JPH07507274A - ビタミンｅの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ビタミンＥの製法 本発明は、２，３．５−）リメチルヒドロキノン（Ｔ　Ｍ　Ｈ）とフィトールと を、酸触媒により反応させることによる、ビタミンＥの改良製法に関する。

高めた温度、弱い極性溶剤中、種々異る酸触媒の存在で、ＴＭＨとフィトール、 例えばイソフィトール（ＩＰ）とを反応させることにより、ｄｉ−α−トコフェ ロール（ビタミンＥ）を製造することは既に公知である。

Ｃｈｅｌｌ、＾ｂｓｔｒａｃｔｓ、　（Ｃ，Ａ、　）　、８４　（１９７６）、 ５９７９２及びＣ０Ａ１．８５　（１９７６）　、４６８９８の記載によると、 反応を酸を用いて３ｉ０２／Ａｌ２Ｏ３の存在中で実施することができる。

Ｃ，Ａ、　、７３　（１９７０）　、７７４８３　；Ｃ，Ａ、　、８０　（１９ ７４）３３８５　；Ｃ，Ａ、　、８０　（１９７４）　、３３８６　；Ｃ，Ａ、 　、７３　（１９７０）、９８７９９及びドイツ特許出願公開（ＤＥ−Ｏ３）第 ２２０８７９５号明細書によると、この反応は、酸、例えばハロゲン化水素酸、 殊にＨＣＩ、トリクロル酢酸又は酢酸を組み合わせたＺｎＣｌ２の存在でも、実 施することができる。

ドイツ特許（ＤＥ−Ａ）第２２０８７９５号明細書の記載によると、ＺｎＣ１２ は、Ｎ　ａ　ＨＳ　Ｏ４、硫酸又はｐ−１−ルオールスルホン酸とモル比１：３ 〜１：１で混合しても使用可能である。

Ｃ，Ａ、　、８４　（１９７６）　、７４４７１の記載によると、この反応を触 媒としての５ｉ０２及びＡｌ２Ｏ。

（８７：１３）から成る混合物の存在中で、かつ過クロルエチレン中で実施する ことができる。

米国特許（ＵＳ）第３４５９７７３号明細書によると、不活性溶剤中、スルホン 酸型のマクロ網状（ｍａｋｒｏｒｅｔｉｋｕｌａｒｅｎ）陽イオン交換樹脂の使 用下で、フィトール又はイソフィトールをＴＭＨと反応させることにより、ビタ ミン−Ｅが得られる。

これら公知の方法全てに共通していることは、大工業的な規模ではビタミンＥは 必要とされている純粋な状態で製造することができないことである。

この問題を克服するために、ドイツ特許（ＤＥ）第２７４３９２０号明細書では 、この反応を、珪酸／酸化アルミニウム又は珪酸ゲル及び塩化亜鉛並びに強酸１ 種例えば濃ＨＣ１，Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３Ｐ０．又はｐ−ドルオールスルホン酸から 成る混合物の存在で実施した。

この方法の欠点は、前記の多（の方法と同様に、腐食問題が生じ、かつ亜鉛イオ ンを有する廃水の問題が生じ得ることである。

従って、本発明の課題は、大規模でも、それを用いてビタミンＥが従来技術によ るよりも有利に製造され得る、ＴＭＨとフィトール又はイソフィトールとを反応 させビタミンＥにするための触媒系を発見することであった。このためには、次 のことが必要であった：触媒系は毒性ではない（ＢＦ３−付加物のように）：腐 食作用を有さない（ＺｎＣ１２、ＨＣＩ、ＨＣＯＯＨ及びＨ３ＰＯ４のように） ；不所望な副反応、例えば、イソフィトールが脱水されてフィタジエンになるよ うな不所望な副反応をできる限り充分に抑制し；過剰な出発物質は、多大な費用 を伴なってのみ、反応生成物から分離できるので、等モル量の使用の場合でも高 い収率で、高価で不安定な出発物質の反応に触媒作用をする。

ところで、意外にも、一方で、オルト−ホウ酸と他方で特定のジカルボン酸、例 えばシュウ酸又は酒石酸とからの混合物又はトリカルボン酸、例えばクエン酸と からの混合物、殊に、オルト−ホウ酸とンユウ酸とからの混合物が、前記の所望 要件を極めて最良に満たすことが判明した。どの成分も単独では、この反応に不 充分な触媒作用のみを行なう。予期せぬ相乗効果が始めて最適結果を可能にする 。

