JPH07506357A - 置換１，１，２−トリフェニルブテン及び癌の治療及び診断におけるその使用 - Google Patents

置換１，１，２−トリフェニルブテン及び癌の治療及び診断におけるその使用

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 置換１．１．２−トリフエニルブテン及び癌の治療及び診断におけるその使用 発明の背景 １．発明の分野 本発明はエストロゲン依存性癌、特に乳癌の治療で使用される医薬品であるタモ キシフエンに構造上関連がある置換１．１．２−トリフエニルブテン及び同じ目 的のためのその使用に関する。
２．発明の背景 制癌薬の研究者は絶えず既存の医薬品に改良を加え、特にその効能を高めようと している。タモキシフエンの構造の多くの変種が既に提案されてきた。そのよう な提案の１つは我々の米国特許第４　８３９　１５５号に含まれている。（その ヨーロッパ対応特許はＥＰ−２６０　０６６号である。）この特許は、式（１） ： （式中、■は３一又は４−ヨード置換基を表し、Ｒ１とＲ２とは、同じであるか 又は異なっていてもよ＜、Ｃ，−Ｃ３アルキル基を表す、又はＲ１が水素原子を 表しかつＲ２がＣＩ〜ＣＳアルキル基を表す、及びＲ１とＲ２とはそれらが結合 されている窒素原子と共に飽和複素環基を表す）から成り、その遊離塩基又は医 薬的に許容可能なそれらの酸付加塩の形の３−及び４−ヨードタモキシフェン誘 導体に関する。
好ましくはＲ１とＲ２とがメチル基を表すか又はＲ１とＲ２とは前記窒素原子と 共にピロリジノ基を表す。このような化合物の最も好ましいものはフェニル基の ４位にヨウ素原子を有し、それぞれ「４−ヨードタモキシフェン」及び「イドキ シフェン」と称される。
発明の要約 現在は、このような化合物の側鎖のエチレン（−ＣＨ。
−ＣＨ２−）部分を延長させるとタモキシフェン、及び更に４−ヨードタモキシ フェン又はイドキシフェンにさえ勝る利点を代表的な化合物に付与することが知 見されており、そこから当然ながらそれらがエストロゲン依存性癌、特に乳癌の 治療に特に有用であろうと推論し得る。
従って本発明は一般式（２） （式中、ｎは３〜１０の整数であり、Ｉは３−又は４−ヨード置換基であり、Ｒ １とＲ２とは、同じでも異なってもよく、０１〜Ｃ，アルキル基を表す、又はＲ １が水素原子を表しかつＲ２がＣ１〜Ｃ３アルキル基を表す、又はＲ１とＲ２と はそれらが結合している窒素原子と共に飽和複素環基を表す）の化合物及びその 医薬的に許容可能な酸付加塩を提供する。
本発明はまた、特にヒトの前記癌の治療に使用される式（２）の化合物を包含す る。
前記ヨウ素原子が放射性同位体である式（２）の化合物及び、使用する同位体に 応じて放射性治療によって前記癌を治療する時又は診断する時のそれらの使用も 本発明に包含される。
本発明は更に式（２）の化合を医薬的に有用な希釈剤またはキャリヤーと共に含 む医薬的組成物を提供する。
ｄ、Ｃｈｅｍ、２５．１６７−１７１　（１９８２）により（式中、ｎ＝３であ る）の鎖−延長した、非置換ピロリジノタモキノフェンのエストロゲンレセプタ ーに対する結合親和性が、ラットの子宮サイトツル競合的結合測定法で測定する と、ピロリジノタモキンフェン自体（ｎ＝２）より低いことが判明した。このよ うな証拠は研究者らにタモキシフェン誘導体の鎖延長について実験を思い止どま らせてきたものであり、本発明からそれるものである（ｐｏｉｎｔｓ　ａｗａｙ 　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ｐｒｅｓｅｎｔ　１ｎｖｅｎｔｉｏｎ）。
好ましい態様の記載 ４−ヨード誘導体は３−ヨードより好ましい。好ましくはＲ１とＲ２とが両方と もアルキル基、最も好ましくはメチル又はエチルであるか又はＮＲＩＲ”はピロ リジノである。
好ましくはｎは３〜８、最も好ましくは３〜６である。
式（２）の化合物及びその塩は既知の化合物の類似物から容易に製造し得るケト ンから製造し得る。ケトンを、１゜３−又は１．４−ショートベンゼンから誘導 されケトン基に付加し得る有機金属性試薬と、実質的に無水の有機溶剤中で反応 させて第三アルコールを形成し、次いでそれを脱水して水１分子を除去すること によって要求されるエチレン性二重結合を得る。前記有機金属性ヨードベンゼン 種の製造に好ましい試薬はｎ−ブチルリチウムである。これに代えてマグネシウ ムグリニヤール試薬が使用可能である。
前記脱水は好ましくは濃塩酸のような強酸中でアルコールを加熱することよって 実施する。普通異性体の混合物が製造され、そのうち好ましいのはエチル基及び （アミノアルコキシ）フェニル基がトランスのものである。
好ましい製造方法では、出発ケトンが４−（ω−クロロアルコキシ）フェニル基 を含む。オレフィンへの脱水によって、（ω−クロロアルコキシ）フェニル中間 体が生じる。
異性体を非常に便利なことに結晶化によって分離し、所望の異性体を要求される アルキルアミンとの反応によって適切にアミノ化し得ることが多い。前記アミノ 化は、タモキシフェンの合成中にいかなる既知の方法、例えば密閉容器内で、メ チルアミン又はピロリジンのようなアミンと共にクロロエトキシ中間体を加熱す ることによって実施し得る。
本発明の別の方法では、出発ケトンが既に４−（ω−アミノアルコキシ）フェニ ル基を含む結果、（第三アルコールを単離する必要がないために）全反応を「直 接」一工程で実施し得る。次いで異性体の分離を最終生成物に実施する。
上記製造方法の更に詳細な部分は、我々の前記先行特許に記載のクロロエトキシ 又はアミノエトキシ化合物を側鎖延長出発化合物に代えることによって、そこか ら引用し得るものである。
