JPH07504663A - 薬剤化合物の調節的デリバリーのための組成物 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 薬剤化合物の調節的デリバリ−のための組成物発明の分野 本発明は全般に、徐放性薬剤化合物デリバリ−システムに関する。本発明はとり わけ、デリバリ−性を改善し、長期間貯蔵安定性を向上した（特に親水性薬剤化 合物を用いた場合）ドラッグデリバリ−組成物に関する。本発明の組成物は、１ 種またはそれ以上の薬剤化合物が放出可能なように結合したイオン交換樹脂粒子 の可逆ゲル化ポリマー懸濁液を利用したものである。

発明の背景 多くの薬剤化合物（処置用および診断用薬物を包含する）の投与に関する一般的 な問題は、そのような化合物の有効量と、標的組織部位との接触を、所望の処置 または診断目的の達成に充分な時間維持する必要があることであった。この問題 は、体液の代謝回転または排出が急速である生理的系に関して特に深刻である。

例えば眼環境においては、眼表面に投与した薬剤化合物は、涙液の代謝回転およ び涙液排出系による排出により大部分が急速に除去され、元の用量の小部分しか 眼組織との接触時間を持たない。同様の問題は、鼻粘膜、口腔、肛門、泌尿性装 器、膣および同様の生理的環境の処置においても起こる。

この問題を解決するための初期の試みは概ね、標的部位に投与した薬剤化合物の 急速な損失を補うために、該化合物を比較的大用量で反復投与することであった 。そのような方法は、標的部位と接触する所望の薬剤の有効濃度を維持するため には比較的効果があるが、不経済であり、欠点が多がった。欠点とは、薬剤化合 物を比較的大量使用することにより費用がかかること、薬物の反復投与による患 者の不快感、薬物を頻繁に高用量で使用することによる全身性副作用などであっ た。

前記問題解決のための別の試みは、薬剤化合物用のデリバリ−賦形剤として、粘 性の軟膏およびゲルを使用することであった。そのような半固体デリバリ−賦形 剤は、薬剤化合物の急速な損失を抑制し、標的部位と接触する充分な用Ｉを維持 することができた。しかし、そのような広範に変化し得るシステムを用いて薬物 を調節的用量で有効にプリバーすることは、困難であることがわかった。更に、 そのような粘性デリバリ−賦形剤は、粘膜、皮膚および眼の結膜に直接局所適用 するのには満足できるものであるが、注射には適さなかった。しかも、薬物含有 軟膏およびゲルは、眼疾患の処置に用いた場合、視界を遮り、眼瞼の縁に不快で 美容上好ましくない塊を形成した。そのような欠点と、眼の処置に使用する場合 の涙管閉塞の可能性との故に、上記システムの患者による受容性および利用性は 低かった。

前記問題を解決するためのより新しい試みは、薬物を調節的に放出または徐放す るドラッグデリバリ−システムの使用である。そのようなシステムは通例、処置 用または診断用薬剤化合物を組み合わせたポリマーマトリックスを利用したもの である。ポリマーマトリックスは通例、標的組織部位と接触するよう配置するよ うに設計した大きいインサートとして形成する。それを配置すると、組み込まれ ていた薬剤化合物は、ポリマーマトリックスからの拡散によるか、または機械よ うな大きい調節的放出インサートは概ね有効であるが、その配置および除去に医 療従事者の手が必要であるという大きな欠点があった。更に、挿入したインサー トによる患者の不快感の故に、その使用は制限されている。

そのような問題のいくつかの解決に向けて続いて開発されたのが、微粒子状ポリ マードラッグデリバリ−賦形剤であった。この賦形剤は、適当な粘度の溶液に懸 濁して、局所投与または注射することが可能であった。更に、そのような微粒子 懸濁液を適当に調製すれば、液滴または軟膏の形態で患者が自分で投与すること もできた。しかし、そのような有用性にもかかわらず、微粒子状ドラッグデリバ リ−賦形剤の投与および取扱いに関しては大きな問題が残されている。例えば、 標的部位における体液代謝回転または排出により、微粒子が液体担体と共に標的 部位から早期に流し出されてしまうことがある。この問題は、微粒子懸濁液を点 眼剤として投与する場合に特に深刻である。更にその利用性を損うことには、水 に対して不安定なポリマーから形成した微粒子状ドラッグデリバリ−賦形剤は、 使用直前まで無水環境中で貯蔵しなければならない。そのような微粒子の懸濁に 水以外の液体担体を用いるのでなければ、水性液体担体と微粒子との組み合わせ を、投与直前に末端使用者が行わなければならず、不便である。投与後に標的部 位から除去する必要が無い故に、水に不安定な浸蝕性ポリマー微粒子は好まれ得 るが、即用製剤中に懸濁させたままでおくことができないので、予め混合した水 不安定性微粒子状ドラッグデリバリ−賦形剤を提供することは、貯蔵寿命がごく 短いものでも実質的に不可能である。

上記問題を更に複雑にすることには、微粒子状デリバリ−賦形剤中に通例組み合 わせる処置用および診断用化合物はしばしば親水性、水溶性であるが、または製 剤中でポリマーマトリックスと望ましくない相互作用を起こし得る。その結果、 薬剤化合物は水性懸濁液中で貯蔵する間に、微粒子状担体から担体溶液に浸出し 得る。それにより、所望の薬剤活性が実質的に低下し得ると共に、懸濁液からの ドラッグデリバリ−速度の調節能力が直接影響を受け得る。すなわち、使用する 親水性、水溶性薬剤化合物の拡散速度によっては、微粒子懸濁液の有効貯蔵寿命 は、望ましい最短の貯蔵寿命よりも大幅に短か（なり得る。

貯蔵寿命および長期間貯蔵不安定性の問題に加えて、ポリマードラッグデリバリ −賦形剤に親水性および水溶性の薬剤化合物を組み合わせる場合には、実際のド ラッグデリバリ−性（薬物放出速度およびドラッグデリバリ一時間を包含する） の調節維持にも大きな問題がある。ポリマーマトリックス中の薬物担持の程度、 ポリマーの膨潤、拡散速度および浸蝕速度、並びに標的部位への投与前にポリマ ーが懸濁液中に存在した時間の長さなどの種々の因子により、望ましくない速い デリバリ−が起こり得る。早期のデリバリ−はまた、薬物の利用可能時間を短縮 する。

