JPH07505402A - ５−ｈｔ↓１様アゴニストとしてのインドール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−）ＩＴ、様アゴニストとしてのインドール誘導体本発明は、５−ヒドロキシ トリプタミン（５−ＨＴ）受容体に作用するインドール誘導体に関するものであ る。

より詳細には、本発明は５−ヒドロキシトリプタミン受容体の’　５−ＨＴ、様 １サブタイプにおける選択的アゴニストである３、５−ジ置換インドールに関す るものである。これらの’５−ＩＩＴ、様”？容体は頚動脈床（ｃａｒｏＬｉｄ 　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｂｅｄ）に存在し、それらの活性化は血管収縮を引き起こ し、その結果！ｎ動脈血流が減少する。従って’　５−ＨＴ、様“アゴニスト活 性をもつ化合物は、頚動脈床の過度の拡張によると考えられる医学的状態、たと えば片頭痛、群発生頭痛、慢性発作性片側頭痛、および血管障害に関連する頭痛 の治療に有用である。本発明の特定の化合物は中枢５−ＨＴ、受容体においても アゴニストであり、従ってうつ病、不安、食事障害、肥満、および薬物乱用の治 療にも有用である。

本発明は次式の化合物・ およびそれらの薬剤学的に受容しうる塩類を提供する。

式中の Ｒ′は、（Ｒ’Ｃ０）ＣＩ−Ｃ，アルキＬ）ン；（Ｒ’０２Ｃ）ＣＩ　Ｃｓフル キＬｉン；（Ｒ’Ｒ６Ｎ０Ｃ）ＣＩ−Ｃ３フルキＩｉン：　（Ｒ’Ｒ’ＮＣｈＳ ）ＣＩ−Ｃ３７／ｌ／キレン；　ＩＲ’Ｓ　（０）ａ］　ＣＩ　Ｃ３７／Ｌ／キ Ｌ／：／；　（Ｒ’Ｏ）Ｃｍ　Ｃ＜フルキレン：　（Ｃ３Ｃ？シシクアルキツリ ｃ、−０３アルキレン：　（アリール）ｃｌ−Ｃ１アルキレン；　（ヘテロアリ ール）ＣＩＣ３アルキレン：所望によりＨＯで置換されていてもよいＣｓ　Ｃ’ ｒシクロアルキル：所望によりアリールで置換されていてもよいＣｓ　Ｃｓアル ケニル：Ｃ５Ｃ７シクロアルケニル：またはＣ３Ｃｇアルキニルであり。

Ｒ’は、Ｈ：　ハｏ　；　ＦｓＣ；　ＮＣ：Ｒ’Ｒ’ＮＯＣ：　（Ｒ”Ｒ’Ｎ０ Ｃ）ＣＩ　Ｃ３７／ｌ／＋Ｌ／ン；　Ｒ８Ｒ’Ｎ０２Ｓ　；　（Ｒ”Ｒ’Ｎ０２ Ｓ）ＣＩ　Ｃｓ７）Ｉｔ＋レン；Ｒ”Ｓ　（０）、；　ｒＲ”Ｓ　（０）、］　 ］Ｃ＋−ＣＪルキＬ／ン；Ｒ１２ＣＯＮ（Ｒ”）：ｒＲ”ＣＯＮ　（Ｒ”）］　 Ｃ＋　Ｃ，ｔフルキＬｚン；Ｒ”５ＯｚＮ　（Ｒ”）；　［Ｒ”５Ｏ２Ｎ　（Ｒ ”）］　］Ｃ＋−Ｃｘ７／Ｌ＋レン：Ｒ’Ｒ’Ｎ０ＣＮ（Ｒ目）；　［Ｒ”Ｒ’ Ｎ０ＣＮ　（Ｒ”）］　Ｃ＋　Ｃｓ７）Ｉキレン；Ｒ′００７ＣＮ　（Ｒ”）； 　［Ｒ”（ｈＣＮ　（Ｒ”）Ｉ　Ｃｌ　Ｃ３フルキＬｚン：Ｒ”　（ＣＨ２）− ＣＨ＝ＣＨ；　またＩｉＲ’Ｏであり： Ｒ３は、Ｃｌ−Ｃａ７．ｔｔ４ル；　（Ｃ３Ｃ７’／クロフルキル）Ｃｌ　Ｃｓ フルキレン、（アリール）ＣｌＣｘアルキレン：Ｃｓ　Ｃｔシクロアルキル、ま たはアリールであり。

Ｒ４は、ＣＩ−ＣＭ７／ｌ／キル：　（Ｃ３Ｃａｌ：／クロア／Ｌ４−ル）Ｃｌ 　ＣｓフルーＪｒＬ／ン：　（アリール）Ｃ１−０３アルキレン：またはＣ３− Ｃ７シクロアルキルであり。

Ｒ″′およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ：ＣｌＣ６アルキル；　ＣＣｓ　Ｃｔ シクロアルキル）Ｃ２Ｃ，アルキレン：　（アリール）ＣＩＣ３アルキレン；お よびＣｓ　Ｃｔシクロアルキルから選ばれるが：または Ｒ５とＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−７日複素環を形成し、 これらは所望によりさらｉ、：ｏ、　Ｓ　（０）　、、ＮＨ，Ｎ　（Ｃ１Ｃ，ア ル＋／Ｌｚ）、およびＮ　（Ｃｌ　Ｃｓアルカノイル）から選ばれる異種原子結 合を含んでぃてもよく： Ｒ７は、Ｈ：Ｃｌ　Ｃａフルキル：　（（，３Ｃｔ’／クロア）Ｉｉ＋）Ｌｒ） Ｃｌ　Ｃｓ７）Ｌｔキレン、（アリール）ＣＩＤ３アルキレン：Ｃｓ　Ｃｔシク ロアルキル：またはアリールであり： ＲｓおよびＲ９はそれぞれ独立シテ、Ｈ：Ｃｌ　Ｃｓフルキル：　（Ｃｓ　Ｃ１ シクロアルキル）Ｃ，−Ｃ３アルキレン；　（アリール）Ｃ，−Ｃ，アルキレン ：およびＣＭ　Ｃｔシクロアルキルから選ばれるか：または ＲｓとＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−７員複素環を形成し、 これらは所望によりさらにＯ，Ｓ　（０）、、ＮＨ，Ｎ　（Ｃｌ　Ｃａ７）Ｌｉ キル）、およびＮ　（Ｃ，−ＣＭアルカノイル）から選ばれる異種原子結合を含 んでいてもよく： Ｒ”Ｇ；ｔ、Ｃ，−Ｃ，７／Ｌ／キ／Ｌ／：　（Ｃ３Ｃ？’／クロア）Ｉｉ＋） Ｌｔ）　Ｃｌ　Ｃｓ７）Ｌｔ＋Ｌ／ン、（アリール）Ｃ，−Ｃ！アルキレン；Ｃ ３Ｃ？シクロアルキル；またはアリールであり： Ｒ１およびＲ’　２＋；ｔそれ（’ｈ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキ／Ｌｌ； 　（Ｃ３Ｃｔシクロアルキル）ＣＩ−Ｃ！アルキレン：　（アリール）Ｃｌ　Ｃ ｓアルキレン、ｃ。

Ｃ７シクロアルキル：およびアリールから選ばれ：ＲＩ３１；ｔ、Ｒ’Ｒ’ＮＯ Ｃ；　Ｒ’Ｒ’Ｎ０２Ｓ　；　Ｒ”５（０）、；Ｒ”Ｃ０Ｎ（Ｒ’す；Ｒ”５Ｏ ２Ｎ　（Ｒ”）；ＲａＲ”Ｎ０ＣＮ　（Ｒ”）；　およびＲ１０ＣｈＣＮ　（Ｒ ”）から選ばれ：これらにおいてＲ８、Ｒ’％　Ｒ”、Ｒ”およびＲ−２は上記 において定めたものであり； ならびに に、ｍおよびｎはそれぞれ独立して０．１および２がら選ばれる。

上記の定義において、アリールは所望によりＣｌ−０４アルキル、ＣＩ　Ｃ４ア ルコキシ、ハロ、Ｆ　３ＣＳＮ　Ｃ、Ｈ２Ｎ　ＯＣ１およびＨＯから選ばれる１ −３個の置換基で置換されていてもよいフェニルを意味し、ヘテロアリールはピ ロリル、フリル、チェニル、オキサシリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニ ル、またはピラノニルを意味し：ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨー ドを意味する。

特に指示しない限り、２個以上の炭素原子を有するアルキレン基、３個以上の炭 素原子を有するアルキルおよび７′ルコキシ基、ならびに４個以上の炭素原子を 有するアルカノイル、アルケニルおよびアルキニル基は、＠鎖であってもよく、 分枝鎖であってもよい。

式（１）の化合物は１または２以上の不斉中心をもつ場合があり、従って立体異 性体として、すなわち鏡像異性体として、またはジアステレオ異性体として存在 する可能性がある。さらに、アルケニル基を含む式（１）の化合物は、シス−立 体異性体またはトランス−立体異性体として存在する可能性がある。それぞれの 場合、本発明は分離された個々の立体異性体およびそれらの混合物の双方を包含 する。

好ましい立体異性体は、式（ＩＡ）により表されるように、アゼチジン、ピロリ ジンまたはピペリジン環の２位においてＲ−ｅｌｆ造をもつものである：また本 発明には、生物学的研究に適した式（１）の化合物の放射性ｅＪ誘導体も包含さ れる。

式（ｒ）の化合物の薬剤学的に受容しうる塩類は、たとえば無機酸、たとえば塩 酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸と、または有機カルボン酸と、または有機 スルホン酸と形成される無毒性酸付加塩である。適切な薬剤用塩類の総説につい ては、たとえばＪ、Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　、　１９７７、６６、１−１９を 参照されたい。

式（１）の好ましい１群の化合物は下記のものである：Ｒ１が、（Ｒ’Ｃ０）Ｃ ｌ−Ｃ２アルキＬ／ン；（Ｒ’０２Ｃ）ＣＩ−Ｃ２フルキレン；　（Ｒ２Ｈ”Ｎ ０Ｃ）ｃ＋−ｃｚデアルレン；Ｒ’Ｒ’ＮＯ□５ＣＨ２ＣＨ２；　［Ｒ”Ｓ　（ ０）−］　ＣＩ　Ｃ２アルキレン；（Ｒ’０）Ｃ２−Ｃ＊アルキレン：　（Ｃ３ Ｃ？シクロアルキル）ＣＨ２；（フェニル）Ｃ１−Ｃ，アルキレン：　（ピリジ ル）Ｃ，−Ｃ２アルキレン：所望によりＨＯで置換されていてもよいＣｆ１−Ｃ ａシクロアルキル：所望によりフェニルで置換されていてもよいＣ，−Ｃ，アル ケニル、またはシクロへキセニルであり；Ｒ１が、Ｒ’ＮＨＱＣ：　（Ｒ’ＮＨ ＯＣ）ＣＩ　Ｃ２アルキレン：Ｒ”ＮＨＣｈＳ　、（Ｒ’ＮＨＯ２５）Ｃ，−Ｃ ２アルキレン；　Ｒ”ＳＣｈ；　（Ｒ”５Ｏ２）ＣＩ　Ｃ２アルキレン：Ｒ”Ｃ ０ＮＨ；　（Ｒ”Ｃ０ＮＨ）Ｃ，−Ｃ２アルキレン；Ｒ”５ＯｚＮＨ；　（Ｒ” ５ＯｔＮＨ）ＣＩ　Ｃ２アルキレン；またはＲ１３ＣＨ−ＣＨであり、Ｒ３がＣ ｌ　Ｃｍアルキルまたはアリールであり、Ｒ４がＣＩ　Ｃ６アルキルまたは（ア リール）ＣＩＣ３アルキレンであり、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して、Ｈま たはＣｌ　（、＋アルキルから選ばれ、Ｒ？がＨまたはＣｌ　Ｃｓアルキルであ り：ｋが１であり；ｍが１または２であり：かっＲ９、ＲＩＯＳＲ１２およびＲ ”が上記において式（Ｉ）につき定めたものである。

より好ましい式（１）の１群の化合物は下記のものである。Ｒ１が、Ｒ’ＣＯＣ Ｈ２；　Ｒ５ＣＯＣＨ２ＣＨ２；Ｒ’０２ｃｃＨｚ：Ｒ’０□ＣＣＨｚＣＨｔ： Ｒ’Ｒ＠Ｎ０ＣＣＨ２：Ｒ’Ｒ’Ｎ０ＣＣＨ２ＣＨｚ：Ｒ’Ｒ’Ｎ０ＣＣＨ（Ｃ Ｈｓ）：Ｒ’Ｒ’Ｎ（ｈＳＣＨ２ＣＨ２：Ｒ３Ｓ　（０）−ＣＨ２ＣＨ２：Ｒ’ ０ＣＲ２ＣＨ２：Ｒ’ＯＣＨ（ＣＨｓ）ＣＨｚ：　Ｒ７０ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ニ ジクロプロピルＣＨ２ニジクロブチルＣＨｚ；シクロペンチルＣＨ２：ベンジル ；フェニルＣＨ２ＣＨ２；フェニルＣＨ’（ＣＨＩ）；ピリジルＣＨ２；ピリジ ルＣＨ２ＣＨ！；シクロペンチル；ヒドロキシシクロペンチル：アリル；ペンテ ニル；シンナミル；またはシクロへキセニルであり、Ｒ１がＲ”　Ｓ　Ｏ２ＣＨ ２ＣＨ２またはＲ’ＮＨＯ２５ＣＨ＝ＣＨであり、Ｒ８がメチルまたはフェニル であり、Ｒ４が（ＣＨ３）３Ｃまたはベンジルであり、Ｒ６およびＲ６がそれぞ れ独立してＨまたはメチルから選ばれ、Ｒ？がＨまたはメチルであり、Ｒ１が■ １またはＣＩ−Ｃ＃アルキルであり、ＲＩＩｌがＣ，−Ｃ，アルキルまたはアリ ールであり、ｋが１であり：かつｍが１または２である。

特に好ましい式（りの１群の化合物は下記のものである・Ｒ１が、ＣＨＩＣＯＣ ＨｚＣＨ２：　（（ｊ［ｓ）　３ｃＯｚｃｃｌｈｃＨｚ：ベンジルＣｈＣＣＨｚ ：　Ｈ２Ｎ０ＣＣ１（ｚｃＨ２：　ＣＨｓＮＨＯＣＣＨｔＣＨｚ；　（ＣＨｓ） ｚＮＯｃｃＩｈｃＩｈ：　Ｈ２Ｎ０ｔＳＣＨアＣＨ，；フェニル５ＯＣＨｚＣＨ ｚ；ＨＯＣｌｈＣＨｔ：ＣＨｓＯＣＨｚＣＨｔニジクロプロピルＣＩ２：　シク ロブチルＣＨ２；　シクロペンチルＣＨ２：フェニルＣＨ（ＣＨｓ）：　２−ピ リジルＣ１ｈ；４−ピリジルＣＨＩ；２−ピリジルＣＨＩＣＨｚニジクロペンチ ル；２−ヒドロキシシクロペンチル：アリル：３−メチル−２−ブテニル：シン ナミル、または３−シクロへキセニルであり；Ｒ２が、ＣＨｓＣＨｙＳ（ｈｃＨ ２ｃＨｚ：フェニルＳＯ□ＣＨｔＣＨ！またはＨ！　Ｎ　Ｏ２Ｓ　ＣＨ−ＣＨで あり：かつｋが１である。

他の観点においては、本発明は式（［）の化合物およびそれらの藁剤学的に受容 しうる塩類の製造方法を提供する。

式（１）の化合物は、式（１１）の化合物：［式中のＲ１およびｋは式（りにつ き上記に定めたものである］の飽和複素環を下記の１または２以上の方法で選択 的にＮ−アルキル化することにより得られる。

に定めたものであり、Ｘは適切な脱離基、たとえばハロ（好ましくはクロロ、ブ ロモ、またはヨード）、Ｃ＋Ｃｔアルカンスルホニルオキシ、トリフルオロメタ ンスルホニルオキシ、またはアリールスルホニルオキシ（好ましくはベンゼンス ルホニルオキシまたはり−トルエンスルホニルオキシ）である］を適宜な塩基、 たとえば炭酸−もしくは重炭酸−ナトリウムもしくは−カリウム、またはトリエ チルアミンの存在下に、適切な溶剤、たとえばＣＩ　Ｃ４アルカノール、１．２ ＝ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはＮ、Ｎ−ジ メチルアセトアミド中で、所望によりヨウ化ナトリウムまたは−カリウムの存在 下に反応させることによる。

２、　式（１１）の化合物を、適宜なアルデヒド−、ケトン−１またはカルボン 酸−含有−Ｒ１前駆物質により還元アルキル化することによる。アルデヒドまた はケトン系前駆物質の場合、基質（ＩＩ）およびカルボニル試薬を一緒に一般的 な接触水素化条件下に、またはナトリウムシアノボロヒドリドの存在下に、適切 な溶剤、たとえばメタノールまたはエタノール中で、はぼ室温において反応させ ることができる。あるいは還元アルキル化を２段階法で行うことができ、その際 まず一般的な条件下で中間体エナミンを形成し、次いでたとえばナトリウムシア ノボロヒドリドを用いてテトラヒドロ７ランーメタノール中でほぼ室温において 目的アミンにまで還元する。

カルボン酸系前駆物質の場合、基質（ＩＩ）および酸試藁を一緒に過剰の水素化 ホウ素ナトリウムの存在下に適切な溶剤中で反応させることができる；可能な場 合は常にカルボン酸自体を溶剤として用いることが好ましい。この還元アルキル 化は、対応するナトリウムトリアジルオキシボロヒドリドのその場での形成を経 て進行するので、明らかな変法は、予め形成された中間体が市販されている場合 はそれを用いること、あるいは化学量論的量のカルボン酸を適切な溶剤中で用い てその場で別個の工程において上記中間体を前もって形成することである。後お いて、２当量の水素化ホウ素ナトリウムにより処理することを伴う。必要なナト リウムトリアジルオキシボロヒドリドの形成が完了した時点で、反応混合物を同 じ溶剤中において１当量の基質（［１）で処理し、後続の反応段階をほぼ室温か ら約７０℃、好ましくは５０−５５°Ｃの温度で実施する。

３、Ｒ１がそれぞれ２位においてヒドロキシ基で置換されたＣＩ　Ｃ４アルキル またはＣｌ　Ｃｔシクロアルキルである場合、式（Ｉ　Ｉ）の化合物と適宜なエ ポキシド含有−Ｒ１前駆物質を、所望により第三アミン塩基、たとえばトリエチ ルアミンの存在下に、好ましくは適切な溶剤、たとえばＣｌＣ４アルカノール中 で反応させることによる。この反応は〇−約１５０℃、好ましくはほぼ室温から 約６０°Ｃの温度で実施することができる。

Ｒ１が２−ヒドロキシエチルである場合、′エチレンオキシド均等物′を用いる ことが好ましい。たとえば式（ＩＩ）の化合物と炭酸エチレンを、適切な溶剤、 たとえばジメチルホルムアミド中で約１２０℃において反応させることができる 。