ある特別な化合物に対して、上記のいかなる方法によっても、式（２）（式中、 ｎは４、■は３−ヨード、Ｒ１１Ｒ２及びＮ原子は一緒になってピロリジノを表 す）の化合物を製造しようとした時に知見されたような異性体の満足な分離が与 えられない場合は、最終化合物ではアミノアルコキン側鎖があるべきベンゼン環 の４位に大型の（ｂｕｌｋｙ）エーテル基を含むオレフィン中間体から実施する ことが提案されている。ベルフルオロトリルオキシエーテルが提案されている。
この中間体の異性体を分離し、大型のエーテル基を所望の異性体から除去して４ −ヒドロキシフェニル化合物を得て、次いでそれを既知の方法で、例えば４−（ ω−クロロアルコキシ）フェニル誘導体から、式（２）の所望の化合物に変換す る。実施例６と７に示されている反応スキームは必要な変更を加えることによっ て式（２）の他の化合物の製造に使用し得る。
酸付加塩は、タモキシフェンの場合と類似のいかなる方法によって、全合成のう ち第三アルコールの形成後のいかなる適切な段階において製造してもよい。普通 は最終段階において又は最終化合物の変換によって製造するであろう。
このような塩の例は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩及びクエン酸塩である 。「直接」製造方法では、酸付加塩は使用する酸性脱水条件下で形成される。通 常はこれを例えば水酸化ナトリウムで中和するであろう。次いで異性体を遊離塩 基として、又は適切な化学量論的割合の酸を添加後に酸付加塩として分離し得る 。
医薬的製剤のためには、式（２）の化合物をタモキシフェンと同じ又は類似の方 法で配合し、同様にほぼ同じ投与量で投与し得る。好ましくは錠剤として配合さ れる。
式（２）の化合物は、与えられた試料のいくつか又は全ての分子のヨウ素原子が 放射性同位体（放射性又は「ホット」）のヨウ素原子を有する化合物を包含する 。特に有用なこのような原子は、短い、細胞下の飛程（ａ　５ｈｏｒｔ、５ｕｂ −ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｒａｎｇｅ）を有する低エネルギーの電子を放出するＩ２ ｓ■、及びガンマ−線を放出する１３１１とＩ’ｉ３Ｉとである。同位体ヨウ素 １２Ｊは、エストロゲンレセプターを含む腫瘍細胞の治療に有用である。
１２３■及び＋３１１同位体は、そのうち好ましいのは＋３Ｊであるが、ガンマ −エミッターであるためにエストロゲンレセプター担持腫瘍細胞を画像化するの に有用である。ヨードタモキシフェン製剤中の放射性同位体ヨウ素の含有量を従 来の放射性治療及び画像化の慣用例に一致するよう調整すべきである。
ヨウ素の一般的に使用される放射性同位体の半減期は短（、′３１１で８日、′ ！Ｓ■で６０日、１２３■で１３時間である。従って発明の放射性同位体化合物 は使用予定時の直前に製造する必要がある。
放射性同位体ヨードタモキシフェン誘導体は式（４）［式中、ｎ、Ｒ’及びＲ２ は式（２）に関して定義したとおりであり、Ｙはそのベンゼン環から開裂され得 る、３−又は４−置換の原子又は基を表す（この定義のなかには非放射性同位体 のヨウ素原子が含有される。）］の化合物を上記開裂を実施し得るような試薬及 び（使用される開裂実施試薬及び他の反応条件に応じてヨウ素分子又はヨウ素イ オンとして添加され得る）放射性同位体ヨウ素源と反応させることを含む方法に よって製造され得る。好ましくはＹは、クロロ、ブロモ、非放射性同位体のヨー ド又はアミノである。式（４）の化合物は我々の前記先行特許に記載されたのと 同様の方法によって製造し得るものである。
放射性同位体の製造の一層の詳細は我々の前記の先行特許に記載されており、類 似の方法を本明細書（ｃｏｎｔｅｘｔ）でも使用し得る。
以下の実施例は本発明を例示している。実施例１〜５には本発明の化合物の製造 が記載されている。実施例６にはそれらの有効性に関する試験が記載されている 。「エーテル」はジエチルエーテルである。
不活性雰囲気で実施した反応は全てオーブン乾燥（１１０℃、２４時間）ガラス 器具で実施した。「エーテル」はジエチルエーテルのことをいう。［ガソリン］ は沸点範囲が６０〜８０℃の留分（ｆｒａｃｔｉｏｎｓ）のことをいう。無水テ トラヒドロフラン（ＴＨＦ）はカリウム及びベンゾフェノンから蒸留によって得 られた。「ブライン」は飽和塩化ナトリウム水溶液のことをいう。クロマトグラ フィーで使用されたシリカはＭｅｒｃｋ１５１１１である。
タモキシフェン自体はＺ幾何異性体と称されるが、これらの実施例で製造される 類似化合物は、エチル基と窒素を含む側鎖が中央の２重結合に対してトランスで あるような類似の立体化学を有するが、Ｅと表示されることに注意しなければな らない。
フェノール（５ｇ、５３ｍｍｏ　＋）　、ジクｏｏプロハン（３２ｍｌ）、硫酸 水素テトラブチルアンモニウム（０゜３ｇ、１ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム 溶液（２５ｍ　ｌ、３Ｍ）の２相混合物を３時間還流した。有機層を分離、乾燥 （Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、シリカのプラグを通しジクロロメタン（２００ｍｌ） で洗浄して真空下で濃縮した。残留物を蒸留して表題化合物を無色の粘性な油（ ８，０ｇ、８８％）として得た。０．ｌｍｍＨｇで沸点１１０℃。
ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　ｓ、２５０ＭＨｚ）δ＝２．２６　（２Ｈ。
ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、３．７７　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．１３　（２Ｈ １【、Ｊ＝６Ｈｚ）　、６．９０〜７．００（３ＨＳｍ）　、７．２６〜７．３ ４　（２Ｈ１ｍ）。
３−クロロプロポキシフェノール（８ｇ、４７ｍｍｏ　Ｉ）を無水トリフルオロ 酢酸（７，５ｍｌ、５２ｍｍｏ＋）中の撹拌した２−フェニル酪酸溶液（８，５ ｇ、５２ｍｍ。
ｌ）に添加し、撹拌を１６時間継続した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（ １００ｍｌ）に注入し、重炭酸ナトリウムを添加することによって中和し、酢酸 エチル（３×５０ｍ１）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍｌ） で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）して真空下で濃縮した。残留物を蒸留して表題化合 物を白い螺状の固体（１２゜０１ｇ、８１％）として得た。０．ｌｍｍＨｇで沸 点２゜０℃。
ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ　３．２５０ＭＨｚ）　６＝０．８７（３１１、ｔ、Ｊ＝７ ．２５Ｈｚ）、１．８７〜１．９０（ＩＨＳｍ）　、２．１４〜２．２６　（３ Ｈ，ｍ）　、３．７０　（２ＨＳ　ｔＳ　Ｊ＝６Ｈｚ）　、４．３７　（ＩＨｌ 　ｔ、Ｊ＝７、　２５Ｈｚ）　、６．　６１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ）　 、７．１０〜７．２０　（ＩＨｌｍ）　、７．１４〜７．２８（３Ｈ，ｍ）　、 ７．９１　（２Ｈ，ｄＳ　Ｊ＝１０Ｈｚ）。
Ｉ　Ｒ（ｃｍ”）２９６６．２９３４．１７３６．１６００゜ ＭＳ（高速原子衝撃）　ｍ／ｅ＝３１７　（Ｍ’＋１）　、１９７　（Ｍ”−１ ２０）　。
（ｃ）　Ｅ−１−（４−（３−クロロプロポキシ）フェニル）−１−（４−ヨー ドフェニル）−２−フェニル−１−ブテンの製造 無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の１．４−ショートベンゼン（１，３４ｇ 、４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にｎ−ブチルリチウム（２，５ｍｌ、ヘキサン中 １．６Ｍ、４ｍｍｏｌ）をＮ２の存在下、−７８℃で添加し、撹拌を１時間継続 した。ＴＨＦ　（１０ｍｌ）中の１−　（４−（３−クロロプロポキン）フェニ ル）−２−フェニル−１−ブタノン（２，０１ｇ、４ｍｍｏｌ）溶液を添加し、 混合物を室温に加温した。１６時間後、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に注入 し、ブライン（５０ｍｌ）及び水（２×５濃塩酸（５ｍｌ）を添加した。混合物 を３時間還流し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）に注入し、酢酸エチル（３ ×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２×１０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｍ　ｇ　 Ｓ　Ｏ４）　シ真空下で濃縮した。
エタノールからの再結晶化によって表題化合物を白い結晶（０，６９８ｇ、３５ ％）として得た。融点９８〜１００℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３，２５０ＭＨｚ）　δ＝０．　９２　（３ＨＳ　ｔ、Ｊ＝ ７．２６Ｈｚ）　、２．１６　（２Ｈ，ｑｕｉｎ。
Ｊ＝６Ｈｚ）　、２．４５　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、３゜６９　（２Ｈ， ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、３．９８　（２Ｈ，ｔＳＪ＝６Ｈｚ）　、６．５５　（２ Ｈ，ｄＳＪ＝１０Ｈｚ）　、６゜７４５　（２Ｈ１ｄＳＪ＝１０Ｈｚ）　、６． ９９　（２Ｈ，ｄ１Ｊ＝１０Ｈｚ）　、７．０９〜７．２０　（５Ｈ，ｍ）　、 ７゜６７５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）。
ＩＲ（ｃｍ−’）２９６５．２９２９．２８７１．１６０５．１５０８ ＭＳ（電子衝撃）ｍ／ｅ＝５０２　（Ｍ’−１）　、１９７（Ｍ”−３０６） ＣｚｓＨ２４ＣＩ　Ｉ　Ｏ分析　要求値Ｃ：５９．７２、Ｈ：４゜８１、Ｃ１ニ ア、０５、Ｉ：２５．２４；実測値Ｃ：５９．９４、Ｈ：４゜ ８６、Ｃｌニア、０３、Ｉ：２５．２８％。
（ｄ）Ｅ−１−（４−（３−（Ｎ−ピロリジノ）プロポキシ）フェニル）−１− （４−ヨードフェニル）−２−フェニル−１−ブテンの製造 Ｅ−１−（４−（３−クロロプロポキシ）フェニル）−１−（４−ヨードフェニ ル）−２−フェニル−１−ブテン（０，２５ｇ、０．５ｍｍｏ　ｌ）　、ピロリ ジン（１ｍｌ）及びエタノール（５ｍｌ）の混合物を４時間還流し、次いで真空 下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；溶離液：エー テル）で精製してオフホワイトの固体（０，２１９ｇ、８２％）として生成物を 得た。融点８４〜８６℃。
ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）　δ＝０．　９０　（３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ） 　、１．　７２〜１．８１　（４Ｈ，ｍ）　、１゜９５〜２．　０　（２Ｈ，ｍ ）　、２．　４０〜２．　６０　（８Ｈ。
ｍ）　、３．８８　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、６．５３５（２ＨＳ　ｄ、Ｊ ＝９Ｈｚ）　、６．７２　（２ＨＳ　ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、６．　９７５　（２ Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、７．０５〜７．　１０　（５Ｈ，ｍ）　、７．　６６ 　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ２）。
ＭＳ　（Ｅｌ）ｍ／ｅ＝５３７　（Ｍ”、４５％）ＣｚｅＨ３２Ｎ　Ｉ　Ｏ分析 　要求値Ｃ：６４．８１、Ｈ：５．ＱＯｌＮ：２．６１、Ｉ：２３．６１； 実測値Ｃ：６５．０Ｏ１Ｈ：６．１ ０、Ｎ：２．５６、　Ｉ：２３．２０％。
実施例２ Ｅ−１−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）　−１−（４ −ヨードフェニル）−２−フェニル−１−ブテンの製造 Ｅ−１−（４−（３−クロロプロポキシ）フェニル）−１−（４−ヨードフェニ ル）−２−フェニル−１−ブテン（０，３０２ｇ、０．６ｍｍｏ　＋）及びメタ ノール溶液中のジメチルアミン（２０ｍｌ、３０％）を密閉ボンベ内で１００℃ で２時間加熱し、次いでエーテル（１００ｍｌ）に注入し、ブライン（１００ｍ ｌ）と水（２Ｘ１００ｍｌ）とで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎ　ａ　ｚｓ　０４ ）　シ、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ； 溶離液：エーテル）で精製してオフホワイトの固体（０，２４５ｇ、８１％）と して表題化合物を得た。融点１０６〜１０９℃。
ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｓ）　δ＝０．　８９　（３Ｈ，ｔＳＪ＝７． ３Ｈｚ）　、１．８〜１．９２　（２ＨＳｍ）、２．２　（６Ｈ，ｓ）　、２． ３２〜２．５０　（４ＨＳｍ）、３．８５　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）　、 ６．５１５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）　、６．７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８゜ ７Ｈｚ）　、６．８６　（２Ｈ，ｄＳＪ＝８．７Ｈｚ）　、７゜０５〜７．２０ 　（５Ｈ，ｍ）　、７．６４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
Ｐ、ｉＳ　（Ｅ　Ｔ）　ｍ／ｅ＝５１１　（Ｍ”、３０％）フェノール（５ｇ、 ５３ｍｍｏ　＋）　、１．４−ジクｏ。
ブタン（３０ｍｌ）　、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０，３ｇ、Ｉｍｍ ｏ＋）及び水酸化ナトリウム溶液（２５ｍｌ、６Ｍ）の２相混合物を３時間還流 した。有機層を分離、乾燥（ＭｇＳＯ４）して真空下で濃縮した。残留物をフラ ッシュクロマトグラフィー（シリカ（Ｍｅｒｃｋ１５１１１）；溶離液：ガソリ ン）で精製して無色の粘性な油（７，５７ｇ、７７％）として生成物を得た。０ ．２ｍｍＨｇで沸点２５０℃。
ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｓ）　δ＝１．８９〜１゜９８　（４Ｈ，ｍ） 　、３．６０　（２ＨＳ　ｔ１Ｊ＝１１．７５Ｈｚ）　、３．９８　（２Ｈ，ｔ 、Ｊ＝１１．７５Ｈｚ）　、６゜８５〜６．９５　（３Ｈ，ｍ）　、７．２３〜 ７．２９　（２８１ｍ） 無水トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）中の２−フェニル酪酸（５，６ｇ、３４ｍｍ ｏｌ）の撹拌した溶液に４−クロロブトキンベンゼン（７，５ｇ、４１ｍｍｏ　 ｌ）を添加した。１６時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５０ｍ１ ）に注入し、エーテル（２Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ ＭｇＳＯ４）Ｌ真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シ リカ：溶離液：ガソリン中の１０〜３０％の酢酸エチル）で精製してオレンジ色 の油（１０，６ｇ、９４％）として表題化合物を得た。
Ｎ　Ｍ　Ｒ（２５０Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　ＣＩ　り　δ＝０．　８８　（３Ｈ， ｔ、Ｊ＝７．３５Ｈｚ）　、１．８０〜１．９１　（４Ｈ。
ｍ）　、２．１２〜２．２４　（ＩＨ，ｍ）　、３．５６〜３゜６１　（２Ｈ， ｍ）　、３．９８〜４．０２　（２Ｈ，ｍ）　、４゜３８　（２ＨＳ　ｔ、Ｊ＝ ７．３５Ｈｚ）　、６．８３　（２Ｈ。