有効量の眼用薬剤化合物投与に伴う患者の不快感を軽減するための同様のドラッ グデリバリ−懸濁液が、ジャニ（Ｊ　ａｎｉ）らの米国特許第４９１１９２０号 に開示されている。ジャニらは、眼圧降下用化合物に通例伴う不快な刺激感なく 緑内障を処置するための徐放性眼用製剤を開示している。開示された製剤におい ては、活性薬剤化合物は、ポリマーの水溶液または水性ゲルに分散した陽イオン 交換樹脂によって達成した調節的陽イオン−陰イオン相互作用によって懸濁液中 に保たれている。その製剤は、陽イオン交換樹脂を水に分散し、活性成分および 次いでポリマーを加えることによって調製する。注入し得る液体塩として眼に投 与後、涙液中に存在するイオンが、ポリマー賦形剤およびイオン交換樹脂上の部 位を、結合している活性成分と競合することにより、陽イオン交換樹脂およびポ リマーに保持されていた活性成分が放出される。

この製剤は、眼の不快感の軽減には報告されているように有効であるが、ゲル、 クリームおよび他の高粘性ドラッグデリバリ−製剤のような保持能力を持たない 。

薬物を担持させたイオン交換樹脂の懸濁液は、滴下によって眼環境に投与し得る が、眼における不断の涙液代謝回転の故に、渡糸から排出され易い。すなわち、 そのような懸濁システムはイオン交換樹脂による調節的なドラッグデリバリ−を 提供するが、薬物の損失が顕著であり、早過ぎるという結果を招き得る。

従って、本発明の主目的は、デリバリ−性を改善し、長期間貯蔵安定性を向上し た徐放性ドラッグデリバリ−組成物を提供することである。

本発明の更なる目的は、親水性、水溶性または水と反応性の薬剤化合物に対して 特に適しており、使用まで長期間貯蔵することのできるドラッグデリバリ−組成 物を提供することである。

他の本発明の目的は、生体付着性（標的部位での保持を向上する）を有する徐放 性ドラッグデリバリ−組成物を提供することである。

本発明のもう一つの目的は、生理的液体に曝されると増粘することによって標的 部位での保持を向上する、滴下可能な徐放性ドラッグデリバリ−組成物を提供す ることである。

発明の概要 本発明は全般に、薬剤化合物をそのデリバリ−のために使用するポリマー溶液か ら遮蔽した状態で含んで成るドラッグデリバリ−組成物を提供することによって 、前記目的および他の目的を達成する。そのような製剤は、デリバリ−性および 製剤安定性の改良、並びに貯蔵寿命の延長をもたらす。本発明の組成物は、親２ 水性、水溶性または水反応性の薬剤化合物を水含有デリバリ−システムに製剤化 して投与するために特に適する。

本発明の組成物は、薬物を担持し、ポリマー水溶液と組み合わせた多孔性イオン 交換樹脂粒子として調製する。イオン交換樹脂粒子をポリマー溶液と組み合わせ る前に、イオン交換樹脂粒子の孔内のイオン交換官能基に、薬剤化合物をイオン 結合させる。それにより、結合した薬物はイオン交換樹脂粒子の孔内に保護また は固定されることにもなり、貯蔵中にポリマー溶液と相互作用を起こさない。

この状態は、イオン交換樹脂粒子の孔内に侵入できるよう充分小さいか、または 可動性である塩イオンまたは他の有機イオンにポリマー溶液が曝されない限り続 く。それ故、多くの既知のドラッグデリバリ−賦形剤とは異なって、本発明のデ リバリ−組成物は長期間貯蔵安定性を保つ。

薬物を担持したイオン交換樹脂粒子と組み合わせるポリマー溶液は、可逆的にゲ ル化する水溶液であって、その粘度は溶液のｐＨおよび／または温度の変化に応 答して変化する。好ましいポリマー溶液は、約４未満のｐＨおよび室温において 比較的低い粘度を有し、生理的温度および／またはｐＨに曝すとゲル化して、よ り粘性の溶液となる。従って、本発明の薬剤化合物デリバリ−組成物は、滴下し 得るように流動性で、標的組織部位に投与後はポリマー溶液が充分粘性となつて 、薬物担持イオン交換樹脂粒子の滞留時間を延長するように調製することができ る。

更に、本発明のデリバリ−組成物を標的組織部位に投与すると、生理的液体が徐 々に粘性ポリマー溶液と混じり合う。同時に、生理的液体中に存在する小さい可 動性の塩イオンが、薬物担持イオン交換粒子と接触する。その結果、イオン交換 樹脂粒子に結合していた薬剤化合物が、周囲の生理的液体中に存在する塩イオン との交換により、樹脂粒子から、不適当な大用量で一斉にではなく、徐々に放出 される。当業者は認識するであろうが、本発明のデリバリ−組成物はイオン交換 樹脂の孔内に薬剤化合物を固定するという独特の能力を有するので、親水性、水 溶性または水と反応性の化合物を投与するために特に適している。すなわち、そ のような薬剤化合物を、それ自体の溶解性を変化することな（、実用的な貯蔵寿 命と所望のデリバリ−性とを有するポリマー水溶液として調製することができる 。

前記のように、薬物担持イオン交換樹脂粒子と組み合わせるポリマー溶液は、水 と、１種またはそれ以上の水溶性ｐＨ感受性ゲル化ポリマーおよび／または温度 感受性ゲル化ポリマーとから形成する。好ましくは、デリノくリー組成物が標的 組織部位への投与後に組織に付着し、体液代謝回転による流去に抵抗するように 、ゲル化ポリマーは生体付着性でもある。従って、本発明の教示に従って調製す るデリバリ−組成物は、薬剤化合物または診断用化合物を注射によって、または 液滴として投与するのに特に適している。

本発明の徐放性薬剤化合物デリバリ−組成物の更なる目的、性質および利点を示 し、カリその理解を深めるために、当業者に対し、好ましい例示の態様およびそ の図面について以下詳細に説明する。

図面の簡単な説明 第１図は、眼の断面図であって、本発明の滴下し得るドラッグデリノ（リー組成 物の一例の投与を示すものである。

第２図は、眼の断面図であって、ゲル化して眼の円蓋にとどまっている本発明の ドラッグデリバリ−組成物を示すものである。　゛第３図は、本発明のドラッグ デリバリ−組成物の拡大断面図であって、その特徴を更に説明するものである。

例示態様の詳細な説明 本発明の徐放性薬剤化合物デリバリ−組成物は、（特に液体の回転または排出に よって特徴付けられる）生物学的組織および生理学的系に薬剤化合物をデリノく −するために使用することを意図したものである。標的部位は、眼の結膜表面、 鼻粘膜、口腔、肛門、泌尿性鶏脂、膣および同様の生理学的環境を包含する。

