JPH07508261A - アレルギーおよび炎症疾患の治療用化合物 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 アレルギーおよび炎症疾患の治療用化合物発明の分野 本発明は新規化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、ならびにアレルギ ー性および炎症性疾患の治療および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生の阻害におけ るそれらの使用に関する。

発明の背景 気管支喘息は、気道の可逆的狭窄および外的刺激に対する呼吸管の反応性亢進を 特徴とする複合的多回性疾患である。

複数の媒介物質が喘息の発病に関与しているので、この疾患についての新規治療 薬の確認は困難となる。従って、１つの媒介物質の影響を除去することにより慢 性喘息の３要因全てに実質的な影響を与えることは有り得ないと考えられる。

「媒介物質法」に代わる方法は、この病気の病態生理学的原因の細胞の活性を調 節することである。

そのような方法の一つはｃＡＭＰ（アデノシン・サイクリック３°、５゛−モノ ホスフェート）のレベルを上昇させることである。サイクリックＡＭＰは、広範 囲のホルモン、神経伝達物質および薬剤に対する生物学的応答を媒介する第二の メソセンジャーであることが示されている［クレブス・エンドクリノロジー・ブ ロンーデインダス・オブ・ザ・フォース・インターナショナル・コンブレス・エ クサ−ブト０メゾイカ（Ｋｒｅｂｓ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　Ｐｒｏｃｅ ｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　４ｔｈ　Ｉｎｔｅｒ　−ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏ ｎｇｒｅｓｓ　Ｅｘｃｅｒｐｔａ　Ｍｅｄｉｃａ）　、１７　２９．　１９７３ ］　ｏ適当な作用物質が特異的細胞表面受容体と結合する場合、アデニル酸サイ クラーゼは活性化され、これはＭｇ”−ＡＴＰをｃＡＭＰに速い速度で変換する 。

サイクリックＡＭＰは、外因性（アレルギー性）喘息の病態生理学に関連する細 胞の、全てでないとしても、大部分の活性を調節する。それ自体、ｃＡＭＰの増 加は、以下に示す有益な効果をもたらす・　（１）気道平滑筋の緩和、（２）肥 満細胞媒介物質の放出の抑制、（３）好中球脱顆粒の抑制、（４）好塩基球脱顆 粒の阻害、および（５）単球およびマクロファージ活性化の抑制。かくして、ア デニル酸サイクラーゼを活性化するかまたはホスホジェステラーゼを阻害する化 合物は、不適当な気道平滑筋の活性化および種々の炎症細胞を抑制するのに有効 である。ｃＡＭＰ不活化についての主要な細胞機構は１またはそれ以上のサイク リック・ヌクレオチド・ホスホジェステラーゼ（ＰＤＥ）と称せられる一連のイ ソ酵素による３゛−ホスホジエステル結合の加水分解である。

あるサイクリック・ヌクレオチド・ホスホジェステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素、 ＰＤＥ　ＩＶは、気道平滑筋および炎症性細胞におけるｃＡＭＰの破損の原因と なることが示されている。［トーフイー、喘息用の新規薬剤における［ホスホジ ェステラーゼ・アイソザイムズ°ポテノンヤル・ターゲノツ・フォア・ジイル・ アンチアスマテイノク・エージェントＪ　（Ｔｒｏｐｈｙ、　”Ｐｈｏｓｐｈｏ ｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ　Ｉｓｏｚｙｍｅｓ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　丁ａｒｇｅｔ ｓ　ｆｏｒ　Ｎｏｖｅｌ　Ａｎｔｉ−ａｓｔｈｍａｔｉｃ　Ａｇｅｎｔｓ”　ｉ ｎ　Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇｓ@ｆｏｒ ＾ｓｔｈｗａ）　、　バーンズ編（Ｂａｒｎｅｓ、　ｅｄ、　）　Ｉ　Ｂ　Ｃテ クニカル・サービセス・リミテッド（ＩＢＣＴｅｃｈｎｉｃａｌ　５ｅｒｖｉｃ ｅｓ　Ｌｔｄ、　）　、　１９８９］　ｏ研究は、この酵素の阻害が、気道平滑 筋の緩和をもたらすだけでなく、単球および好中球の活性化を阻害することに加 えて、肥大細胞、好塩基球および好中球の脱顆粒を抑制することを指摘する。さ らには、ＰＤＥＩＶ阻害剤の有益な効果は、ｉｎ　ｖｉｖｏの場合のように、標 的細胞のアデニル酸サイクラーゼ活性が適当なホルモンまたはオートコイドによ り上昇した場合、著しく強化される。このように、ＰＤＥ　ＴＶ阻害剤は、プロ スタグランジンＥ２およびプロスタサイクリン（アデニル酸サイクラーゼの活性 化物質）のレベルが上昇している喘息肺において有効である。このような化合物 は、気管支喘息の薬物療法に対する独特の解決方法を提供し、現在市場にある医 薬よりも有意な優れた治療効果を有する。

