JPH07505872A - サイクロスポリン誘導体含有医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 サイクロスポリン誘導体含有医薬組成物本発明は活性成分としてサイクロスポリ ン（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ）誘導体を含有し、多剤耐性症候群の処置に有用な 医薬製剤に関する。特に、本発明は（［３“−デスオキシ−３゛−オキソ−Ｍｅ Ｂｍｔ］　’　−［Ｖａｌ］　２−７クロスポリン（Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ） ）を活性成分として含む医薬製剤に関する。

癌細胞の化学療法剤に対する耐性は化学療法の失敗の主な原因である。癌細胞が 種々の化学療法剤、例えばアルカロイド、アントラサイクリン、アクチノマイノ ンＤ、アドリアマイシンおよびコルヒチンに対して交叉耐性となる場所で、人は 化学療法剤に対して“多剤耐性”を形成する。多剤耐性症候群は、多くの報告中 で、Ｐ−糖蛋白（Ｐｇｐ）と呼ばれる膜透過糖蛋白の過剰発現との相互作用と関 連している。サイクロスポリンは、多剤耐性症候群を戻すことが発見され、［３ ゛−デスオキシー３°−オキソ−ＭｅＢｍｔ］　’　−［Ｖａｌ］　２−シクロ スポリンが特に有効であることが発見された。［３゛−デスオキシー３°−オキ シ−ＭｅＢｍｔ］　’　−［Ｖａｌ］　２−シクロスポリンおよびその効用は、 欧州特許公開第２９６１２２号に詳述しである。

サイクロスポリンは、構造的に特徴のある環状、ポリ−Ｎ−メチル化ウンデカペ プチドの群を含み、一般に薬理学的、特に免疫抑制、抗炎症および／または抗寄 生虫活性を、それぞれ大きいまたは少ない割合で有する。サイクロスポリンは、 一般に水性媒体には非常に不溶性である。従って、薬剤の運搬が、簡便な使用を 可能にするのに充分な高濃度ででき、薬剤の身体への効率のよいそして一貫した 吸収ができる薬理学的に許容可能な担体の開発において、難題を抱えている。ま た特別なサイクロスポリンは、その投与および特にそのガレヌス製剤の製造にお いて、特別な問題がある。種特異的問題がまた薬剤生体学的利用能および患者容 量反応における変異性に関して発生している。これはまた、それを含むガレヌス 製剤の製造に関する非常に特異的な問題が存在する化合物（［３°−デスオキシ ー３°−オキソ−ＭｅＢｍｔ］　’　−［Ｖａ］、ｉ　２−シクロスポリン）に も当てはまる。

サイクロスポリンの製剤化に関する一般的な問題を解決するために、英国特許出 願第２２２２７７０Ａ号は、サイクロスポリンを含むガレヌス製剤を記載し、そ れはマイクロエマルジョンまたはマイクロエマルション予備濃縮物の形である。

これらの製剤は、親水層、親油層および界面活性剤を含む。親水層に関しては以 下の成分である：トランスフトール、グリコフロールおよび１．２−プロピレン グリコール。中鎖脂肪酸トリグリセリドは、親油層に好適であると記載されてい る。天然または水素化植物油およびエチレングリコールの反応生産物が界面活性 剤として記載されている。しかしながら、この英国特許出願は、はとんどの他の サイクロスポリンより親油性である（［３′−デスオキシ−３°−オキソ−Ｍｅ Ｂｍｔ］　’−［Ｖａｌ］　２−シクロスポリン）の製剤に関する問題は解決し ていない。

良好な生物学的利用能を有し、良好な内部対象変異性特性が得られる（［３°− デスオキシ−３゛−オキソ−ＭｅＢｍｔ］　’　−［Ｖａｌ］　２−シクロスポ リン）を含む安定な製剤が驚（ことに発見された。