適量の処置用または診断用薬剤化合物を標的部位に効果的にデリノく−および保 持することに加えて、本発明のデリバリ−組成物は、実用上のより大きな問題、 すなわち長期間貯蔵安定性、およびマルチ用量ドラッグデリバリ−製剤の実用的 貯蔵寿命の問題に対処するようにも形成されている。

本発明のデリバリ−組成物は水性組成物であり、注射によるか、または滴下し得 る液体もしくは液体スプレーとして投与するのに適している。従来のそのような 薬剤化合物液体懸濁液は、望ましくない不安定性を示していた。この不安定性の 故に、特殊な溶媒を使用するか、または投与直前に混合する二成分製剤を使用し て、薬剤化合物が溶液に早期に浸出すること、または薬剤化合物が溶媒分子との 相互作用によって不活性化されることを防がなければならなかった。

従来のドラッグデリバリ−システムとは異なり、本発明の水性組成物は、マルチ 用量形態に調製した場合も長期にわたって安定である。これにより、従来の同様 のデリバリ−システムでは達成できなかった実用的な非常に長い貯蔵寿命が達成 される。このように安定なマルチ用量形態に調製できることも使用者に歓迎され 、自己投与が促進される。しかも、本発明の徐放性薬剤化合物デリバリ−組成物 は長期間貯蔵安定性が高いと同時に、ドラッグデリバリ−性も改善されている。

これらのような性質は、本発明の組成物によってプリバーする処置用または診断 用化合物に変化を加えることなく達成することができる。すなわち、薬剤化合物 を多孔性イオン交換樹脂粒子の孔内に固定し、次いでその担持多孔性イオン交換 樹脂粒子を、可逆的にゲル化するポリマーの水溶液中に組み合わせるのである。

とりわけ、本発明において例示する徐放性薬剤化合物デリバリ−組成物は、可逆 的粘度変化に有効な１度の可逆ゲル化ポリマー水溶液中に組み合わせた複数の多 孔性イオン交換樹脂粒子から成る。多孔性イオン交換樹脂粒子の孔内には、薬剤 化合物が可逆的にイオン結合しており、孔のサイズは、可逆ゲル化ポリマーが侵 入しないように充分小さい。このような形状の故に、ポリマー溶液中のポリマー は、イオン結合した薬剤化合物と相互作用を起こさず、ポリマー水溶液への薬剤 化合物の早期の放出を起こさない。

当業者は認識するであろうが、本発明において使用するのに適当なイオン交換樹 脂は、広範な適用のためのものが種々の販売者から広（入手可能である。そのよ うな販売者は、バイオ・ラド（Ｂｉｏ　Ｒａｄ）、ダウ・ケミカル（Ｄｏｔ　Ｃ ｈｅａ＋１ｃａｌ）、およびローム・アンド・ハース（Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　Ｈａ ａｓ）を包含する。イオン交換樹脂の性質は所期用途によって異なり得るが、イ オン交換樹脂は一般に、イオン官能基の結合した不溶性多孔性ポリマー格子また はマトリックスから成る。マトリックス構造、化学種、官能基、架橋度、イオン 型、粒子サイズおよび孔サイズなどは様々である。本発明の実施に特に適当な市 販のイオン交換樹脂の例は、陽イオンまたは陰イオン官能基を有する架橋スチレ ン−ジビニルベンゼン格子樹脂である。

市販形態のイオン交換樹脂は、イオン形態の所望の薬剤化合物と交換する、官能 基に結合した対イオン（例えばＮａ”、ＣＩ−およびＨつを有する。薬剤化合物 は、交換樹脂粒子のイオン官能基にイオン結合する。当分野で既知であり、詳細 に後述するように、この可逆的結合は、適当な溶媒（例えば水）中で薬剤化合物 と適当なイオン交換樹脂粒子とを混合することにより、容易に達成できる。ただ し一般に、多孔性イオン交換樹脂粒子に担持する処置用または診断用薬剤化合物 が塩基性または陽イオンの形態である場合は、交換樹脂は酸性でなければならな い。好ましくは、最適なｐＨの投与形態に調製するために、多孔性イオン交換樹 脂は強酸性である。例えば、適当な強酸性イオン交換樹脂は、スルホン酸官能基 を有し得る。

一方、薬剤化合物が酸性または陰イオン性である場合には、交換樹脂は塩基性で な（ではならない。イオン交換樹脂の強度に応じで、薬剤化合物を所望のように 弱く、または強く結合することができる。更に、スルホン酸基またはカルボン酸 もしくは四級アンモニウム塩を反応部位として有するシリカおよびセルロースか ら形成したイオン交換樹脂を使用することも、本発明の範囲に含むことを意図す る。

他の本発明の態様として、イオン交換樹脂粒子のサイズは、直径１〜１００μｍ のオーダー、好ましくは１〜５０μ−のオーダーであることに注意すべきである 。こめ範囲のサイズの粒子は、所望により涙液排出系を容易に通過することがで き、薬剤を担持させるために液体懸濁液に容易に分散させることもできる。その ような粒子は、注射可能な形態の組成物に使用するのにも適当である。

好ましくは、イオン交換樹脂粒子中の適当な孔サイズ範囲は、その孔内にイオン 結合させる所望の薬剤化合物のサイズ、および使用予定の可逆ゲル化ポリマーの サイズに応じて変化する。すなわち、樹脂粒子格子の孔サイズは、選択した薬剤 化合物の分子を結合するのに充分大きくなければならず、一方、より大きい水性 ポリマー分子が孔内に侵入し、場合によっては薬剤化合物と不可逆的に反応する のを防ぐよう、充分小さくなければならない。より詳細に後述するように、本発 明の実施に有用な可逆ゲル化ポリマーの多くは、ポリカルボキシレートのような イオン性ポリマーである。水溶液中で、そのようなポリマーの移動はそのサイズ の故に抑制される。すなわち、そのようなイオン性ポリマーは、イオン交換樹脂 の孔サイズが充分小さいので樹脂孔内に入ることができない。それにより、ポリ マーと、結合した薬剤化合物とのイオン交換が防止される。水性ポリマーと複合 体形成または反応し得る結合薬剤化合物がポリマーと相互作用して活性低下する ことも、孔サイズが小さい故に防止される。