４、Ｒ１が２位において吸電子基、たとえばＲ’ＣＯ，Ｒ’０２ＣＳＲ’Ｒ’Ｎ ＯＣ。

Ｒ５Ｒ’　Ｎ　０２　Ｓ　、　Ｒ”　Ｓ　Ｏ、Ｒ３Ｓ　Ｏ２、ならびに特定のア リールおよびヘテロアリール系（たとえば２−または４−ピリジル）で置換され たＣＩ　Ｃ４アルキルである場合、式（ＩＩ）の化合物を所望により第三アミン 塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下で共役付加（ミカエル型反応）して、 それぞれ対応するα、β−不胞相ケトンー、エステル−、アミド−、スルホンア ミド−、スルホキシド−、スルホン−、アレン−１またはヘテロアレン−含有− Ｒ１前駆物質となす（これらにおいてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式（１）に 関して定めたものである）。反応は所望により適切な溶剤、たとえばＮ、　Ｎ− ジメチルアセトアミド中で、約〇−約１００℃、好ましくは約１００℃において 実施することができる。

５、　式（１）の特定の化合物は、式（１）の他の化合物から、たとえばＲ’Ｉ 換基白基内下記の一般的な官能基転位により製造することができる・−（ａ）Ｒ ’がＲ５Ｒ’ＮＯＣ置換基を含む式（Ｉ）の化合物は、対応する式（１）のエス テル、すなわちＲ１がＲ’Ｏ□Ｃｆｆ１換基を含むものを式Ｒ５Ｒ’ＮＨのアミ ンで直接アミノ化することにより得られる。この反応は、過剰のアミンを用いて 適切な溶剤、たとえばＣ，−Ｃ４アルカノール中で、高められた温度、たとえば 反応媒質の還流温度において実施することが好ましい。低沸点アミンの場合、反 応は好ましくは密閉容器内で実施される。

これと全般に同じ転位を、対応するカルボン酸、すなわちＲ１がＨＯ２Ｃｉ！置 換基含む式（１）の化合物の中間形成を経て間接的に行うことができる。エステ ルの性質に応じて、その脱保護は酸もしくはアルカリによる加水分解、プロトン 添加分解（ｐｒｏｔｏｎｏｌｙｓｉｓ、たとえばＲ４がｔ−ブチルである場合） または水素添加分解（たとえばＲ４がベンジルである場合）により達成しうる。

上記の酸から目的占するアミドへの変換は、多様な方法により達成しうる。たと えば上記の酸を対応するアシルハライド、たとえばプロミドまたはクロリドの形 成によって活性化し、次いで後者を所望により酸スカベンジヤーとして作用する 反応不活性塩基の存在下に、式Ｒ’Ｒ’ＮＨのアミンと反応させる。あるいは多 数の標準的なアミド結合形成（ペプチド結合形成）試薬をいずれも使用しうる。

たとえば上記の酸を、所望により１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび反応 不活性アミン、たとえばＮ−メチルモルホリンの存在下で、カルボジイミド、た とえば１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドにより活性化し 、次いてこの活性化された酸をその場で式Ｒ’Ｒ’ＮＨのアミンと反応させる： 」上］〜Ｒ１がＲ３５ＯまたはＲ３ＳＯ２胃換基を含む式（Ｉ）の化合物は、対 応する式（［）のスルフィド、すなわちＲ１がＲ”Ｓ置換基を含むものを、それ ぞれ化学量論的量の酸化剤を用いて制御下に酸化することにより、または必要な 過剰の酸化剤を用いることにより、得られる。適切な酸化剤は、たとえば過酸、 たとえばメタクロロ過安息香酸、過酸化水素、またはテトラフルオロ硼酸ニトロ ニウムである。

特定の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２置換基内においてら式（１）の他の化合物から 一般的な官能基転位により製造される。たとえば上記５（ｂ）においてＲ１につ き概説した方法を、Ｒ２に適用し、たとえばＲＩ　ＯＳをＲ”ＳｏまたはＲ”Ｓ Ｃｈに変換することができる。

他の可能性は下記のものである− （ｃ）Ｒ２がＨ２Ｎ０Ｃ置換基であるか、またはそれを含む式（りの化合物は、 対応する式（１）のニトリル、すなわちＲ２がＮ　Ｃｆｔ置換基あるか、または それを含むものを、たとえば硫酸、三フッ化ホウ素もしくは水酸化カリウムで制 御下に酸化することにより、または対応するイミノエーテル誘導体を経て得られ る。

、（ｄ］ｊ−ＲＺがＲ”５ＯｚＮ　（Ｒ”）　、Ｒ”Ｒ’Ｎ０ＣＮ　（Ｒ”）ま たｉ；ｔ　Ｒ”　０２　ＣＮ　（１＜”）　ｆ＆１１１１基であるか、またはそ れを含む式（１）の化合物は、対応する式（１）のアミド、ずなわちＲ’ｉがＲ １ＩＣ０Ｎ　（Ｒ”）ａ白基であるが、またはそれを３むものから得られる。こ れは」−記アミドを標準的条件下で加水分解してアミンと４１シ、を欠いで後者 をそれぞれ（ｉ）式ＲＩｆｌＳＯ２ハロのスルホニルハライド（好ましくはクロ リド）もしくは式（Ｒ”５Ｏ２）Ｏの無水スルホン酸と、または（１１〕式ＣＩ 　Ｃ０ＮＲ’Ｒ’のカルバモイルクロリド、もしくは（ＲＩＩがＨである場合は ）式Ｒ’ＮＣＯのイソシアネート、もしくは（Ｒ’およびＲ９がＨである場合は ）無機イソシアネート、たとえばイソシアン酸カリウムと、酸、たとえば無水酢 酸の／？存在下、または（ｉ　ｉ　ｉ）式ＣＩ　Ｃ０２Ｒ”のクロロホルメ−１ ・と反応させることにより達成される。スノ回電ニル化およびアセチル化（イソ シアーｆ、−ｌ・を伴わな（りは、所望により酸スカベンジｆ−として作用する 反応不活性塩基のａ圧］・に行われる。

±リーＲ２がＲ”ＣＨ２ＣＩＩ、である式（ｒ）の化合物（」、Ｒ２がＲ１３（ Ｃ１，）。

Ｃｌ−Ｃ１１である対応する式（１）のアルケン１式中のｎ−０１から、一般的 な接触水素添加または接触トランスファー水素添加（ｃａｔａｌｙｌｉｃ　１ｒ ａｎｓｒｅｒ　ｈｙｄｒｏｇｃｎｕＬｉｏｎ）により、好ましくはパラジウムを 触媒として用い、か一つ後者の場合は水素源として蟻酸アンモニウムを用いて得 られる。

式（１１）の化合物は式（ｌ　Ｉ　＋）の化合物から得られる・式中のＲ２およ びｋは式（目）に関して上記に定めたものであり、Ｒ”は一般的なアミノ酸Ｎ− 保護基、たとえばカルバメートの一部を形成し、Ｒ目は好ましくはペンシルまた は（−ブチルである。式（Ｉ　ｒ　Ｉ）の化合物のＮ−脱保護は標阜法により行 うことができる；たとえばＲ”がベンジルである場合はパラジウム触媒を用いる 水素添加分解により、またＲ”が【−ブチルである場合はトリフルオロ酢酸また は塩化水素を用いるプロトン添加分解による。

あるいは、Ｒ口がペンシルである場合はＮ−脱保護はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　 Ｌｅｔｔｅｒｓ、　１９８８、２９．２９８３に報告された方法の変法により行 うことができ、その場合（Ｉ　［Ｉ）をパラジウム（［Ｉ）塩および過剰のトリ （低級アルキル）アミンの存在下に適切な溶剤、たとえばＣ＋　Ｃ４アルカノー ル中において、過剰のトリ（低級アルキル）フランで処理する。奸ましくはこの 反応はトリエチルシラン、酢酸パラジウム（Ｉ　Ｉ）　、およびトリエチルアミ ンを用いて、エタノール中でほぼ室温において実施される。

Ｒ”がベンジルである場合、水素添加分解によらない他の有用なＮ−脱保護法は 、木酢酸中で約０℃において臭化水素を用いるか、またはたとえば三フッ化ホウ 素エーテレートおよび過剰のエタンチオールを適切な溶剤、たとえばジクロロメ タン中てほぼ室温において用いる、ルイス酸触媒による核脱保護である。

Ｒ２の性質に応じて、式（ＩＩＩ）の化合物は種々の合成法によって得ることＲ ”ＣＯＮ　（Ｒ１つ、ＲＩ’５Ｏ２Ｎ　（Ｒ１’）　、Ｒ’Ｒ’Ｎ０ＣＮ　（Ｒ ’す、またはＲ”０ｚＣＮ　（Ｒ”）で置換されたエチル基である場合、すなわ ち式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）においてＲ２かＣＨ２ＣＨ２Ｒ”　［式中のＲ”およびｎｌ は式（Ｉ）に関して上記に定めたものである」であり、かつＲ’４およびｋが式 （Ｉ　Ｉ　Ｉ）に関して上記に定めたしのである化合物は、式（ＩＶ）の化合物 の還元による・式中のＲｌ　３は式（（）に関して上記に定めたものであり、Ｒ ′４およびｋは式（ＩＩＩ）に関して上記に定めたしのである。これは一般的な 接触水素添加または接触トランスファー水素添加により、好ましくはパラジウム を触媒として用い、かつ後者の場合は水素源として蟻酸アンモニウムを用いて得 られる。

Ｒ１がペン刀しである場合、明らかにこれらの条件下で、式（［Ｖ）の化合物を 直接にＲ２がＣ１ｈＣＩ（□Ｒ′３である式（ＩＩ）の化合物に変換することが できる。あるいは、Ｒ”が【−ブチルである場合は、式（ＩＶ）の化合物を前記 のプロトンｆ’−８０分解条件下で、Ｒ２がＣＨ−ＣＨＲ”である式（ＩＩ）の 化合物に変ｎｔ−ることかできる。

式（ＩＶ）の化合物は式（Ｖ）の化合物・［式中のＹはクロロ、ブロモまたはヨ ード（好ましくはブロモ）であり、ＲＩ４およびｋは式（１ｖ）に関して上記に 定めたものである１と式Ｃｌｌ７＝ＣＩ（Ｒ１′のアルケン［式中のＲ”は式（ １ｖ）に関して上記に定めたものである］から、ヘツク（Ｈｅｃｋ）反応により 得られる。たとえば過剰の必要なアルケンを用いて、酢酸パラジウム（ＩＩ）、 トリー〇−トリルホスフィンおよびトリエチルアミンの存在下に、適切な溶剤、 たとえばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中で、約８０−約１６０℃ において、目的とする結合が達成される。

式ｍの化合物は式（Ｖｌ）の化合物： ［式中のｌ（＋４、ｋお」：びＹは式（Ｖ）に関して上記に定めたものである］ から、ケトン性カルボニル基の選択的か一フ完全な還元により得られる。これは 水素化ホウ素アルカリ金属塩、好ま【バは水素化ホウ素リチウムを用いて、適切 な溶剤、たとえばテトラヒドロフラン中で、はぼ室温から約７０℃までの温度で 達成され式（Ｖｌ）の化合物は式（Ｖｌｌ）の化合物：１式中の）′は式（ｖＩ ）に関して上記に定めたものであろ１の適切に活性化された誘導体を、式ｆｆＩ ＩＩ）の化合物・１式中のＲ１４およびｋは式（Ｖｌ）に関して上記に定めたも のである］の適切に活性化された誘導体でアシル化することにより得られる。た とえば、Ｎ−保護された式ｆｆ１１１）のｃｒ−アミノ酸を、標準法により、た とえばオキサリルクロリドを用いて、所望により触媒量のジメチルホルムアミド の存在下に、適切な溶剤、たとえば乾燥ジクロロメタン中で、対応するアシルプ ロミドまたはクロリド、好ましくはクロリドに変換する：式ｆｆ１１）のインド ールを、Ｃ，−Ｃ，アルキルマグネシウムハライド（ここでハライドはクロリド 、プロミドまたはヨーシトを意味するン、たとえばエチルマグネシウムプロミド で、適切な溶剤、たとえば乾燥エーテル中において処理することにより、対応す る１−−−？グネシウムハライド誘導体に変換する。次いで前者のアシルハライ ドと後者の１−インドリルマグネシウムハライトを、適切な溶剤、たとえば乾燥 エーテル中において約−３０℃からほぼ室温までの温度で反応させる。

２、Ｒ２、Ｒ１お」、びｋが式（［Ｉ　Ｉ）に関して上記に定めたものである場 合、それらの式（Ｉ　Ｉ　１）の化合物は式（ＩＸ）の化合物の遷移金属１ｊ！ ｌ！Ｗによる環化により製造することができる・ 式中のＲ１５ＩＪＯＲ’４、Ｃ、−Ｃ，アルキル、トリフルオロメチルまたはフ ェニル、好ましくはトリフルオロメチルであり、Ｚはクロロ、ブロモまたはヨー ド、好ま（パはブ１」モまたはヨードであり、かつＲ２、Ｒ＋＋およびｋは式（ ＩＮ）に関して上記に定めたものである。たとえばこの反応は、適宜な遷移金属 ｊ１！４煤、たとえば酢酸パラジウム（Ｉ　［）またはトリス（トリフェニルホ スフィン）ロジウム（１）りＬ１リド、眉間移動触媒、たとえばテトラ（Ｃ，− Ｃ，）アルキルアンモニウムハライド、および塩基、たとえば第三７′ミン、た とえばトリエチルアミンの存在ゴ・に、適切な溶剤、たとえばジメチルホルムア ミド中で、約１５５℃において実施される。

式（［Ｘ）の化合物は式（Ｘ）の化合物：１式中のＲ′、Ｒ１ゝおよびＺは式（ Ｉ　Ｘ）に関して上記に定めたものである１を、式（ＸＩ）の化合物： １式中の１（”およびｋは式（ＩＸ）に関して上記に定めたものであるＪで、ミ ツノブ結合法により、好ましくは必要なシ（薬としてトリフェニルホスフィンお よびノエチルアゾンカルボキシｌノートを用いて、途切な溶剤、たとえばテトラ ヒドロフラン中で、はぼ室温においてアルキル化することにより得られる。

式（Ｘ）の化合物は式（ＸＮ）のアミン・１式中のＲ’およびＺは式（Ｘ）に関 して上記に定めたものである］を、式Ｒ１＋＋ＣＯＣ＋のり１コロホルメートも しくは式Ｒ”ＣＯｂ口の７′シルハライド（好ましくはり（コリト）　１これら の式中のＲＩＳは式（Ｘ）に関して上記に定めたものである１により、または（ Ｒ”ＣＯ）　ｌＯの酸無水物１式中のＲＩ５は式（Ｘ）に関して上記に定めたも のであり、ただしＯＲ＋　４ではない］により、標準アシル化することによって 得られる。

式（ＸＩ）の化合物は式（Ｘｌｌｌ）の化合物：１式中のＲ”はＣ，＝Ｃ，アル キルまたはベンジルであり、かつＲ”およびｋは式（Ｘｌ）に関して上記に定め たものである１のエステル基を、たとえば水素化ジイソブチルアルミニウムによ り、適切な溶剤、たとえばテトラヒドロフラン中で約−７０℃において選択的に 還元することにより得られる。

式（Ｘｌ１１）の化合物は式（ＸｒＶ）のアルデヒド・１式中のＲ１４およびｋ は式（Ｘｌｌｌ）に関して上記に定めたものである］と、式（ＸＶ）のホスホニ ウム塩または式（ＸＶＩ）のホスホネート・（ＸＶ）　（ＸＶＩ） ［式中のＲｌ　７は（−Ｃ４アルキルまたはフェニル、好ましくはメチルまたは エチルであり、Ｒ”は式ＣＸＩＩＩ）に関して上記に定めたものであり、がっＹ は式（ｖ）に関して上記に定めたものである］を、標準的なウィティッヒ反応ま たはウィティッヒーホーナー反応の条件下で反応させることにより得られる。

上記の各種方法において採用した合成段階の順序は変更することができ、特に個 々の物質中に存在する他の官能基の性質、重要な中間体の安定性、および用いら れる保護法（採用する場合）などの要因に依存するであろうということは、当業 者には自明であろう。明らかに、それらの依存はそれらの合成段階に用いる試薬 の這択にも影響を及ぼすであろう。

タトエＩｆ式（［）　ニオイテ、Ｒ′ｈ’２　位においてＲ’Ｒ’ＮＯＣ％Ｒ’ Ｒ９Ｎ０ｚＳ。

Ｒ１０Ｓ　（０）、、　Ｒ”ＣＯＮ　（Ｒ目）　、Ｒ１０ＳＯ２Ｎ　（Ｒ”）　 、Ｒ’Ｒ’Ｎ０ＣＮ（Ｒ”）　、またはＲＩＩＩＯ□ＣＮ　（Ｒ”）で置換され たエチルであ゛る化合物、すなわち式（１）においてＲ２がＣＨ２ＣＨ２Ｒ目Ｅ 式中のＲ１３は式（Ｉ）に関して上記に定めたものである］であり、かつＲ１お よびｋが同様に式（１）に関して上記に定めたものである化合物を得るための別 法は、式（１）においてＲ２がＹ［ここでＹは式（ｖ）に関して上記に定めたも のである］であり、かっＲ１およびｋが式（１）に関して上記に定めたものであ る化合物とＣＨ２＝　ＣＨＲ’　３［式中のＲ”は上記に定めたものである１の アルケンを、ｆｆ）から（ＩＶ）への変換に関して上記に述へたへツタ反応条件 下で反応させ、次いで所望により生成物を、（ＩＶ）から（ＩＩＩ）への変換の 場合と同様に水素化するものである。

式（Ｉ）においてＲ２がＹ［ここでＹは式（Ｖ）に関して上記に定めたものであ る１であり、かつＲ１およびｋが式（１）に関して上記に定めたものである化合 物は、式（ＩＩ）においてＲ２がＹｌここでＹは式（■）に関して上記に定めた しのである」であり、かつｋが式（１）に関して上記に定めたものである化合物 を、（（Ｉ〕から（１）への変換に関して上記に述べた方法と同様に、選択的Ｎ −アルキル化することにより得られる。

式（Ｉ　１）においてＲ２がＹ［ここてＹは式（Ｖ）に関して上記に定めたもの であるＪであり、かつｋが式（１）に関して上記に定めたものである化合物は、 式（ｖ）においてＲ”、ｋおよびＹが式（Ｖ）に関して上記に定めたものである 化合物から、既に（Ｉ　Ｉ　Ｉ）から（１１）への変換に関して述べた標準的な Ｎ−脱保護法により得られる。ただし、Ｒ”がベンジルである場合、脱保護は水 素添加分解法ではない方法で行うことが好ましい。

式（ＶＩＥン、（Ｖｌｌｌ）、（Ｘ［）、（Ｘ　Ｉ　Ｖ）、（Ｘ　Ｖンおよび（ ＸＭｌ）の化合物、ならびに前記に記載する方法に必要な各種の試薬は、市販さ れていないか、または後記に述べられていない場合、実施例および製造例の節に 記載した反応と同様にして、または有機化学に関する標準的テキストもしくは先 行文献に従って、容易に入手しうる出発原料から適宜な試薬および反応条件を用 いて得られる。式（ＩＡ）の好ましい立体異性体が必要である場合は、明らかに 式（Ｖｌｌｌ）および（ＸＩＶ）の化合物は２Ｒ−配置をもつであろう。

上記のアルケンがシス−もしくはトランス−立体異性形で、またはシス−および トランス−立体異性体の混合物として得られる場合があり、単に明確さおよび簡 便さのためにそれらの形のうちの１つで表されているにすぎないことは、当業者 には認識されるであろう。当業者には、式（１）の化合物の製造に関して以下に 記載する反応の変法および別法も自明であろう。