ｄＳＪ＝９Ｈｚ）　、７．１７〜７．２２　（ＩＨ，ｍ）　、７゜２３〜７．２ ９　（４Ｈ，ｍ）　、７．９３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ＩＲ（ｃｍ−’）２９６１．１６７１．１５９９．１５７４無水テトラヒドロフ ラン（３０ｍｌ）中の１．４−ショートベンゼン（３，６３ｇ、１１ｍｍｏ　Ｉ ）の撹拌した溶液にｎ−ブチルリチウム（６，９ｍｌ、ヘキサン中１．６Ｍ、１ １ｍｍｏ　１）をＮ２の下で一７８℃で添加し、撹拌を一４時間継続した。テト ラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の１−　（４−（４−クロロブトキシ）フェニル ）−２−フェニル−１−ブタノン（３，３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、 混合物を室温に加温した。１６時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５ ０ｍｌ）に注入し、エーテル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２Ｘ５０ｍ ｌ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳ０４）し真空下で濃縮した。残留物をエタノール（１ ００ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（５０ｍ　ｌ　）を添加した。混合物を２時間還流 し、エーテル（２００ｍ１）に注入し、水（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｍｇ Ｓ０４）シ真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ ：溶離液：ガソリン中の５〜１０％のジクロロメタン）で精製して表題化合物の Ｅ及びＺ異性体の混合物を得た。エタノールからの再結晶化によって白い結晶（ １，３１ｇ、２５％）としてＥ異性体の表題化合物を得た。融点８５〜８７℃。
ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）　δ＝０．　８４　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７． ５Ｈｚ）　、１．８６〜１．９１　（４Ｈ。
ｍ）　、２．　４２５　（２Ｈ，Ｑ、Ｊ　＝７．　５Ｈｚ）　、３．　５６　（ ２ＨＳ　ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ）　、３．　８４　（２ＨＳ　ｔ　Ｓ　Ｊ＝６Ｈｚ） 、６．　５０　（２Ｈ１ｔ、Ｊ＝６．　７３Ｈｚ）　、６゜７１　（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝６．　７３Ｈｚ）　、　６．　９６５　（２Ｈ。
ｄ、Ｊ＝６．　７３Ｈｚ）　、　７．　０７〜７．　１９　（５Ｈ，ｍ）、７． 　６５　（２Ｈ，ｄＳ　Ｊ＝６．　７３Ｈｚ）ＭＳ　（Ｅ　Ｉ）　ｍ／ｅ＝５１ ６　（Ｍ”、１００％）Ｃ！６８２８ＣＩ　Ｏ分析　要求値Ｃ：６０．４２、Ｈ ：５．Ｑ７、ＣＩ：６．８６、Ｉ：２４．５５；実測値Ｃ：６０．５７、Ｈ：５ ．１ ０、ＣＩ＋６．７６、　■　・　２４．６１％。
Ｅ−１−（４−（４−クロロブトキン）フェニル）−１−（４−ヨードフェニル ）−２−フェニル−１−ブテン（０，２ｇ、０．４ｍｍｏ　ｌ）　、ピロリジン （２，５ｍ１）及びエタノール（１０ｍｌ）の混合物を３時間還流し、次いでエ ーテル（７５ｍｌ）に注入し、水（３Ｘ５０ｍｌ）をフラッシュクロマトグラフ ィー（シリカ；溶離液：エーテル）で精製して無色の油（０，１３１ｇ、５９％ ）として生成物を得た。
ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　ａ）　δ＝０．　８９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝ ７．３３Ｈｚ）　、１．５７〜１．８０　（８Ｈ１ｍ）　、２．３７〜２．４６ 　（６Ｈ，ｍ）、３．８１　（２Ｈ。
ｔＳＪ＝６Ｈｚ）　、６．５１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．７０　（２Ｈ ，ｄＳＪ＝９Ｈｚ）、６．９６　（２Ｈ，ｄ。
Ｊ＝９Ｈｚ）　、７．０６〜７．１８　（５ＨＳｍ）　、７．６４５　（２Ｈ， ｄ１Ｊ＝９Ｈｚ）。
ＭＳ　（Ｅｌ）ｍ／ｅ＝５５０　（Ｍ”−１，５％）、１２６（Ｍ”−４２５， １００％）　、８４　（Ｍ”−４６７，１００％） 表題化合物をガソリンに溶解し、ＨＣＩガスを通気させてオフホワイトの固体と して塩酸塩を得た。Ｃ３゜Ｈ，、ＮＩＯ＋１／２ＨｔＯ分析 要求値Ｃ：６５．３４、Ｈ：６．２１、Ｎ：２．３５．１：２３．０１； 実測値Ｃ：６５．４５、Ｈ：６．３０、Ｎ：２．５６．１：２２．５１％。
実施例４ Ｅ−１−（４−（４−クロロブトキシ）フェニル）−１−（４−ヨードフェニル ）−２−フェニル−１−ブテン（０，４２９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びメタノ ール溶液中のジメチルアミン（３０ｍｌ、３０％）の混合物を密閉ボンベ内で１ ００℃で２時間加熱し、次いでエーテル（７５ｍｌ）に注入し、ブライン（１０ ０ｍｌ）及び水（２×１００ｍ１）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４） し真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；溶離液 ：エーテル中の０〜１０％のメタノール）で精製してオフホワイトの固体（０， ３９１ｇ、８９％）として表題化合物を得た。融点７４〜７７℃。
ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｓ）　δ＝０．　８９　（３Ｉ］、ｔＳＪ＝７ ．３Ｈｚ）　、１．５０〜１．６６（２Ｈ。
ｍ）　、１．６６〜１．７９　（２ＨＳｍ）　、２．２０　（６Ｈ。
Ｓ）、２．２７　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．４１５　（２Ｈ，ｑ、Ｊ ＝７．３Ｈｚ）　、３．８１　（２Ｈ１ｔ。
Ｊ＝６．　１Ｈｚ）　、６．　５０５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．　７Ｈｚ）　、６ ．　６０５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．　７Ｈｚ）　、６．　９６５　（２Ｈ，ｄ、 Ｊ＝８．　７Ｈｚ）　、７．　０５〜７．　２（５ＨＳ　ｍ）　、７．　６３５ 　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．　７Ｈｚ）ＭＳ　（Ｅ　Ｉ）ｍ／ｅ＝５２５　（Ｍ”、 　１％）。
フェノール（５ｇ、５３ｍｍｏｌ）　、１．８−ジクロロオクタン（２５ｍｌ） 、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０，３ｇ、１ｍｍｏｌ）及び水酸化ナト リウム溶液（２５ｍｌ、６Ｍ）の２相部合物を１６時間還流した。有機層を分離 、水（２×５０ｍｌ）で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）シ真空下で濃縮した。残留物 をカラムクロマトグラフィー（シリカ：溶離液ニジクロロメタン／ガソリン１： １０）にかけて無色のモーピル油（９，２０ｇ１７２％）として表題化合物を得 た。４．６ｍｍＨｇで沸点５０℃。
ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）　δ＝１．２７〜１．５２　（８Ｈ。
ｍ）、１．７０〜１゜８１　（４Ｈ，ｍ）　、３．５３　（２Ｈ。
ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）　、３．９３　（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．８３〜６．９ ３　（３Ｈ，ｍ）　、７．００〜７．１０（２Ｈ，ｍ） ＩＲ（Ｉ　ｉｑ、ｃｍ−’）２９９２．２９３７．２８５８．１６０１、１５８ ７ Ｍ５　（Ｅ　Ｉ）ｍ／ｅ＝２４０　（Ｍ＋、１％）。
８−クロロオクトキシフェノール（９，１ｇ、３８ｍｍｏｆ）を無水トリフルオ ロ酢酸（７，５ｍｌ、５２ｍｍ。
１）中の２−フェニル酪酸（７，４８ｇ、４６ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加 し、撹拌を１６時間継続した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ ）に注入し、重炭酸ナトリウムの添加によって中和してエーテル（２Ｘ１００） で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）シ真空下で濃縮した。残 留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ：溶離液：ガソリン中の５〜１０％の ジクロロメタン）にかけて無色の浦（１１，８６ｇ、８１％）として表題化合物 を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　δ＝０．８７　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７゜３Ｈｚ）　、１ ．２６〜１．５０　（８ＨＳｍ）　、１．６９〜１．９０　（５Ｈ，ｍ）　、２ ．０８〜２．２６　（ＩＨ，ｍ）、３、　５１　（２ＨＳ　ｔ、Ｊ＝６．　６Ｈ ｚ）　、３．　９４　（２Ｈ。
ｔ、Ｊ＝６．　６Ｈｚ）　、４．　３８　（ＩＨ，ｔＳ　Ｊ＝７．　３Ｈｚ）　 、６．　８３　（２ＨＳ　ｄ、Ｊ＝８．　８Ｈｚ）　、７．　１５〜７．　２０ 　（ＩＨ，ｍ）　、７．　２０〜７．　２８　（４Ｈ。
ｍ）　、　７．　９３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．　８Ｈｚ）　、ＩＲ（Ｉ　ｉｑ、 ｃｍ−’）２９３３．２８５８、１６７３．１６００、１５７４、１５１０ Ｍ５（化学的イオン化）ｍ／ｅ＝３８７　（Ｍ”＋１．１０％）。
無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の１．４−ショートベンゼン（９，９ ｇ、３０ｍｍｏ　Ｉ）の撹拌した溶液にｎ−ブチルリチウム（１８，７５ｍ１、 ヘキサン中１゜６Ｍ１３０ｍｍｏ　Ｉ）をＮ２の下で一７８℃で滴下添加して撹 拌を１５分間継続した。テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の１−　（４−（８ −クロロオクトキシ−フェニル）−２−フェニル−１−ブタノン（１１，１８ｇ １２９ｍｍｏ＋）の溶液を添加し、撹拌を一７８℃で２時間継続した。