更に、当分野で知られているように、孔のサイズおよび数は、イオン交換樹脂粒 子の反応性イオン性部位の数に直接関連する。それは、各樹脂粒子に可逆的に結 合または担持し得る薬剤化合物の量に影響し得る。これを考慮して、本発明の実 施のための孔サイズは例えば約１０〜１００人の範囲である。

前記のように、塩基性薬剤化合物（例えば、塩酸塩の形態で入手可能で、容易に 塩基性形態に変換し得る多くの薬物）の投与を目的とする場合、陽イオン交換樹 脂を使用する。とりわけ、バイオ・ラドＡＧ５０Ｗ−Ｘ８のような、スルホン酸 交換官能基を有するイオン交換樹脂が好ましい。この例示交換樹脂は、良好な中 間結合能を示し、孔サイズおよび粒子サイズが前記範囲内にあるので、選択した 薬剤化合物が容易に結合すると共に、溶液中のポリマーが孔に侵入して結合薬剤 化合物と置換または相互作用することも防止される。

本発明のデリバリ−組成物中に使用する可逆ゲル化ポリマー成分は好ましくは、 生理的に適合性のｐＨ感受性ゲル化ポリマー、温度感受性ゲル化ポリマー、イオ ン強度感受性ゲル化ポリマーまたはそれらの組み合わせの水溶液である。前記の ように、そのようなポリマーの溶液は、ｐＨ１イオン強度および／または温度の 変化に応答して可逆的に粘度を低下または上昇する。

ｐＨ感受性ゲル化ポリマーは例えば、ポリカルボキシレートのような酸性ポリマ ーである。特に適当なポリカルボキシレートは、ビニル重合により生成するもの 、例えばポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリメチルクロトン酸、カルボキ シポリメチレン、およびボ１バアルキルビニルエーテル／マレイン酸）である。

ｐＨ範囲約２．５〜４．０で比較的低粘度で流動性の、前記ポリマーの水溶液を 調製することができる。その溶液は、ｐＨを通常の生理的ｐＨ（例えば７．４） に上昇すると、増粘してゲル状になる。そのようなｐＨ感受性ゲル化ポリマーの 粘度変化に有効な濃度は、ポリカルボキシレートの種類および所望の粘度変化範 囲により異なるが、通例的０．０１〜１０重量％である。

本発明の実施に適当な温度感受性ゲル化ポリマーは、アルキルセルロース、ヒド ロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、プルロニック（Ｐ　１ｕｒｏ ｎｉｃ。

商標）ポリマーおよびテトロニック（Ｔｅｔｒｏｎｉｃ、商標）ポリマーを含ん で成る群から選択し得る。メチルセルロースが特に好ましい。ｐＨ感受性ゲル化 ポリマーに関して説明したものと同様に、室温で容易に流動するように比較的粘 度の小さい温度感受性ゲル化ポリマー水溶液を調製することができる。この溶液 は、温度の高い（例えば約３５℃）の生理的環境に曝すと、増粘してゲル状にな る。本発明の実施に有用な温度感受性ゲル化ポリマーの粘度変化に有効な濃度は 通例、約数１〜２０重量％である。

前記のように、本発明のデリバリ−組成物中に使用するポリマー水溶液は、イオ ン性ポリマーを含有し得る。イオン性ポリマーは、イオン交換樹脂粒子の孔内に 侵入することができれば、イオン結合している薬剤化合物と早期に相互作用また は不可逆反応を起こし得る。しかし、本発明の教示によると、充分高分子量の可 逆ゲル化ポリマーを使用すると共に、イオン交換樹脂の孔サイズも充分小さいの で、ポリマーと、結合薬剤化合物との間に起こり得る相互作用は最少限に抑制さ れる。

本発明の実施に使用する可逆ゲル化ポリマーの最小分子量は、例えば約５０００ であり得る。最小分子量は、ポリマーの種類、溶液中でのポリマー分子体積、お よび選択するイオン交換樹脂の孔サイズによって変化し得る。

本発明のドラッグデリバリ−組成物は、イオン交換樹脂に結合可能なら実質的に どのような薬剤化合物の投与にも使用し得る。適当な化合物は、塩基性および酸 性の両方の薬剤を包含する。例えば、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、縮瞳 剤、抗コリン剤（ａｎｔｉｃｏｌｏｎｅｕｒｇｉｃｓ）、散瞳剤、抗緑内障化合 物、駆虫化合物、抗ウィルス剤、炭酸脱水酵素阻害剤、抗真菌剤、麻酔剤、診断 剤および免疫抑制剤を包含する種々の薬剤化合物を、イオン交換樹脂粒子に結合 させることができる。薬剤化合物は特に、ジピバリルエピネフリン、レポブノロ ール、オフロキサンン、５−ブロモ−６−（イミダシリン−２−イルアミノ）− キノキサリン、クロニジン、ピロカルピン、フルルビプロフェン、チモロール、 ベタキソロール、イブプロフェン、アセトアミノフェン、およびそれらの適当な 塩の形態を包含する。

しかし、上記化合物は例示に過ぎず、本発明の範囲の制限を意図するものではな いことに注意すべきである。

本発明はまた、単独の薬剤化合物の投与に制限されることもないと理解すべきで ある。適当なイオン交換樹脂に結合した薬剤化合物組み合わせも、本発明の範囲 に含むことを意図する。更に、本発明を実施するために、全ての樹脂粒子の担持 が同程度でなければならないということもない。すなわち、種々の薬物組み合わ せを、種々の放出速度をもたらす濃度で、本発明のドラッグデリバリ−組成物中 に組み合わせ得る。薬物担持濃度は例えば、樹脂粒子に対して約２〜７０重量％ であり得る。

生体付着性は、本発明の実施に不可欠ではないが、本明細書中に説明する例示ポ リマー材料の特に有利な性質である。担持イオン交換樹脂粒子と組み合わせるの に生体付着性ポリマーの溶液を用いると、投与後生体組織に付着する能力をデリ バリ−組成物に付与することができる。この付着作用により、ドラッグデリバリ −組成物の標的部位における安全かつ非刺激性の保持が確実となる。更に、生体 付着性を有する本発明のデリバリ−組成物は、視界を遮ることなく涙液排出に抵 抗するので、眼環境への眼用薬剤デリバリ−に特に適当である。

他の好ましい可逆ゲル化ポリマー水溶液は、ｐＨ感受性ゲル化ポリマーおよび温 度感受性ゲル化ポリマーの両方を含有する。標的組織部位への本発明組成物の投 与には、温度およびｐＨの両方の変化を伴い得るので、前記のような溶液は、温 度変化およびｐＨ変化の両方に応答して増粘し得る。更に、そのようなポリマー 溶液のゲル化は相乗的であるので、必然的に粘度変化に有効な濃度が低い。本発 明において使用するそのような例示水溶液は好ましくは、メチルセルロース約３ 重量％およびカルボキシポリメチレン約０．９重量％を含有する。