本発明の化合物はまた、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）　、血清糖タンパク質の産生を 阻害する。過度または未調整のＴＮＦ産生け、慢性関節リウマチ、リウマチ様を 椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎１敗血症、敗血性ショック 、内毒素ノヨソク、グラム陰性敗血症、毒性ノヨノク症候群、成人呼吸窮迫症候 群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨再吸収虚、再潅 流傷害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、インフルエンザのような感染 症による発熱および筋肉痛、感染または悪性腫瘍に対して二次的な悪液質、ヒト 後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に対して二次的な悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ （ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、廠痕組織形成、クローン病、潰瘍性大 腸炎、または熱病、さらに多発性硬化症、自己免疫糖尿病および全身性エリテマ トーデスなどの多くの自己免疫疾患を含む多くの疾患の媒介または悪化に関連が ある。

ＡＩＤＳは、１９２８球のヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）での感染の結果起 こる。少なくとも３種の型または系統のＨＩＶが確認されている。即ち、ＨＩＶ −１、ＨＩＶ−２およびＨＩＶ−３である。ＨＩＶ感染の結果、Ｔ細胞介在免疫 性が損なわれ、感染した個体は重度の日和見感染および／または異常な腫瘍を示 す。ＨＩＶが１９２８球に侵入するには１９２８球が活性化されなければならな い。ＨＩＶ−１またはＨＩＶ−２のようなウィルスはＴ細胞の活性化の後に１９ ２８球に感染し、このようなウィルスタンパク質の発現および／または複製は、 このようなＴ細胞活性化により媒介または維持される。活性化された１９２８球 が一旦ＨＩＶに感染すると、該１９２８球は活性化状態に維持され、ＨＩＶ遺伝 子の発現および／またはＨＩＶの複製を続ける。

サイトカイン、特にＴＮＦは、１９２８球の活性化を維持することにて役割を果 たすことにより活性化Ｔ細胞介在ＨＩＶタンパク質発現および／またはウィルス 複製に関連する。従って、ＨＩＶ感染の個体における、サイトカイン、特にＴＮ Ｆ産生の阻害によるようなサイトカイン活性の干渉は、Ｔ細胞活性化の維持を助 成的に制限し、これにより、未だ感染していない細胞に対するＨＩＶ感染性の進 行を軽減し、その結果、ＨＩ　Ｖ感染により起こる免疫機能不全の進行が遅くな るかまたはなくなる。単球、マクロファージならびにクツパー細胞およびダリア 細胞のような関連細胞もまた、ＨＩ　Ｖ感染の維持に関与する。Ｔ細胞などのこ れらの細胞は、ウィルス複製の目標であり、ウィルス複製のレベルは、該細胞の 活性化状態に依存する。［ローゼンベルグ（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）ら、ジ・イム ノバソジエネンス・オブ・エッチ・アイ・ブイ・インフエクション、アドノくン セス・イン・イムノロジー（Ｔｈｅ　Ｉｍｓｕｎｏｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　 ｏｆ　ＢＩＶ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ、＾ｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎＩｍｍｕｎｏｌｏ ｇｙ）　、第５７巻（１９８９）参照］　。ＴＮＦのようなモノカイン（ま、単 球および／またはマクロファージにおけるＨＩＶ複製を活性化することが示され ている［ポリ（Ｐｏｌｉ）ら、ブロンーデイングズ・オブ・ナショナル・アカデ ミ−・オブ・サイエンシス（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ、ｓｃｉ、）　８ ７　：　７８２−７８４　（１９９０）参照コ。従って、モノカイン産生または 活性の阻害は、Ｔ細胞に関して前記したように、ＨＩＶ進行の制限を助成する。

