合物を減圧濃縮して、残渣に５％−
クエン酸水溶液（５０ｍｌ）を加えて、塩化メチレン
（３回）で抽出した。 有機層を、水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；
酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して、２１３
ｍｇ（収率９１％）の標題化合物を得た。 本品は十分
に純粋であるが、必要に応じて酢酸エチル−ヘキサンよ
り再結晶できる。
【０１３７】実 施 例 ２２ ２−（３−クロロプロピル）−５−メトキシ−３,４−
ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−オン
１,１−ジオキシド エチレン アセタール（化合物２
２）の合成：化合物１３、 ８１３ｍｇ（３ｍｍｏ
ｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン９４５ｍｇ（６
ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム ８２８ｍｇ（６ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）懸濁液を室温で１５時間攪拌
した。 反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。
【０１３８】残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液； 塩化メチレン：酢
酸エチル＝５０：１）で精製して、１.０３ｇ（収率９
８％）の標題化合物を得た。 本品は十分に純粋である
が、必要に応じて酢酸エチル−ヘキサンより再結晶でき
る。
【０１３９】実 施 例 ２３ ５−クロロ−２−（３−クロロプロピル）−３,４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−オン １,
１−ジオキシド エチレン アセタール（化合物２３）
の合成：化合物１４、 ５５１ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、１
−ブロモ−３−クロロプロパン６３０ｍｇ（４ｍｍｏ
ｌ）および炭酸カリウム ５５２ｍｇ（４ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（１０ｍｌ）懸濁液を室温で２０時間攪拌した。
実施例２２と同様に後処理、精製を行い、６９８ｍｇ
（収率９９％）の標題化合物を得た。 本品は十分に純
粋であるが、必要に応じて酢酸エチル−ヘキサンより再
結晶できる。
【０１４０】実 施 例 ２４ ２−（３−クロロプロピル）−６−メトキシ−３,４−
ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−オン
１,１−ジオキシド エチレン アセタール（化合物２
４）の合成：化合物１５、 ５４２ｍｇ（２ｍｍｏ
ｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン４７１ｍｇ（３
ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム ５５２ｍｇ（４ｍｍｏ
ｌ）のアセトン（２０ｍｌ）懸濁液を８時間還流した。
反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。
【０１４１】残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液； 酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：２）で精製して５７８ｍｇ（収率８３％）の標
題化合物を得た。 本品は十分に純粋であるが、必要に
応じて酢酸エチル−ヘキサンより再結晶できる。
【０１４２】実 施 例 ２５ ６−クロロ−２−（３−クロロプロピル）−３,４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−オン １,
１−ジオキシド エチレン アセタール（化合物２５）
の合成：化合物１６、 ５５０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、１
−ブロモ−３−クロロプロパン４７１ｍｇ（３ｍｍｏ
ｌ）および炭酸カリウム ５５２ｍｇ（４ｍｍｏｌ）の
アセトン（２０ｍｌ）懸濁液を１４時間還流した。 実
施例２４と同様に後処理、精製を行い、７３５ｍｇ（収
率９９％）の標題化合物を得た。 本品は十分に純粋で
あるが、必要に応じて酢酸エチル−ヘキサンより再結晶
できる。
【０１４３】実 施 例 ２６ ２−（３−クロロプロピル）−７−メトキシ−３,４−
ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−オン
１,１−ジオキシド エチレン アセタール（化合物２
６）の合成：化合物１７、 ２７１ｍｇ（１ｍｍｏ
ｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン２３６ｍｇ
（１.５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム ２７６ｍｇ（２
ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍｌ）懸濁液を１０時間還
流した。 実施例２４と同様に後処理、精製を行い、３
２１ｍｇ（収率９２％）の標題化合物を得た。 本品は
十分に純粋であるが、必要に応じて酢酸エチル−ヘキサ
ンより再結晶できる。
【０１４４】実 施 例 ２７ ７−クロロ−２−（３−クロロプロピル）−３,４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−オン １,
１−ジオキシド エチレン アセタール（化合物２７）
の合成：化合物１８、 ８２５ｍｇ（３ｍｍｏｌ）、１
−ブロモ−３−クロロプロパン７０７ｍｇ（４.５ｍｍ
ｏｌ）および炭酸カリウム ８２８ｍｇ（６ｍｍｏｌ）
のアセトン（３０ｍｌ）懸濁液を７時間還流した。実施
例２４と同様に後処理を行い、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液； 酢酸エチル：ヘキサン
＝１：１）で精製して１.０８ｇ（収率９９％）の標題
化合物を得た。 本品は十分に純粋であるが、必要に応
じて酢酸エチル−ヘキサンより再結晶できる。
【０１４５】実 施 例 ２８ ２−（３−クロロプロピル）−５−メトキシ−３,４−
ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−オン
１,１−ジオキシド（化合物２８）の合成：化合物２
２、 ４３０ｍｇ（１.２４ｍｍｏｌ）のメタノール（４
ｍｌ）溶液に４規定塩酸 ４ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）を加
えて２時間還流した。 反応混合物を減圧濃縮し、残渣
に酢酸エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出液； 塩化メチレン：酢酸エチル＝３０：
１）で精製して３９２ｍｇ（収率９９％）の標題化合物
を得た。
【０１４６】実 施 例 ２９ ２−（３−クロロプロピル）−５−メトキシ−３,４−
ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−スピロ
−２'−（１',３'−ジチオラン）１,１−ジオキシド
（化合物２９）の合成：化合物２８、３５０ｍｇ（１.
１５ｍｍｏｌ）、エタンジチオール ０.１２ｍｌ（１.
４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４.５ｍｌ）溶液に、氷
冷攪拌下、三フッ化ホウ素・エーテル錯体 ０.０６ｍｌ
（０.４５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間、室温で１
２時間攪拌した。
【０１４７】反応混合物に酢酸エチルを加えて飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液； 酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：２）で精製後、酢酸エチル−ヘキサ
ンより再結晶し、３８３ｍｇ（収率８７％）の標題化合
物を得た。
【０１４８】実 施 例 ３０ ２−〔２−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル〕エチル〕−５−メトキシ−３,４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−オン １,１−
ジオキシド エチレン アセタール（化合物３０）の合
成：化合物２１、１００ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）、１−
（４−フルオロフェニル）ピペラジン １０８ｍｇ（０.