本発明の徐放性薬剤化合物デリバリ−組成物の調製法は、比較的平明である。

通例、本発明の組成物の調製において、まず、前記のような孔および孔内イオン 官能基を有する複数のイオン交換樹脂粒子を提供する。次いで、複数のイオン交 換樹脂粒子の孔に、選択した少な（とも１種の薬剤化合物を担持させる。最後に 、可逆的粘度変化に有効な濃度の適当なポリマーの水溶液中に、担持イオン交換 樹脂粒子を組み合わせる。

前記のように、広範なサイズ、イオン官能基および材質の市販のイオン交換樹脂 粒子を容易に入手することができる。好ましくは、イオン交換樹脂粒子の孔サイ ズは約１０〜１００人、粒子直径は約１〜１００μｌ１１（好ましくは約１〜５ ０μ！ｌ）である。特に適当なイオン交換樹脂粒子は、架橋ポリスチレン−ジビ ニルベンゼン樹脂である。広く用いられる塩基性薬剤化合物をプリバーするため に本発明のデリバリ−組成物を使用する場合は、スルホン酸交換官能基が好まし い。酸性化合物のデリバリ−の場合には、四級アンモニウム官能基が好ましい。

イオン交換樹脂粒子の孔に少なくとも１種の薬剤化合物を担持させるには、薬剤 化合物の高濃度液体溶液、好ましくは水溶液を用いる。イオン交換樹脂粒子と液 体溶液とを単に混合することによって、溶液中の薬剤化合物が樹脂上のイオンと 交換し、樹脂粒子にイオン結合し得る。イオン交換樹脂が水素型の場合、プロト ンが薬剤化合物と交換するｐＨバランスを保つように、水溶液のｐＨを注意深く 調節しなければならない。その後、担持イオン交換樹脂を液体溶液から分離する 。

薬剤化合物のサイズおよびイオン交換樹脂の孔サイズ（樹脂の担持能を決定する ）に応じて、担持イオン交換樹脂粒子は薬剤化合物を約２〜７０重量％含み得る 。

イオン交換樹脂粒子に、選択した薬剤化合物を担持（放出可能なようにイオン結 合）させ、担持用の液体溶液から分離した後、可逆ゲル化ポリマーの水溶液と組 み合わせる。これは、所望量の担持イオン交換樹脂粒子と選択したポリマーの水 溶液とを単に混合することにより達成する。担持粒子と可逆ゲル化ポリマー水溶 液との混合前に、ポリマー溶液のｐＨを調整するのが望ましいことがあることに 注意すべきである。そうすれば、前記のように、ある種のポリカルボキシレート ポリマーを使用する場合に低ｐＨおよび低溶液粘度を保ち易い。

本発明の教示に従って調製した後は、選択した薬剤化合物はイオン交換樹脂粒子 の孔内に固定され、水溶液中に荷電したポリマーが存在しても、薬剤化合物の早 期の交換および溶液中への移動は起こらない。更に、カルボキシポリメチレンの ような荷電したポリマーの存在下に複合体を形成するか、または不安定な薬剤化 合物でも、必要なら、適当なサイズの多孔性交換マトリックス内に担持させて、 本発明の組成物中に長時間懸濁させて有効利用することができる。その結果、本 発明の組成物は、分解を起こすことな（長期間貯蔵することができる。本発明の 組成物は長期間貯蔵安定性を有するので、患者が更に手を加える必要なく調製、 貯蔵、および組織部位への投与を行うことができる。そこで、そのようなドラッ グデリバリ−賦形剤の調製および種々の投与経路からの投与（例えば注射による か、または滴下可能な液体もしくはスプレーとして）に際して、即用マルチ用量 包装を効果的に採用することができる。

本発明のドラッグデリバリ−組成物は、薬物を種々の組織部位に投与するのに有 用であるが、例えば眼環境へのデリバリ−に特に適当である。その一方法を第１ 〜３図によって説明する。とりわけ第１図には、結膜２０と下眼瞼２２とによっ て形成された下円蓋１６を有する眼１０の縦断面図を示す。第１図の眼１０は、 点眼容器型器具１４から本発明のドラッグデリバリ−組成物の低粘度液滴１２の 投与を受けているところである。眼環境への投与後、液滴は急速にゲル化して、 第３図に示すような粘性の生体付着性形態となる。第３図はデリバリ−組成物の 拡大図であって、可逆ゲル化ポリマー３０に取り込まれた多孔性イオン交換樹脂 粒子２４．２６および２８を示す。ゲル化後、液滴１２は、第２図に示すように 患者にあまり不快感を与えることなく眼１０の下円蓋１６内のデリバリ一部位に とどまる。

標的組織部位への投与後、本発明のドラッグデリバリ−組成物中に使用したポリ マー溶液は直ちに増粘する。組成物溶液中の可逆ゲル化ポリマーの種類に応じて 、増粘は、周囲温度から生理的温度への溶液の温度上昇によって、および／また は生理的液体ｐＨへの溶液ｐＨの変化、または溶液イオン強度の変化によって引 き起こされる。この粘度上昇と並行して、生理的液体中の塩イオンがポリマー溶 液中に移動し始める。それにより、塩イオンが、薬剤化合物を担持したイオン交 換樹脂粒子と接触する。イオン交換樹脂粒子近辺でイオン活性が充分高まれば、 イオン結合した薬剤化合物が塩イオンと交換する。この交換は徐々に起こるので 担持された薬剤化合物が調節的に徐放される。更に、薬剤化合物の樹脂粒子から の徐故に並行して、ポリマー溶液の水溶性ポリマーが周囲の生理的液体に溶解し 始める。この浸蝕により、放出された薬剤化合物が周囲の組織に徐々に曝され、 活性薬物が診断または処置目的に利用可能となる。