式（Ｈの化合物の薬剤学的に受容しうる酸付加塩も常法により製造することかで きる。たとえば遊離塩基の溶液を、純粋な、または適宜な溶剤中の酸で処理し、 得られた塩を濾過または真空下での反応溶剤の蒸発により単離する。これらの塩 類のうちあるものは、イオン交換樹脂法により形成または相互変換することがで きる。

本発明の化合物は、５−ＨＴ　（セロトニン）受容体の’　５−ＨＴ、様″サブ タイプにおいて選択的アゴニストであり、従って片頭痛およびこれに付随する状 態、たとえば群発生頭痛１、慢性発作性片側頭痛、および血管障害に関連する頭 痛の治療または予防処置に有用である。これらの化合物のうち特定のものは中枢 ５−ＨＴ、受容体においてもアゴニストであり、従ってうつ病、不安、食事障害 、肥満、および薬物乱用の治療にも有用である。

本発明化合物の’　５−ＨＴ、様′受容体アゴニスト活性のインビトロ評価は、 摘出されたイヌ伏在静脈片を収縮させるスマトリブタン（ｓｕｍａＬｒｉｐＬａ ｎ）を棹倣する程度を試験することにより実施される（ハンフリー（Ｐ、　Ｐ、 　Ａ、　ｆｌｕｓｈｐｒｅｙ）ら、　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒａａｃｏｌ、 　、　１９８８．９４．１１２３）　、この作用は、既知の５−ＨＴアンタゴニ ストであるメチオテピン（ｍｅ　Ｌｈｉｏ　Ｌｈｅｐｉｎ）により遮断される。

スマトリブタンは片頭痛の治療に有用であることが知られており、麻酔されたイ ヌにおいて頚動脈抵抗の選択的増大を生じ、結果的に頚動脈血流を減少させる。

これがそれの有効性の基礎であると示唆されている（フエヌク（Ｗ、　Ｆｅｎ１ ｕｋ）ら、Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　、　１９８９．９６．８ ３）。

本発明化合物の５−ＨＴＩアゴニストｌ占性は、５−ＨＴＩＡ受容体に関して記 載されたように、受容体源としてのラット皮買、および放射性リガンドとしての ｒｌＨＩ　８−０Ｈ−ＤＰΔＴを用いて（ホイヤー（Ｄ、　Ｈｏｙｅｒ）ら、　 Ｅｕｒｏｐ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　、　１９８５．１．１８．１３）　、 また５−１１’Ｌｏ受容体に関して記載されたように、受容体源としてのウシ尾 状核（ｃａｕｄａＬｅ）、および放射性リガンドとしての［３Ｈ］５−ＨＴを用 いて（ホイリングおよびペルーツカ（Ｒ，Ｅ、　Ｉｌｅｕｒｉｏｇ、　Ｓ、　Ｊ 、　Ｐｅｒｏｕｔｋａ）　。

Ｊ、　Ｎｃｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、　１９８７．７．８９４）　、インビトロ受 容体結合アッセイ法により測定することができる。

療法においては、式（Ｈの化合物およびそれらの薬剤学的に受容しうる塩類を中 油で投与しうるが、一般には意図する投与経路および標準的薬剤実務に関して選 ばれる薬剤用キャリヤーとの混合物として投与されるであろう。たとえばそれら は経口的に、デンプンもしくは乳糖などの賦形剤を含有する錠剤の形で、または 中油で、もしくは賦形剤との混合物としてカプセル剤もしくは卵形錠剤中に、ま たは矯味矯臭剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤、液剤もしくは懸濁剤の 形で投与することができる。それらは非経口的に、たとえば静脈内、筋肉内また は皮下に注射することができる。非経口投与のためには、それらは無菌の水溶液 の形で用いるのが最良であり、それらは他の物雪、たとえば溶液を血液と等張に するのに十分な塩類またはグルコースを含有しうる。頬内または舌下投与のため には、それらは常法により配合される錠剤またはトローチ剤の形で投与すること ができる。

患者に経口、非経口、頬内および舌下投与するためには、式（Ｉ）の化合物およ びそれらの薬剤学的に受容しうる塩類の１日量は０．０１−２０ｍｇ／ｋｇ　（ １回量または分割量で）であろう。従って錠剤またはカプセル剤は、適宜１回に １個または２個以上を投与するために、５ｍｇないし０．５ｇの有効化合物を含 有するであろう。いずれにしろ、個々の患者に最も適切な実際の用量は医師が決 定し、それは個々の患者の年齢、体重および反応に応じて異なるであろう。上記 の用量は平均的症例の例示であり；もちろんこれより高いが、または低い用量範 囲が有益である個々の場合があり、それらも本発明の範囲に含まれる。

あるいは式（＋）の化合物およびそれらの薬剤学的に受容しうる塩類を坐剤もし くは膣坐剤の形で投与するか、またはそれらを局所的にローション、液剤、クリ ーム剤、軟奮剤もしくは散布剤の形で投与してもよい。たとえばそれらを水性乳 剤もしくはポリエチレングリコールもしくは流動パラフィンよりなるクリーム中 に含有させるか、またはそれらを１−１０％の濃度で白色ろうもしくは白色ワセ リン基剤よりなる軟膏中に必要な安定剤および防腐剤と共に含有させることがで きる。

式（１）の化合物およびそれらの薬剤学的に受容しうる塩類は鼻内に、または吸 入により投与することができ、簡便には液剤または懸濁剤の形でポンプスプレー 容器から（患者が絞り込むか、もしくはポンプ送入する）、またはエアゾールス プレー剤として加圧容器もしくはネブライザーがら、適切な噴射剤、たとえばジ クロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロ エタン、二酸化炭素、または他の適切なガスを用いて放出される。加圧エアゾー ル剤の場合、用量中位は計量された量を放出する弁を備えつけることにより定め られる。加圧容器またはネブライザーは、有効化合物の液剤または懸濁剤を収容 することができる。吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ、１ｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）内に用 いるための、本発明化合物および適切な粉末基剤、たとえば乳糖またはデンプン の粉末ミックスを内包するカプセルおよびカートリッジ（たとえばゼラチン製） を調製することができる。

エアゾール配合物は、計量された各用量、すなわち−吹き′のエアゾールが患者 に投与するために式（１）の化合物またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類を ２０−１０００μｇ含有するように調整される。エアゾールによる全１日量は１ ００μｇないし１０ｍｇであり、これを１回量で、またはより普通には１日を通 じて分割量で投与することができる。

従って本発明は、式（１）の化合物またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類、 および薬剤学的に受容しうる石釈剤またはキャリヤーを含む薬剤組成物を提供す る。

また本発明は、薬剤として使用される式（１）の化合物もしくはそれらの薬剤学 的に受容しうる塩類、またはそれらのいずれかを含む薬剤組成物を提供する。

さらに本発明は、式（１）の化合物もしくはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類 、またはそれらのいずれかを含む薬剤組成物を、片頭痛、またはそれに付随する 状態、たとえば群発生頭痛、慢性発作性片側頭痛、もしくは血管障害に関連する 血痛、あるいはうつ病、不安、食事障害、肥満、または薬物乱用の治療または予 防処置のための薬剤の製造、および５−ＨＴ、棟受容体の選択的アゴニストが指 示される医学的状態の治療または予防処置のための薬剤の製造に使用する用途を 包含する。

他の観点において本発明は、片頭痛、またはそれに付随する状態、たとえば群発 生頭痛、慢性発作性片側頭痛、もしくは血管障害に関連する頭痛、あるいはうつ 病、不安１食事障害、肥満、または薬物乱用の治療または予防のためにヒトを処 置する方法、および５−ＨＴＩ様受客受容体択的アゴニストが指示される医学的 状態の治療または予防のためにヒトを処置する方法であって、該ヒトを式（１） の化合物もしくはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類、またはそれらのいずれか を含む薬剤組成物で処置することを含む方法を提供する。

また本発明は、本明細書に開示する新規な式（１■）の中間体をも包含する。

本発明化合物およびそれに用いる中間体の合成を以下の実施例および製造例によ り説明する。化合物の純度をメルクキーゼルゲル６０　Ｆ　ｚｓｓプレートおよ び下記の溶剤系（Ｓ　Ｓ）を用いるＷＪ層クロマトグラフィー（Ｒｆ）によって ルーティンに監視した・ １　ジクロロメタン。

２、ジクロロメタン・エタノール・０．８８０アンモニア水、９０・１０・１： ３、＾・キサン・酢酸エチル、１・１：４、ジクロロメタン・メタノール・０． ８８０アンモニア水、９０：１０：１；５、メタノール。

６、酢酸エチル・ジエチルアミン、９５・５゜７　ジクロロメタン：メタノール 　０．８８０アンモニア水、９０：１０：０．５；ＩＨ核磁気共鳴（ＮＭＲ）ス ペクトルはニコレットＱＥ−３００またはブルーカーＡＣ−３００を用いて記録 され、すべての場合、提示された構造と一致した。

化学シフト（δ）はテトラメチルシランから下方のｐｐｍとして、主要ピーク表 示のための一般的な略号により示される：５．１重項：ｄ、２重項、ｄｄ、２重 項の２重項：Ｅ、３重項１ｍ、多重項；ｂｒ、幅広い。

ＬＲＭＳは質量スペクトルを意味する。

室温は２０−２５℃を意味する。

実施皿１ ５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−ＩＮ−（２−ピリジルメチル）−２ −一一優一−■−一一一一―−１−−−−一一一−ｈ―−−１−―−−−−赫− ――−−−−−−曙謝−４−−闘−−一−―−曙−愉−一一黶|−一− （Ｒ）−ピロリジニルメチル１−ＩＨ−インドール５−（２−エチルスルホニル エチル）−３−（２（Ｒ）−ビロリンニルメチル）−ＩＨ−インドール（製造例 ５　；　１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏ　Ｉ）の、乾燥ジメチルホルムアミド（４ ｍｌ）中における溶液に、撹拌しながら室温で窒素下に、無水炭酸ナトリウム（ ＩＬＯｍｇ、１．０４ｔｎｍｏ　ｌ）　、塩酸２−ピリジルメチルクロリド（８ ５ｍ＞：、０．　５２ｒｎｍｏ　Ｉ）　、およびヨウ化ナトリつム（１０ｍｇ） を１１１１次添加した。得られた混合物を１００℃に１８時間加熱し、次いで室 温にまでｌ！ｉ玲した。次いでこれを酢酸エチルと水の間で分配し、有機層を分 離し、水洗しく３回）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４Ｊ、減圧下に蒸発させて、油を 得た。シリツノゲル」−においてジグ１コロメタン中のエタノールの濃度勾配（ ０−５％エタノール）でｒ８乱するカラムクロマトグラフィーにｊ−り精製し、 表題化合物をガム（６２ｍりとして得た。　ｒａｌｌ、）’　４−２２＠　（ｃ −０，１，ＣＨｓＯＨ）　、。

実測ｆ′７１ｉ：Ｃ，５９，８９、Ｈ，Ｇ、４４　；　Ｎ、　９．０７％Ｃｏ１ １：５Ｎｓ（ｈＳ：０．７５ＣｒｌｚＣｈ　理＝ａ値：　Ｃ，６０，０２、）Ｉ 、　６．４７　：　Ｎ、　８．８４％＆（ＣＤＣＩ３）：　１ｊ５（３Ｈ，ｔ） 、１．５０−４．９０（４Ｍ、ｍ）、２．コＯ−２，４０（１１１，ｍ）。

２＋６５−２．７５（１Ｍ、ｍ）、２．９０（コＨ，ｑ　ｌよσ　ｍＬ　コ、０ ０−３．２ｏ（２Ｈ，ｍ）。

３．２０−コ、コ０（４Ｈ＋”）ｒ　３．６０（ＬＨ，ｄ）、４．２８（Ｅ、ｄ ）。

５．３０（１，５Ｈ，Ｓ、Ｃ馬Ｃ１，）、７．０２（ＬＨ，ｄ）、７．０５（Ｌ Ｈ，ｓ）、７．１６−７．２０（ＬＨ，ｄｄ）、７．３０（ＬＨ，ｄ）、７．４ ０（ＬＨ，ｓ）、７．５０（ＬＨ，ｄ）。

７．７０（１１（、ｄｄ）、　８．１４（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　８．５８（１１ １，ｄ）。

下記２７柚類の化合物が製造例５．６または７（遊離塩基または塩酸塩として使 用）から、適宜なアルキル化剤、必要量の酸スカベンジヤー、および適切な溶剤 、ｔ、：とえばジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメ千ｌレアセトアミドまたは １゜２−ジメトキシエタンを用いて、実施例１に記載したものと同様な方法で得 られた。

実施料？− 製造例５およびベンジルプロミドを用いて、ガムとして得た。Ｒｆ　Ｏ，７０（ ＳＳ　２）　。　［Ｃｌ　ｏ”　＋３３＠　（ｅ−０，１，、Ｃｌ１ｘＯＨ）　 。

実測値：Ｃ，６６，８７：Ｈ，７，１０，Ｎ、　６．５７％Ｃ２゜Ｈｌ。ＮｅＯ □Ｓ　：０．１２５ｔｌｚＯ；０．２５ＣＨＩＣＩｔ理論値・Ｃ，６７、１０： 　Ｈ，？、　１４　：　Ｎ、　６．４５％Ｊ（ＣＤＣＩ、）：　１．コ５（３Ｈ ，ｔ）、１．５０−１．９０（４Ｈ，ｉｎ）、２．’２５（ＬＨ，ｍ）。

２．６５−：１．４０（９Ｈ，ｍ）、２．９０（２Ｈ，ｑ）、４．１５（ＬＨ， ｄ）。

５、コｏ（０，ｓＨ，ｓ、ｃＨ，Ｃ１，）、７．ｏｏ（ＬＨ，ｄ）、７．０５（ ＬＨ，ｓ）’、７．２５−７．４０（７Ｈ，ｍ）、１００（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）。

実施例３ 一夫工（Ｎ　−アＩＪ　ｔＬｔ二λ（Ｒｊ−二ＥＩＪ−乞二Ａｔ）−ｆ−ｔｂ） 二重ニー（２−ｘｆＡ、ｐ７．ｔＬＡニルエチル）］−］ＬＨ−インドー ル製造製造上びアリルプロミドを用いて、ガムとして得た。Ｒｆ　Ｏ，７０（Ｓ Ｓ　２）。　［ａＪ　ｏ”　＋　５３°　（ｃ＝ｏ、Ｌ、ＣＨｓＯＨ）。

実測値：　Ｃ，６３，９８、Ｈ，？、９２　：　Ｎ、　７．４８％Ｃ２ｏＨ２＊ Ｎｚ０ｚＳ　：０．５０ＨｚＯ：０．１２５ｃＨ２ｃ　Ｉ！理論１Ｍ：　Ｃ，６ ３，５８：　Ｈ，？、７５　、　Ｎ、　７．３７％７、コ０（１１，ｄ）、７． ４２（ＬＨ，ｓ）、８．０５（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）。

（Ｒ）−ビロリンニルメチルｌ−１１（−インドールＭ？ｉ例５および２−メト キシエチルプロミドを用いて、ガムとして得た。ＲｒＯ，３５（ＳＳ　２）。ｒ ａｌ　ｎ”　＋４９’　（ｃ＝０．１．Ｃ）［３０Ｈ）。

実測値　Ｃ，５８，８１：　Ｈ，７，４５；　Ｎ、　６．５８％Ｃ＝ｅＨｉ。？ ’ｈＯｘＳ　：０．５０ＣＨｚＣｈ理論値：　Ｃ，５８，４８；　Ｈ，７，４２ ：　Ｎ、　６．６５％δ（ＣＤＣ１３）・ １．３８（３Ｂ、ｔ）、１．５Ｏ−１−９０（４Ｈ，！Ｄ）、２．２０−２．３ ５（ＬＨ，ｍ）、２．４５−２．５５（ＬＨ，ｍ）、　２．６０−２．８０（２ １！、ｍ）、　２．９２（２Ｈ，ｑ）、　：１．１Ｏ−３、コ５（７Ｈ，ｍ）、 コ、４０（コＨ／”）／　コ、６５−：１．７０（２）１．ｍ）。

製造例５およびクロロアセトンを用いて、ガムとして得た。Ｒｆ　Ｏ，６０（Ｓ Ｓ　４）。　（α’１ｏ２％　ト２８”　（ｃ＝０．１．Ｃｌ−１３０Ｈ）。

実測値：　Ｃ，６２，４１；比？、４０　：　Ｎ、　７．２０％ＣｙｏＨｚ＋Ｎ ｔＯｓＳ　：０．ｌ０ｃＩｈＣｌｔ理論ｉ１ｉ　：　Ｃ，６２，７０；　Ｈ，７ ，３８：　Ｎ、　７．２８＄６（ＣＤＣＩ、）：　１．３Ｂ（ＩＨ，ｔ）、１． ５０−１．９０（４８，ｍ）、２．１５（３１，ｓ）。

２．２０−２．３０（１８，ｍ）、２．６８−２．７５（ｌ）１．ｍ）、２．８ ０−３．０８（５Ｈ，ｍ）。

３．１５（１１，ｄ）、コ＋２０−３．３Ｂ（４Ｈ，ｍ）、３＋６８（ｉｌｌ、 ｄ）。

５、コＯ（０，２０Ｊ（、ｓ、ＣＨ２Ｃｌ、）、７．０２（２Ｈ，ｍ）、７．コ ０（ＩＨ，ｄ）。

７．４２（１１（、ｓ）、　［１，００（ＬＨ，ｂｒ　ｇ）。

製造例５およびシンナミルプロミドを用いて、泡状物として得た。Ｒｆｏ、８０ （ＳＳ＝１）。　ｒａｌＤ”　−２７°　（ｃ＝０．１．ＣＨｘＯｌ−１）。

′Ａ贋り値：　Ｃ，６３，７３，Ｈ，６，６６、Ｎ、５．７８％ＣｙａＨｓｔＮ ｔＯｚＳ　：　ＨｙＯ：０．５０ＣＩＩ２Ｃ１２理論値：　Ｃ，６４，０２、Ｈ ，６，４９：　Ｎ、　５．６４％δ（ＣＤＣ１３）： １．１０（３Ｈ，ｔ）、１．７０−２．０８（４８，ｍ）、２．６０（ＩＨ，ｎ ＋）、２．８４−２．９５（３Ｈ，ｍ）、：１．ｌＯ’４．５０（８Ｈ，ｍ）； 　コ、６Ｂ（ＩＨ，ｄｄ）。

５、：１０（ＬＨ，ａ、ＣＨ，Ｃ１，）、　６．２８−６．３８（ｌ）ｔ、ｍ） 、　６．４８（ＬＨ，ｄ）。

７−Ｇｏ（ＬＨ，ｄ）、７．１８−７．コ５（）”ｔ”）ｅ　フ、４２（ＩＨ， ａ）、８．６２（ＬＨ，ｂｒ　ｓｉ）＋Ｍａ例５および３〜ブロモシクロヘキセ ンを用いて、泡状物として得た。Ｒ「０．７０　（ＳＳ　＝１）。ｒα’、Ｉ　 Ｏ！ゝ＋３°　（ｃ＝ｏ、Ｌ　ＣＨＪＯＨ）。

実測値・Ｃ，６４，３３：　Ｈ，７，５１；　Ｎ、　６．７６％Ｃｚ！ＩＩ１． ＮｚＣｈＳ　：　０．２５ＨｚＯ：　０１３３ＣＨ，ＣＩ！ＩＨ（Ｍ　・　Ｃ， ６４，６６：　Ｈ，１，１１；　Ｎ、６．４６％６（ＣＤＣＩ、）：　１．：１ Ｂ（コＨ，ｔ）、１．５０−２．コ０（１１）１．ｍ）、２．８０−：１．００ （：ｌｌＩ、ｍ）、：１．１Ｏ−３，６０（７Ｈ，ｍ）、］＋うＯ−：ＩＪ４（ ＩＨ，ｍ）。