６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム ９０ｍｇ（０.６ｍ
ｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍｌ）懸濁液を２４時
間還流した。
【０１４９】反応混合物を減圧濃縮し、残渣に半飽和炭
酸カリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３
回）で抽出した。 有機層を、水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。 残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢
酸エチル：ヘキサン＝３：１）で精製して、１０６ｍｇ
（収率７４％）の標題化合物を得た。 本品は十分に純
粋であるが、必要に応じて酢酸エチル−ヘキサンより再
結晶できる。
【０１５０】実 施 例 ３１ ２−〔３−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル〕プロピル〕−５−メトキシ−３,４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−オン １,１
−ジオキシド エチレン アセタール（化合物３１）の
合成：化合物２２、１７３ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）、１
−（４−フルオロフェニル）ピペラジン １３５ｍｇ
（０.７５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム ８４ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム １５０ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁液を
１８時間還流した。
【０１５１】反応混合物を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えて、塩化メチレンで抽出
（２回）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液； 塩化メチレン：メタノール＝３０：１）で精製
して、２４３ｍｇ（収率９８％）の標題化合物を得た。
本品は十分に純粋であるが、必要に応じて酢酸エチル−
ヘキサンより再結晶できる。
【０１５２】実 施 例 ３２ ２−〔３−〔４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジ
ン−１−イル〕プロピル〕−５−メトキシ−３,４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−オン １,
１−ジオキシド エチレン アセタール（化合物３２）
の合成：化合物２２、１７３ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）、
１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン臭化水素酸
塩 １９４ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウ
ム １６８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム
１５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍ
ｌ）懸濁液を２０時間還流した。
【０１５３】実施例３１と同様に後処理を行い、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メ
チレン：メタノール＝２０：１）で精製して、１９１ｍ
ｇ（収率７８％）の標題化合物を得た。 本品は十分に
純粋であるが、必要に応じて２−プロパノールより再結
晶できる。
【０１５４】実 施 例 ３３ ２−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ〕プロピル〕−５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２
Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−オン １,１−ジオキ
シド エチレン アセタール（化合物３３）の合成：化
合物２２、１７３ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）、４−（４−
フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩 １８３ｍｇ
（０.７５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム １６８ｍｇ
（２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム １５０ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁液を
１８時間還流した。 実施例３１と同様に後処理、精製
を行い、２４７ｍｇ（収率９５％）の標題化合物を得
た。
【０１５５】実 施 例 ３４ ５−クロロ−２−〔３−〔４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−３,４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−オン １,１
−ジオキシド エチレン アセタール（化合物３４）の
合成：化合物２３、 １４１ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）、１
−（４−フルオロフェニル）ピペラジン １０８ｍｇ
（０.６ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム ６７ｍｇ
（０.８ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム １２０ｍｇ
（０.８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍｌ）懸濁液
を１６時間還流した。 実施例３１と同様に後処理、精
製を行い、１９６ｍｇ（収率９８％）の標題化合物を得
た。
【０１５６】実 施 例 ３５ ５−クロロ−２−〔３−〔４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−３,４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−オン １,１
−ジオキシド エチレン アセタール（化合物３５）の
合成：化合物２３、 １４１ｍｇ（０.４ｍｍｏｌ）、１
−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン臭化水素酸塩
１５５ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム１
３４ｍｇ（１.６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム １
２０ｍｇ（０.８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍ
ｌ）懸濁液を１７時間還流した。 実施例３２と同様に
後処理、精製を行い、１８１ｍｇ（収率９３％）の標題
化合物を得た。
【０１５７】実 施 例 ３６ ２−〔３−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル〕プロピル〕−６−メトキシ−３,４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−オン １,１
−ジオキシド エチレン アセタール（化合物３６）の
合成：化合物２４、 １７３ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）、１
−（４−フルオロフェニル）ピペラジン １３５ｍｇ
（０.７５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム ８４ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム １５０ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁液を
１５時間還流した。 実施例３２と同様に後処理、精製
を行い、２２９ｍｇ（収率９３％）の標題化合物を得
た。 本品は十分に純粋であるが、必要に応じて酢酸エ
チル−ヘキサンより再結晶できる。
【０１５８】実 施 例 ３７ ２−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ〕プロピル〕−６−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２
Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−オン １,１−ジオキ
シド エチレン アセタール（化合物３７）の合成：化
合物２４、 １７３ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）、４−（４−
フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩 １８２ｍｇ
（０.７５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム １６８ｍｇ
（２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム １５０ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁液を
１５時間還流した。 実施例３１と同様に後処理を行
い、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液； 塩化メチレン：メタノール＝１５：１）で精製し
て２４１ｍｇ（収率９３％）の標題化合物を得た。 本
品は十分に純粋であるが、必要に応じて酢酸エチル−ヘ
キサンより再結晶できる。
【０１５９】実 施 例 ３８ ６−クロロ−２−〔３−〔４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−３,４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−オン １,１
−ジオキシド エチレン アセタール（化合物３８）の
合成：化合物２５、 １７６ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）、１
−（４−フルオロフェニル）ピペラジン １３５ｍｇ
（０.７５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム ８４ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム １５０ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁液を
１５時間還流した。 実施例３２と同様に後処理、精製
を行い、２０６ｍｇ（収率８３％）の標題化合物を得
た。
【０１６０】実 施 例 ３９ ６−クロロ−２−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジノ〕プロピル〕−３,４−ジヒドロ−２Ｈ
−１,２−ベンゾチアジン−４−オン１,１−ジオキシド
エチレン アセタール（化合物３９）の合成：化合物
２５、 １７６ｍｇ（０.５ｍｍｏｌ）、４−（４−フル
オロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩 １８２ｍｇ（０.７
５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム １６８ｍｇ（２ｍ
ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム １５０ｍｇ（１ｍｍ
ｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁液を１５時間
還流した。 実施例３２と同様に後処理、精製を行い、
２１１ｍｇ（収率８０％）の標題化合物を得た。 本品
は十分に純粋であるが、必要に応じて酢酸エチル−ヘキ
サンより再結晶できる。
【０１６１】実 施 例 ４０ ２−〔３−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル〕プロピル〕−７−メトキシ−３,４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−オン １,１
−ジオキシド エチレン アセタール（化合物４０）の
合成：化合物２６、 １０４ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）、１
−（４−フルオロフェニル）ピペラジン ８１ｍｇ（０.