従って、本発明の課題は、溶剤中、高めた温度で、２．３．５−）リンチルヒド ロキノンとフィトール又はイソフィトールとを酸触媒により反応させ、かつ場合 により引続き、得られたトコフェロールを、無水酢酸を用いてエステル化するこ とによるｄｌ−α−トコフェロールもしくは酢酸ｄｉ−α−ミーα−トコフェロ ール法であり、これはこの反応を、一方で、オルト−ホウ酸と他方でシュウ酸又 は酒石酸又はクエン酸からの混合物の存在で実施することより成る。

ＴＭＨ及びフィトールもしくはイソフィトールの製造は公知であり、従って、詳 述する必要はない。

シュウ酸又は酒石酸、殊にシュウ酸を触媒としてのオルト−ホウ酸と混合して使 用する場合に、この方法は特に有利である。

ＴＭＨとフィトール又はイソフィトールとの縮合を本発明においては、ＴＭＨ１ モル当たり、オルト−ホウ酸約０．２〜７モル％、有利には０．５〜５モル％及 びシュウ酸又は酒石酸又はクエン酸０．４〜１４モル％、有利には１〜１０モル ％の存在で実施する。オルト−ホウ酸とカルボン酸を約１＝２のモル比で使用す るのが有利である。

この反応用の溶剤としては、アルキル芳香族化合物、例えばトルエン又はキシレ ン、又は約７０〜１４０℃の沸点を有するケトンを使用するのが有利である。

脂肪族ケトン、例えばジエチルケトン又はメチルイソプロピルケトン中で処理す るのが特に有利である。だが、この縮合を強い減圧下で実施する場合には、高沸 点を有する溶剤、例えばテトラリンもかなり好適である。

反応温度は一般に約７０〜１３０℃、有利には９０〜１１０℃である。

反応の実施を一般に次のように実施する：溶剤中のＴＭＨ及び触媒混合物の溶液 に、水の分離による反応混合物の乾燥及び還流冷却下に、フィトール又はイソフ ィトールを徐々に添加する。反応終了（ＨＰＬＣにより測定）の後に、公知の方 法により後処理を行う。

溶剤としてのケトンの使用の場合には、これを、反応の後に除去し、かつ得られ た粗製トコフェロールを洗浄することのできる水と混じらない溶剤、殊に炭化水 素１種と取り換えるべきである。溶剤としてのアルキル芳香族化合物の使用の場 合には、溶剤交換は不必要である。だがその代わりに、溶剤としてのアルキル芳 香族化合物の使用は、触媒が少量、反応混合物から昇華するという欠点を有して いる。

粗製−トコフェロールの洗浄は、例えば希ＮａＯＨ−水溶液を用いて、メタノー ルと冷水性ＨＣＩとからの混合物、及び引続いてメタノールと冷戻酸水素ナトリ ウム水溶液とからの混合物を用いて、実施することができる。こうして得られた トコフェロールは、そのものとして単離することもできるが、過剰の無水酢酸を 用いて、酸触媒により、酢酸トコフェロールに変えることができる。

こうして得られた酢酸トコフェロールを強い減圧下での分留により、精製するこ とができる。

この方法は非連続的にも連続的にも実施することができる。

本発明の方法を用いることにより、ｄｉ−α−トコフェロールもしくはその酢酸 塩が、簡単かつ環境を害さない方法で、非常に良好な収率及び純度で得られる１ １フラスコ中に、ＴＭＨ７６＃（０，５モル）を、ジエチルケトン２００ｔ（２ ４５，２ｍ１）中のオルト−ホウ酸０．９７３ｇ（１５，７ミリモル）及びシュ ウ酸２．８３ｒ（３１，４ミリモル）と共に、予め装入した。反応混合物に、水 分離による乾燥下、強い還流冷却下で、３時間かけて、イソフィトール１６０ｇ （０，５３５モル）を滴加した。

イソフィトールの添加の終了後に、反応混合物をさらに３０分間、還流下で加熱 沸騰させ、かつ次いで、冷却させた。ＨＰＬＣ（メタノール１００％、Ｚｏｒｂ ａｘＯＤＳ５μｍ、４ｙｒｉｍＸ２５ｍｍ、１ｍｆ／ｗｉｎ、ＵＶ−デテクタ２ ２０ｎｍで）を用いて、ＴＭＨの変換率は９６％より高いことが測定された。