次いで混合物を室温に加温した。１６時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム溶 液（１０ｍｌ）でクエンチし、エーテル（１００ｍｌ）に注入してブライン（５ ０ｍｌ）及び水（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）シ真 空下で濃縮した。残留物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（５０ｍ 　ｌ　）を添加して混合物を４時間還流した。エタノールを真空下で除去し、残 留物をエーテル（５０ｍｌ）に溶解し、水（３Ｘ５０ｍｌ）で洗浄、乾燥（Ｍｇ ＳＯ４）Ｌ真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；溶 離液：ガソリン中の１０％のジクロロメタン）にかけて無色の粘性の油（１３， ６ｇ）として表題化合物とＺ異性体との混合物を得た。エタノールから結晶化に よって、表題化合物を白い結晶（５゜３５ｇ、３１％）として得た。融点６４〜 ６６℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　δ＝０．８９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７゜５Ｈｚ）　、１ ．２６〜１．４６　（８ＨＳｍ）　、１．６０〜１．８０　（４ＨＳｍ）　、２ ．４１５　（２Ｈ，ｑＳＪ＝７゜４Ｈｚ）　、３．５０　（２Ｈ１ｔＳＪ＝６． ６Ｈｚ）　、３゜７９　（２Ｈ，ｔＳＪ＝６．６Ｈｚ）　、６．５０５　（２Ｈ 。
ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）　、６．７０５　（２Ｈ１ｄＳＪ＝８．７Ｈｚ）　、６． 　９６５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）　、７゜０７〜７．　１９　（５Ｈ， ｍ）　、７．　６５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２１（ｚ） ＩＲ（ｅｖａｐ、ｃｍ−’）２９３ｉ１．２８５７．１６０６、Ｍ５　（ＣＩ） ｍ／ｅ＝５７４　（Ｍ’″＋１．１０％）Ｃ３゜Ｈ３，Ｃ１１０分析　要求値Ｃ ：６２．８９、Ｈ：５゜９８、Ｃ１：６．１９、Ｉ：２２．１５；実測値Ｃ：６ ６．９２、Ｈ：５．９ ５、ＣＩ：６．３０、　Ｉ：２２．０５％。
Ｅ−１−（４−（８−クロロオクトキシフェノール）−１−（４−ヨードフェニ ル−２−フェニル−１−ブテン（２，０ｇ、３．５ｍｍｏ　ｌ）　、ピロリジン （１５ｍｌ）及びエタノール（７５ｍｌ）の混合物をボンベ内で１００℃で４時 間加熱し次いで真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シ リカ：溶離液：エーテル）で精製してやや茶色の油（１，９２ｇ、９０％）とし て表題化合物を得た。ＭｅＯＨからの結晶化によって薄茶色の結晶を得た。融点 ５５〜５８℃。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　δ＝０．８９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７゜４Ｈｚ）　、１ ．２２〜１．５５　（ＩＯＨ，ｍ）　、１．６０〜１．８０　（６Ｈ，ｍ）　、 ２．３１〜２．５０　（８Ｈ，ｍ）３．７８　（２Ｈ，ｔＳＪ＝６．５Ｈｚ）　 、６．５１　（２Ｈ。
ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）　、６．７０５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８゜６Ｈｚ）　、６． ９６５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）　、７゜０７〜７．１９　（５Ｈ，ｍ） 　、７．６４５　（２ＨＳｄＳＪ＝８．２Ｈｚ） ＭＳ　（ＣＩ）ｍ／ｅ＝６０８　（Ｍ”＋１．３５％）Ｃ３４Ｈ４７Ｎ　１０分 析　要求値Ｃ：６７．２１、Ｈ：６．９７、Ｎ：２．３１、Ｉ：２０．８９： 実測値Ｃ：６７．１６、Ｈ：５，９ ４、Ｎ：２．３０、Ｉ：２０．６９％。
４−（２−クロロエトキシ）ケトンを普通の方法で製造する。それと３−ヨード フェニルリチウムとの反応によってアルコール（示されていない）が生じ、それ を脱水してナトリウムメトキシドとの反応に次いで還流するエタノール中でのト ルエンスルホン酸による処理によって、Ｅ及びＺ異性体の混合物としてフェノー ル性化合物を得た。次いでオクタフルオロトルエンとの相間移動反応によってペ ルフルオロトリル化合物が生じ、そのためにクロマトグラフィー又結晶化によっ て異性体を分離し得る。ＤＭＦ中のナトリウムメトキシドによる処理によって保 護除去し、生じたフェノール性化合物をα、ω−ジクロロアルカン（ここではＣ ］　Ｃ４Ｈ１ｌＣＩ　）と相間移動反応させることによってクロロアルコキシ化 合物（ここでは４−クロロブトキシ）を得る。通常の方法によってピロリジン又 はジメチルアミンと反応させて所望の表題化合物を得る。