ＴＮＦはまた、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）　、インフルエンザウィルス、 アデノウィルスおよびヘルペスウィルスのような他のウィルスの感染症につＬ） での種々の役割にも前記と同様の理由から関連がある。

ＴＮＦはまた酵母および真菌感染症とも関連がある。特にカンジダ・アルビカン ス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ）はヒト単球および自然キラー細胞にて ｉｎ　ｖｉｔｒｏのＴＮＦ産生を誘発することが示されている。［リービ（Ｒｉ ｉｐｉ）ら、インフエクンヨン°アンド°イミユニティ−（Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ 　ａｎｄ　Ｉｍｍｕｎｉｔｙ）　、５８　（９）　：　２７５０−５４　（１９ ９０）；およびジャファリ（Ｊａｆａｒｉ）ら、ジャーナル・オブ・インフエク ンヤス・ディシーズ（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　Ｄｉｓｅ ａｓｅｓ）　、１６４　：　３８９−９５　（１９９１）参照。また、ウェイサ ン（Ｗａｓａｎ）ら、アンデミクロノ＜イアル・アージエンツ・アンド・ケモセ ラピ−（＾ｎｔｉｉｉｃｒｏｂｉａｌ＾ｇｅｎｔｓ　ａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒ ａｐＹ）　、３５　（１０）　：　２０４６　４８　（１９９１）　；およびル −ク（Ｌｕｋｅ）ら、ジャーナル・オブ・インフエクンヤス・ディシーズ０ｏｕ ｒｎａｌ　ｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ）　、１６２　：　２ １１−２１４　（１９９０）参照コ。

ＴＮＦの悪影響をコントロールする能力は、ＴＮＦを阻害する化合物の使用を必 要とする哺乳動物にて該化合物の使用により増進される。ＴＮＦの過度のおよび ／または未調整の産生により悪化するかまたは起こるＴＮＦ媒介疾患の治療↓こ おいて有用な化合物がいぜんとして必要とされている。

本発明は、ホスホジェステラーゼＩＶ　（ＰＤＥ　ＴＶ）の酵素活性（または触 媒活性）の媒介または阻害において有用である下記式（Ｉ）の新規化合物に関す る。

式（１）の新規化合物はまた腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）阻害活性を有する。

本発明はまた、式（１）の化合物および医薬上許容される担体または希釈体から なる医薬組成物に関する。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＰＤＥ　ｒＶの酵素活性（または触 媒活性）を媒介または阻害する方法であって、有効量の以下に示す式（１）の化 合物をその媒介または阻害を必要とする哺乳動物に投与することからなる方法に 関する。

本発明はさらに、アレルギー性および炎症性疾患の治療を必要とする、ヒトを含 む哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる、該疾患の治療 法を提供する。

本発明はまた、有効量の式（１）の化合物を、喘息の治療を必要とするヒトを含 む哺乳動物に投与することからなる、喘息治療法を提供する。

本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物においてＴＮＦ産生を阻害する方法であって 、そのような治療を必要とする哺乳動物にＴＮＦ阻害に有効な量の式（１）の化 合物を投与することからなる阻害方法に関する。この方法は、該方法に敏感に反 応するある種のＴＮＦ媒介疾患状態の予防的治療または防止に用いられる。

本発明はまた、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）に感染したヒトの治療法であ って、このようなヒトにＴＮＦ阻害に有効な量の式（１）の化合物を投与するこ とからなる治療法に関する。

式（１）の化合物は、別のウィルス性感染症の治療において有用であり、このよ うなウィルスはＴＮＦによるアップレギュレーションに対して感受性であるかま たはｉｎ　ｖｉｖｏにおけるＴＮＦ産生を惹起する。

加えて、式（１）の化合物はまた、酵母おおよび真菌感染症の治療においても有 用であり、このような酵母および真菌はＴＮＦによるアップレギュレーションに 対して感受性であるかまたはｉｌ　ＶｉＶＯにおけるＴＮＦ産生を惹起する。