５、コ０（０−６７Ｈ，ｓ、ＣＩ、Ｃ１，）、５＋６８−６．１０（２Ｈ，ｍ） 、７．０５（ＩＨ，ｄ）。

７．２０（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）、　７．３４（ＩＨ，ｄ）、　７．４２（ＬＨ，ｇ ）、　８．２２（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）。

製造例５およびニド−メチル−２〜・ブテニルブｔコミドを用いて、ガムとして 得た。

Ｒｆ　Ｏ，５５（ＳＳ　−１）。　ｒａｌ　ｏ”　ト３６°　（ｃ＝０．１．Ｃ １１ｓＯＨ）。

実を寛［曜ｆ―−１・　Ｃ，６４，７２；　Ｈ，８，０５：　Ｎ、６．９１うじ Ｃ２２夏１ｓｔＮ２０ｘＳ；０．５０１１２０：０．１４ＣＩＩ２Ｃ１ｔ理論値 ・Ｃ，６４，９１、Ｈ，８，１９：　Ｎ、　６．８４％６（ＣＤＣＩ、）：　１ ．３Ｂ（コＨ，ｔ）、１．５０−１．９０（ＩＯＨ，ｍ）、２．コｏ（ＬＨ，ｍ ）、　２−７５（ＬＨ，ｌ１１）、２．９０−３＋０２（４Ｈ，１１１）。

３．１０−３．コ５　（６）１　ｔ　”）　＃　コ、５５（１１，！＋１）、５ ．３８（ＬＨ，ｂｒ　ｔＬ　７．００−７．１０（２Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｍ 、ｄ）、７．４２（１１，ｇ）、８．００（ＡＩ、ｂｒ　ｓ）。

実施例１ ３−（Ｎ−シクロペンチル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−５−（２−エチ ルスルホニルエチル）−１Ｈ−インドール製造例５およびシクロペンチルヨーシ トを用いて、泡状物として得た。ＲｆＯ，３６（ＳＳ　４）。【α１１．ｔゝ＋ ２９’　（ｃ−０，１，ＣＨｓＯＨ）。

実測Ｍ　：　Ｃ，６４，２８；　Ｈ，？、８０　、　Ｎ、　６．４０％Ｃ２ｚＨ ｊｚＮｚＯ２Ｓ　；０．８０Ｈ２０；Ｏ，ｌ０ｃ）ｈＣ１□理論値・Ｃ，６４， ４９、Ｈ，８，２７：　Ｎ、　６．８１％Ｊ（ＣＤＣＩ、）：　１．３８（コＨ ，ｔ）、１．５Ｏ−３−（Ｎ−シクロプロピルメチル−２（Ｒ）−ピロリジニル メチル）　−５−（２−エチルスルホニルエチル）−１Ｈ−インドール製造例５ およびシクロブロビルメチルブロミドを用いて、泡状物として得た。

Ｒ（０，４４（ＳＳ　４）。［ａｌ　ｏ”　＋４７”　（ｃ−０，１，ＣＨｘＯ Ｈ）。

実測値・Ｃ，６５，０５、Ｈ，８，２７：　Ｎ、　７．２７％Ｃ２１Ｈ３ａＮｚ Ｏ２Ｓ　：０．４０Ｈ２０：０．０５ＣＨｚＣ１２理論値・Ｃ，６５，３４：　 Ｈ，８，０５：　Ｎ、　７．２４％７．０４（１８，ｄ）、　７．１０（ＬＨ， ｂｒ　ｓ）、　７．１０（ＬＨ，ｄ）、　７．４０（ＬＨ，ｓｌ。

８．０５（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）　。

実施例１１ 製造例５および２−ブロモアセトアミドを用いて、泡状物として得た６ＲｒＯ， ５０（ＳＳ　４）。（ａｌ　ｏ”　＋　２５”　（ｃ−０−１，ＣＨａＯＨ）　 ａ実測値：　Ｃ，５８，９４；　Ｈ，６，８１：　Ｎ、　１０．７０％ＣｎＨｕ ＮｓＯｓＳ　：０．１７ＣＨ２ＣＩｔ理論値：　Ｃ，５８，７７：　Ｈ，？、０ ３　；　Ｎ、　１０．７３％６（ＣＤＣＩ、）：　１．４０（３Ｈ，ｔ）、１． ５０−１．９５（５Ｈ，ｍ）、２．：１５（ＬＨ，ｍ）。

２．７０（ｌ）Ｉ、ｍ）、２．８５−３．００（４Ｂ、ｍ）、３．１０−３．３ ５（５Ｈ，ｓａ）。

：１．４２（ＬＨ，ｄ）、５＋３０（０，３３Ｈ，ｇ、（Ｊ（、Ｃ１，）、５． ５５（１１（、ｂｒ　ｓ）。

７．６０（ＬＨ，ｓ）、８．１０（１１，ｂｒ　ｓ）。

製造例５および塩酸４−ピリジルメチルクロリドを用いて、ガムとして得た。

Ｒｒ　Ｏ，７５（ＳＳ　４）　、ｌ’ａｌ　。”　＋１３”　（ｃ＝０．１．　 ＣＨｓＯＨ）。

実測値：　Ｃ，５９，６０；　Ｈ，６，４５；　Ｎ、　９．００％Ｃ７５Ｈｚ＊ Ｎｘ０ｚＳ　：０．８０ＣＨｚＣＩｔ理論値：　Ｃ，５９，６１：　Ｈ，６，４ ３：　Ｎ、　８．７６％Ｊ（ＣＤＣＩ３）　＝　１．３５（３Ｈ，ｔ）　、　１ ．５５−１．９２（５１，ｍ）　。

２．２０（ＬＨ，ｍ）、２．７０−３．２５（５Ｈ，ｍ）、３．２８（４８−リ 、　コ、：＋５（ＩＨ，ｄ）。

４．１５（ＬＨ，ｄ）、５．コＯ（１，６０Ｈ，ｓ、ＣＨ，Ｃ１，）、７．１２ −７．１８（２Ｈ，ｍ）。

７、コ２（コＨ，ｍ）、７．４０（１１，ｓ）、８．１５（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、 ８．５５（２Ｈ，ｄ）。

実施例１３ ５−（２−エチＩレスｌレホニｌレエチルン−３−ＩＮ−ｒｌ　（Ｒ，Ｓ）−フ ェニルエチル１−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル１−ＩＨ−インドール製造例５ およびａ−メチルベンジルプロミドを用いて、泡状物として得た。

Ｒｒ　Ｏ，８０および０．９０　（ＳＳ　４）、０．３０および０．　４０　（ ＳＳ　５）。

Ｉ　αｌ　ｎ”　−１４’　（ｃ−０，１，ＣＨｓＯ）ｆ）　。

実測値：　Ｃ，Ｇ！Ｊ、１５　；　Ｈ，７，４４、Ｎ、　６．４２％Ｃ，５Ｈｓ ２ＮｔＯｚＳ　；０．５（ｌＨ７０理論値・Ｃ，６９，２５、Ｈ１７，６７；　 Ｎ、　６．４６％δ（ＣＤＣ１ｇ）−ジアステレオ異性体の１・１混合物・１、 ：＋ｏ−２，０ｏ（ＩＯＨ，ｍ）、２．４０−２．９０（３Ｈ，ｍ）。

２．９０（２Ｍ、２Ｘｑ）、３．０５−コ、４０（６Ｈ，ｍ）、３．６５　１１ （Ｊ　４．０４（ＬＨ，ｍ）。

６、ｆ１０７７．０Ｏ（２Ｈ，ｍ）、７．１０−７．６０（７Ｈ，２１１）、７ ．９６　１１０　８．０２（ＩＨ，ｂｒＳ）。

実施例１３のジアステレオ異性体の混合物をシリカゲル上での一般的なカラムク ロマトグラフィーにより分罪１シて、表題化合物をジアステレオ異性体１ジアス テレオ異性体２として得た。ただしいずれの異性体がいずれの表題化合物に対応 するかは確認しなかった。

ノアステレオ異性体１ 泡状物として得た。ＲＥ　Ｏ，４０（ＳＳ　５）。　［α］　ｏ”　＋３３＠　 （ｃ−０゜１、ＣＩｌ、ＯＨ）。

実測値・Ｃ，６り、６０　：　Ｈ，７，４０；　Ｎ、　６．８５％Ｃ２に１（， ２Ｎ、、０２Ｓ：０．３３Ｈ２０Ｉ！ｉ！論値・Ｃ，６９，７３：　ｔｉ、　７ ．６４　；　Ｎ、　６．５１％Ｊ（ＣＤＣＩ、）：　１，３Ｂ（３Ｈ，ｔ）、　 １．５０−１．９０（７Ｈ，ｍ）、　２．５０−３．００（５Ｈ，ｑａｎｄ　ｍ ）、　３．０５−：１．：１１（６Ｈ，ｍ）、　４．０６（ＬＨ，ｍ）、　６． ８４−７．１０（２Ｈ，ｍ）。

７ｊＯ（１Ｂ、ｍ）、　７．４２（６Ｈ，ｍ）、　７．９１１（ｌ）Ｉ、ｂｒ　 ｓ）。

ジアステレオ異性体２ ＣＨ３０Ｈ）。

実纜り値・　Ｃ，６９，６：ｌ　；　Ｈ，７，７０；　Ｎ、６．３４％Ｃ２ｈ　 ＨＳ　２　Ｎ　２０□Ｓ　：　０．３３［（ｔｏ　理論値：　Ｃ，６９，７３、 Ｈ，７，６４；　Ｎ、　６．５１％６（ＣＤＣＩ３）：　１．コＯ−１，９０（ ＩＯＨ，ｔ　ｌｉよσ　ｍ）、２．３０−３．００（５Ｈ，ｑ　！ｉｌσｍ）、 ３．１０−３．２０（６Ｈ，ｍ）、３．６８（ＬＨ，ｍ）、６．９０（ＬＨ，ｓ ）。

６．９５（ＬＨ，ｄ）、７．２５（工Ｈ，ｍ）、？＋コＯ−７．６０（６Ｈ，ｍ ）、７．９０（ＬＨ，ｂｒＳ）・ 製造例５ｔｌｌｉよび２−７１ニルエチルヨーシトを用いて、泡状物として得た 。

ＲｒＯ１８３（ＳＳ　４）。ｔαｌ　ｏ”　＋３３１１　（ｃ　＝０．１．　Ｃ Ｈ３０Ｈ）。

実測値・Ｃ，６８，３９：　Ｉ−１，７，５５：　Ｎ、　６．３０％Ｃ２５Ｈ３ ２Ｎ２０７Ｓ　：０．２０ＣＨ２Ｃ１２理論値：　Ｃ，６８，５４：　Ｈ，？、 ４０：　Ｎ、　６．３４％６（ＣＤＣＩ、）：　１．４０（３８，ｔ）、　１． ６０−２．００（５Ｈ，ｍ）、　２．４５（１１，ｍ）。

２．６０（ＬＨ，ｍ）、　２．７０−２．９８（５）１．ｍ）、　：１．１５− ３．３４（６Ｈ，ｍ）。

：１．４５（ＬＨ，ｍ）、５．コＯ（０，４０Ｈ，ｓ、Ｃ）ｌ、Ｃ１，）、７． ０５−７．１０（２Ｈ，ｍ）、７．１５−７．３６（６Ｈ，ｍ）、７．４５（Ｉ Ｈ，ｓ）、８＋０８（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）。

製造例５およびベンジルブロモアセテートを用いて、ガムとして得た。ＲｆＯ， ８０（ＳＳ　４）、ｒα］ｏ”　＋３０＠　（（ｙｌｏ、ｌ、ＣＨ３０Ｈ）。

実情り値　・　Ｃ，６６，０１：　Ｈ，６，８２：　Ｎ、　５．７４％Ｃ２６） １，２Ｎ、ｏ、Ｓ　：０．２５Ｈ２０理論値・Ｃ，６６，００：　Ｈ，６，９２ 、Ｎ、　５．９２％δ（ＣｏＣｔ、） １．３６（：＋ｔｔ、ｔ）、１．４４−２．ｏ４（５Ｈ，ｍ）、２．６４（ＬＨ ，ｍ）、２．８０（ＬＨ，ｍ）。

２．９２（２Ｈ，ｑ）、３．０２−３．４４（７Ｂ、ｍ）、３．７０（ＬＨ，ｄ ）、５．１０（２１，ｑ）。

７．０３（ＬＨ，ｄ）、７＋１０（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）、７．２２−７．４０（６ Ｈ１，ｍ）、７．４２（１Ｂ、ｓ）。

７．９４（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）。

実施例１６Ａおよび１６Ｂ ３−　ＩＮ−Ｉｔ　（Ｒ）−カルバモイルエチル］−２（Ｒ）−ピロリジニルメ チル１−――−−−圃■−−−−■―−−伸−−一―−１陽−−−−−−――− ―−一一−−一−−−−――−−閘−―−一−５−（２−エチルスルホニルエチ ル）−ＬＨ−インドール製造例５および２−ブロモプロピオンアミドを用いて得 たジアステレオ異性体混合物をシリカゲル上での一般的なカラムクロマトグラフ ィーにより分別して、表題化合物をジアステレオ異性体１およびジアステレオ異 性体２として得た。ただしいずれの異性体がいずれの表題化合物に対応するかは 確認しなかった。

ジアステレオ異性体１ 泡状物として得た。Ｒｆ　Ｏ，５５（ＳＳ　４）。Ｉｃｒｌ　ｏ”　＋２４＠（ ｃ＝０．１゜ＣＩ、０ｔｌ）。

実測値：Ｃ，５９，５６；Ｈ，７，４２；Ｎ、　１０．１８％Ｃｚｏｌ（ｎＮｓ ｏｓ　Ｓ　；　０．２５Ｈ２０：　０．１０ＣＨｔＣｌ　２理論値：　Ｃ，５９ ，６８；　Ｈ，７，４０；　Ｎ、　１０．３９％δ（ＣＤＣＩ、）＝　１．２４ （３Ｈ，ｄ）、　１．３５（３Ｍ、ｔ）。

１．５２−１．９０（４Ｈ，ｍ）、２．５８−２＋７２（２Ｈ，ｍ）、２．８２ （ＩＨ，ｍ）、２．１１５−コ、１０（４Ｈ，ｍ）ｒ　コ、１５−１．３５（４ Ｈ，ｍ）、３．５０（１８，ｑ）、５．３０（０，２０Ｈ。

ＣＨ，Ｃ１，）、　５．６５（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　７．００−７．０８（２Ｈ ，ｍ）、　７．２０（ｌＨ，ｂｒ　ｓ）。

７．２８（１８，ｄ）、　７．４０（ＩＨ，ｇ）、　８．：１０（ＩＨ，ｂｒ　 ｓ）。

ジアステレオ異性体２ 泡状物として得た。Ｒｆ　Ｏ，５０（ＳＳ　４）。ｒｃｒｌ　ｏ”　＋２６＠（ ｃ−０，１゜ＣＨ，ＯＨ）。

実測値・Ｃ，５９，２５；　Ｈ，７，２０；　Ｎ、　１０．１１％Ｃ２，。Ｈｚ ＪＪ、ＯｌＳ：０．２５Ｃ］ｈＣ１２理論値・Ｃ，５８，９２；　Ｈ，？、　２ ０　；　Ｎ、　１０．１８％６（ＣＤＣＩ、）＝　１．：１５（，４０（６Ｈ， ｄ　ｌｉｌび　ｔＬ　１−ｓ６−１．８５（４Ｈ，ｍ）、　２．５６（ＬＨ，ｍ ）、　２．７０（ＩＨ，ｍ）、　２．８６−：１．０Ｏ（３Ｂ、ｍ）。

コ＋１０（ＬＨ，ｍ）、３．２２−３＋３ｓ（ｓｏ、ｍ）、３−４０（ｌＨａｑ ）ｚ５、：１０（０，５０Ｈ，ｓ、ＣＨ２Ｃｌ、）、　５．８０（ＬＨ，ｂｒ　 ｇ）、　６．８５（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）。

６．９６−７．０２（２Ｈ，ｍ）、７＋３０（ＩＨ，ｄ）、７．４０（ＬＨ，ｄ ）、８．３５（ＬＨ，ｂｒＳ）。

製造例５および３−メトキシ−１−プロピルプロミドを用いて、泡状物として得 た。ＲＥ　Ｏ，４７（ＳＳ　４）。ｒｃｒｌ　ｏ”　＋５８’　（ｃ−０，１， ＣＨｓＯＨ）。

実１１１ｔｊｆ１：　Ｃ，６２，７Ｆｌ　；　Ｈ，８，２５；　Ｎ、６．９９％ Ｃｚ＋ＨｓｚＮｔＯ，Ｓ：０．１２５ＣＨＩＣｌ□理論値：　Ｃ，６２，９２； 　Ｈ，８，０６：　Ｎ、　６．り５％！（ＣＤＣＩ、）＝　１．４０（３Ｈ，ｔ ）、　１．５５−１．９５（６Ｈ，ｍ）、　２．２４−８．１０（ＬＨ，ｂｒ　 ｓ）。

この化合物は別法（ｂ）によっても製造された。

）工 製造例５およびシクロブチルメチルプロミドを用いて、名状物として得た。Ｒｒ Ｏ，４０（ＳＳ　４）。　ｌａＪ　Ｄ２ｂ　ト２５’　（ｃ＝０．１．ＣＨｓＯ Ｈ）。

実測値：　Ｃ，６５，８８；　Ｈ，８，５１１：　Ｎ、　７．１６％Ｃｙ＝ＩＩ ｓｒＮｔＯｘＳ　；　０．　ｌ０ＣＩ−ｈＣｌ　２　；　０．３０ＨｘＯ理論値 ：　Ｃ，Ｇ５．８６　；　ＩＩ、　８．２２　；　Ｎ、　６．９５％５．３Ｇ（ ０，２０Ｈ，ｓ、ＣＨ，Ｃ１，）、７．０２（ＩＨ，ｄ）、７．１０（ＬＨ，ｓ ）。

７．３２（ＬＨ，ｄ）、７．４４（ＬＨ，５）、８．３５（ＩＨ，ｂｒ　ａ）。

（ｂ、　） 水素化ホウ素ナトＩＪ　ｒ’）ム（７６ｍｇ、２．０ｍｍｏ　りを少量ずつ、シ クロブタンメＪルボン酸（６００ｍｇ、６．０ｍｍｏ　ｌ）の乾燥テトラヒドロ フラン（１０ｍｌ）中における溶液に撹拌しながら室温で窒素下に添加した。２ ．５時間後にガスの発生が停止した時点で、５−（３−エチルスルホニルエチル ）　−３−（２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−１ｌｌ−インドール（製造例５ ；３２０ｍｇ、ｌ。

Ｏｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中における溶液を添加し、得 られた反応混合物を５０−５５℃に２日間加熱した。次いで低温の反応混合物を 塩基性になるまで０．５Ｍ水酸化すＨラム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出し た６抽出液を合わせて水洗しく２回）、乾燥させ（Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４）　、 減圧下に蒸発させ、次いで得られた残渣をシリカゲルーヒにおいてジクロロメタ ン中のエタノールの１ｉｉＦＦ勾配（０−１０％エタノール）で溶離するカラム クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を泡状物（１４５ｍｇ）として得 た。Ｒｒ　Ｏ，１１０（ＳＳ　４）。