従って、本発明は（［３°−デスオキシ−３゛−オキソ−ＭｅＢｍｔ］　’　− ゛［Ｖａｌ］　”　−シクロスポリン）を活性成分として含有し、担体媒質は（ １）親水層；（２）エステル転移した（ｔｒａｎｓｅｓｔｅｒｉｆｉｅｄ）エト キシル化植物油；および（３）界面活性剤を含む医薬組成物を提供する。好まし くは本製剤はマイクロエマルジョンまたはマイクロエマルション予備濃縮物の形 である。

本組成物は、驚くほど高い生体内利用能（既知のンク・ロスポリン製剤と比較し て約２倍）を有し、従って、（［３°−デスオキソ−３′−オキソ−ＭｅＢｍｔ ］　’　−［Ｖａｌコ２−シクロスポリン）の運搬されるべき濃度は減少できる 。本組成物はまた使用するのに簡便であり、効率のよいそして一貫した（［３′ −デスオキシ−３°−オキソ−ＭｅＢｍｔ］　’　−［Ｖａｌ］　２−シクロス ポリン）の吸収を可能にする。本組成物は、例えば化学療法を受けている癌患者 における多剤耐性症候群の処置に特に有用である。

好ましくは、本組成物は“マイクロエマルジョン予備濃縮物”、特にＯ／Ｗ（水 中油）型マイクロエマルジョンを提供する形である。しかしながら、組成物は、 水性層、好ましくは水を更に含むマイクロエマルジョンの形であり得る。

“マイクロエマルジョン予備濃縮物”は、本明細書では、自然に水性媒体、例え ば水または胃液中で経口投与後にマイクロエマルジョンを形成する製剤として定 義している。このようなマイクロエマルジョンの形は、上記の問題を解決するた めに非常に望まれている。

゛マイクロエマルジョグは、その成分を接触させた場合、自然に、または実質的 に自然に形成される不透明でないまたは実質的に不透明でないコロイド状分散物 である。マイクロエマルジョンは熱力学的に安定であり、約２０００Å以下の分 散粒子を含む。一般に、マイクロエマルジョンは直径約１５００Å以下、典型的 には１００から１０００人を有する小滴または粒子を含む。その内容を引用して 本明細書に包含する英国特許出願第２２２２７７０Ａ号に、更なる特徴付けが記 載されている。

“医薬組成物”は、個々の要素または成分がそれ自身薬理学的に許容可能であり 、特定の投与形態が予知される場合、その投与形態に好適なまたは許容可能なも のである。

エステル転移したエトキシル化植物油は担体媒体の１０がら８５重量％、更に好 ましくは２０から６０重量％、より好ましくは約２０重量％で含み得る。

界面活性剤は担体媒体の５から８０重量％、好ましくは１ｏがら７０％、更に好 ましくは２０から６０重量％、より好ましくは約６０％で含み得る。

親水相は担体媒体の１０から５０ＭＩｋ％、好ましくは１５がら４０重量％、よ り好ましくは約２０重量％で含み得る。

親水相は、トランスフトール（式Ｃ２Ｈ５［０（ＣＨ２）２］２　０Ｈを有’ｔ ’＋）、グリコフロール（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリ コールエーテルとしてまた既知）および１．２−プロピレングリコールまたはそ の混合物から選択し得、好ましくは１，２−プロピレングリコールである。親水 相は、更に親水性共成分、例えばエタノールを含み得る。共成分は一般に親水相 の他の成分の部分的置換として存在する。エタノールの成分としての使用は本質 ではないが、組成物をソフトゼラチン、カプセル化形態に製造しなければならな い場合、特に有利であることが発見された。なぜなら、保存特性が改善され、特 にカプセル化法の後のサイクロスポリン沈澱の危険性が減少する。従って、保存 期間安定性は、親水相の付加的成分としてのエタノールまたは他のこのような共 成分を使用することにより延長し得る。エタノールは親水相の０がら６０重量％ 、好ましくは２０から５５重量％および更に好ましくは約５５重量％含み得る。