本発明の新規化合物は、構造式・ ［式中、 Ｒ１は−（ＣＲ４Ｒａ）ｎＣ（０）Ｏ（ＣＲ４Ｒａ）ｍＲｓ、　（ＣＲ４Ｒｓ　 ）ｎ　Ｃ（０）　Ｎ　Ｒ４−（ＣＲ４Ｒａ）ＩＲｓ、　（ＣＲ４Ｒａ）ｎＣ（Ｃ Ｒ４Ｒｓ）ｍＲｓまたは−（ＣＲ４Ｒａ）ｒＲｓ　（ここで、アルキル部分は、 所望により１またはそれ以上の）＼ロゲンで置換されていＲ４およびＲ６は、独 立して、水素またはＣ１−２アルキルから選択され。

Ｒ６は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリールオ キシＣ１−３アルキル、ハロ置換アリールオキシＣＩ４アルキル、インダニル、 インデニル、ｃ？−１１ポリンクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル 、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチェニル、チェニル、テトラ ヒドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃト。シクロアルキルまたは１もしくは２ 個の不飽和結合を含有するＣ４−６ンクロアルキル（ここで、シクロアルキルお よび複素環部分は所望により１〜３個のメチル基または１個のエチル基で置換さ れていて（ａ）Ｒ６がヒドロキシルの場合、ｍは２であるか、または（ｂ）Ｒ６ がヒドロキシルの場合、「は２〜６であるか：または（ｃ）Ｒａが２−テトラヒ ドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２−テトラヒドロフラニルまた は２−テトラヒドロチェニルの場合、ｍは１または２であるか、または （ｄ）Ｒ・が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチェニルの場合、ｒｌｔ１〜６で あり： （ｅ）ｎが１でｍが０の場合、Ｒ，は−（ＣＲ４Ｒａ）ｎｏ（ＣＲ４Ｒａ）ＩＲ ｓにおし）てＨ以外の基であり； ＸはＹＲｌ、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ，Ｒ１またはホルミルアミン：ＹはＯまり ｆ！Ｓ（０）ｍ’　； ｍｏは０．１または２の数。