実測４ａｉ：　Ｃ，６６，４１：　Ｉ−１，８，２０；　Ｎ、　７．１６ＸＣｚ ２１ＬｓｚＮｚＣｈ　Ｓ　：０．１５ｃ　Ｈ２ＣＩ　２　理論値：　ｃ、　Ｇ６ −２９；Ｉ（、８，１１：Ｎ、　６．９７Ｘδ（ＣＤＣ１ｊ）・ １．３７（コＨ，ｔ）、１．６０−２．ｏｏ（ａＨ，ｍ）、２．０３−２．２０ （２Ｈ，ｍ）、２．３０−２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．６２−２．９８（５Ｈ， ｍ）、３．０５−コ、ｘａ（ｕｔ、ｍ）、：１．１Ｂ−コ＋４４（６Ｈ，ｍ）、 ５．コ０（０，コＯＩＩ、ｓ、ＣＩｌ、Ｃ１，）、７．００（ＬＨ，ｄ）。

７．１０（ＬＨ，ｇ）、７＋コ２（ｉｌｌ、ｄ）、フ、コ８（１１１４）、１１ ．６ｏ（ｌＨ，ｂｒ　ｇ）。

実施例１９ 製造例６および２−メトキシエチルプロミドを用いて、ガムとして得た。ＲｒＯ ，６０（ＳＳ　４）。Ｉａｌ　、、：ｂ　＋２３°　（ｃ−０，１，ＣｔｌｓＯ Ｈ）　−実測値：　Ｃ，６７，５８：　Ｈ，６，９０：　Ｎ、　６．６Ｂ％Ｃ７ ＋ｌｌ５ｎＮｔＯｓＳ　理論＆’ｉ　：　Ｃ，６７，５７；　Ｈ，７，０９；　 Ｎ、　６．５７Ｘδ（ＣＤＣＩ、）　：　１．５０− １．８５（４Ｈ，ｍ）、　２−２５（１１１，ｍ）、　２．５０（ＩＨ，ｍ）、 　２．５５−２４１０（２Ｈ，ｍ）。

］、０８−３．３０（６Ｈ，ｍ）、３．３５−３．４５（４Ｈ，ｍ）、：１．５ ０−３＋６０（２Ｈ，ｍ）。

６．９０（ＬＨ，ｄ）、　７．０２（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）、　７．２４（１１，ｄ ）、　７．３０（ＩＨ，ｓ）。

７．５６−７．６８（３Ｈ，ｍ）、７−９０−８．００（コＨ，ｍ）。

製造例６およびシクロプロピルメチルプロミドを用いて、泡状物として得た。

Ｒｆ　Ｏ，５４（ＳＳ　４）。［Ｃ１，２５＋５°　（ｃ−０，１，ＣＨｓＯｌ ｌ）。

実渣嗜（１！１・　Ｃ，６７、５４；　Ｈ，７，１３、Ｎ、６．２６ツ≦Ｃｚｄ （３゜Ｎ２０２Ｓ　：　Ｎ２０：０．０５Ｃ）ＩｚＣ１２理論値：　Ｃ，６７， ６３、Ｈ，７，２７、Ｎ、　６．３０Ｘδ（ＣＤＣＩ、）：　０−２８（２Ｈ， ｍ）、　０−６５（２Ｈ，ｍ）、　１．１４（ＬＨ，ｍ）。

１．７０−２．１５（４Ｈ，ｍ）、２．３Ｏ（ＬＨ，ｍ）、２．６２（ＬＨ，ｍ ）、２．８０−：１．１２（２Ｈ，ｍ）、コ＋１５−３−２０（２Ｈ，Ｉｌ）、 ３．３０−コ−５０（４Ｈ，ｍ）。

３＋７０（ＩＨ，ｍ）、　５．３０（０，１０Ｈ，ｓ、ＣＩ、Ｃ１，）、　６． ９４（ＬＨ，ｄ）。

７．２０（ＬＨ，ｓ）、７−２８−フｊ４（２１，ｍ）、７．６０−７．７５（ ＩＨ，ｍ）。

８．００（２Ｈ，ｄ）、　８．２０（ＩＨ，ｂｒ　８）。

実施例２１ 製造例６およびシクロペンチルヨーシトを用いて、泡状物として得た。Ｒ【０． ５２　（ＳＳ　４）。ｒａｌ　ｏ”　＋１０５＠　（ｃ＝０．１．ＣＩｌＯＲ） 。

実１１（ａ　・Ｃ，Ｇ６．９５　；　Ｈ，？、２５　：　Ｎ、（ｉ、２７％Ｃｚ ｇｌｌｑｚｆ’ｈＣｈＳ　：　１．６７Ｈ２０理論［：　Ｃ，６Ｇ、９１　：Ｈ ，？、６３　；　Ｎ、　６．００％５（ＣＤＣＩ、）＝　１．５０−２．２０（ １２Ｈ，ｍ）、　２ＪＯ−３−０５（３Ｍ、ｍ）、　３．１０−３．２０（３Ｈ ，ｍ）、３．３０−３．６０（６Ｈ，ｍ）、６．９４（１１（、ａ）、７．１０ （ＬＨ，ｓ）。

７．２８（ＬＨ，ｄ）、７．５５−７．フ０（３Ｂ、ｍ）、７．９６（ＬＨ，ｄ ）、８．３５（ＬＨ，ｂｒ　ｇ）。

ｌ遣例６および３−メチル−２−ブテニルプロミドを用いて、ガムとして得た。

Ｒｒ　Ｏ，６０（ＳＳ　４）。Ｉａｌｂ”−１６”　（ｃ＝０．１．ＣＨｓＯｌ ｌ）。

実測値：　Ｃ，７０，７５：　１１．７．５５　；　Ｎ、　６．３０％Ｃ，６１ １＊２ＮｙＯ２Ｓ　：　Ｏ，ＩＯＣｌ１ｚＣ１２理論値：　Ｃ，７０，４３：　 Ｈ，７，２９、Ｎ、６，２９Ｘδ（ＣＤＣＩ、）：　１．５０−１．８５（ＩＯ Ｈ，ｍ）、　２．２２（ＬＨ，ｍ）、　２．５０−２、フ０（２Ｈ，ｍ）、２． ９２（ＬＨ，ｍ）、３．１０−３．２２（４Ｈ，ｍ）、３．４０−３．５０（３ Ｈ，ＩＴＩ）＃　５．コＯ（０，２０Ｈ，ｓ、ＣＨ，Ｃ１，）、５．３８（ＬＨ ，ｎ＋）。

６．８８（ＩＨ，ｄ）、７．００（ＬＨ，ｓ）、７．２５（ＬＨ，ｄ）、７．： １０（ＩＨ，ｓ）、７．５６−７．７０（３Ｈ，ｍ）、７．９５−８．００（コ Ｈ，ｍ）。

製造例７およびシフ１コブロピルメチルブロミドを用いて、泡状物として得た。

Ｒｒ　Ｏ，２１Ｉ　（ＳＳ　６）。　［ａｌ　ｏ？Ｓ＋７２″（ｃ　＝０．１． 、Ｃｌ１ｓＯＨ）。

実測ｖｉ：　Ｃ，６１，２２：Ｈ，６，４０：Ｎ、　８．３９！％Ｃｌ７１１！ ＥＢ　ｒＮ２　理論ＩＡ　：　Ｃ，６１，２６：　Ｉｔ　６．３５　；　Ｎ、　 ８．４１Ｘδ（ＣＤＣＩｓ）・ ０．１２−０．２０（２Ｈ，ｍ）、０．５Ｏ−０−５８（２Ｈ，ｍ）、０．９２ ．−１．０８（ＬＨ，ｍ）。

１．５０−１．９２（４Ｈ，ｍ）、ｌ−９８−２，０８（ＡＨ，ｍ）、２．２０ −２．３Ｏ（ＬＨ，ｍ）。

２−５５−２−６Ｊ２Ｈ，ｍ）、２．９０−２．９８（ＬＨ，ｍ）、コ＋０８− ３．１ｅ　（ｌ）ｉ　ｅ　Ｍｌ）　＃コ、コ８−コｊＯ（ＬＨ，ｎ＋）、７．０ ４（ＬＨ，！Ｅ）、７．２０−７．２８（２Ｈ，ｍ）。

製造例７お」−び２−メトキシエチルプロミドを用いて、油として得た。ＲｆＯ ，４５（ＳＳ　４）　ａ 実測値：　Ｃ，５７，２５：　Ｈ，６，４１：　Ｎ、　８．１４％Ｃ＋ｓＨｚ＋ 　Ｂ　ｒ　Ｎ２Ｏ理論値：Ｃ，５６，９８；　Ｈ，６，２８：　Ｎ、　８．３１ Ｘδ（ＣＤＣＩ、）＝　１．４６−１．９０（４Ｈ，ｍ）、　２．１ＬＢ−２， ：１１（ＬＨ，ｍ）。

２．４２−２．５２（ＬＨ，ｍ）、２．５５−２．７５（２Ｈ，ｍ）、３．０５ −３．３Ｇ（：ｌＨ，ｎ＋）。

３．４０（３Ｈ，ｓ）、３．５２−３．６５（２８，ｍ）、７．０５（１１，ｓ ）、７．２１−７．３１（２Ｈ，ｍ）、　７．７４（１１１，ｓ）、　８．０４ （１Ｂ、ｂｒ　ｓ）。

製造例７および２−１−ドブロパンを用いて、泡状物として得た。、ＲｒＯ，２ ４（ＳＳ　７）。Ｉ’ｃｒｌ　ｕ”　＋６６”　（ｃ＝０．１．　Ｃ）［３０Ｈ ）。

実測（ｌｔ！ｉ：　Ｃ，５９，８１：　Ｈ，６，９９：　Ｎ、　８．５０％Ｃ１ Ｊｈ＋　Ｂ　ｒ　Ｎｙ　理論Ｍ　：　Ｃ，５９，８２：　Ｈ，６，５９；　Ｎ、 　８．７２Ｘδ（ＣＤＣ１３）：　１．ｏｅ（：＋ｕ、ａ）、１．２２（コＨ， ｄ）、１．４８−１．８６（４Ｈ，ｍ）、２．４５−２．６３（２Ｈ，ｍ）、　 ２．９Ｏ−３−１８（４Ｈ，ｍ）、　７＋０２（ＩＨ，ｓ）、　７．１８−７− ３２（２Ｈ，ｓ）、　７．７５（ＬＨ，ｓ）、　８８−０２（１，ｂｒ　ｓ）。

実施例２６ ５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−（２（Ｒ）−ピロリジニルメチル） −１１４−インドール（製造例５　；　３５０ｍｇ、１．　１．ｒｏｍｏ　ｌ） の乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中における溶液に、撹拌しながら室温 で窒素下に炭酸６Ｌ千１ノン（１６０ｍｇ、１．８ｍｍｏ　ｌ）を添加した。混 合物を１２０℃に１８時間加熱し、放冷し、次いで酢酸エチルと水の間で分配し た。有機相を分離し、水洗しく３回）、乾燥させ（Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４）、減 圧下に蒸発させて泡状物を得た。シリ１）ゲルＰ、において、まずジクロロメタ ンで、次いで０．８８０アンモニア水：エタノール　ジクロロメタンの濃度勾配 （０・１０　：　９０−０．５　：　１０・９０）で１８Ａｔｌする。ツノラム クロマトグラフィーにより鞘製し、表題化合物をガムとして得た５Ｒｒ　Ｏ，３ ５（ＳＳ　４）。

実測値・Ｃ，Ｇ２．２９　：　Ｈ，？、７３　：　Ｎ、　７．２３％Ｃ＋、Ｈ２ ＊Ｉ’ｈＯ１Ｓ：０．０５Ｃ１ｈＣ１２Ｆｌ！論値：　Ｃ，６２，０４：　）ｆ 、　７．６８　、　Ｎ、　７．６０％６（ＣＤＣＩ、）：　１．３５（：ＩＨ， ｔ）、　１．５０−１．９０（５Ｈ，ｍ）、　２．３０（ＬＨ，ｍ）。

２．５０（ＬＨ，ｍ）、　２．７０（ＬＨ，ｍ）、　２．８０−：１．３５（Ｉ ＯＨ，ｍ）、　３＋６０−３．７５（２Ｈ，ｍ）、５．３ｏ（０，ｌＯＨ，ｓ、 ＣＨ２Ｃｌ、）、７．００（ＬＨ，ｄ）。

７．０５（ＩＩＩ、ｇ）、　７．２５（ＬＨ，ｄ）、　７．４０（ＬＨ，ｓ）、 　８．２５（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

５−　（２−一エチルスル小ニルエチル）−３−（２（Ｒ）−ピロリジニルメチ ル）ｄｌｌ−インドール塩酸塩（製造例５　；　２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏ　 りの、メタノール（２ｍｌ）中における溶液に、撹拌しながら室温で窒素下にト リエチルアミン（１０９ｍ１）を添加した。１０分後に（Ｓ）−（−）−プロピ レンオキシド（０，０５ｍ１，０．７１ｍｍｏ　ｌ）　、次いで水（１２ｍｌ） を添加し１反応混合物を５０℃に１８時間加温した。低温の反応混合物を減圧下 に蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を分離し、水洗し、 乾燥させ（ＮａｚＳＯｔ）　、減圧下に蒸発させて油を得た。シリカゲル上ヒに おいて、ジクロロメタン中のエタノールの濃度勾配（０−１０％エタノール）で 溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し１１表題化合物をガム（４８ｍ ｇ）として得た。ＲｆＯ，５０（ＳＳ　１１）。ｒｃｒｌ　１＋”　＋５　Ｂｏ （ｃ−０，１，ＣＨｓＯＨ）。

実測値：　Ｃ，５７，４４：　ｔｌ、　７．５８　；　Ｎ、　６．３９％Ｃｔｎ ＨｓｏＮｚＯ＊Ｓ　：０．５０Ｈ２０：０．５０ＣＩ（ｔｅ　１２理論値：Ｃ， ５７，２６：比７．５０　、　Ｎ、　６．５２蔦６（ＣＤＣＩ、）＝　１．１５ （：ＩＨ，ｄ）、　１．：１Ｂ（３Ｈ，ｔ）。

１．５０−１．９０（４Ｍ、ｍ）、　２．２０−２．：１Ｂ（２Ｈ，ｍ）、　２ ．６０−２．７５（２Ｈ，ｍ）。

２．８５−２．９５（コＨ，ｍ）、　コ、１ｏ（ＩＨ，ｍ）、３．２０−３．： １Ｂ（５Ｈ，ｍ）、コ、６〇−３，９０（２Ｈ，ｍ）、　５．：１０（ＬＨ，ｓ 、ＣＨ２Ｃｌ２）、　７．０２（ＬＨ，ｄ）、　’７．０５（ＬＨ，ｓ）。

７、：１２（ＬＨ，ｄ）、７．４０（ＩＩ−１，ｓ）、８．１０（ＬＨ，ｂｒ　 ｓ）＋下記の２種類の化合物を製造例５（遊離塩基または塩酸塩として）から、 適宜なＪ、ボキンド系アルキル化剤および酸スカベンジヤーとして必要量のトリ エチルアミンを用いて、実施例２７に記載のものと同様な方法で得た。

（Ｒ）−（十）−プロピレンオキシドを用いて、ガムとして得た。Ｒｒｏ、５０ （ＳＳ　４）　。　Ｉ’ａｌ　ｕ”　ト　３６”　（ｃ−０，１，ＣＨ３０Ｈ） 。

実測値・Ｃ，５９，９２：　Ｈ，？、８０　；　Ｎ、　６．９７％Ｃ２゜Ｈｌ。

Ｎ、ＯｘＳ　：０．６７Ｈ２０；０．１７ｃＨｚＣＩ２理論値：　Ｃ，５９，８ ５；　Ｉｌ、　７．８８　；　Ｎ、　６．９２％δ（ＣＤＣ１３）：　１．１０ （コＨ，ｄ）、１．コ５（：ｌＨ，ｔ）、１．５０−２．００（４Ｈ，ｍ）、２ ．５５（ＩＨ，ｍ）。

２＋７０−２．８６（３Ｈ，ｍ）、２．９０（２Ｍ、ｑ）、３．１５−３．４５ （６Ｈ，ｍ）。

３．９５（１１，ｍ）、　３．８０−４．６０（１８，ｂｒ　ｓ）、　５．：１ ０（０＋３３Ｈ，ｓ、ＣＩ、Ｃ１，）。

７．０２（ＬＨ，ｄ）、７．１０（ＬＨ，ｓｉ）、７＋３２（２Ｈ＃’）＃　７ ．４０（ＬＨ，ｇ）。

８．５０（ＬＨ，ｂｒ　！り。

実施例２９ ノクロベンテンオキシドを用いて、ガムとして得た。Ｒｆ　Ｏ，３０（ＳＳ　４ ）。

Ｉａｌ　＋、′ｂ＋　（１°（ｃ・＝０．１．ＣＨｓＯＨ）、。

実測値：　Ｃ，５８，８１；　）Ｉ、　？、０５；　Ｎ、　６．２２％Ｃｚ、Ｈ ｘ、Ｎｚ０１Ｓ　；　０．５０ＨｔＯ：　０．５０Ｃ１１ｚＣｌ　２理論Ｍ：Ｃ ，５９，２５；Ｈ，７，５１：Ｎ、　６．１４％δ（ＣＤＣＩ、）−２対のジア ステレオ異性体の１１Ｍ合物　・　１．３４および１．３６（コＨ，２ｘ　ｔ） 、１．５０−２．２０（ＩＯＨ，ｍ）、２．７０−１．０４（５Ｈ，ｍ）、３． １０−３．６５（８１１，ｍ）、４．２２−４．４２（ＬＨ，ｍ）、５．：１０ （ＬＨ，ｓ、ＣＨ，Ｃ１，）、６．９８−７．０５　１ｌｉｌσ　７．１Ｂ（２ Ｈ，ｍ　ｉよσ　ｇ）、７．コＯｂよσ　７．：１２（ＩＩＩ、２　ｘ　ｄ）。

７．４５　１ｉ１σ　７．５５（ＬＨ，２ｘ　ｓ）、８．５０　および　８．５ ５（１Ｂ、２　ｘ　ｓ）。

５−（２−エチルスルホニルエチル）−３−（２（Ｒ）−ピロリジニルメチル） −１１１−インドール塩酸塩（製造例５　：　２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏ　Ｉ ）を窒素下に撹拌しながら室温でＮ、　Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍｌ）に 溶解し、次いでメチルビニルスルホン（０，０６ｍ１，０．６９ｍｍｏ　Ｉ）お よびトリエチルアミン（０，２ｍ１）を添加した。得られた混合物を１００℃に １８時間加熱し、放冷し、次いで酢酸エチルと水の間で分配した。有機を口を分 離し、水洗し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ１）、減圧下に蒸発させた。得られた粗製 物質をシリカゲル上において、ジクロロメタン中のエタノールの濃度勾配（０− ５％エタノール）で溶比するツノラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化 合物をガム（１３０ｍｇ）として得た。Ｒｆ　Ｏ，７０（ＳＳ　４）。　Ｉａｌ 　＋＋”　＋　４３＠（ｃ　＝　０．　ｔ。