実施例８ エストロゲン反応性乳癌細胞の成長阻害を増進させるうえで重要な要件と信じら れている、カルモジュリンによる環状ＡＭＰホスホジェステラーゼ（ｃＡＭＰ− ＰＤＥ）の活性化阻害における、実施例１〜５で製造された式（２）の化合物の 効能を試験した。いくつかの化合物についてはＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞ラインに 対する細胞毒性が確認された。使用した試験方法は、Ｍ、Ｇ、Ｒｏｗｌａｎｄｓ ｅｔ　ａｌ　１．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃ記載されたものであ る。エストロゲンレセプター（ＥＲ）に対する相対的結合親和性（ＲＢＡ）はＡ 、Ｅ、　Ｗａｋｅ　Ｉ　ｉｎｇ、１９８７　（”５ＴＥＲＯＩＤ　ＨＯＲＭＯＮ ＥＳ−Ａ　ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ　ＡＰＰＲＯＡＣＨ”Ｅｄｓ　Ｂ、Ｇｒｅｅｎ　 ａｎｄ　Ｒ，Ｅ、Ｌｅａｋｅ、ＩＲＬ　Ｐｒｅｓｓ　Ｌｔｄ、０ｘｆｏｒｄ、Ｕ 、に、のＣｈａｐｔｅｒ　７のｐ２１９〜２３６）によって記載されたようなラ ットの子宮サイトツルの競合的結合測定法によって測定した。比較としての１７ β−エストラジオールはＲＢＡが１００である。
表 ＭＣＦ−７カルモジュリン　対ＥＲ 短期　依存性　結合 試験管内　ｃＡＭＰ−ＰＤＥ　親和性 細胞毒性　の拮抗作用　ＲＢＡ 試験化合物　ＩＣ５０（μＭ）±ＳＤ　ＩＣ５０（μＭ）托Ｄクモキノフェア　 １４．００±１．００　６．７５±１．０６　４（比較） ４−ヨードタモキシフェン　７．６３±０．０６　２．３０±０．４２　ＩＩ試 験本（比較） 式（２）の ４−ヨード化白物： ｎ＝３、Ｒ’＝Ｒ”＝ＣＩ＋３　１試験　２．０２±０．１７　無試験ｎ＝４、 Ｒ’＝Ｒ２＝ＣＩ３　ｍ試１１　２．２５±０．１８　２５イドキノ７エン　７ ．２７±０．３８　１．４５±０．０８　１７（比較） 式（２）の ４−ヨード化白書： ｎ＝３、ＮＲ’＝Ｒ”　４．５０±０．０７　１．１１±０．０７　２３ピロリ ツノ ｎ＝４、ＮＲ’＝Ｒ”＝　３．９９±０．６０　１．０１±０．０１１１　９ビ Ｏリノ１ ｎ＝＝８、ＮＲ’＝Ｒ２＝　ＩＩＩ　Ｏ，２６±０．０５　４ピ０リツツ ＊４−ヨードタモキンフェンのＲＢＡについては、イドキンフェン及びタモキシ フェンとの比較値が以前２回文献で報告されているので、これらの実験では測定 しなかった。
例えば、Ｒ，ＭｃＣａｇｕｅ、Ｇ、　Ｌｅｃｌｅｒｃｑ。
Ｎ、Ｌｅｇｒｏｓ、Ｊ、Ｇｏｏｄｍａｎ、Ｇ、Ｍ、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ、Ｍ、Ｊ ａｒｍａｎ　ａｎｄ　Ａ、Ｂ、Ｆ。
５ｔｅｒ、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、３２．　２５２７〜２５３３　（１９８９） は、子牛の子宮サイトツルからのレセプターについて以下のＲＢＡ値を報告した 。（エストラジオール＝１００） ヨードタモキシフェン＝５ Ｓ、に、Ｃｈａｎｄｅｒ、Ｒ，ＭｃＣａｈｇｕｅ、Ｙ、Ｌｕｑｍａｎ　ｉ、Ｃ， Ｎｅｗｔ　ｏｎ、Ｍ、Ｄｏｗｓ　ｅ　ｔ　ｔａｎｄ　Ｒ，Ｃ，Ｃｏｏｍｂｅｓ、 Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　５１，５８５１〜５８５８　（１９９１）は ラットの子宮レセプターに対するＲＢＡを報告した。
タモキシフェン　＝５ イドキシフェン　＝１２．５ ヨードタモキシフェン＝１２．５ 表に示された結果にはタモキシフェン、４−ヨードタモキシフェン及びそのピロ リジノ類似化合物であるイドキシフェンに対する値が含有されている。ｃＡＭＰ −ＰＤＥ試験において、式（２）の化合物について要求される阻害濃度が対応す る従来技術の化合物に比べて低いことが分かるであろう。ＭＣＦ−７細胞毒性の データもまた、従来技術の化合物に比べて要求される濃度が低いことを示してい る。
国際調査報告

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. １．一般式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２）（式中、ｎは３〜１０の整数であり、 ヨード置換基は３又は４位にあり、Ｒ１とＲ２とは、同じであるか又は異なって いてもよく、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基を表す、又はＲ１は水素原子を表しかつＲ ２はＣ１〜Ｃ３のアルキル基を表す、又はＲ１とＲ２とはそれらが結合している 窒素原子と共に飽和複素環基を表す）から成り、その遊離塩基又は医薬的に許容 可能な酸付加塩の形をとる化合物。
  2. ２．式中、Ｒ１とＲ２とはメチル基を表す、又はＲ１とＲ２とは前記窒素原子と 共にピロリジノ基を表す請求項１に記載の化合物。
  3. ３．式中、ヨード置換基が４位にある請求項１又は２に記載の化合物。
  4. ４．式中、ｎが３又は４である請求項１、２又は３に記載の化合物。
  5. ５．エストロゲン依存性癌の治療に使用される請求項１、２、３又は４に記載の 化合物。
  6. ６．前記エストロゲン依存性癌が乳癌である請求項５に記載の化合物。
  7. ７．前記エストロゲン依存性癌の治療用の製剤の製造における請求項１、２、３ 又は４に記載の化合物の使用。
  8. ８．前記エストロゲン依存性癌が乳癌である請求項７に記載の使用。
  9. ９．請求項１、２、３又は４に記載の化合物を医薬的に有効な希釈剤、キャリヤ 又は賦形剤と共に含む医薬的組成物。
  10. １０．ヨウ素原子が放射性同位体である請求項１、２、３又は４に記載の化合物 。
  11. １１．前記ヨウ素原子が１２５Ｉを含む請求項１０に記載の化合物。
  12. １２．エストロゲン依存性癌の治療に使用される請求項１１に記載の化合物。
  13. １３．前記ヨウ素原子が１２３Ｉ又は１３１Ｉを含む請求項１０に記載の化合物 。
  14. １４．エストロゲンレセプターを含む腫瘍細胞の診断における請求項１３に記載 の化合物の使用。
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