このような理解の下、本発明を制限することなく説明するものとして、以下に実 施例を挙げる。

実施例Ｉ 例示徐放性デリバリ−組成物の調製 レポブノロール・ヒドロクロリド水溶液（２％ｗ／ｖ）１０ｇ＋ハこ、陽イオン 交換樹脂（バイオ−ラドＡＧ５０ｗ−ｘ８）０．２ｇを加え、２４時時間中かに 攪拌しながら平衡化して、イオン交換樹脂に担持させた。次いで、その懸濁液を １０μｍ濾紙で濾過して、担持樹脂を溶液から分離した。残った溶液中のレポブ ノロール・ヒドロクロリド濃度は０．２％ｖ／ｖに低下しており、元の薬物の９ ０％が樹脂に結合したことがわかった。担持樹脂を遮光して減圧オーブン内で６ 時間乾燥した。

実施例■ 他の薬剤化合物デリバリ−組成物の調製ピロカルピン・ヒドロクロリド水溶液（ ５％ｖ／ｖ）３＋１に、陽イオン交換樹脂（バイオ−ラドＡＧ５０ｗ−ｘ１６） ０．１ｇを加え、２４時時間中かに攪拌しながら平衡化して、樹脂粒子に担持さ せた。次いで、その懸濁液を１．２μ諺濾紙で濾過して、樹脂を溶液から分離し た。溶液中に残ったピロカルビン・ヒドロクロリドの濃度は１％Ｗ／Ｖに低下し ており、元の溶液中の薬物の８０％が樹脂に結合したことがわかった。担持樹脂 を減圧オーブン内で６時間乾燥した。

可逆ゲル化ポリマー組成物中の薬物担持陽イオン交換樹脂の調製脱イオン水中の ５％Ｗ／Ｖジビバリルエビネフリン・ヒドロクロリド（ＤＰＥ）溶液１０ＩＩｌ ×２を調製した。予洗したラドＡＧ５０Ｗ−Ｘ１６水素型樹脂（直径３６〜４４ μｓ）Ｉｇを一方のｌＯｍｊ！溶液に加え（サンプルＡ）、予洗したバイオ−ラ ドＡＧ５０Ｗ−Ｘ８水素型樹脂（直径６３〜１５０μｍ）Ｉｇをもう一方の１０ １１１１溶液に加えた（サンプルＢ）。次いで、各サンプルを２４時間連続的に 攪拌した。その２４時間の間、脱イオン水中のＤＰＥ濃度を定期的に測定した。

サンプルＡおよびサンプルＢにおけるＤＰＥｍ度測定値を第１表に示す。

第１表 時間（時間）　サンプルＡのＤＰＥ濃度　サンプルＢのＤＰＥ濃度０　５．０％ 　５．０％ ０、５　４．３　３．０ １　４．１　２．６ ３　３．９　１．．９ ２４時間後、サンプルＡの元の５％ｗ／ｖ溶液中のＤＰＥ４０％がＡＧ５０Ｗ− Ｘ１６樹脂に担持され、サンプルＢの元の５％ｖ／ｖ溶液中のＤＰＥ９０％がＡ Ｇ５０Ｗ−Ｘ８樹脂に担持された。サンプルＡおよびサンプルＢから得た担持樹 脂粒子を別々に脱イオン水で３回洗い、乾燥するまで減圧オーブン内に貯蔵した 。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース［ダウ・コーニング（Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉ ｎｇ）、メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ａ　４　Ｍ］　１％ｗ／ｖおよびカーポ ポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）　９４０　［ＢＦグツドリッチ（Ｇｏｏｄｒｉｃｈ ）］　０　、３％Ｗ／Ｖの可逆ゲル化ポリマー溶液を調製した。

この溶液は、脱イオン水５０ａ＋ｌｘ２を８５℃に加熱し、各々にメトセルＡ４ ＭＯ１５ｇを加え、その溶液を室温に冷却し、各々にカーボポール９４０を０． １５ｇ加えることによって調製した。サンプルＡおよびサンプルＢから得た担持 樹脂粒子０．０５ｇを可逆ゲル化ポリマー溶液にそれぞれ加えることによって、 最終的なドラッグデリバリ−組成物を調製した。サンプルＡ含有組成物中の有効 ＤＰＥ濃度は０．０４％、サンプルＢ含有組成物中の有効ＤＰＥ濃度は０．０８ ％であった。

実施例■ イオン交換樹脂／カーボボールーメトセルゲル中のＤＰＥの貯蔵安定性実施例■ において調製したＡＧ５０Ｗ−Ｘ８含有ドラッグデリバリ−組成物３サンプルを それぞれ、５℃、２３℃および３７℃で貯蔵した。最初の１箇月間貯蔵後、どの サンプルにもＤＰＥの分解は見られなかった。４箇月後、３７℃のサンプルのＤ ＰＥ濃度は、元の５８％に低下した。一方、５℃および２３℃のサンプル中のＤ ＰＥａ度は、実験的有意性の無い範囲内（±１０％）で変わらなかった。

対照的に、ＤＰＥの水溶液３サンプルを５℃、２３℃および３７℃で貯蔵すると 、１箇月後に濃度がそれぞれ６％、４％および１２％低下した。それらの温度で ４箇月貯蔵後は、ＤＰＥ濃度はそれぞれ１７％、９％および６８％低下した。

実施例Ｖ 陽イオン交換樹脂からのジビバリルエビネフリン・ヒドロクロリドの放出実施例 ■において調製したサンプルＡおよびサンプルＢを０．３ｇずつ、生理食塩液９ ００ｍｊ’ｘ２に分散した。その分散液を攪拌しながら室温で２４時間保った。

２種の陽イオン交換樹脂からのジピバリルエビネフリンの累積放出量を第■表に 示す。

第■表 時間（時間）　ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８からの　ＡＧ５０Ｗ−Ｘ１６からの実施例■ フルルビプロフェン・ナトリウム／陰イオン交換樹脂システムの調製、安定性お よび薬物放出 分析用クロリド型陰イオン交換樹脂粒子（直径４５〜１０６μ転バイオ−ラドＡ Ｇ２−Ｘ８）０．２ｇを、フルルビプロフェン・ナトリウム２九Ｗ／Ｖ水溶液１ ゜ｌｌｌに懸濁した。懸濁液を穏やかに攪拌しながら２４時間平衡化し、水性媒 体中のフルルビプロフェン・ナトリウム濃度を測定した。２４時間後、４５％の フルルビプロフェン・ナトリウムが樹脂粒子孔内に担持された。樹脂粒子を脱イ オン水で３回洗い、室温の減圧オーブン内で２日間乾燥した。担持樹脂粒子０． ３ｇを生理食塩液３００■ｌに分散した。この分散液を室温で７時間攪拌する間 、樹脂粒子からのフルルビプロフェン放出を測定した。測定結果を第ｍ表に示す 。