Ｃ１１，，０ＪＩ）。

実測ｆｌｌｆ：Ｃ，５５，３８：Ｈ，？、１２；Ｎ、　６．５０％Ｃ２ｏＨｓｏ ＮｚＯ＋Ｓ２：０．１０ＣＨｚＣｌｘ理論値：　Ｃ，５！’ｉ、４８：　ＩＩ、 　？、００；　Ｎ、　６．４４％下記の１２種類の化合物を、製造例５．６また は７　（遊離塩基または塩酸塩として使用）から、アルキル化剤としての適宜な ′ミカエル受容体“、酸スカベンジャーとして必要量のトリエチルアミン、およ び適切な溶剤、たとえばジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド または１，２−ジメトキシエタンを用いて、実施例３０に記載のものと同様な方 法で得た。

製造例５およびメチルビニルケトンを用いて、ガムとして得た。Ｒｒｏ、２１（ ＳＳ　４）。　［ｃｒｌ　ｏ”　＋　１９＠（ｃ−０，１，Ｃ）ＩｘＯＨ）。

実測値：　Ｃ，６５，０１：　Ｈ，（ｉ、５８　；　Ｎ、　６．８８％Ｃ＝＋Ｈ ｘ。Ｎ　、ＯＮ　Ｓ　理論［：　Ｃ，６４，５８、Ｈ，？、７４　、　Ｎ、　７ ．１７％δ（ＣＤＣＩ、）：　１．コ５（３Ｈ，ｔ）、１．５０−１．８０（４ Ｈ，ｍ）、２．１８（コＨ，ｓ）、２．４５−２．７６（６Ｈ，ｍ）、２．９５ （２Ｈ，ｑ）、３．１０−：１．３Ｂ（）Ｈ，；）、６．９８−７．０３（２Ｈ ，ｍ）、フ、：１０（ＬＨ，ｄ）、７．４０（ＬＨ，ｓｓ）、８．２２（ＬＨ， ｂｒ　！り。

製造例５および【−ブチル７′クリレートを用いて、ガムとして得た。Ｒ「０゜ ６０　（ＳＳ　４）。　１ｃｒｌ、、ｉｓ　ト４２’　（ｃ＝０．１．、ＣＨｓ ＯＨ）。

実測１：　Ｃ，Ｇ１．９７　：　１１．７．、（＋７　：　Ｎ、　５．９３蔦Ｃ ２ｄｌｓｇ？’ｈＣＬＳ　；０．２５ＣＩ（２ＣＩｚ理論鎮：　Ｃ，（ｉｌ、！ ’ｌ！Ｊ　：　Ｈ，７，８３：　Ｎ、　５．９６罵Ｒｆ　Ｏ，＝Ｉ６　（ＳＳ　 ４）。ｒａ］＋、”　＋３９°（ｃ　−０，１，ＣＨｓＯＩＩ）。

実ｆｉｌ１Ｍ　：　Ｃ，６０，４９；　Ｈ，８，０２；　Ｎ、　９．１１％Ｃ： ｒ＝ＩＩｓｓＮｓＯｓＳ　；０．３３１ｈＯ；Ｏ，１２５ＣＩｈＣ１２理論（Ｍ ’ｉ　：　Ｃ，（ｉｏ、り２　；　Ｈ，？、８４　：　Ｎ、　９．６３％６（Ｃ ：Ｄｃｌ、）：　１．４２（：ＩＨ，ｔ）、　１＋５８−７．０４−７．１０（ ２１，ｍ）、７−３２（ＩＩＩ、ｄ）、７．４４（１）Ｉ、ｓ）、８．２２（Ｌ Ｈ，ｂｒ　咋型造例５およびアクリル７′ミドを用いて、泡状物として得た。Ｒ ｆ　０．３５　（ＳＳ　〕１）　。　Ｉ　ａｌ　＋、”　＋５５”　（ｃ＝０． 　１．　ＣＩＬＯＨ）　。

実測鎖：　Ｃ，５り、３２　：　Ｊｌ、　７．３８　：　Ｎ、　９．８５＄Ｃ、 。ＨｖｖＮｓＯｌＳ　：　０．４０１ｈＯ：　０．０８３ＣＨｘＣＩ　２　；　 ０．２５Ｃ＝ＨｉＯＨ理論値：Ｃ，５９，２７：ＩＩ、　７．６０：Ｎ、　１０ ．０７％製造例５およびビニルスルホンアミドを用いて、泡状物として得た。、 ＲｒＯ。

３７（ＳＳ４）。［（ＺＪ　ｕ”　＋４８”　（ｃ−０，、Ｌ、ＣＨｓＯＨ）、 。

実測値：　Ｃ，５２，６７；　Ｉｌ、　６．９２　；　Ｎ、　９．３９％ＣＩＪ ＩＨＮｘ（ＬＳｚ：Ｏ，１ＯＣＨ２Ｃ１２理論値：　Ｃ，５２，６０、１（、６ ，７５：　Ｎ、　９．６４％１１．１０（ｌ）Ｉ、ｂｒ　ｓ）。

製造例５および２−ビニルピリジンを用いて、泡状物として得た。ＲｆＯ，５７ （ＳＳ　４）。　ｒｃｔ　ｌ　、、”　４−２８＠（ｃ　＝０．１．　Ｃ１１３ ０Ｈ）。

実測値・Ｃ，６５，９７：　］（、７，３４、Ｎ、　９．（ｉ２％Ｃ＋：、＋Ｈ １＋ＮｔＯｚＳ：０．６７Ｈ２０理論値：　Ｃ，６５，８６；　Ｈ，７，４５： 　Ｎ、　９．６０％δ（ＣＤＣ１３）：　１．４２（：ＩＨ，ｔ）、１．６５− ２．００（４Ｈ，ｍ）、２．５５（ＬＨ，ｍ）、２．７５−３．０５（５Ｈ，ｍ ）、コ＋１４−３．３５（７Ｈ，ｍ）、３．４２−３．５４（２Ｈ，ｍ）、７． ０５−７．１０（２Ｈ，ｍ）、７．１５−７．２８（２Ｈ，ｍ）、？、：１５（ １１（、ｄ）、７．４６（１１，ｓ）。

実施例３７Ａおよび３７Ｂ ５Ｊ造例５およびフェニルビニルスルホキシドを用いて得たジアステレオ異性体 混合物をシリカゲル上での一般的なカラムクロマトグラフィーにより分割して、 表題化合物をジアステレオ異性体１およびジアステレオ異性体２として得た。た だしいずれの異性体がいずれの表題化合物に対応するかは確認しなかった。

ジアステレオ異性体１ ｔ８状物として得た。Ｒｒ　Ｏ，５２（ＳＳ　４）、Ｃａ１−”　＋　１１７’ 　（ｃ−０、Ｌ　ＣＩＩ、ＯＨ）　、。

実測値・Ｃ，６３，７４＋　ＩＣ６，５７、Ｎ、　５．７２％Ｃ７，１ＩｓｌＮ ｚＯ＊Ｓ２　理論値・Ｃ，６３，５１：比６．８２　；　Ｎ、　５．９３％δ（ ＣＤＣＩ＊）　１＋４２（コｏ、ｔ）、１．６０−１．９５（５Ｈ，ｍ）、２． ３ｏ（ＬＨ，ｍ）、２．６５（ＩＩＩ、ｍ）。

２．８５（ＬＨ，ｍ）、　２．９４−３．１０（４Ｈ，ｍ）、　３．２０−３． ４０（６８，ｍ）。

３．６０（ＬＨ，ｍ）、７．０５（ＬＨ，ｄ）、７．２０（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）、 ７．３２（ＬＨ，ｄ）。

７．４８（ＩＨ，ｓ）、７．５５−７．６０（コＨ，ｍ）、７．６６−７．７０ （２Ｈ，ｍ）。

８．１３（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）。

ノアステレオ異性体２ 名状物とＬで得た。Ｒｆ　Ｏ，４８（ＳＳ　４）。ｌ’ａｌ　、ｚＳ−３７°（ ｃ＝０．１゜Ｃ１１ＹＯＨ）。

実測値：　Ｃ，６２，３９；　Ｈ，６゜２９　：　Ｎ、　５．３４％Ｃ，：５８ ３２Ｎ＝Ｏ＋Ｓ２：０．１４ｃＨ）ＩＣ１２理論１ｉ＠：　Ｃ，６２，２８：　 Ｉｔ、　６．６６　：　Ｎ、　５．７８％６（ＣＤＣＩ、）：　１．４２（ＩＨ ，ｔ）、　１＋５５−１．９５（４Ｈ，ｍ）、　２．３５（ＬＨ，ｍ）。

２．６５（１Ｍ、ｍｌ、２．７０（ｌ）ｉ、ｍ）、２．９４−３．２０（６Ｈ， ｍ）、３．２５−３．４０（６Ｈ，ｍ）、　５ｊＯ（０，２８Ｈ，ｓ、ＣＨ２Ｃ ｌ、）、７．０５−７．１０（２Ｈ，ｍ）。

７．３５（１Ｂ、ｄ）、　７．４０（ＩＨ，ｓ）、　７．５６（３Ｂ、ｍ）、　 ７．６５−７．７０（２）１．ｍ）。

８．１９（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

実施例３８ ：￥：！Ｊ：ｊｉ例６およびメチルビニルケトンを用いて、ガムとして得た６Ｒ ｆ０．６０Ｃ８Ｓ　４）　、、ｂｒｌ　ｕ”　＋ｂ’　（ｃ−０，１，ＣＨｘＯ Ｈ）。

実測Ｖｉ、　Ｃ，６７，６４：　Ｈ，６，８６、Ｎ、　６．２０％Ｃ，，ｄｌ、 ＋ｏＮ：０＝Ｓ；０．ｌ０ＣＩ−ｈｃ　Ｌ　理論値：　Ｃ，６７，４３：　Ｈ， ６，８１：　Ｎ、　６．２７％Ｊ（ＣＤＣＩ、）：　１．４５−１．８０（４８ ，ｍ）、　２．２０（３Ｈ，！り、　２．４−２−２．７４（５Ｈ，ｍ）。

３．１５−３．２０（５Ｂ、ｍ）、３．２５−１．３５（ＬＨ，ｍ）、３．４０ −３．４２（２Ｈ，ｍａ）。

５＋３０（０，２０Ｈ，ｓ、ＣＨ，Ｃ１，）、６＋９２（１１（、ｄ）、７＋０ ０（ＬＨ，ｄ）、７．２２−７、：１８（２Ｈ，ｍ）、７．５５−７．７０（３ Ｈ，ｍ）、７．９６（２Ｈ，ｄ）、８．０８（１１１，ｂｒ　ｓ）。

製造例６およびＮ、Ｎ−ジメチルアクリルアミドを用いて、泡状物として得た。

Ｒｒ　Ｏ，１１０（ＳＳ　１１）。　ｒｆｆｌ　ｎ”　＋３３’　（ｃ＝０．　 ｔ、Ｃ１１３０Ｈ）。

実測値：　Ｃ，６５，７５；　Ｈ，７，０７；　Ｎ、　８．８３％Ｃ２ＪＩｘｘ ＮｖＯｘ；０．０５ＣＩ２ＣＩ　２　Ｆｉｌ！論値：　Ｃ，６５，６８、Ｈ，？ 、ＩＩ　；　Ｎ、　８．８２％６（ＣＤＣＩ、）：　ｌ−４８−１，９６（４Ｈ ，ｍ）、　２．２０−２．３５（ＩＨ，ｍ）、　２．５０−２．８０（５Ｈ，ｍ ）、２．９８（３Ｈ，ｓ）、３．０４（：ＩＨｔｓ）、コ＋１０−３．４８（７ Ｈ，ｎ＋）。

５．３０（０，１ＯＨ，ｓ、ＣＩ、Ｃ１，）、　６．９２（ＬＨ，ｄ）、　７． ０２（ＬＨ，ｓ）。

７．２２（ＬＨ，ｄ）、７．：１０（ＬＨ，ｓ）、７．５２−７．７０（３Ｈ， ｍ）、７．９４−８．０５（３Ｈ，ｍ）。

製造例７およびＮ、Ｎ−ジメチルアクリルアミドを用いて、泡状物として得た。

ＲｒＯ１５８（ＳＳ　４）。

実測値：Ｃ，５５，５３：Ｈ，６，１８；Ｎ、　１０．６６％Ｃｌ１ｌＨ２１Ｂ 　ｒＮｘＯ；０．２０ＣＨ２Ｃ１２理論値：　Ｃ，５５，３０：　Ｈ，６，２２ ；　Ｎ、１０．６３％δ（ＣＤＣＩ３）：　１．５２−１．９０（４Ｈ，ｍ）。

２．２４−２．４３（ＩＩＩ、！！１１．　２．５５−２．９０（５Ｂ、ｍ）、 ２．９５（：ＩＨ，ｓ）。

１＋０２（３Ｈ，ｓ）、３．０８−１．２０（ＬＨ，ｓ）、３．２４−３．４３ （２Ｈ，ｍ）。

５、コＯ（０，４０）（、ｓ、Ｃ１ちＣ１，）、７．０５（１１，ｇ）、７．２ ２−７−２８（２Ｈ，ｍ）。

７．７０（ＩＩＩ、ｓ）、８＋３０（ＡＨ，ｂｒ　ｓ）。

製造例７およびＮ−メチルアクリルアミドを用いて、泡状物として得た。Ｒ「０ ．５４　（ＳＳ　４）　。　ｒａｌ、′ｈ　−ト　６６°　（ｃ＝０．　１．　 ＣＨｌＯＨ）　。

実測値　Ｃ，５５，５３：　１．ｒ、　５．９６　：　Ｎ、　１１．４２％Ｃ＋ ｔｌ（ｚ２Ｂｒ　Ｎｅｏ　Ｐ５論値：　Ｃ，５６，０５；　Ｈ，６，０９；　Ｎ 、　１１．５３％６（ＣＤＣＩ、）：　１．５３− １．９０（４１（、ｍ）、　２．１６−２ｊＯ（ＬＨ，ｍ）、　２．：１２−２ ．６４（５Ｂ、ｍ）。

２．７４（３８，ｄ）、　３．０３−３．１５（ＬＨ，ｍ）、　：１．１７−： １．３０（２Ｈ，ｍ）。

７．０２（ｌ）Ｉ、ｄ）、７．１６−７．３１（２Ｈ，ｍ）、７．６９（ＬＨ， ｓ）、８．０８＝８、コ０（２Ｈ，ｂｒ　ｍ）。

実施例１８（ｂ）に記載したｔ）のと同様な方法で、Ｖ造例５およびシクロペン タンカルボン酸を用いて泡状物として得た。Ｒｆ　Ｏ，６０（ＳＳ　４）。

実測値　Ｃ，６７，７４、Ｈ，８，５５、Ｎ、　６．８１％Ｃ１，Ｈｘ＋Ｎ６． ＯｙＳ　：０．　ｌ０ｃＩ（＝、ＣＩ　２　理論値　Ｃ，６７，５９：　Ｈ，８ ，３６；　Ｎ、　６．７９％Ｊ（ＣＤＣＩ３）＝　１．１０−１．９５（１４Ｈ ，ｍ）。

２．０８−２．２２（ＩＨ，ｍ）、　２．：１０−２．４２（２１（、ｍ）、　 ２．７０−２．９８（６Ｈ，ｍ）。

３．１６−３．５０（６Ｈ，ｍ）、５．コＯ（０，２０Ｈ，ｓ）、７．０２（Ｌ Ｈ，ｄ）、７．１０（ＬＨ，ｓ）。

７．３２（ＬＨ，ｄ）、　７．４２（１１，ｓ）、　８．３５（ＩＨ，ｂｒ　ｓ ）。

実施例４３ ジクロロメタン（２ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（０，２５ｍ１）の溶液を、３ −　［Ｎ−（２−１−ブトキシカルボニルエチル）−２（Ｒ）−ビ１フリジニル メ千ルｌ−５−（２−エチルスルホニルエチル）−１１（−インドール（実施例 ３２；２５０ｒｎｇ）の溶液に撹拌、水冷下に添加した。１時間後に冷却浴を取 り除き、撹拌を室温で１８時間続けた。トリフルオロ酢酸（０，５ｍ１）を追加 し、撹拌をさらに８時間続け、次いで減圧下に蒸発させた。残存するトリフルオ ロ酢酸を、減圧下で順次ジクロロメタン、酢酸エチルおよびジクロロメタンを用 いて、共沸蒸発させることにより１■生成物から除去し、ガムを得た。

・二のｍ製カルボン酸の試料（１００ｍｇ）を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ ール（３０ｍｇ）　、Ｎ−メチルモルホリン（０，１ｍ１Ｌおよび１−エチル− ３−ジメチルアミノプロピルカルポジイミド塩酸塩（５０ｍｇ）と共にジクロロ メタン（５ｍｌ）中で水浴冷却下に撹拌した。１０分後に塩酸メチル７′ミン（ １５ｍｇ）を添加し、０℃で１時間、次いで室温で１８時間、撹拌を続けた。反 応混合物をジクロロメタンで石釈し、水洗しく２回）、乾燥させ（Ｎ　ｕ　ｔ　 Ｓ　０４）、減圧下に蒸発させて、■生成質を油として得た。シリカゲル上にお いて、ジクロロメタン中のエタノールの溶′Ｉｒ１（０−１０％エタノール）で 溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（３２ｍｇ）をガ ムとして得た。ＲｒＯ，３５（ＳＳ　４）。　Ｉａｌ　ｏ”　＋３４°（ｃ＝０ ．１．ＣＨ３０Ｈ）。

実測値：　Ｃ，６０，５８：　Ｈ，７，３９：　Ｎ、　９．３６％Ｃｚ＋Ｈ１＋ Ｎ５ＯｓＳ；０．２０ＣＨ２Ｃ１２理論値：　Ｃ，６０，２６、Ｈ２７，４９； 　Ｎ、　９．９４％８．１５（ＩＨ，ｂｒ　ｇ）、　８．４４（ＬＨ，ｍ）。

実施例４４ 製造例３に記載したものと同様な方法で、実施例２３およびビニルスルホンアミ ドを用いて泡状物として得た。Ｒｆ　Ｏ，１９（ＳＳ　６）。（ｔｒ　１　ｎ” 　＋　５９”（ｃ＝０．１．Ｃ）ＬＯＨ）。

実測値・Ｃ，６１，４７；　Ｈ，７，１１：　Ｎ、　１１．１８％（：、５１１ １；、５Ｎ３０２ｓ：０．１８ＣＨ７ＣＬ　理論値　Ｃ，６１，４７：　Ｈ３６ ，８２：Ｎ、　１１．２０％δ（ＣＤＣ１１／ｃｏ、ｏＤ）　：　Ｏ−０６−０ −１５（２Ｈ，ｍ）　＃　Ｏ−４２−０，５４（２８＃　Ｉｎ）　＊　Ｏ−８０ −０，９０（１１１，ｍ）、　１．４２−１．８０（４１１，ｍ）、　１．８８ −２．００（ＬＨ，ｍ）、　２．１６−製造け１ 反応体を含有する２ｇＭ類の溶液を、Ｆ記に従って別個に調製した。Ｎ−ベンジ ルオキシカルボニル−Ｒ−プロリン（１，０ｇ）の、乾燥したジクロロメタン（ ２ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（１滴）中における溶液に、撹拌しながら オキサリルクロリド（０，５ｍ１）を添加し、得られた溶液を室温で１．５時間 撹拌した。溶液を減圧下に蒸発させ、残存する溶剤を高真空下で除去して、Ｎ− ベンジルオキシカルボニル−Ｒ−プロリン酸クロリドを得た。同時にエチルマグ ネシウムブロミトの溶液（エーテル中の３Ｍ溶液１．４ｒｎｌ）を、乾燥エーテ ル（１８ｍ１）中の５−ブロモインドール（鉤　７５ｇ）の溶液に撹拌しながら ５分間にわたって潤油した。混合物を室温で１０分間撹拌し、２時間加熱還流し 、−３０℃に冷却し、次いで乾燥エーテル（４ｍｌ）中の上記Ｎ−ベンジルオキ シカルボニル−Ｒ−プロリン酸クロリドの溶液を潤油し、次いでさらに１時間撹 拌を続けた。次いてエーテル（１２，５ｍ１）および飽和重炭酸ナトリウム水溶 液（６゜５　ｍ　ｌ　）を添加し、！！度を室温にまで上昇させた。さらに１０ 分間撹拌を続け、ρａ物を減圧下でｍ過した。固体を酢酸エチルで洗浄し、次い で溶液と洗液を合わせて水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させた（Ｍ　ｇ 　Ｓ　０４）。溶剤を減圧下に蒸発させて、油を得た。これをシリカゲル上にお いてクロマトグラフィー処理した。酢酸エチルで溶離して、表題化合物を泡状物 （０，８２ｇ）として得た。　ｉ’ａｌ　ｏ”　＋８９°　（ｃ　＝　０．１． 　ＣＨ３０Ｈ）。