４５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム ５１ｍｇ（０.６
ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム ９０ｍｇ（０.６ｍ
ｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍｌ）懸濁液を１８時間
還流した。 実施例３１と同様に後処理、精製を行い、
１３８ｍｇ（収率９４％）の標題化合物を得た。 本品
は十分に純粋であるが、必要に応じて酢酸エチル−ヘキ
サンより再結晶できる。
【０１６２】実 施 例 ４１ ２−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジ
ノ〕プロピル〕−７−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２
Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−オン １,１−ジオキ
シド エチレン アセタール（化合物４１）の合成：化
合物２６、 １０４ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）、４−（４−
フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩 １０９ｍｇ
（０.４５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム １０１ｍｇ
（１.２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム ９０ｍｇ
（０.６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍｌ）懸濁液
を１８時間還流した。 実施例３２と同様に後処理、精
製を行い、１４０ｍｇ（収率９０％）の標題化合物を得
た。 本品は十分に純粋であるが、必要に応じて酢酸エ
チル−ヘキサンより再結晶できる。
【０１６３】実 施 例 ４２ ７−クロロ−２−〔３−〔４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−３,４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−オン １,１
−ジオキシド エチレン アセタール（化合物４２）の
合成：化合物２７、 １６０ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）、
１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン １３５ｍｇ
（０.７５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム ８４ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム １５０ｍｇ
（２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁液を
１５時間還流した。 実施例３１と同様に後処理、精製
を行い、１９４ｍｇ（収率７８％）の標題化合物を得
た。 本品は十分に純粋であるが、必要に応じて酢酸エ
チル−ヘキサンより再結晶できる。
【０１６４】実 施 例 ４３ ７−クロロ−２−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジノ〕プロピル〕−３,４−ジヒドロ−２Ｈ
−１,２−ベンゾチアジン−４−オン１,１−ジオキシド
エチレン アセタール（化合物４３）の合成：化合物
２７、 １６０ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）、４−（４−フ
ルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩 １８２ｍｇ（０.
７５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム１６８ｍｇ（２ｍ
ｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム １５０ｍｇ（１ｍｍ
ｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁液を１５時間
還流した。 実施例３２と同様に後処理、精製を行い、
１７９ｍｇ（収率６８％）の標題化合物を得た。 本品
は十分に純粋であるが、必要に応じて酢酸エチル−ヘキ
サンより再結晶できる。
【０１６５】実 施 例 ４４ ２−〔３−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン
−１−イル〕プロピル〕−５−メトキシ−３,４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−スピロ−２'
−（１',３'−ジチオラン） １,１−ジオキシド（化合
物４４）の合成：化合物２９、 １９０ｍｇ（０.５ｍｍ
ｏｌ）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン １
３５ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム ８
４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム １５０
ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁
液を１８時間還流した。 実施例３１と同様に後処理、
精製を行い、２２３ｍｇ（収率９０％）の標題化合物を
得た。 本品は十分に純粋であるが、必要に応じてメタ
ノールより再結晶できる。
【０１６６】実 施 例 ４５ ５−クロロ−２−〔３−〔４−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−３,４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−スピロ−２'
−（１',３'−ジチオラン）１,１−ジオキシド（化合物
４５）の合成：６０％−水素化ナトリウム ２２ｍｇ
（０.５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）懸濁液中へ、
氷冷攪拌下、化合物２０、 １５４ｍｇ（０.５ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（１.５ｍｌ）溶液を加え、０℃で３０分
間、室温で３０分間攪拌した。 次いで、反応混合物を
０℃に冷却し、この中へ１−（３−クロロプロピル）−
４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン １９３ｍｇ
（０.７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１.５ｍｌ）溶液を加
え、室温で２４時間攪拌した。
【０１６７】反応混合物に酢酸エチル−ベンゼン（３：
１ｖ／ｖ）を加え、有機層を半飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：２→１：１→２：１）で精製し、１０２ｍｇ（収率
３９％）の標題化合物を得た。 本品は十分に純粋であ
るが、必要に応じて酢酸エチル−ヘキサンより再結晶で
きる。
【０１６８】次に上記各実施例で得られた化合物の構造
式および物性値を表１〜表１２に示す。
【０１６９】
【表１】
【０１７０】
【表２】
【０１７１】
【表３】
【０１７２】
【表４】
【０１７３】
【表５】
【０１７４】
【表６】
【０１７５】
【表７】
【０１７６】
【表８】
【０１７７】
【表９】
【０１７８】
【表１０】
【０１７９】
【表１１】
【０１８０】
【表１２】
【０１８１】実 施 例 ４６ 置換ベンゾチアジン誘導体として、２−（３−クロロプ
ロピル）−５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,
２−ベンゾチアジン−４−オン １,１−ジオキシド
エチレン アセタール（化合物２２）の他、２−（２−
クロロエチル）−５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２
Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−オン１,１−ジオキシ
ド エチレン アセタール、２−（４−クロロブチル）
−５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベン
ゾチアジン−４−オン １,１−ジオキシド エチレン
アセタール、２−（３−クロロプロピル）−５−メト
キシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン
−４−スピロ−２'−（１',３'−ジチオラン） １,１
−ジオキシド、２−（２−クロロエチル）−５−メトキ
シ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−
４−スピロ−２'−（１',３'−ジチオラン） １,１−
ジオキシド、２−（４−クロロブチル）−５−メトキシ
−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４
−スピロ−２'−（１',３'−ジチオラン） １,１−ジ
オキシド、２−（３−クロロプロピル）−４,４,５−ト
リメトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチ
アジン １,１−ジオキシド、
【０１８２】２−（２−クロロエチル）−４,４,５−ト
リメトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチ
アジン １,１−ジオキシド、２−（４−クロロブチ
ル）−４,４,５−トリメトキシ−３,４−ジヒドロ−２
Ｈ−１,２−ベンゾチアジン １,１−ジオキシド、２−
（３−クロロプロピル）−５−メトキシ−３,４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−スピロ−２'
−（１',３'−ジオキサン） １,１−ジオキシド、２−
（３−クロロプロピル）−５−メトキシ−３,４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−スピロ−２'
−（１',３'−ジチアン） １,１−ジオキシド、２−
（３−クロロプロピル）−４,４−ビス（エチルチオ）
−５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベン
ゾチアジン １,１−ジオキシド、２−（３−クロロプ
ロピル）−５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,
２−ベンゾチアジン−４−オン １,１−ジオキシド、
２−（３−クロロプロピル）−４−ヒドロキシイミノ−
５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾ
チアジン １,１−ジオキシド、
【０１８３】２−（３−クロロプロピル）−４−ヒドロ
キシ−５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−
ベンゾチアジン １,１−ジオキシド、２−（２−クロ
ロエチル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−３,４−
ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン １,１−ジオ
キシド、２−（４−クロロブチル）−４−ヒドロキシ−
５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾ
チアジン １,１−ジオキシド、２−（３−クロロプロ
ピル）−４,５−ジメトキシ−２Ｈ−１,２−ベンゾチア
ジン １,１−ジオキシド、２−（３−クロロプロピ
ル）−４,５−ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−
１,２−ベンゾチアジン １,１−ジオキシド、２−（２
−クロロエチル）−４,５−ジメトキシ−３,４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン １,１−ジオキシ
ド、２−（４−クロロブチル）−４,５−ジメトキシ−
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン １,
１−ジオキシド、２−（３−クロロプロピル）−４−エ
トキシ−５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２
−ベンゾチアジン １,１−ジオキシド、４−ベンジル
オキシ−２−（３−クロロプロピル）−５−メトキシ−
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン １,
１−ジオキシド、
【０１８４】２−（３−クロロプロピル）−５−メトキ
シ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン１,１−ジオキシドま
たは２−（３−クロロプロピル）−５−メトキシ−３,
４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン １,１−
ジオキシドと、ピペラジン誘導体もしくはピペリジン誘
導体として１−フェニルピペラジン、１−（２−フルオ
ロフェニル）ピペラジン、１−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジン、１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペ
ラジン、１−（３−メトキシフェニル）ピペラジン、１
−（２−ピリジル）ピペラジンまたは４−（４−フルオ
ロベンゾイル）ピペリジンを用いて実施例３１または実
施例３２に記載の方法またはそれらと類似の方法によ
り、下記化合物を得る。なお、原料の置換ベンゾチアジ
ン誘導体および実施例における処理を変更することによ
り、これらに対応した化合物を得ることができるが、こ
の場合、ＰＣＴ／ＪＰ９４／０２１９４号の開示が非常
に参考になるであろう。
【０１８５】（１）２−〔３−〔４−（２−フルオロフ
ェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−５−メト
キシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン
−４−オン １,１−ジオキシド エチレン アセター
ル （２）２−〔４−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕ブチル〕−５−メトキシ−３,４−
ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−オン
１,１−ジオキシド エチレン アセタール （３）５−メトキシ−２−〔３−（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）プロピル〕−３,４−ジヒドロ−２Ｈ
−１,２−ベンゾチアジン−４−オン １,１−ジオキシ
ド エチレン アセタール （４）５−メトキシ−２−〔３−〔４−（３−メトキシ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−３,４
−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−オン
１,１−ジオキシド エチレン アセタール （５）５−メトキシ−２−〔３−〔４−（２−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−３,４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−オン１,１−
ジオキシド エチレン アセタール
【０１８６】（６）２−〔３−〔４−（４−ヒドロキシ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−５−メ
トキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジ
ン−４−スピロ−２'−（１',３'−ジチオラン） １,
１−ジオキシド （７）２−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジノ〕プロピル〕−５−メトキシ−３,４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−スピロ−２'−
（１',３'−ジチオラン） １,１−ジオキシド （８）２−〔３−〔４−（２−フルオロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕プロピル〕−５−メトキシ−３,４
−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−スピ
ロ−２'−（１',３'−ジチオラン） １,１−ジオキシ
ド （９）２−〔２−〔４−（４−フルオロフェニル）ピペ
ラジン−１−イル〕エチル〕−５−メトキシ−３,４−
ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−スピロ
−２'−（１',３'−ジチオラン） １,１−ジオキシド （１０）２−〔４−〔４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕ブチル〕−５−メトキシ−３,４
−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−スピ
ロ−２'−（１',３'−ジチオラン） １,１−ジオキシ
ド
【０１８７】（１１）５−メトキシ−２−〔３−〔４−
（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−
スピロ−２'−（１',３'−ジチオラン） １,１−ジオ
キシド （１２）２−〔３−〔４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕プロピル〕−４,４,５−トリメト
キシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン
１,１−ジオキシド （１３）２−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）
ピペリジノ〕プロピル〕−４,４,５−トリメトキシ−
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン １,
１−ジオキシド （１４）２−〔３−〔４−（２−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕プロピル〕−４,４,５−トリメト
キシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン
１,１−ジオキシド （１５）２−〔２−〔４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕エチル〕−４,４,５−トリメトキ
シ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン
１,１−ジオキシド
【０１８８】（１６）２−〔４−〔４−（４−フルオロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕ブチル〕−４,４,５
−トリメトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベン
ゾチアジン １,１−ジオキシド （１７）４,４,５−トリメトキシ−２−〔３−〔４−
（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン １,
１−ジオキシド （１８）２−〔３−〔４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕プロピル〕−５−メトキシ−３,
４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−ス
ピロ−２'−（１',３'−ジオキサン） １,１−ジオキ
シド （１９）２−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）
ピペリジノ〕プロピル〕−５−メトキシ−３,４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−スピロ−２'
−（１',３'−ジオキサン） １,１−ジオキシド （２０）２−〔３−〔４−（２−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕プロピル〕−５−メトキシ−３,
４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−ス
ピロ−２'−（１',３'−ジオキサン） １,１−ジオキ
シド
【０１８９】（２１）２−〔２−〔４−（４−フルオロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕エチル〕−５−メト
キシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン
−４−スピロ−２'−（１',３'−ジオキサン） １,１
−ジオキシド （２２）２−〔４−〔４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕ブチル〕−５−メトキシ−３,４
−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−スピ
ロ−２'−（１',３'−ジオキサン） １,１−ジオキシ
ド （２３）５−メトキシ−２−〔３−〔４−（２−ピリジ
ル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−３,４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−スピロ−２'
−（１',３'−ジオキサン） １,１−ジオキシド （２４）２−〔３−〔４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕プロピル〕−５−メトキシ−３,
４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−ス
ピロ−２'−（１',３'−ジチアン） １,１−ジオキシ
ド （２５）２−〔３−〔４−（４−ヒドロキシフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−５−メトキシ−
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−
スピロ−２'−（１',３'−ジチアン） １,１−ジオキ
シド
【０１９０】（２６）２−〔３−〔４−（４−フルオロ
ベンゾイル）ピペリジノ〕プロピル〕−５−メトキシ−
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−
スピロ−２'−（１',３'−ジチアン） １,１−ジオキ
シド （２７）４,４−ビス（エチルチオ）−２−〔３−〔４
−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル〕プ
ロピル〕−５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,
２−ベンゾチアジン １,１−ジオキシド （２８）４,４−ビス（エチルチオ）−２−〔３−〔４
−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕
プロピル〕−５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−
１,２−ベンゾチアジン １,１−ジオキシド （２９）４,４−ビス（エチルチオ）−２−〔３−〔４
−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ〕プロピル〕
−５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベン
ゾチアジン １,１−ジオキシド （３０）２−〔３−〔４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕プロピル〕−５−メトキシ−３,
４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−オ
ン １,１−ジオキシド
【０１９１】（３１）２−〔３−〔４−（４−ヒドロキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−５−
メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチア
ジン−４−オン １,１−ジオキシド （３２）２−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）
ピペリジノ〕プロピル〕−５−メトキシ−３,４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン−４−オン １,１
−ジオキシド （３３）２−〔３−〔４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕プロピル〕−４−ヒドロキシイミ
ノ−５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベ
ンゾチアジン １,１−ジオキシド （３４）４−ヒドロキシイミノ−２−〔３−〔４−（４
−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピ
ル〕−５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−
ベンゾチアジン １,１−ジオキシド （３５）２−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）
ピペリジノ〕プロピル〕−４−ヒドロキシイミノ−５−
メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチア
ジン １,１−ジオキシド
【０１９２】（３６）２−〔３−〔４−（４−フルオロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−４−ヒ
ドロキシ−５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,
２−ベンゾチアジン １,１−ジオキシド （３７）４−ヒドロキシ−２−〔３−〔４−（４−ヒド
ロキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−
５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾ
チアジン １,１−ジオキシド （３８）２−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）
ピペリジノ〕プロピル〕−４−ヒドロキシ−５−メトキ
シ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン
１,１−ジオキシド （３９）２−〔３−〔４−（２−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕プロピル〕−４−ヒドロキシ−５
−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチ
アジン １,１−ジオキシド （４０）２−〔２−〔４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕エチル〕−４−ヒドロキシ−５−
メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチア
ジン １,１−ジオキシド
【０１９３】（４１）２−〔４−〔４−（４−フルオロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕ブチル〕−４−ヒド
ロキシ−５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２
−ベンゾチアジン １,１−ジオキシド （４２）４−ヒドロキシ−５−メトキシ−２−〔３−
〔４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル〕プロピ