第■表 別に、前記のようにしてフルルビプロフェン担持樹脂０．３ｇを調製し、脱イオ ン水中に分散し、４５℃で貯蔵した。この分散液のｐ）（は、酢酸により５．０ に調整した。脱イオン水中のフルルビプロフェン濃度を定期的に測定した。その 結果、薬物は樹脂粒子に結合したままで、浸出は４％未満であることがゎがった 。結合薬物の化学的安定性を第■表に示す。

第■表 ６　９６．９ 実施例■ ナトリウム型イオン交換樹脂の調製 水素型イオン交換樹脂粒子（直径１０６〜２５０転バイオ−ラドＡＧ５０Ｗ−Ｘ ４）２０ｇを、２Ｎ−ＮａＣ１水溶液ｚｏｏｍｇに分散した。コノ分散液を３時 間連続的に攪拌した。ｐＨは、ｌＮ−ＮａＯＨを必要に応じて加えることにより 、７゜０〜８．０に保った。３時間後、分散液のｐＨが安定し、樹脂粒子内のナ トリウムイオン濃度が平衡に達したことがわかった。０．４５μ■ナイロンフイ ルターおよび脱イオン水を用いて、樹脂粒子を３回洗浄および濾過した。

衷塵珂！ イオン交換樹脂からのレポブノロール・ヒドロクロリドの放出実施例■記載の方 法を用いて、バイオ−ラドＡＧ５０Ｗ−Ｘ８（直径３８〜６３μｌ）およびＡＧ ５０Ｗ−Ｘ１６（直径５３〜１０６μｍ）５ｇずつを、水素型からナトリウム型 に変換した。実施例Ｉ記載の方法を用いて、レポブノロール・ヒドロクロリドを 樹脂に担持させた。各樹脂内のレポブノロール・ヒドロクロリドの量は、ＡＧ５ ０Ｗ−Ｘ８樹脂では０．８５ｇ５Ａ、Ｇ５０Ｗ−Ｘ１６樹脂では０．３２ｇであ った。

２種のレポブノロール担持樹脂を０．３ｇずつ、生理食塩液９ＱＱｍＡ！に分散 した。

その分散液を室温に保ち、２４時間攪拌した。２種の陽イオン交換樹脂からのレ ボブノロールの累積放出量を第７表に示す。

第７表 時間（時間）　ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８からの　ＡＧ５０Ｗ−Ｘ１６からの０．５　５ ０　６ 実施例■ イオン交換樹脂内のレポブノロール・ヒドロクロリドの貯蔵安定性それ脱イオン 水に分散して０．２％分散液サンプルを形成した。２分散液サンプルおよび対照 薬物溶液を室温で貯蔵した。４５℃でも、２分散液サンプルおよび対照薬物溶液 を貯蔵した。４サンプルの脱イオン水中の薬物濃度を定期的に測定した。その結 果、いずれの樹脂含有サンプルにおいても薬物は樹脂に結合したままで、浸出は ２％未満であることがわかった。樹脂不含有の対照と比較した薬物の化学的安定 性を第■表に示す。

第■表 時間（週）　薬物濃度（対照に対する％）ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８　ＡＧ５０Ｗ−Ｘ１ ６室温　４５℃　室温　４５℃ 実施例Ｘ イオン交換樹脂からの５−ブロモ−６−（イミダシリン−２−イルアミノ）−キ ノキサリン・ヒドロクロリド（Ｂ　Ｉ　ＹＱ）の放出実施例■記載の方法を用い て、バイオ−ラドＡＧ５０Ｗ−Ｘ８（直径３８〜６３μｍ）およびＡＧ５０Ｗ− Ｘ１６（直径５３〜１０６μｍ）５ｇずつを、水素型からナトリウム型に変換し た。実施例Ｉ記載の方法を用いて、ＢＩＹＱを樹脂に担持させた。担持後、２種 の樹脂内のＢＩＹＱ量を分析したところ、０．９６ｇ薬物／ｇＡＧ５０Ｗ−Ｘ８ 樹脂および０．４４ｇ薬物／ｇＡＧ５０Ｗ−Ｘ１６樹脂であることがわかった。

次いで、２種のＢＩＹＱ担持樹脂０．３ｇずつを、生理食塩液９００ｍ１に分散 した。その分散液を攪拌しながら室温で２４時間保った。２種の陽イオン交換樹 脂からのレポブノロールの累積放出量を第１表に示す。

第１表 時間（時間）　ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８からの　ＡＧ５０Ｗ−Ｘ１６からの０．５　４ ０　９ 最後に、本明細書中に開示した本発明の態様は本発明の詳細な説明するものであ って、本発明の範囲内で変更を加え得ると理解すべきである。例えば、ポリマー のエマルジョン中に薬物担持イオン交換樹脂粒子を懸濁し得る。すなわち、本発 明は開示および説明に厳密に制限されず、請求の範囲によってのみ制限されるも のである。

国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＰＴ、　Ｓ Ｅ）、○Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、Ｈ Ｕ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎ。