実測値　Ｃ，５８，８５：　Ｈ，４，５１：　Ｎ、　６．３８％Ｃ７１ＨｕＢｒ Ｎ２０３　理論値：　Ｃ，５９，０２：　Ｈ，４，４８；　Ｎ、　６．５６％Ｌ ＲＭＳ　：ｍ／ｚ　（相対強度）　４２８　ＣＰｖ１’、　”Ｂｒを念む、５） ４２６　（Ｍ”。

７９Ｂ「を含む、５）、２２４　（１９Ｌ　２２２　（２１）、２０４　（６２ ）　、１６０　（６８）　、９１　（１００）。

製造例２ ３−（Ｎ−−ベンジルイーキシカルボニル−２（Ｒ）−ピロリジニルカルボニル ）−５−ブロモ−１■−インドール（製造例１　：０．６７ｇ、１．５７ｍｍｏ ｌ）を乾燥テトラしドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、室温で窒素下に、水素化 ホウ素リチウム（テトラヒドロ７ラニノ中の２Ｈ溶Ｍａ１．２ｍｌ、２．４ｍｍ ｏｌ）を話力１比た。反応混合物を室温で３時間撹拌し、１６時間加熱還流し、 次いで室温にまで放冷した。２Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を潤油し、次いで反応混合物 を酢酸エチルと水の間で分配した。分離した有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶 Ｈ！ｉ（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎ　ａ　２　Ｓ　 ０４）　、減圧下に蒸発させて、無色の油を得た。シリカゲル上においてジクロ ロメタンで溶Ｗｔするカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を油 （０，３２ｇ）として得た。Ｒｒ　Ｏ，２０（ＳＳ　ｌ）。

実測値・Ｃ，５９，９４：　Ｉｌ、　５．０７　；　Ｎ、　６．５８％Ｃ：＋１ ｆ、＋　Ｂ　ｒ　Ｎ、０２：０．１ＯｃＨｚｃ　ｌ　２理論（ｕ’ｉ　：　Ｃ， ６０，０８：　Ｈ，５，０７：　Ｎ、　６．６４％δ（ＣＤＣＩｓ）−旋光体（ ｒ　ｏ　ｔ　ａｍｅ　ｒ）の混合物　１．６３−１．９０（４Ｈ，ｍ）、２．６ ０−２．Ｅ１２（１１，ｍ）、３．１０−：１．２Ｂ（１１（、ｍ）、３．コＯ −３，５４（２Ｍ、ｍ）、　４．１８（ＬＨ，ｍ）、　５．１５−５．２５（２ Ｈ，ｍ）。

５ｊＯ（ｏ、２Ｈ，ｓ、ＣＨ，Ｃ１，）、　６．９ｏ　ｉｌσ６．９５（１１１ ，２ｘ　ｓ）、　７．０５−７．５０（７Ｈ，ｍ）、　７．７０　おＬσ７．８ ５（１１，２ｘ　ｓ）、　８＋２５（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

３−（Ｎ−−ペンシルオキシｉ）ルボニル−２（Ｒ）−ピロリンニルメチル）− ５−ブロモ−ＩＨ−インドール（製造例２：０．４３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、 エチルビニＪレスル小ニノ（０，１７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、）リーｏ−トリル ホスフィン（９１ｍｇ）　、酢酸パラジウム（Ｉ　Ｉ）（１６ｍｇ）、トリエチ ルアミン（０゜３１ｍ１）およびアセトニトリル（４ｍｌ）の混合物を、窒素下 に撹拌しながら１８時間加熱還流し、放冷し、次いで減圧下に蒸発させた。残渣 をシリカゲル上においてジクロロメタンからジグ１コ１コメタン・エタノール（ ９９：１．）の濃度勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表 題化合物を泡状物（０゜３４ｇ）として得た。Ｒｒ　Ｏ，８０（ＳＳ　２）、ｒ ａｌ　ｎ”　−５０°　（ｃ−０゜Ｌ、Ｃ１（３０１ｒ）　、。

実ＩＩＩＩＩ鎮Ｃ，６５，１６：　ＩＩ、　６．１７　：　Ｎ、　５．９７％Ｃ ２５Ｈ２ｓＮｚＯｎＳ：０．１２５ＣＬＣ１２理論値：　Ｃ，６５，１５；　Ｈ ，６，１５；　Ｎ、　６．０５％δ（ＣＤＣＩ、）−旋光体の混合物・ １．４２（）Ｈ，ｔ）、　１．７０−１．８８（４Ｈ，ｍ）、　２．７８（ＬＨ ，ｍ）。

３．０５−：１．４８（５Ｈ，ｍ）、　４．２０（ＩＨ，ｍ）、　５．１６−５ ．２８（２Ｈ，ｂｒ　ｑ）。

５、コＯ（０，２５Ｈ，ｓ、ＣＨ，Ｃ１，）、６．６４−７．８２（ＩＨ，ｍ） 、６．９６　おｌσ　７．０５（ＬＨ。

２　ｘ　ｓ）、７．３０−７．４５（７Ｈ，ｍ）、７．５５−７．８０　１よσ 　１１．００（２Ｈ，ｗｒ　ｌ；１０ｇ）、８．３２（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）。

これは製造例３に２１ｉしたものと同様な方法で、ただしエチルビニルスルホン の代わりにフェニルビニルスルホンを用いて得られた。粗生成物をシリカゲル上 においてヘキサン中の酢酸エチルの濃度勾配（２０−６０％酢酸エチル）で溶離 するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を泡状物として得た。

Ｒｒ　０．３０　（ＳＳ　３）。ｒｃｒｌ　Ｉｌ！ｓ５７＠（ｃ−０，１，Ｃｌ ３０Ｈ）。

実測値・Ｃ，６９，６２；　Ｉ−ｆ、　５．６２　：　Ｎ、　５．５８％Ｃｙｑ ｌｌｚ＊Ｉ’ｈＯ１Ｓ　理論値・Ｃ，６９，５８＋　１−１．５．６４　：　Ｎ 、　５．５９％δ（Ｃｒ）Ｃ１ｘ）−旋光体の混合物・１、フｏ−１，９０（４ Ｈ，ｍ）、２．７２（ＩＨ，ｍ）、３．１６−コ・５０（コ）Ｉ、ｍ）、４．１ ８（ＬＨ，ｍ）、５．１８（２８，ｑ）、６．７０−７．００（２Ｈ，ｍ）。

７．２８−７．６０（ＩＯＨ，ｍ）、７．６８−８．００（４Ｈ，ｍ）、８．２ ５（ＬＨ，ｂｒ　ｓｉ）。

欄馳− ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル）−５− （２−エチルスルホニルエチニル）−１Ｈ−インドール（製造例３；１６０ｍｇ 、０．３５ｍｒｎｏ　Ｉ）の、エタノール（５ｍｌ）中における溶液を炭素上１ ０％０％バランラム５０ｍｇ）上で１５ｒ＞、ｓ、ｉ、（１，０４ｂａｒ）にお いて室温で１８時間７Ｒ素化し、次いで濾過した。濾液を減圧下に蒸発させて、 泡状物を得た。これをシリカゲル上において０．８８０アンモニア水：メタノー ル：ジグ１コ１１１メタンの濃度勾配（０・１０・９０−１・１ｏ・９０）で溶 離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を名状物（７０ｍｇ ）として得た。

Ｒｒ　０．３０　（ＳＳ　４）、ｒｃｒｌ　１．２Ｓ１１’　（ｃ＝０．１．　 ＣＨｓＯＨ）。

実測値・Ｃ，６３，１３、Ｈ，１，３７、Ｎ、　８．５５蔦Ｃ１７１１，、Ｎ２ ０２Ｓ：０．０５ＣＩ（２Ｃ１２理論ｖｉ：　Ｃ，６３，０７：　ＩＬ　７．４ ８　；　Ｎ、　８．１；３％δ（ＣＤＣＩ、）：　１．コ５（コＨ，ｔ）、１． ６５−塩酸塩は、上記の水素化をアセチルクロリド（１，１当量）の存在下で実 施し、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に蒸発させることにより得られ、↑■ 製塩は後続反応に使用するのに十分な純度のものであった。

表題化合物の？ｌ製塩酸塩（２，２ｇ）は製造例３に記載したものと同様な方法 で、３−（Ｎ−ペンシルオキシ１）ルボニル−２（Ｒ）−ピロリジニルメチル） −５（２−フェニルスルホニルエチニル）−１Ｈ−インドール（製造例４，２゜ ８１、Ｌ　５．６ｍｍｏ　ｌ）を用いて得られ、後続反応に使用するのに十分な 純度のものであった。

試料（３００ｍｇ）を酢酸エチルと２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液の間で分配した。

分離した有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎ　ａ　ｙ　Ｓ　０４）　、減 圧下に蒸発させて、白色泡状物を得た（２７０ｍｇ）。和製のｔＩＮ塩基をシリ カゲル上において、まＣジクロロメタンで、次いで０．８８０アンモニア水：メ タノール・シフ１コロメタンの濃度勾配（０：１０・９ｏ−１・１ｏ・９０）で 溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を泡状物として得 た。Ｒｆｏ、１５（ＳＳ４）。　［α１７、”　−７’　（ｃ＝０．　ｌ、ＣＩ Ｉ、０ｌ−ｒ）　。

実ＩＩＩすｌ＋ｌｆ　：　Ｃ，６６，６６；　Ｈ，６，２７；　Ｎ、７．４０％ Ｃ：＋ＩＩｚ４Ｎ２０ｚＳ；０．５０１１．Ｏ理論（Ｍ　：　Ｃ，６６，８１： 　Ｉｌ、　６．６８　：　Ｎ、　７．４２％表題化合物を下記のいずれかの方法 で装造した。

−（−ｄよ 製造例２の表題化合物（１０，Ｏｇ、２４．２ｍｍｏ　ｌ）および木酢酸中の臭 化水素の溶液（３６％ｗ／ｗ：１７ｍ１）の混合物を約ｏ℃で１時間撹拌し、次 いて減圧下に溶剤を除去し１、残渣をトルエンと共沸させた。得られた油をジク ロロメタンと２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液の間で分配し１次いで有機相を分離し、 さらに水用のジクロロメタン抽出液と合わせて、乾燥させ（ＮａｚＳＯｓ）　、 減圧下に蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上において、０．８８０アンモニア 水・メタノール　ジクロロメタンの溶剤１麿勾配（０・５・９５−２・５・９５ ）で溶＋ＩｉｔするｉＪラムク１コマトゲラフイーにより精製し、表題化合物を 油（２，０１ｇ）として得た。Ｒｆ　Ｏ，ＬＯ（ＳＳ　４）。ｒａｌ　、”　− ９°　（Ｃ＝０．１．　ＣＩ（ｓｏｌｌ）。

実測値：　Ｃ，５４，７５；　Ｈ，５，４１：　Ｎ、　！Ｊ、６３％Ｃ＋、ｌｌ ＋ｈＢ　ｒＮｚ：０．２０ＣＩＩｔＣＩｔ　ｆ！ｌ論値：　Ｃ，５４，８４；　 Ｈ，５，３７：　Ｎ、　９．６Ｔ％δ（ＣＤＣＩ、）　＝　１．３５−１．５０ （１Ｂ、ｍ＋）　、１＋６８−１．９８（３Ｈ，ｍ）　。

２．４５（１８，ｂｒ　Ｂ）、２．７２−２．９２（コ）（、ｍ）、２．９６− ３．０８（ＬＨ，ｌ１ｌ）　ｅ　コ、２８−製造例２の表題化合物（５，０ｇ、 １２．　１ｍｍｏ　Ｉ）の、ジクｏロメタン中におけろ溶液を、三フッ化ホウ素 エーテレート（１７，１５Ｌ　Ｌ４．９ｍｌ。

１２．１ｍｍｏ　ｌ）おコ−びエタンチオール（２１，４ｇ、２５．５ｍ１．３ ４４１ηｍｏｌ）の肝合物に撹拌しながら室１で減圧下に添加した。６８時間後 に反応Ｍ合物を１０％炭酸ナトリウム水溶液に注入し、次いで酢酸エチル（４０ ０ｍｌで３回）で抽出した。乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、合わせた抽出液を減圧 下に蒸発させ、次いて１Ｈ生銭物をシリカゲル」、において、０．８８０７ンモ ニア水：メタノール　シクロロノクン（１：　ｔｏ　：　９０）で溶離するカラ ムクロマトグラフィー処理し、表題化合物を名状物（２，１０ｇ）として得た。

Ｒｆ　Ｏ，１０（ＳＳ４）。Ｉａ］１、”　−１２”　（ｃ＝０．１、ＣＨｓＯ Ｉ（）。

実測値：　Ｃ，５５，０４：　Ｈ，５，２９；　Ｎ、　９．８３％Ｃ＋ｔｌｌ　 ＋ｉＢ　ｒ　Ｎｔ：０．０６Ｃ）１２Ｃｌ　２　理論１８　：　Ｃ，５５，１０ ：　Ｉｌ、　５．３５：　Ｎ、　９．８３％５．３０（０，１２Ｈ山ＣＩ、Ｃ１ ，）、　７７−０６（Ｌ、！り、　？＋２２−７ｊＯ（２Ｈ，連）。

７．７５（ＬＨ，ｓ）、ａ、コア（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

・　生物学的活性 下記の表は、本発明の一連の化合物についてのイヌの摘出された伏在静脈片に対 するインビトロ活性を示す。ＥＣ５ｏは、それが生じる最大収縮の５０％を引き 起こす化合物１ｒｆを表す。

表 本発明の数種の化合物、たとえば実施例８および１３につき、意識のあるイヌに おいて試験を行い、最高１ｍｇ／ｋｇ（ｌ脈内）の用量で不都合な急性毒性の徴 候は見られなかった。

フロントページの続き （７２）発明者　ウィスイーズ、マーティン・ジェームズイギリス国ケント　シ ーティー１３・９エヌジェイ、サンドイッチ、ラムズゲート・ロード（番地なし ）ファイザー・セントラル・リサーチ