ル〕−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン
１,１−ジオキシド （４３）２−〔３−〔４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕プロピル〕−４,５−ジメトキシ
−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン １,１−ジオキシド （４４）２−〔３−〔４−（４−ヒドロキシフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−４,５−ジメトキ
シ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン １,１−ジオキシド （４５）２−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）
ピペリジノ〕プロピル〕−４,５−ジメトキシ−２Ｈ−
１,２−ベンゾチアジン １,１−ジオキシド
【０１９４】（４６）２−〔３−〔４−（２−フルオロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−４,５
−ジメトキシ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン １,１−
ジオキシド （４７）２−〔３−〔４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕プロピル〕−４,５−ジメトキシ
−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン
１,１−ジオキシド （４８）２−〔３−〔４−（４−ヒドロキシフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−４,５−ジメトキ
シ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン
１,１−ジオキシド （４９）２−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）
ピペリジノ〕プロピル〕−４,５−ジメトキシ−３,４−
ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン１,１−ジオキ
シド （５０）２−〔３−〔４−（２−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕プロピル〕−４,５−ジメトキシ
−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン
１,１−ジオキシド
【０１９５】（５１）２−〔２−〔４−（４−フルオロ
フェニル）ピペラジン−１−イル〕エチル〕−４,５−
ジメトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチ
アジン １,１−ジオキシド （５２）２−〔４−〔４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕ブチル〕−４,５−ジメトキシ−
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン １,
１−ジオキシド （５３）４,５−ジメトキシ−２−〔２−〔４−（２−
ピリジル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−３,４
−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン１,１−ジオ
キシド （５４）４−エトキシ−２−〔３−〔４−（４−フルオ
ロフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−５−
メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチア
ジン １,１−ジオキシド （５５）４−エトキシ−２−〔３−〔４−（４−ヒドロ
キシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−５
−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチ
アジン １,１−ジオキシド
【０１９６】（５６）４−エトキシ−２−〔３−〔４−
（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノ〕プロピル〕−
５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾ
チアジン １,１−ジオキシド （５７）４−ベンジルオキシ−２−〔３−〔４−（４−
フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕
−５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベン
ゾチアジン １,１−ジオキシド （５８）４−ベンジルオキシ−２−〔３−〔４−（４−
ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピ
ル〕−５−メトキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−
ベンゾチアジン １,１−ジオキシド （５９）４−ベンジルオキシ−２−〔３−〔４−（４−
フルオロベンゾイル）ピペリジノ〕プロピル〕−５−メ
トキシ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジ
ン １,１−ジオキシド （６０）２−〔３−〔４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕プロピル〕−５−メトキシ−２Ｈ
−１,２−ベンゾチアジン １,１−ジオキシド
【０１９７】（６１）２−〔３−〔４−（４−ヒドロキ
シフェニル）ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−５−
メトキシ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン １,１−ジオ
キシド （６２）２−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）
ピペリジノ〕プロピル〕−５−メトキシ−２Ｈ−１,２
−ベンゾチアジン １,１−ジオキシド （６３）２−〔３−〔４−（４−フルオロフェニル）ピ
ペラジン−１−イル〕プロピル〕−５−メトキシ−３,
４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン１,１−ジ
オキシド （６４）２−〔３−〔４−（４−ヒドロキシフェニル）
ピペラジン−１−イル〕プロピル〕−５−メトキシ−
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン １,
１−ジオキシド （６５）２−〔３−〔４−（４−フルオロベンゾイル）
ピペリジノ〕プロピル〕−５−メトキシ−３,４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１,２−ベンゾチアジン １,１−ジオキシ
ド
【０１９８】試 験 例 本発明化合物について、その抗セロトニン（５−ＨＴ）
作用と抗α1作用を以下に示す試験方法により調べた。
代表的化合物についての結果を表１３に示す。
【０１９９】（１）抗セロトニン作用（抗５−ＨＴ作
用）：ハートレー系雄性モルモット（体重３００〜５０
０ｇ）の上部腸間膜動脈を摘出し、螺旋状に切断した標
本を９５％Ｏ2＋５％ＣＯ2の混合ガスで飽和した３７℃
タイロード液の入ったマグヌス管内に０.３ｇの負荷を
かけて懸垂し、等尺性トランスデューサー（シンコー
製、ＵＬ−１０）及び圧力用プリアンプ（シンコー製、
ＤＳＡ−６０５Ａ）を用いて張力変化を測定し、ペン書
きレコーダー（ナショナル製、ＶＰ−６５３７Ａ）上に
記録した。１０-5Ｍのセロトニン（５−ＨＴ）による収
縮を１００％として、被検薬存在時（１０-7Ｍ、１０-6
Ｍ）の１０-5Ｍの５−ＨＴによる収縮率を求め、これを
抗５−ＨＴ作用とした。
【０２００】（２）抗α1作用：ハートレー系雄性モル
モット（体重３００〜５００ｇ）の胸部大動脈を摘出
し、螺旋状に切断した標本を９５％Ｏ2＋５％ＣＯ2の混
合ガスで飽和した３７℃タイロード液の入ったマグヌス
管内に１ｇの負荷をかけて懸垂し、等尺性トランスデュ
ーサー（日本光電製、ＴＢ−６１２Ｊ）及び圧力用プリ
アンプ（日本光電製、ＡＰ−６２０Ｇ）を用いて張力変
化を測定し、熱書きレコーダー（日本光電製、ＷＴ−６
４７Ｇ）上に記録した。１０-5Ｍのノルエピネフリン
（ＮＥ）による持続的な収縮を１００％として、被検薬
添加時（１０-8Ｍ、１０-7Ｍ）の収縮率を求め、これを
抗α1作用とした。
【０２０１】 ＮＴ： 試験末実施
【０２０２】
【発明の効果】本発明の置換ベンゾチアジン誘導体
（I）及びそれらの塩は、強力なセロトニン２遮断作用
を有し、また、α1遮断作用に対する選択性に優れ、か
つ、安全性が高いものであった。したがって、本発明に
よれば、セロトニン２受容体拮抗作用を利用する薬剤、
例えば、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢循環障害等の
循環器系疾患治療剤が提供される。 以 上