引続き、希ＮａＯＨ−水溶液を用いて、未変換ＴＭＨ及び触媒を、得られたトコ フェロール溶液から抽出し、かつトコフェロール溶液をアルカリ性亜硫酸ナトリ ウム水溶液を用いて脱色した。

次いで、ジエチルケトンを減圧下で留去し、かつ残留した残分に、無水酢酸６６ ｇ（０，６４６モル）及び無水酢酸１００ｍｊ！／中のＨ２Ｓ　０４１　ｍ　ｌ の溶液１．５ｍｌを添加し、かつ（ＨＰＬＣ−検査の下で）還流下で１時間加熱 沸騰させた。

引続き、無水酢酸−酢酸混合物を２０ミリノく一ルで留去し、かつ、減圧下での 蒸留により、純粋な酢酸トコフェロール２２４ｇが得られた。これは理論量に対 し、９１．７％の収率に相当する。

例　２〜４ ジエチルケトン７　Ｑ　ｍ　ｌ中の、ＴＭＨ２２，８＋（０，１５モル）、表に 示されたカルボン酸９．４ミｌＪモル及びオルトホウ酸０．２９３ｇ（４，７ミ リモル）の混合物に、水分離による乾燥下に、強い還流冷却下で、１．５時間か けて、イソフィトール４８ｒ（０，１６モル）を滴加した。引き続き、反応混合 物をさらに２時間、還流下で加熱沸騰させた。反応の間冬こ、水約２ｍｌを分離 した。

引続き、減圧下（浴温度６０℃、水流ポンプ、回転蒸発器）に、ジエチルケトン を留去し、残留物をヘプタン１００ｍＡ’中に入れ、かつ、ヘプタン溶液をそれ ぞれ、メタノールと１ｎ塩酸とから成る１：１−混合物１５０ｍＡ’を用いて２ 回、次いでメタノール１５０ｍ１及び２．５％炭酸水素ナトリウム水溶液１５０ ｍ１から成る混合物を用いて１回、及び、最後にメタノール及び水の１＝１−混 合物７５　ｍ　ｌを用いて１回洗浄した。

減圧下（浴温度７０℃、水流ポンプ、回転蒸発器）でヘプタンを蒸発させること により、粗製−トコフェロールが得られた。

この粗製−トコフェロールを、無水酢酸１９．２　１（０，１９モル）及び触媒 量の硫酸を用１．Ｘてアセチル化しく１４２〜１４５℃；４時間）、引続き反応 混合物を減圧下で濃縮させた。こうして得られた粗製酢酸トコフェロールを強い 減圧下での分留ζこより精製し、ガスクロマトグラフィーにより収率を測定した 。達成された酢酸α−トコフェロールの収率を次表番二記載する。

表 ａ）温度計、滴下漏斗及び水を分離するための装置を備えた５００ｍ／−撹拌装 置に、ドルオール０　ｍ　ｌ　、　Ｔ　Ｍ　Ｈ　２　２　、８　ｑ　（　０　、 　１　５モル）、オルト−ホウ酸０．２９　ｑ　（５ミリモル）及びシュウ酸０ 、８５ｇ　（１０ミリモル）から成る混合物を予め装入した。この混合物に、強 い還流冷．却（約１００℃７６５０ミリバール）及び水分離による乾燥の下で、 １時間かけて、イソフィトール４８９　（０．１６モル）を滴加し、かつ、さら に１時間後反応させた。水約２、４ｍｌが分離した。

引続き、反応混合物を室温まで冷却し、かつ、それぞれメタノール及びｉｎ水性 ＭＣＩの同量から成る混合物１　５　０　ｍ　！！を用いて３回、次いでそれぞ れ５０％水性メタノール１５０ｍｊ！を用いて２回洗浄し、かつ最後に、回転蒸 発器（浴温度６５℃／３０ミリバール）で濃縮させた。

次いで、得られた粗製−トコフェロールに、無水酢酸１９．２　ｓ（０．１９モ ル）及び痕跡量の硫酸を添加し、この混合物を４時間、還流下で加熱沸騰させ、 かつ、引続き回転蒸発器（浴温度６５℃／３０ミリバール）で濃縮させた。こう して得られた粗製酢酸トコフェロールを強い減圧下での分留により精製した。２ ００〜２１０℃１０．０１ミリバールで、酢酸α−トコフェロール６５．２　ｙ が溜出し、これは、ガスクロマトグラフィーによる分析（Ｇ　Ｃ）で、９８％の 純度を有していた。これは、理論量の９０％の収率に相当する。