活性成分は、好ましくは組成物の５から１５重量％、更に好ましくは約１０％存 在する。

好適なエステル転移したエトキシル化植物油は、種々の天然植物油（例えばトウ モロコシ油、仁油（ｋｅｒｎｅｌ　ｏｉｌ）、アーモンド油、ビーナツツ油、オ リーブ油、大豆油、ヒマワリ油、ベニバナ油およびヤシ油またはそれらの混合物 ）と、平均分子量２００から８００のポリエチレングリコールを、触媒の存在下 反応させ又得られ得る。これらの方法は既知であり、例は米国特許第３２８８８ ２４号に記載されている。エステル転移したエトキシル化トウモロコシ油が特に 好ましい。

エステル転移したエトキシル化植物油は既知であり、商品名ラブラフイル（Ｌａ ｂｒａｆｉｌＸエイチ・フィドラー、レキシコン・デル・ヒルフストツフエ、第 ３版、２号、７０７頁参照）の名前で商業的に入手可能である。例はラブラフイ ルＭ２１２５Ｃ８（トウモロコシ油から得られ、酸価が約２以下、鹸化価が１５ ５から１７５、ＨＬＢ価が３から４、ヨウ素化が９０から１１０である）および ラブラフイルＭ１９４４Ｃ３（仁油がら得られ、酸価が約２、鹸化価が１４５か ら１７５およびヨウ素価が６０から９０である）である。ラブラフイルＭ２１３ ０Ｃ３（ＣＩ２−１８グリセリドおよびポリエチレングリコールのエステル転移 生産物であり、融点約３５から４０℃を有し、酸価が約２以下、鹸化価が１８５ がら２００およびヨウ素価が約３以下）もまた使用し得る。好ましいエステル転 移したエトキシル化植物油は、ラブラフイルＭ２１２５Ｃ３であり、例えばガテ フォッセ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）、サンーブリエ・セデックス（Ｓａｉｎｔ− Ｐｒｉｅｓｔ　Ｃｅｄｅｘ）、フランスから得られ得る。

界面活性剤は、天然または水素化ヒマシ油およびエチレンオキシドの反応産物を 含み得る。天然または水素化ヒマシ油は、エチレンオキシドと、モル比的１：３ ５から約１＝６０で反応し得、所望によりポリエチレングリコール成分を生産物 から除去する。種々のこのような界面活性剤は、商業的に入手可能である。商品 名タレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）で入手可能なポリエチレングリコール −水素化ヒマシ油が、特に有用である。特に好ましくは、鹸化価約５０から６０ ．酸化価約１以下、水分含量（フィッ／ヤー）約２％以下、ｎＤａ。約１．４５ ３がら１．４５７およびＨＬＢ約１４から１６であるクレモフォールＲＨ４０； 鹸化価約４０から５０、酸化価約１以下、ヨウ素価約１以下、水分含量（フィッ ンヤー）約４．５から５．５％、ｎＤ２５約１．．４５３から１４５７およびＨ ＬＢ約１５から１７のタレモフォールＲＨ６０；および分子量（スチーム浸透圧 測定）約１６３０、鹸化価約６５から７０、酸化価約２、ヨウ素価的２８から３ ２およびｎ　Ｄ２５約１．４７１のクレモフォールＥしてある。

また使用し得る類似のまたは同一の生産物が、商品名ニラコル（Ｎｉｋｋｏｌ） （例えばニラコルＨＣＯ−４０およびＨＣＯ−６０）、マペグ（ＭａｐｅｇＸ例 えばマペグＣ０−４０ｈ）、インクロカス（Ｉｎｃｒｏｃａｓ）（例えばインク ロカス４０）およびタガト（Ｔａｇａｔ）（例えばタガトＲＨ４０）として商業 的に入手可能である。これらの界面活性剤はフィドラー、前掲に更に詳述しであ る。

界面活性剤は、モノ−およびトリーラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオ レイルエステルのようなポリオキノエチレンソルビタン脂肪酸エステルからもま た選択し得る。商業的に入手可能なエステルの例は、商品名トウイン（Ｔｗｅｅ ｎＸフィドラー、１３００から１３０４頁参照）で入手可能なもの、特にトウイ ン６０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート）およびトウ イン８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）である。