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 279/02 Ｃ０７Ｄ 279/02 417/06 ２１１ 417/06 ２１１ ２４１ ２４１ 513/10 513/10 (72)発明者 猪俣 則夫 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社生物医学研究所内

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式（I） 【化１】 ［式中、点線は結合の存在または不存在を示し、Ｚは、
    点線が結合を示す場合、次のいずれかの基 【化２】 （ここで、Ｒ1は、置換されていてもよいアルキル基ま
    たは置換されていてもよいアラルキル基を示す）を示
    し、また、点線が結合を示さない場合、次のいずれかの
    基 【化３】 （ここで、Ｒ2は、置換されていてもよいアルキル基、
    置換されていてもよいアリール基または置換されていて
    もよいアラルキル基を示し、Ｒ3は、水素原子、置換さ
    れていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリ
    ール基または置換されていてもよいアラルキル基を示
    し、Ｒ4は、水素原子、置換されていてもよいアルキル
    基または置換されていてもよいアラルキル基を示し、Ｘ
    1、Ｘ2及びＸ3は、それぞれ独立して酸素原子または硫
    黄原子を示し、Ｇは、水素原子の一部がハロゲン原子、
    アルキル基、アリール基、アラルキル基もしくはアルキ
    リデン基で置換されていてもよいエチレン基または水素
    原子の一部がハロゲン原子、アルキル基、アリール基、
    アラルキル基もしくはアルキリデン基で置換されていて
    もよいトリメチレン基を示す）を示し、Ｑ1は、水素原
    子、水酸基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアル
    キル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換され
    ていてもよいアラルキル基または置換されていてもよい
    アラルコキシ基を示し、Ｑ2は、水酸基、ハロゲン原
    子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていて
    もよいアルコキシ基、置換されていてもよいアラルキル
    基または置換されていてもよいアラルコキシ基を示し、
    Ａは、置換されていてもよいアルキレン基、置換されて
    いてもよいアルケニレン基または置換されていてもよい
    アルキニレン基を示し、Ｙは、ＣＨ、Ｃ＝または窒素原
    子を示し、ＹがＣＨを示す場合、ｍは０または１を示
    し、ｎは１または２を示し、Ｂは酸素原子、硫黄原子、
    カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、アルキ
    レン基、アルケニレン基、置換されていてもよいヒドロ
    キシメチレン基、基−ＣＨＲ5−（ここで、Ｒ5は置換さ
    れていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリ
    ール基または置換されていてもよいアラルキル基を示
    す）または置換されていてもよい環状もしくは非環状ア
    セタール基を示し、ＹがＣ＝を示す場合、ｍは１を示
    し、ｎは１または２を示し、Ｂは 【化４】 （ここで、二重結合はＹで結合しており、Ｒ6は置換さ
    れていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリ
    ール基または置換されていてもよいアラルキル基を示
    す）を示し、Ｙが窒素原子を示す場合、ｍは０または１
    を示し、ｎは２または３を示し、Ｂはカルボニル基、ス
    ルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基または基−
    ＣＨＲ7−（ここで、Ｒ7は置換されていてもよいアルキ
    ル基、置換されていてもよいアリール基または置換され
    ていてもよいアラルキル基を示す）を示し、Ｅ1、Ｅ
    2は、それぞれ独立して、水素原子または低級アルキル
    基を示し、Ｄは、置換されていてもよい芳香族炭化水素
    基または置換されていてもよい芳香族複素環基を示す］
    で表される置換ベンゾチアジン誘導体またはその塩。
  2. 【請求項２】 一般式（I）中、Ｚが次の基、 【化５】 （式中、Ｇ、Ｘ2及びＸ3は前記した意味を示す）である
    請求の範囲第１項記載の置換ベンゾチアジン誘導体また
    はその塩。
  3. 【請求項３】 一般式（I）中、Ｚが次の基、 【化６】 である請求の範囲第１項記載の置換ベンゾチアジン誘導
    体またはその塩。
  4. 【請求項４】 一般式（I）中、Ｚが次の基、 【化７】 である請求の範囲第１項記載の置換ベンゾチアジン誘導
    体またはその塩。
  5. 【請求項５】 一般式（I）中、Ｚが次の基、 【化８】 （式中、Ｒ4は前記した意味を示す）である請求の範囲
    第１項記載の置換ベンゾチアジン誘導体またはその塩。
  6. 【請求項６】 一般式（I）中、Ｚが次の基、 【化９】 （式中、Ｒ1は前記した意味を示す）である請求の範囲
    第１項記載の置換ベンゾチアジン誘導体またはその塩。
  7. 【請求項７】 一般式（I）中、Ｑ1が水素原子で、Ｑ2
    がメトキシ基である請求の範囲第１、２、３、４、５ま
    たは６項の何れかの項記載の置換ベンゾチアジン誘導体
    またはその塩。
  8. 【請求項８】 一般式（I）中、Ａがエチレン基または
    トリメチレン基である請求の範囲第１、２、３、４、
    ５、６または７項の何れかの項記載の置換ベンゾチアジ
    ン誘導体またはその塩。
  9. 【請求項９】 一般式（I）中、ＹがＣＨ、ｎが２、Ｂ
    がカルボニル基、ｍが０または１及びＤが置換されてい
    てもよいフェニル基である請求の範囲第１、２、３、
    ４、５、６、７または８項の何れかの項記載の置換ベン
    ゾチアジン誘導体またはその塩。
  10. 【請求項１０】 一般式（I）中、Ｙが窒素原子、ｎが
    ２、ｍが０及びＤが置換されていてもよいフェニル基を
    示す請求の範囲第１、２、３、４、５、６、７または８
    項の何れかの項記載の置換ベンゾチアジン誘導体または
    その塩。
  11. 【請求項１１】 一般式（I）中、Ｅ1及びＥ2がそれぞ
    れ水素原子を示す請求の範囲第１、２、３、４、５、
    ６、７、８、９または１０項の何れかの項記載の置換ベ
    ンゾチアジン誘導体またはその塩。
  12. 【請求項１２】 一般式（II） 【化１０】 ［式中、点線は結合の存在または不存在を示し、Ｚ
    1は、点線部分が存在する場合、基 【化１１】 （ここで、Ｒ1は、前記した意味を有する）を示し、ま
    た、点線結合が存在しない場合、次のいずれかの基 【化１２】 （ここで、Ｒ1'は置換されていてもよいアルキル基を示
    し、Ｒ3'は、置換されていてもよいアルキル基、置換さ
    れていてもよいアリール基または置換されていてもよい
    アラルキル基を示し、Ｇ、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は前記
    した意味を有する）を示し、Ｑ1およびＱ2は前記した意
    味を有する］で表される化合物に、一般式（III） 【化１３】 （式中、Ａは、前記した意味を有し、Ｗ及びＷ'は同一
    または異なって、アミノ基と容易に交換しうる基を示
    す）で表される化合物を反応させて、一般式（IV） 【化１４】 （式中、Ａ、Ｑ1、Ｑ2、Ｗ及びＺ1は前記した意味を有
    する）で表される化合物とし、次いで一般式（V） 【化１５】 （式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｙ、ｍ及びｎは前記した意
    味を有する）で表される含窒素化合物を反応させること
    を特徴とする一般式（Ia） 【化１６】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｙ、Ｚ1、
    ｍ及びｎは前記した意味を有する）で表される置換ベン
    ゾチアジン誘導体の製造法。
  13. 【請求項１３】 一般式（II） 【化１７】 （式中、Ｑ1、Ｑ2およびＺ1は前記した意味を有する）
    で表される化合物に一般式（VI） 【化１８】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｗ、Ｙ、ｍ及びｎは前
    記した意味を有する）で表される含窒素化合物を反応さ
    せることを特徴とする一般式（Ia） 【化１９】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｙ、Ｚ1、
    ｍ及びｎは前記した意味を有する）で表される置換ベン
    ゾチアジン誘導体の製造法。
  14. 【請求項１４】 一般式（Ib） 【化２０】 ［式中、Ｚ2は、基 【化２１】 （ここで、Ｇ、Ｒ2、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は前記した意味を
    有する）を示し、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｑ1、Ｑ2、
    Ｙ、ｍ及びｎは前記した意味を有する］で表される置換
    ベンゾチアジン誘導体のＺ2をカルボニル基に変換する
    ことを特徴とする一般式（Ic） 【化２２】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｙ、ｍ及び