達成可能な収率は、反応混合物の後処理法を変えることにより、僅かに改善する こと力（できる。次の後処理変法ｂ）を実施した。

ｂ）ａ）の記載と同様に処理し九力犬、イソフィトールを用いての反応牛後反応 の後１こ、ドルオール（回転蒸発器、６５℃、３０ミ１ツノ＜　−　Ｊし）し、 かつ、同量のｎ−ヘキサンと交換し、反応混合物をａ）の記載と同様に洗浄し、 次（Ｘで、ｎ−ヘキサンを減圧：こより留去した。

分留により得られた酢酸α−トコフェロール（よ、ＧＣによると、９８％の純度 を有した。収率（ま理論量の９　２％。

例　６ 温度計及び滴下漏斗を備えた５　Ｑ　Ｑ　ｍ　ｌ　−　１ｊＥ拌装置中に、テト ラリン１５０ｍｌ，ＴＭＨ２２．８　ｓ、オルト−ホウ酸Ｑ．２９　を及びシュ ウ酸０，８５　ｔから成る混合物を予め装入した。この混合物１こ強し％還流冷 却　（　９　５　〜　１　０　０　℃　、　約　８　０　ミ　１ノ　ノ（　−　 ル）　下　で、１　時間かけて、イソフィトール４８ｇを滴加し、かつこの温度 でさらに１時間後反応させた。反応水を、反応の間に蒸気状で、加熱されたブＩ Ｊツジから排除し、かつ、冷却された受器内で凝縮させた（約２．　６　ｒ）。

この際、少量の触媒も伴出された。

引続き４０℃まで冷却し、ヘプタンｌＱＱｍＺを添加し、かつ、それぞれメタノ ール及びＩｎ水性塩酸の同量から成る溶液１５０＋ｎＪ！を用（１て３回、かつ 弓１続きそれぞれ５０％水性メタノール１００ｍｊ！を用いて２回洗浄した。有 機相を濃縮させたが、この際、ヘプタンを回転蒸発器から排除しく浴温度６５℃ ／約３０ミリバール）、テトラリンをブリッジから留去させた（５０℃／約０． ５ミリバール）。

残留物に、無水酢酸１９．２９及び痕跡量の硫酸を添加し、この混合物を４時間 、還流温度まで加熱し、かつ次いで、回転蒸発器（浴温度６５℃、３０ミリバー ル、最終５ミリバール）で濃縮させた。強い減圧下で、ブリッジを介して蒸留す ることにより、２０４〜２１０℃１０．０２ミリバールで、酢酸α−トコフェロ ール６８．６９が生じ、これは、ＧＣによると、９２％の純度を有し：これは、 理論量の８９％の収率に相当する。

国瞥捌審輻牛 フロントページの続き （７２）発明者　イエーデイツケ、ハーゲン。

ドイツ連邦共和国　Ｄ−６７００ルートヴイッヒス　ハーフエン　アングラーシ ュトラーセ　３８

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．溶剤中、高めた温度で、２，３，５−トリメチルーヒドロキノンとフィトー ル又はイソフィトールとを酸触媒により反応させ、かつ場合により引続き、得ら れたトコフェロールを無水酢酸を用いてエステル化することにより、ｄｌ−α− トコフェロール又は酢酸ｄｌ−α−トコフェロールを製造する方法において、こ の反応を、一方でオルト−ホウ酸及び他方でシュウ酸又は酒石酸又はクエン酸か らの混合物の存在下で実施することを特徴とする、ｄｌ−α−トコフェロール又 は酢酸ｄｌ−α−トコフェロールの製法。
2. ２．反応を、オルト−ホウ酸及びシュウ酸とからの混合物の存在で実施する、請 求項１の記載によるｄｌ−α−トコフェロールもしくは酢酸ｄｌ−α−トコフェ ロールの製法。
3. ３．反応を、オルト−ホウ酸及び酒石酸とからの混合物の存在で実施する、請求 項１の記載によるｄｌ−α−トコフェロールもしくは酢酸ｄｌ−α−トコフェロ ールの製法。
4. ４．反応を、トリメチルヒドロキノン１モル当たりオルトーホウ酸０．５〜５モ ル％及びシュウ酸又は酒石酸又はクエン酸１〜１０モル％の存在で実施する、請 求項１の記載によるｄｌ−α−トコフェロールもしくは酢酸ｄｌ−α−トコフェ ロールの製法。