好ましくは界面活性剤はクレモフォールＲＨ４０である。

組成物は更なる添加剤または成分、例えば抗酸化剤（例えばアスコルビルパルミ テート、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキントルエン（ ＢＩＴ）およびトコフェロール）および／または保存剤をまた含み得る。これら の添加剤または成分は、組成物の全重量の約００５から１重量％含まれ得る。組 成物は甘味剤または香味剤を、組成物の全重量を基本にして、約２．５または５ 重量％までの量で含み得る。好ましくは抗酸化剤はα−トコフェロール（ビタミ ンＥ）である。

組成物は、経口で投与した場合、例えば標準生体内利用能試験で得られる一貫性 および高濃度の生体内利用能の点から、特に有利な利点を示す。これらの試験は 、非特異的モノクローナルキットを使用して、（［３°−デスオキシ−３゛−オ キソ−ＭｅＢｍｔ］　’　−［Ｖａｌ］　２−シクロスポリン）の濃度を測定す るために、健康な患者で行った。結果は、少なくとも１７０％のより多い生体内 利用能が哺乳類で示され、ひとでは約２００％であった（商業的に入手可能な経 口用シクロスポリン製剤と比較して）。これは、送達されるべき容量が、市販の 経口形態と比較して減少できることを意味する。本組成物はまた、少ない食事と の相互作用を提供し、それは商業的に入手可能なシクロスポリンで、特に脂肪に 富む食事と共に見られる。

更に、薬物動態パラメーターの対象間および対象内変化性は、シクロスポリンの 商業的経口製剤と比較して、本組成物では著しく低い。特に、食事摂取しながら および食事摂取なしの薬理動態パラメーターの変化、または日中の吸収および夜 間の吸収の変化でさえ、減少し得る。

従って、薬理動態パラメーター、例えば吸収および血中濃度は、驚くほどに予測 でき、不規則な吸収に伴う投与の問題は、除かれるか減少し得る。更に、本組成 物は、胃腸管に存在するテンサイド（ｔｅｎｓｉｄｅ）物質、例えば胆汁塩と互 換性がある。本組成物は、このような天然テンサイドを含む水性系で充分に分散 し、従って、本来の場所で安定で、活性成分または他の微小粒子構造の分散の沈 澱が存在しないマイクロエマルジョン系の提供を可能にする。経口投与における 組成物の機能は、いかなる特定の時または個人に与えても胆汁塩の存在または不 存在と実質的に独立しておよび／または損なわれずに残っている。

本組成物は、好ましくは単位容量形で、例えば経口投与可能なカプセル殻にそれ らを充填することにより調剤されている。カプセル殻は、ソフトまたはハードゼ ラチンカプセル殻であり得る。組成物が単位容量形である場合、各々の単位容量 は、好ましくは１０から２００ｍｇの［３°−デスオキシ−３°−オキソ−Ｍｅ Ｂｍｔコ１−［Ｖａ１］２−シクロスポリン、更に好ましくは１０および１５０ ｍｇ、例えば１５．２０．２５．５０または１００ｍｇの［３°−デスオキシ− ３゛−オキソ−ＭｅＢｍｔ］　’　−［ｖａｌ］２−シクロスポリンを含む。こ のような単位容量形は、治療の特別の目的、治療の相等に依存して、−日一回か ら五回投与するのが好適である。

しかしながら、所望により、組成物は飲料溶液であり得、飲むのに好適なマイク ロエマルジョン系を提供するために、水または他の任意の水性系を含み得る。

本組成物の実用性は、ＥＰ２９６１２２に記載されているような標準臨床試験で 、容量範囲一日当たり２００ｍｇから１８００ｍｇを、７５キログラムの成人に 使用してまたは標準動物モデルで観察できる。本組成物により提供される活性成 分の増加した生体内利用能は、実施例１３に記載されているような標準動物試験 および臨床試験で観察できる。