    ｎは前記した意味を有する）で表される置換ベンゾチア
    ジン誘導体の製造法。
  15. 【請求項１５】 一般式（Id） 【化２３】 ［式中、Ｂ'は、ＹがＣＨを示す場合は、酸素原子、硫
    黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、アルキレン
    基、アルケニレン基、置換されていてもよいヒドロキシ
    メチレン基、基−ＣＨＲ5−（ここで、Ｒ5は置換されて
    いてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール
    基または置換されていてもよいアラルキル基を示す）ま
    たは置換されていてもよい環状もしくは非環状アセター
    ル基を示し、ＹがＣ＝を示す場合は、 【化２４】 （ここで、二重結合はＹで結合しており、Ｒ6は置換さ
    れていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリ
    ール基または置換されていてもよいアラルキル基を示
    す）を示し、Ｙが窒素原子を示す場合は、カルボニル
    基、スルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基また
    は基−ＣＨＲ7−（ここで、Ｒ7は置換されていてもよい
    アルキル基、置換されていてもよいアリール基または置
    換されていてもよいアラルキル基を示す）を示し、Ａ、
    Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｙ、ｍ及びｎは前記した意味
    を有する］で表される置換ベンゾチアジン誘導体に一般
    式（VII） 【化２５】 （式中、Ｒ3は前記した意味を有する）で表されるヒド
    ロキシルアミンまたはその誘導体を反応させることを特
    徴とする一般式（Ie） 【化２６】 （式中、Ａ、Ｂ'、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ3、Ｙ、
    ｍ及びｎは前記した意味を有する）で表される置換ベン
    ゾチアジン誘導体の製造法。
  16. 【請求項１６】 一般式（Id） 【化２７】 （式中、Ａ、Ｂ'、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｙ、ｍ及
    びｎは前記した意味を有する）で表される置換ベンゾチ
    アジン誘導体を還元することを特徴とする一般式（If） 【化２８】 （式中、Ａ、Ｂ'、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｙ、ｍ及
    びｎは前記した意味を有する）で表される置換ベンゾチ
    アジン誘導体の製造法。
  17. 【請求項１７】 一般式（VIII） 【化２９】 （式中、Ａ、Ｑ1、Ｑ2及びＷは前記した意味を有する）
    で表される化合物に一般式（VII） 【化３０】 （式中、Ｒ3は前記した意味を有する）で表されるヒド
    ロキシルアミンまたはその誘導体を反応させて一般式
    （IX） 【化３１】 （式中、Ａ、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ3及びＷは前記した意味を有
    する）で表される化合物とし、次いで一般式（V） 【化３２】 （式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｙ、ｍ及びｎは前記した意
    味を有する）で表される含窒素化合物を反応させること
    を特徴とする一般式（Ig） 【化３３】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ3、Ｙ、
    ｍ及びｎは前記した意味を有する）で表される置換ベン
    ゾチアジン誘導体の製造法。
  18. 【請求項１８】 一般式（VIII） 【化３４】 （式中、Ａ、Ｑ1、Ｑ2及びＷは前記した意味を有する）
    で表される化合物を還元して一般式（X） 【化３５】 （式中、Ａ、Ｑ1、Ｑ2及びＷは前記した意味を有する）
    で表される化合物とし、次いで一般式（V） 【化３６】 （式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｙ、ｍ及びｎは前記した意
    味を有する）で表される含窒素化合物を反応させること
    を特徴とする一般式（Ih） 【化３７】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｙ、ｍ及び
    ｎは前記した意味を有する）で表される置換ベンゾチア
    ジン誘導体の製造法。
  19. 【請求項１９】 一般式（X） 【化３８】 （式中、Ａ、Ｑ1、Ｑ2及びＷは前記した意味を有する）
    で表される化合物に一般式（XI） 【化３９】 （式中、Ｒ8は置換されていてもよいアルキル基または
    置換されていてもよいアラルキル基を示し、Ｗ''は脱離
    基を示す）で表される化合物を反応させて、一般式（XI
    I） 【化４０】 （式中、Ａ、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ8及びＷは前記した意味を有
    する）で表される化合物とし、次いで一般式（V） 【化４１】 （式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｙ、ｍ及びｎは前記した意
    味を有する）で表される含窒素化合物を反応させること
    を特徴とする一般式（Ii） 【化４２】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ8、Ｙ、
    ｍ及びｎは前記した意味を有する）で表される置換ベン
    ゾチアジン誘導体の製造法。
  20. 【請求項２０】 一般式（X） 【化４３】 （式中、Ａ、Ｑ1、Ｑ2及びＷは前記した意味を有する）
    で表される化合物を脱水処理して、一般式（XIII） 【化４４】 （式中、Ａ、Ｑ1、Ｑ2及びＷは前記した意味を有する）
    で表される化合物とし、次いで一般式（V） 【化４５】 （式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｙ、ｍ及びｎは前記した意
    味を有する）で表される含窒素化合物を反応させること
    を特徴とする一般式（Ij） 【化４６】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｙ、ｍ及び
    ｎは前記した意味を有する）で表される置換ベンゾチア
    ジン誘導体の製造法。
  21. 【請求項２１】 一般式（XIII） 【化４７】 （式中、Ａ、Ｑ1、Ｑ2及びＷは前記した意味を有する）
    で表される化合物を還元して、一般式（XIV） 【化４８】 （式中、Ａ、Ｑ1、Ｑ2及びＷは前記した意味を有する）
    で表される化合物とし、次いで一般式（V） 【化４９】 （式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｙ、ｍ及びｎは前記した意
    味を有する）で表される含窒素化合物を反応させること
    を特徴とする一般式（Ik） 【化５０】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ1、Ｅ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｙ、ｍ及び
    ｎは前記した意味を有する）で表される置換ベンゾチア
    ジン誘導体の製造法。
  22. 【請求項２２】 一般式（XV） 【化５１】 （式中、Ｑ1及びＱ2は前記した意味を有する）で表され
    る化合物に一般式（XVI） 【化５２】 （式中、Ｒ1は前記した意味を有する）で表される化合
    物を反応させることを特徴とする、一般式（XVII） 【化５３】 （式中、Ｑ1、Ｑ2及びＲ1は前記した意味を有する）で
    表される化合物の製造法。
  23. 【請求項２３】 一般式（XVIII） 【化５４】 （式中、Ｑ1、Ｑ2及びＲ1'は前記した意味を有する）で
    表される化合物を還元することを特徴とする一般式（XI
    X） 【化５５】 （式中、Ｑ1、Ｑ2及びＲ1'は前記した意味を有する）で
    表される化合物の製造法。
  24. 【請求項２４】 一般式（XX） 【化５６】 （式中、Ｑ1及びＱ2は前記した意味を有する）で表され
    る医薬品製造のための中間体。
  25. 【請求項２５】 一般式（XXI） 【化５７】 （式中、Ｑ1及びＱ2は前記した意味を有する）で表され
    る医薬品製造のための中間体。
  26. 【請求項２６】 一般式（XXII） 【化５８】 （式中、Ｑ1、Ｑ2及びＺ1は前記した意味を有する）で
    表される医薬品製造のための中間体。
  27. 【請求項２７】 一般式（XXIII） 【化５９】 （式中、Ａ、Ｑ1、Ｑ2、Ｗ及びＺは前記した意味を有す
    る）で表される医薬品製造のための中間体。
  28. 【請求項２８】 請求の範囲第１項記載の置換ベンゾチ
    アジン誘導体またはその塩を有効成分として含有する医
    薬。
  29. 【請求項２９】 セロトニン２受容体拮抗薬である請求
    項第２８項記載の医薬。
  30. 【請求項３０】 循環器系疾患治療剤である請求項第２
    ８項記載の医薬。
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