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）の化合物； ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）またはそれらの薬剤学的に受容しうる 塩類［式中の Ｒ１は、（Ｒ３ＣＯ）Ｃ１−Ｃ３アルキレン；（Ｒ４Ｏ２Ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルキ レン；（Ｒ５Ｒ５ＮＯＣ）Ｃ１−Ｃ３アルキレン；（Ｒ６Ｒ６ＮＯ２Ｓ）Ｃ１− Ｃ３アルキレン；［Ｒ３Ｓ（Ｏ）ｍ］Ｃ１−Ｃ４アルキレン；（Ｒ７Ｏ）Ｃ２− Ｃ４アルキレン；（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキレン；（アリ ール）Ｃ１−Ｃ４アルキレン；（ヘテロアリール）Ｃ１−Ｃ３アルキレン；所望 によりＨＯで置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル；所望によりアリ ールで置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルケニル；Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニ ル；またはＣ３−Ｃ６アルキニルであり； Ｒ２は、Ｈ；ハロ；Ｆ３Ｃ；ＮＣ；Ｒ８Ｒ９ＮＯＣ；（Ｒ８Ｒ９ＮＯＣ）Ｃ１− Ｃ３アルキレン；Ｒ３Ｒ９ＮＯ２Ｓ；（Ｒ８Ｒ９ＮＯ２Ｓ）Ｃ１−Ｃ３アルキレ ン；Ｒ１０Ｓ（Ｏ）ｍ；「Ｒ１０Ｓ（０）ｍ」Ｃ１−Ｃ３アルキレン；Ｒ１２Ｃ ＯＮ（Ｒ１１）；「Ｒ１２ＣＯＮ（Ｒ１１）」Ｃ１−Ｃ３アルキレン；Ｒ１０Ｓ Ｏ２Ｎ（Ｒ１１）；「Ｒ１０ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）」Ｃ１−Ｃ３アルキレン；Ｒ８ Ｒ９ＮＯＣＮ（Ｒ１１）；「Ｒ８Ｒ９ＮＯＣＮ（Ｒ１１）」Ｃ１−Ｃ３アルキレ ン；Ｒ１０Ｏ２ＣＮ（Ｒ１１）；「Ｒ１０Ｏ２ＣＮ（Ｒ１１）」Ｃ１−Ｃ３アル キレン；Ｒ１３（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ；またはＲ７Ｏであり； Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキ レン；（アリール）Ｃ１−Ｃ３アルキレン；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；または アリールであり； Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキ レン；（アリール）Ｃ１−Ｃ３アルキレン；またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルで あり； Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ３−Ｃ７シ クロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキレン；（アリール）Ｃ１−Ｃ３アルキレン；お よびＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選ばれるか；または Ｒ５とＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−７員複素環を形成し、 これらは所望によりさらに０、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、 およびＮ（Ｃ１−Ｃ５アルカノイル）から選ばれる異種原子結合を含んでいても よく； Ｒ７は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３ア ルキレン；（アリール）Ｃ１−Ｃ３アルキレン；Ｃ１−Ｃ７シクロアルキル；ま たはアリールであり； Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ３−Ｃ７シ クロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキレン；（アリール）Ｃ１−Ｃ３アルキレン；お よびＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選ばれるか；または Ｒ８とＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−７員複素環を形成し、 これらは所望によりさらにＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、 およびＮ（Ｃ１−Ｃ５アルカノイル）から選ばれる異種原子結合を含んでいても よく； Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ５アルキル；（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アル キレン；（アリール）Ｃ１−Ｃ３アルキレン；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；また はアリールであり； Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ３−Ｃ ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキレン；（アリール）Ｃ１−Ｃ３アルキレン ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；およびアリールから選ばれ；ＲＩ３は、Ｒ８Ｒｇ ＮＯＣ；Ｒ８ＲｇＮＯ２Ｓ；Ｒ１０Ｓ（Ｏ）ｍ；Ｒ１２ＣＯＮ（Ｒ１１）；Ｒ１ ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）；Ｒ８ＲｇＮＯＣＮ（Ｒ１１）；およびＲ１０Ｏ２ＣＮ（ Ｒ１１）から選ばれ；これらにおいてＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２ は上記において定めたものであり； ならびに ｋ、ｍおよびｎはそれぞれ柱立して０、１および２から選ばれる］。
2. ２．請求項１に記載の化合物であって、Ｒ１が、（Ｒ３ＣＯ）Ｃ１−Ｃ２アルキ レン；（Ｒ４Ｏ２Ｃ）Ｃ１−Ｃ２アルキレン；（Ｒ５Ｒ６ＮＯＣ）Ｃ１−Ｃ２ア ルキレン；Ｒ５Ｒ６ＮＯ２ＳＣＨ２ＣＨ２；［Ｒ３Ｓ（Ｏ）ｍ］Ｃ１−Ｃ２アル キレン；（Ｒ７Ｏ）Ｃ２−Ｃ３アルキレン；（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）ＣＨ ２；（フェニル）Ｃ１−Ｃ２アルキレン；（ピリジル）Ｃ１−Ｃ２アルキレン； 所望によりＨＯで置換されていてもよいＣ５−Ｃ６シクロアルキル；所望により フェニルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ５アルケニル；またはシクロヘキセニ ルであり；Ｒ２が、Ｒ９ＮＨＯＣ；（Ｒ９ＮＨＯＣ）Ｃ１−Ｃ２アルキレン；Ｒ ９ＮＨＯ２Ｓ；（Ｒ９ＮＨＯ２Ｓ）Ｃ１−Ｃ２アルキレン；Ｒ１０ＳＯ２；（Ｒ １０ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ２アルキレン；Ｒ１２ＣＯＮＨ；（Ｒ１２ＣＯＮＨ）Ｃ１ −Ｃ２アルキレン；Ｒ１０ＳＯ２ＮＨ；（Ｒ１０ＳＯ２ＮＨ）Ｃ１−Ｃ２アルキ レン；またはＲ１３ＣＨ＝ＣＨであり；Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリー ルであり；Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキルまたは（アリール）Ｃ１−Ｃ３アルキレン であり；Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから 選ばれ；Ｒ７がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ｋが１であり；かつｍが１ または２である化合物。
3. ３．請求項２に記載の化合物であって、Ｒ１が、Ｒ３ＣＯＣＨ２；Ｒ３ＣＯＣＨ ２ＣＨ２；Ｒ４Ｏ２ＣＣＨ２；Ｒ４Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２；Ｒ５Ｒ６ＮＯＣＣＨ２ ；Ｒ５Ｒ６ＮＯＣＣＨ２ＣＨ２；Ｒ５Ｒ６ＮＯＣＣＨ（ＣＨ３）；Ｒ５Ｒ６ＮＯ ２ＳＣＨ２ＣＨ２；Ｒ３Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ２ＣＨ２；Ｒ７ＯＣＨ２ＣＨ２；Ｒ７Ｏ ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２；Ｒ７ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２；シクロプロピルＣＨ２；シ クロブチルＣＨ２；シクロペンチルＣＨ２；ベンジル；フェニルＣＨ２ＣＨ２； フェニルＣＨ（ＣＨ３）；ピリジルＣＨ２；ピリジルＣＨ２ＣＨ２；シクロペン チル；ヒドロキシシクロペンチル；アリル；ペンチニル；シンナミル；またはシ クロヘキセニルであり；Ｒ２がＲ１０ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２またはＲ５ＮＨＯ２Ｓ ＣＨ＝ＣＨであり；Ｒ３がメチルまたはフェニルであり；Ｒ４が（ＣＨ３）３Ｃ またはベンジルであり；Ｒ５およびＲ５がそれぞれ独立してＨまたはメチルから 選ばれ；Ｒ７がＨまたはメチルであり；Ｒ９がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであ り、かつＲ１０がＣ１−Ｃ５アルキルまたはアリールである化合物。
4. ４．請求項３に記載の化合物であって、Ｒ１が、ＣＨ３ＣＯＣＨ２ＣＨ２；（Ｃ Ｈ３）３ＣＯ２ＣＣＨ２ＣＨ２；ベンジルＯ２ＣＣＨ２；Ｈ２ＮＯＣＣＨ２ＣＨ ２；ＣＨ３ＮＨＯＣＣＨ２ＣＨ２；（ＣＨ３）２ＮＯＣＣＨ２ＣＨ２；Ｈ２ＮＯ ２ＳＣＨ２ＣＨ２；フェニルＳＯＣＨ２ＣＨ２；ＨＯＣＨ２ＣＨ２；ＣＨ３ＯＣ Ｈ２ＣＨ２；シクロプロピルＣＨ２；シクロブチルＣＨ２；シクロペンチルＣＨ ２；フェニルＣＨ（ＣＨ３）；２−ピリジルＣＨ２；４−ピリジルＣＨ２；２− ピリジルＣＨ２ＣＨ２；シクロペンチル；２−ヒドロキシシクロベンチル；アリ ル；３−メチル−２−ブテニル；シンナミル；または３−シクロヘキセニルであ り；かつＲ２が、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２；フェニルＳＯ２ＣＨ２ＣＨ ２またはＨ２ＮＯ２ＳＣＨ＝ＣＨである化合物。
5. ５．好ましい立体異性体が式（ＩＡ）の２Ｒ−配置；▲数式、化学式、表等があ ります▼ＩＡを有する、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。
6. ６．請求項１−５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬剤 学的に受容しうる塩類、および薬剤学的に受容しうる希釈剤またはキャリヤーを 含む薬剤組成物。
7. ７．薬剤として使用される、請求項１−６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化 合物もしくはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類、またはそれらのいずれかを含 む薬剤組成物。
8. ８．請求項１−６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはそれらの薬 剤学的に受容しうる塩類、またはそれらのいずれかを含む薬剤組成物を、片頭痛 、またはそれに付随する状態、たとえば群発生頭痛、慢性発作性片側頭痛、もし くは血管障害に関連する頭痛、あるいはうつ病、不安、食事障害、肥満、または 薬物乱用の治療または予防処置のための薬剤の製造に使用する用途。
9. ９．請求項１−６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはそれらの薬 剤学的に受容しうる塩類、またはそれらのいずれかを含む薬剤組成物を、５−Ｈ Ｔ１様受容体の選択的アゴニストが指示される医学的状態の治療または予防処置 のための薬剤の製造に使用する用途。
10. １０．片頭痛、またはそれに付随する状態、たとえば群発生頭痛、慢性発作性片 側頭痛、もしくは血管障害に関連する頭痛、あるいはうつ病、不安、食事障害、 肥満、または薬物乱用の治療および予防のためにヒトを処置する方法であって、 有効量の請求項１−６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物もしくはそれら の薬剤学的に受容しうる塩類、またはそれらのいずれかを含む薬剤組成物で該ヒ トを処直することを含む方法。
11. １１．５−ＨＴ１様受容体の選択的アゴニストが指示される医学的状態の治療お よび予防のためにヒトを処置する方法であって、該ヒトを式（Ｉ）の化合物もし くはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類、またはそれらのいずれかを含む薬剤組 成物で処置することを含む方法。
12. １２．式（Ｉ）の化合物； ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）またはそれらの薬剤学的に受容しうる 塩類「式中の Ｒ１は、（Ｒ３ＣＯ）Ｃ１−Ｃ３アルキレン；（Ｒ４Ｏ２Ｃ）Ｃ１−Ｃ３アルキ レン；（Ｒ５Ｒ６ＮＯＣ）Ｃ１−Ｃ３アルキレン；（Ｒ５Ｒ６ＮＯ２Ｓ）Ｃ１− Ｃ３アルキレン；「Ｒ３Ｓ（Ｏ）ｍ」Ｃ１−Ｃ３アルキレン；（Ｒ７Ｏ）Ｃ２− Ｃ４アルキレン；（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキレン；（アリ ール）Ｃ１−Ｃ３アルキレン；（ヘテロアリール）Ｃ１−Ｃ３アルキレン；所望 によりＨＯで置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル；所望によりアリ ールで置換されていてもよいＣ３−Ｃ６アルケニル；Ｃ５−Ｃ７シクロアルケニ ル；またはＣ３−Ｃ６アルキニルであり； Ｒ２は、Ｈ；ハロ；Ｆ３Ｃ；ＮＣ；Ｒ８Ｒ９ＮＯＣ；（Ｒ８Ｒ９ＮＯＣ）Ｃ１− Ｃ３アルキレン；Ｒ８Ｒ９ＮＯ２Ｓ；（Ｒ８Ｒ９ＮＯ２Ｓ）Ｃ１−Ｃ３アルキレ ン；Ｒ１０Ｓ（Ｏ）ｍ；［Ｒ１０Ｓ（Ｏ）ｍ］Ｃ１−Ｃ３アルキレン；Ｒ１２Ｃ ＯＮ（Ｒ１１）；「Ｒ１２ＣＯＮ（Ｒ１１）」Ｃ１−Ｃ３アルキレン；Ｒ１０Ｓ Ｏ２Ｎ（Ｒ１１）；［Ｒ１０ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）］Ｃ１−Ｃ３アルキレン；Ｒ８ Ｒ９ＮＯＣＮ（Ｒ１１）；「Ｒ８Ｒ９ＮＯＣＮ（Ｒ１１）］Ｃ１−Ｃ３アルキレ ン；Ｒ１０Ｏ２ＣＮ（Ｒ１１）；「Ｒ１０Ｏ２ＣＮ（Ｒ１１）］Ｃ１−Ｃ３アル キレン；Ｒ１３（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ；またはＲ７Ｏであり； Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキ レン；（アリール）Ｃ１−Ｃ３アルキレン；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；または アリールであり； Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキ レン；（アリール）Ｃ１−Ｃ３アルキレン；またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルで あり； Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；（Ｃ３−Ｃ７シ クロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキレン；（アリール）Ｃ１−Ｃ３アルキレン；お よびＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選ばれるか；または Ｒ５とＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−７員複素環を形成し、 これらは所望によりさらにＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、 およびＮ（Ｃ１−Ｃ５アルカノイル）から選ばれる異種原子結合を含んでいても よく； Ｒ７は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３ア ルキレン；（アリール）Ｃ１−Ｃ３アルキレン；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；ま たはアリールであり； Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；（Ｃ３−Ｃ７シ クロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキレン；（アリール）Ｃ１−Ｃ３アルキレン；お よびＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選ばれるか；または Ｒ８とＲ９はそれらが結合している窒素原子と一緒に４−７員複素環を形成し、 これらは所望によりさらにＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、 およびＮ（Ｃ１−Ｃ５アルカノイル）から選ばれる異種原子結合を含んでいても よく； Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ５アルキル；（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アル キレン；（アリール）Ｃ１−Ｃ３アルキレン；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；また はアリールであり； Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ５アルキル；（Ｃ３−Ｃ ７シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキレン；（アリール）Ｃ１−Ｃ３アルキレン ；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；およびアリールから選ばれ；Ｒ１３は、Ｒ８Ｒ９ ＮＯＣ；Ｒ８Ｒ９ＮＯ２Ｓ；Ｒ１０Ｓ（Ｏ）ｍ；Ｒ１２ＣＯＮ（Ｒ１１）；Ｒ１ ０ＳＯ２Ｎ（Ｒ１１）；Ｒ８Ｒ９ＮＯＣＮ（Ｒ１１）；およびＲ１０Ｏ２ＣＮ（ Ｒ１１）から選ばれ；これらにおいてＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２ は上記において定めたものであり； ならびに ｋ、ｍおよびｎはそれぞれ独立して０、１および２から選ばれる］の製造方法で あって、式（ＩＩ）の化合物；▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式 中のＲ２およびｋは式（Ｉ）につき上記に定めたものである］の飽和複素環を下 記の反応によって選択的にＮ−アルキル化することを含む方法；（Ａ）式Ｒ１Ｘ の化合物「式中のＲ１は上記において定めたものであり、Ｘはハロ、Ｃ１−Ｃ４ アルカンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンス ルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシである」と、塩基の存在下 に、所望によりヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの存在下で反応させ； （Ｂ）アルデヒト−、ケトン−、もしくはカルボン酸−含有−Ｒ１前駆物質と、 還元剤の存在下に反応させるか、または反応させたのち還元剤で処理し（アルデ ヒドまたはケトンの場合）； （Ｃ）エポキシド含有−Ｒ１前駆物質と第三アミン塩基の存在下に反応させるか 、または“エチレンオキシド均等物”と反応させ；あるいは（Ｄ）α．β−不飽 和Ｒ３ＣＯ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ５Ｒ６ＮＯＣ−、Ｒ５Ｒ６ＮＯ２Ｓ−、Ｒ３Ｓ Ｏ−、Ｒ３ＳＯ２−、アリール−またはヘテロアリール含有−Ｒ１前駆物質［こ れらにおいてＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記において定めたものである］と 、所望により第三アミン塩基の存在下で反応させ；次いでそれぞれの場合、所望 により目的生成物の薬剤学的に受容しうる塩を形成する。
13. １３．請求項１２に記載の方法であって、（Ａ）Ｘがクロロ、ブロモまたはヨー ドであり、かつ塩基が炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭 酸カリウムまたはトリエチルアミンであり； （Ｂ）アルデヒド−またはケトン−含有−Ｒ１前駆物質の場合は還元剤がナトリ ウムシアノボロヒドリドであり、カルボン酸−含有−Ｒ１前駆物質の場合は還元 剤が水素化ホウ素ナトリウムであり；（Ｃ）第三アミン塩基がトリエチルアミン であり、“エチレンオキシド均等物”が炭酸エチレンであり；かつ （Ｄ）第三アミン塩基がトリエチルアミンである方法。
14. １４．請求項１２および１３に記載の方法であって、Ｒ１が、（Ｒ３ＣＯ）Ｃ１ −Ｃ２アルキレン；（Ｒ４Ｏ２Ｃ）Ｃ１−Ｃ２アルキレン；（Ｒ５Ｒ６ＮＯＣ） Ｃ１−Ｃ２アルキレン；Ｒ５Ｒ６ＮＯ２ＳＣＨ２ＣＨ２；「Ｒ３Ｓ（Ｏ）ｍ］Ｃ １−Ｃ２アルキレン；（Ｒ７Ｏ）Ｃ２−Ｃ３アルキレン；（Ｃ３−Ｃ７シクロア ルキル）ＣＨ２；（フェニル）Ｃ１−Ｃ２アルキレン；（ピリジル）Ｃ１−Ｃ２ アルキレン；所望によりＨＯで置換されていてもよいＣ５−Ｃ６シクロアルキル ；所望によりフエニルで置換されていてもよいＣ３−Ｃ５アルケニル；またはシ クロヘキセニルであり；Ｒ２が、Ｒ９ＮＨＯＣ；（Ｒ９ＮＨＯＣ）Ｃ１−Ｃ２ア ルキレン；Ｒ９ＮＨＯ２Ｓ；（Ｒ９ＮＨＯ２Ｓ）Ｃ１−Ｃ２アルキレン；Ｒ１０ ＳＯ２；（Ｒ１０ＳＯ２）Ｃ１−Ｃ２アルキレン；Ｒ１２ＣＯＮＨ；（Ｒ１２Ｃ ＯＮＨ）Ｃ１−Ｃ２アルキレン；Ｒ１０ＳＯ２ＮＨ；（Ｒ１０ＳＯ２ＮＨ）Ｃ１ −Ｃ２アルキレン；またはＲ１３ＣＨ＝ＣＨであり；Ｒ３がＣ１−Ｃ６アルキル またはアリールであり；Ｒ４がＣ１−Ｃ６アルキルまたは（アリール）Ｃ１−Ｃ ３アルキレンであり；Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６ アルキルから選ばれ；Ｒ７がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；ｋが１であり ；かつｍが１または２である方法。
15. １５．請求項１４に記載の方法であって、Ｒ１が、Ｒ３ＣＯＣＨ２；Ｒ３ＣＯＣ Ｈ２ＣＨ２；Ｒ４Ｏ２ＣＣＨ２；Ｒ４Ｏ２ＣＣＨ２ＣＨ２；Ｒ５Ｒ６ＮＯＣＣＨ ２；Ｒ６Ｒ６ＮＯＣＣＨ２ＣＨ２；Ｒ５Ｒ６ＮＯＣＣＨ（ＣＨ３）；Ｒ５Ｒ６Ｎ ０２ＳＣＨ２ＣＨ２；Ｒ３Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ２ＣＨ２；Ｒ７ＯＣＨ２ＣＨ２；Ｒ７ ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２；Ｒ７ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２；シクロプロピルＣＨ２； シクロブチルＣＨ２；シクロペンチルＣＨ２；ベンジル；フェニルＣＨ２ＣＨ２ ；フェニルＣＨ（ＣＨ３）；ピリジルＣＨ２；ピリジルＣＨ２ＣＨ２；シクロペ ンチル；ヒドロキシシクロペンチル；アリル；ペンチニル；シンナミル；または シクロヘキセニルであり；Ｒ２がＲ１０ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２またはＲ９ＮＨＯ２ ＳＣＨ＝ＣＨであり；Ｒ３がメチルまたはフェニルであり；Ｒ４が（ＣＨ３）３ Ｃまたはベンジルであり；Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立してＨまたはメチルか ら選ばれ；Ｒ７がＨまたはメチルであり；Ｒ９がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルで あり、かつＲ１０がＣ１−Ｃ５アルキルまたはアリールである方法。
16. １６．請求項１５に記載の方法であって、Ｒ１が、ＣＨ３ＣＯＣＨ２ＣＨ２；（ ＣＨ３）３ＣＯ２ＣＣＨ２ＣＨ２；ベンジルＯ２ＣＣＨ２；Ｈ２ＮＯＣＣＨ２Ｃ Ｈ２；ＣＨ３ＮＨＯＣＣＨ２ＣＨ２；（ＣＨ３）２ＮＯＣＣＨ２ＣＨ２；Ｈ２Ｎ Ｏ２ＳＣＨ２ＣＨ２；フェニルＳＯＣＨ２ＣＨ２；ＨＯＣＨ２ＣＨ２；ＣＨ３Ｏ ＣＨ２ＣＨ２；シクロプロピルＣＨ２；シクロブチルＣＨ２；シクロペンチルＣ Ｈ２；フェニルＣＨ（ＣＨ３）；２−ピリジルＣＨ２；４−ピリジルＣＨ２；２ −ピリジルＣＨ２ＣＨ２；シクロペンチル；２−ヒドロキシシクロペンチル；ア リル；３−メチル−２−ブテニル；シンナミル；または３−シクロヘキセニルで あり；かつＲ２が、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２；フェニルＳＯ２ＣＨ２Ｃ Ｈ２またはＨ２ＮＯ２ＳＣＨ＝ＣＨである方法。
17. １７．式（Ｉ）において、Ｒ１およびｋが請求項１２に定めるものであり、かつ Ｒ２がＣＨ２ＣＨ２Ｒ１３であり、Ｒ１３が請求項１２に定めるものである化合 物、またはそれらの薬剤学的に受容しうる塩類の製造方法であって、式（Ｉ）に おいて、Ｒ１およびｋが上記に定めるものであり、かつＲ２がクロロ、ブロモま たはヨードである化合物を、式ＣＨ＝ＣＨＲ１３［式中のＲ１３は上記に定める ものである］のアルケンと反応させ、次いで生成物を所望により還元し、かつ所 望により前者または後者の生成物の薬剤学的に受容しうる塩類を形成することを 含む方法。
18. １８．反応がへック反応条件下でトリ−Ｏ−トリルホスフィン、酢酸パラジウム （ＩＩ）およびトリエチルアミンを用いて行われ、かつ後続の還元が一般的な接 触水素添加または接触トランスファー水素添加により、パラジウムを触媒として 用い、かつ後者の場合は水素源として蟻酸アンモニウムを用いて行われる、請求 項１７に記載の方法。
19. １９．Ｒ１３がＣＨ３ＣＨ２ＳＯ２、フェニルＳＯ２、またはＨ２ＮＯ２Ｓであ る、請求項１７および１８に記載の方法。
20. ２０．生成した式（Ｉ）の化合物が式（ＩＡ）の２Ｒ−配置を有する立体異性体 である、請求項１−１９のいずれか１項に記載の方法。