特定の患者に投与すべき最適な量は、［３゛−デスオキシ−３°−オキソ−Ｍｅ Ｂｍｔ］’　−［Ｖａｌ］　２−シクロスポリンに対する個人の反応および代謝 が変化し得るため、治療している医師が注意深く考慮しなければならない。サイ クロスポリンの血清濃度を放射免疫測定、モノクローナル抗体測定または他の好 適な通常の方法により追跡することは賢明であり得る。多剤耐性症候群を治療す るための［３゛−デスオキシ−３°−オキソ−ＭｅＢＩＩｌｔ］　’　−［Ｖａ ｌコ２−シクロスポリンの量は、一般に７５キログラムの成人で一日当たり２０ ０ｍｇから１８００ｍｇ、好ましくは３００ｍｇから１５００ｍｇの範囲で、最 適な容量は、−日当たり約５００ｍｇである。−日当たり約５００ｍｇを、１０ ０ｍｇを含むカプセル５個または５０ｍｇを含むカプセルを１０個の形で投与す ることにより、充分な結果が得られる。

更なる態様において、本発明はまた上記の医薬組成物を製造する方法を提供し、 その方法は、（１）親水相；（２）エステル転移したエトキシル化植物油：およ び（３）界面活性剤を、成分（１）、（２）および（３）の相対的な量の緊密な 混合物にし、活性成分を加えることを含む。必要な場合、組成物を単位容量形態 に、例えばゼラチンカプセルに本組成物を充たして製剤する。

所望により、更なる成分または添加剤、特に親水相共成針、例えばエタノールを 、成分（１）、（２）および（３）と共に、または活性成分を添加した後に混合 し得る。

組成物は、マイクロエマルションが得られるような充分な水または充分な水性媒 体と混合し得る。

本発明の具体例を、ここに、図を参考にした実施例のみの方法で記載する。

図１は、活性成分の濃度が１０％で、エタノールが１５％で一定に残っているマ イクロエマルジョン前濃縮物となる担体媒体の成分の好ましい濃度の３次元プロ ットを示す。斜線内の製剤が、自然に水性媒体中でマイクロエマルジョンを形成 する。斜線外の製剤は、他の分散系、例えばエマルジョンを水性媒体中で形成す る。

以下の実施例は、本発明のある好ましい形を説明する。

Ｈ４０（またはトウイン）およびポリプロピレングリコールを完全に撹拌し、次 いで脱気しする。［３“−デスオキシ−３゛−オキソ−ＭｅＢｍｔ］　’　−［ Ｖａｌ］　２−シクロスポリンを次いで混合物中に懸濁し、混合物を再び脱気す る。エタノールを次いで混合物に加える。ＰＥＧ−水素化ヒマシ油を、それが透 明な液体に溶解するまで僅かに（例えば約３０℃まで）暖める必要があり得る。

得られた組成物は、正確な量、例えば１ｍｌの組成物を含む飲料用溶液としてま たはソフトゼラチンカプセルとして経口投与に好適である。組成物をカプセルに 満たし、例えばクアリーンール（Ｑｕａｌｉ−３ｅａｌ）技術を使用して封入し 得る。

玄亙憔 カプセルを２面のアルミニウム発泡剤に包装し、５℃、２５°Ｃ（５０％の湿度 ）および３０℃（６５％の湿度）で保存した。カプセルを６力月および１２力月 後に試験した。充填物およびカプセル殻の見掛けの変化は観察されなかった。従 って、カプセルは非常に安定である。

実施例１３：犬における生体学的利用能実施例１の組成物の製薬学的特性を市販 のシクロスポリンのソフトゼラチンカプセルと比較した。形状を、クロスオーバ ー計画において７匹の雄のピーグル大に経口投与した後、比較した。活性成分の 薬理動態を２４時間にわたる全血で測定した。血液濃度曲線対時間曲線の下面積 （ＡＵＣ）、Ｃ１，８およびＴ１．１を測定する。