、　ＮＺ、　ＰＬ、　ＦＴ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ、　ＳＫ。

Ａ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．デリバリー性を改善し、長期間貯蔵安定性を向上した徐放性薬剤化合物デリ バリー組成物であって： 可逆的粘度変化に有効な濃度の少なくとも１種の可逆ゲル化ポリマーの水溶液中 に組み合わせた複数の多孔性イオン交換樹脂粒子と、該イオン交換樹脂粒子の孔 内に結合した少なくとも１種の薬剤化合物とから成り、孔のサイズは、前記少な くとも１種の可逆ゲル化ポリマーが孔内に侵入するのを防ぐように充分小さい徐 放性薬剤化合物デリバリー組成物。 ２．可逆ゲル化ポリマーは、温度感受性ゲル化ポリマーおよびｐＨ感受性ゲル化 ポリマーから成る群から選択する請求項１記載の徐放性薬剤化合物デリバリー組 成物。 ３．ｐＨ感受性ゲル化ポリマーはポリカルボキシレートである請求項２記載の徐 放性薬剤化合物デリバリー組成物。 ４．温度感受性ゲル化ポリマーは、アルキルセルロースおよびヒドロキシアルキ ルセルロースから成る群から選択する請求項２記載の徐放性薬剤化合物デリバリ ー組成物。 ５．イオン交換樹脂粒子のサイズは約１〜５０μｍである請求項１記載の徐放性 薬剤化合物デリバリー組成物。 ６．孔サイズは約１０〜１００Åである請求項１記載の徐放性薬剤化合物デリバ リー組成物。 ７．イオン交換樹脂粒子は、陽イオン交換樹脂粒子および陰イオン交換樹脂粒子 から成る群から選択する請求項１記載の徐放性薬剤化合物デリバリー組成物。 ８．陽イオン交換樹脂粒子は、スルホン酸およびカルボン酸から成る群から選択 する交換官能基を有する請求項７記載の徐放性薬剤化合物デリバリー組成物。 ９．少なくとも１種の薬剤化合物は、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、縮瞳 剤、抗コリン剤、散瞳剤、抗緑内障化合物、駆虫化合物、抗ウイルス剤、炭酸脱 水酵素阻害剤、抗真菌剤、麻酔剤、診断剤および免疫抑制剤から成る群から選択 する請求項１記載の徐放性薬剤化合物デリバリー組成物。 １０．少なくとも１種の薬剤化合物は、ジピバリルエピネフリン、レボブノロー ル、オフロキサシン、５−プロモ−６−（イミダゾリン−２−イルアミノ）−キ ノキサリン、クロニジン、ピロカルピン、フルルビプロフエン、チモロール、ベ タキソロール、イブプロフェン、アセトアミノフェン、およびそれらの塩の形態 から成る群から選択する請求項１記載の徐放性薬剤化合物デリバリー組成物。 １１．デリバリー性を改善し、長期間貯蔵安定性を向上した徐放性薬剤化合物デ リバリー組成物であって： ｐＨ感受性ゲル化ポリマーおよび温度感受性ゲル化ポリマーから成る群から選択 したポリマーの、可逆的粘度変化に有効な濃度の水溶液中に組み合わせた、直径 約１〜５０μｍの複数の多孔性陽イオン交換樹脂粒子と、該イオン交換樹脂粒子 の孔内にイオン結合した少なくとも１種の塩基性薬剤化合物とから成り、多孔性 陽イオン交換樹脂粒子の孔のサイズは、ポリマーが孔内に侵入するのを防ぐよう 充分小さい徐放性薬剤化合物デリバリー組成物。 １２．ｐＨ感受性ゲル化ポリマーは、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリ クロトン酸、カルボキシポリメチレンおよびポリ（メチルビエルエーテル／マレ イン酸）から成るポリカルボキシレートの群から選択する請求項１１記載の徐放 性薬剤化合物デリバリー組成物。 １３．温度感受性ゲル化ポリマーは、アルキルセルロースおよびヒドロキシアル キルセルロースから成る群から選択する請求項１１記載の徐放性薬剤化合物デリ バリー組成物。 １４．可逆的に粘度を変化するポリマーの水溶液は、カルボキシポリメチレン約 ０．０１〜１０重量％の水溶液である請求項１１記載の徐放性薬剤化合物デリバ リー組成物。 １５．可逆的に粘度を変化するポリマーの水溶液は、メチルセルロース約０．１ 〜１０重量％の水溶液である請求項１１記載の徐放性薬剤化合物デリバリー組成 物。 １６．可逆的に粘度を変化するポリマーの水溶液は、メチルセルロース約０．１ 〜１０重量％およびポリカルボキシレート約０．０１〜１０重量％の水溶液であ る請求項１１記載の徐放性薬剤化合物デリバリー組成物。 １７．孔サイズは約１０〜１００Åである請求項１１記載の徐放性薬剤化合物デ リバリー組成物。 １８．陽イオン交換樹脂粒子は、スルホン酸およびカルボン酸から成る群から選 択する交換官能基を有する請求項１１記載の徐放性薬剤化合物デリバリー組成物 。 １９．薬剤化合物は、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、縮瞳剤、抗コリン剤 、散瞳剤、抗緑内障化合物、駆虫化合物、抗ウイルス剤、炭酸脱水酵素阻害剤、 抗真菌剤、麻酔剤、診断剤および免疫抑制剤から成る群から選択する請求項１１ 記載の徐放性薬剤化合物デリバリー組成物。 ２０．薬剤化合物は、ジピバリルエビネフリン、レボブノロール、オフロキサシ ン、５−プロモ−６−（イミダゾリン−２−イルアミノ）−キノキサリン、クロ ニジン、ピロカルピン、フルルビプロフェン、チモロール、ベタキソロール、イ ブプロフェン、アセトアミノフェン、およびそれらの塩の形態から成る群から選 択する請求項１記載の徐放性薬剤化合物デリバリー組成物。 ２１．デリバリー性を改善し、長期間貯蔵安定性を向上した徐放性薬剤化合物デ リバリー組成物の調製方法であって：個々に孔および孔内の表面イオン官能基を 有する複数のイオン交換樹脂粒子を提供し； 複数のイオン交換樹脂粒子の孔に、少なくとも１種の薬剤化合物を担持させ；お よび 担持した複数のイオン交換樹脂粒子を、可逆的粘度変化に有効な濃度のポリマー 水溶液中に組み合わせる 工程を含んで成る方法。 ２２．可逆的粘度変化に有効なポリマー濃度は、カルボキシポリメチレン約０． ０１〜１０重量％である請求項２１記載の方法。 ２３．可逆的粘度変化に有効なポリマー濃度は、メチルセルロース約０．１〜１ ０重量％である請求項２１記載の方法。 ２４．イオン交換樹脂粒子の孔に少なくとも１種の薬剤化合物を担持させる工程 は： 少なくとも１種の薬剤化合物の液体溶液を提供し：該液体溶液とイオン交換樹脂 粒子とを混合し；および複数の担持したイオン交換樹脂粒子を液体溶液から分離 することによって行う請求項２１記載の方法。 ２５．可逆的粘度変化に有効な濃度のポリマー水溶液は、ポリカルボキシレート 約０．０１〜１０重量％およびメチルセルロース約０．１〜１０重量％である請 求項２１記載の方法。 ２６．薬剤化合物は、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、縮瞳剤、抗コリン剤 、散瞳剤、抗緑内陣化合物、駆虫化合物、抗ウイルス剤、炭酸脱水酵素阻害剤、 抗真菌剤、麻酔剤、診断剤および免疫抑制剤から成る群から選択する請求項２１ 記載の方法。 ２７．薬剤化合物は、ジピバリルエピネフリン、レボブノロール、オフロキサシ ン、５−ブロモ−６−（イミダゾリン−２−イルアミノ）−キノキサリン、クロ ニジン、ピロカルピン、フルルビプロフェン、チモロール、ベタキソロール、イ ブプロフェン、アセトアミノフェン、およびそれらの塩の形態から成る群から選 択する請求項２１記載の方法。