５０ｍｇまたは３５０ｍｇの活性成分の濃度を使用する：２匹の犬が５０ｍｇお よび５匹の犬が３５０　ｍｇ。

組成物Ｘ（市販形、ソフトゼラチンカプセル）組成。

シクロスポリン　１１重量％ ラブラフイル　３２重量％ エタノール　１１重量％ トウモロコシ油　４６重量％ 医薬投与 体重１２ｋｇ程度の７匹の雄ビーグル大を試験に使用する。医薬投与前２０時間 は食物は与えないが、水は試験開始前まで自由に飲めるようにする。用量形態は 、早朝（８時頃）に、続いてＮａＣ１０，９％溶液２０＋１１１を動物に強制的 に食べさせることにより投与した。投与３時間後、動物に再び水と食物を自由に 摂取させた。

洗い出し期間１週間が同じ動物で２回投与する間に必要である。

血液採取。

２ｍｌの血液サンプル（または５ｍｌの対象サンプル）を、滅菌針（直径約２ｍ ｍ）を使用して視測皮膚静脈（前腕部）から採取し、ＥＤＴＡを含む５ｍｌのプ ラスティ・ツク管に回収する。サンプルは投与前、医薬経口投与後１５分、３０ 分、４５分、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、 １２時間および２４時間に採取する。血液サンプルは医薬測定を行うまで一２０ ℃で保存する。

血液サンプルは非特異的放射免疫測定（ＲＡ）で分析する。血中医薬濃度対時間 曲線下面積（ＡＵＧ）を台形公式（ｔｒａｐｅｚｉｏｄａｌ　ｒｕｌｅ）に従っ て計算する。変動の分析（ＣＶ）を行い、平均ＡＵＣＳＣ，，，およびＴ７．、 をツキ−（Ｔｕｋｅｙ）試験により統計的に比較する。得られた結果は以下の表 に示す。

に高い生体内利用能を有する（用量３５０ｍｇで因子１．７および用量５ｏＩＩ １ｇで因子２．１）。

１００％ １．２−プロピレノグリコール 補正書の訃訳文提出書 （特許法第１８４条の８）

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. １．活性成分として（［３′−デスオキシ−３′−オキソ−ＭｅＢｍｔ］１−［ Ｖａ１］２−シクロスポリン（Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ））および（１）親水層 ；（２）エステル転移したエトキシル化植物油；および（３）界面活性剤から成 る担体媒質を含む医薬組成物。
2. ２．ｏ／ｗ（水中油）型マイクロエマルジョンを提供するマイクロエマルジョン 予備濃縮物の形である、請求項１記載の組成物。
3. ３．エステル転移したエトキシル化植物油を担体媒質の１０から８５重量％、界 面活性剤を担体媒質の５から８０重量％、親水相を担体媒質の１０から５０重量 ％で含む、請求項１記載の医薬組成物。
4. ４．エステル転移したエトキシル化植物油を担体媒質の１５から７０重量％、界 面活性剤を担体媒質の１０から７０重量％、親水相を担体媒質の１５から４０重 量％で含む、請求項３記載の医薬組成物。
5. ５．エステル転移したエトキシル化植物油を担体媒質の約２０重量％、界面活性 剤を担体媒質の約６０重量％、親水相を担体媒質の２０重量％で含む、請求項４ 記載の医薬組成物。
6. ６．親水相がトランスクトール、グリコフロールおよび１，２−プロピレングリ コールまたはその混合物を含む、請求項１記載の医薬組成物。
7. ７．親水相が、更なる親水性共成分としてエタノールを含む、請求項６記載の医 薬組成物。
8. ８．エタノールを親水相の０から６０重量％で含む、請求項７記載の医薬組成物 。
9. ９．活性成分が組成物の５から１５重量％で存在する、請求項１記載の医薬組成 物。
10. １０．エステル転移したエトキシル化植物油がエステル転移したエトキシル化ト ウモロコシ油である、請求項１記載の医薬組成物。
11. １１．界面活性剤が天然または水素化ヒマシ油およびエチレンオキシドの反応産 物、またはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである、請求項１記載 の医薬組成物。
12. １２．人における多剤耐性症候群を治療するために使用する、請求項１記載の医 薬組成物。
13. １３．親水相、エステル転移したエトキシル化植物油および界面活性剤を相対的 な量の緊密な混合物にし、活性成分を加えることからなる、請求項１で定義の医 薬組成物の製造法。