Ｘ、はＯまたはＮＲｓ； Ｉ３は水素またはＸ： Ｒ２は、独立して、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換されてＬ％て もよい−ＣＨｓまたは−ＣＨ２ＣＨ８から選択され；Ｓは０〜４： Ｒ，ｌ！水素、ハロゲン、Ｃ＋−４フルキル、ＣＨ２Ｎ　ＨＣ（０）　Ｃ（０） 　Ｎ　Ｈ寞、ｚ＼（＋ｉｌ換Ｃｌ−４アルキル、−ＣＨ＝ＣＲａ’ＲＩ’、所望 によりＲｓ’で置換されていてもよいシクロプロピル、ＣＮ、、ＯＲａ、ＣＨ， ＯＲ，、Ｎ　Ｒａ　ＲＩｏ、Ｃｌ−１ｔＮＲ，Ｒ，。、Ｃ（Ｚ’）ＨＳＣＣＯ’ ）ＣＲ８、Ｃ（０）　Ｎ　Ｒｓ　Ｒ＋　ｏまたはＣ＝ＣＲ，’　；Ｚ゛ハ○Ｎ　 Ｒｅ、Ｎ０Ｒａ、ＮＣＮ、Ｃ（ＣＮ）ｚ、ＣＲｓ　ＣＮ　ＳＣＲａ　Ｎ　Ｏ！、 ＣＲ＠ＣＣ○）　ＯＲａ、ＣＲＭＣ（０）ＮＲａＲ８、Ｃ（−ＣＮ）ＮＯ，、Ｃ （−ＣＮ）Ｃ（０）ＯＲ９またはＣ（−ＣＮ）Ｃ（０）ＮＲ８Ｒ＠；ＺはＣＲａ 　Ｒｓ　ＯＲｌ　４、ＣＲａ　Ｒｓ　ＯＲｌｓ　、　ＣＲｓ　Ｒａ　Ｓ　Ｒｌ　 ４、ＣＲｓ　Ｒａ　Ｓ　Ｒ＋　ｓ、ＣＲ，Ｒ５５（○）ｗ’Ｒｔ、ＣＲｓ　Ｒａ 　Ｎ　ＲＩｏ　Ｒ＋　ａ、ＣＲａＲａＮＲＩｏＳ（０）ｚＮＲ＋ｏＲ＋４、ＣＲ ａ　Ｒｓ　Ｎ　Ｒ＋。Ｓ（○）２Ｒ１、ＣＲｍ　Ｒｓ　Ｎ　Ｒ＋。Ｃ（Ｙ’）Ｒ ａ４、ＣＲｓ　Ｒｓ　Ｎ　Ｒ＋。Ｃ（０）ＯＲ，、ＣＲｓ　Ｒａ　Ｎ　Ｒ＋。Ｃ （Ｙ’）ＮＲ，。Ｒ＋＜、ＣＲｇＲｓＮＲ＋ｏＣ（ＮＣＮ）ＮＲＩ。Ｒ１４、Ｃ ＲＩＲＭＮＲ，。Ｃ（ＣＲ，ＮＯ２）　Ｎ　ＲＩｏ　Ｒｌ　４、ＣＲ，Ｒ，ＮＲ ，。Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲｅ、ＣＲａＲｓＮＲｌｏＣ（ＣＲｔＮＯｚ）ＳＲｅ、ＣＲ ａＲｓＣ（０）ＯＲｚ、ＣＲｓＲａＣ（Ｙ’）ＮＲＩ。Ｒ１４、ＣＲ，Ｒ，Ｃ（ ＮＲ，。）ＮＲ，。Ｒ１４、ＣＲｓ　Ｒｓ　ＣＮ、　ＣＲａ　Ｒｓ　（テトラゾ リル）、ＣＲｓＲａ（イミダゾリル）、ＣＲ，Ｒ，（イミダシリンニル）、ＣＲ ａ　Ｒｓ　（ピラゾリル）、ＣＲｓ　Ｒａ　（チアゾリル）、ＣＲｓ　Ｒｓ　（ チアゾリジニル）、ＣＲａ　Ｒｓ　（オキサシリル）、ＣＲｓ　Ｒａ　（オキサ ゾリジニル）、ＣＲｓ　Ｒｓ　（トリアゾリル）、ＣＲａＲｓ（イソキサゾリル ）、ＣＲｓ　Ｒｓ　（オキサジアゾリル）、ＣＲａＲａ（チアジアゾリル）、Ｃ ＲＩＲａ（モルホリニル）、ＣＲ，Ｒ，（ピペリジニル）、ＣＲａ　Ｒａ　（ピ ペラジニル）、ＣＲｓＲａ（ピロリル）、ＣＲａＲａＣ（ＮＯＲａ）Ｒ＋４、Ｃ Ｒｓ　Ｒｓ　Ｃ（Ｎ　ＯＲ＋　４　）　Ｒｓ、ＣＲｓＲｉＮＲ＋ｏＣ（ＮＲＩｏ ）ＳＲｅ、ＣＲ，ＲｓＮＲ＋ｅＣ（ＮＲＩｏ）ＮＲ＋ｏＲ＋ｎ、ＣＲ８Ｒ，ＮＲ Ｉ。Ｃ（０）　Ｃ（０）　Ｎ　Ｒ＋　ｅ　Ｒｌ　４、またはＣＲｓＲ＋＋ＮＲｎ Ｃ（０）Ｃ（０）ＯＲ＋４：Ｘ８はＨ，Ｒ，、ＯＲ，、ＣＮ、Ｃ（０）Ｒ，、Ｃ （０）ＯＲ，、Ｃ（０）ＮＲ，Ｒ，またはＮＲａＲ５：あるいは、ＺおよびＸ、 は、−緒になって−ＣＲａＲ，Ｏ−；Ｙ′は０またはＳ； Ｒ７は−（ＣＲ４Ｒ８）ＯＲ＋２またはＣ１−６アルキル（ここで、Ｒ，□また はＣ１−６アルキル基は、所望により１〜３個のフッ素で１換されていてもよい Ｃｌ−Ｚアルキルで所望により１回またはそれ以上置換されていてもよ＜）　、 −Ｆ、−Ｂｒ、−ＣＩ、−Ｎｏ、、　Ｎ　ＲＩｏ　Ｒ１１１Ｃ（０）　Ｒｓ、− Ｃ（０）ＯＲ，、−ＯＲ，、−ＣＮ。

−Ｃ（０）ＮＲ，。Ｒ＋＋、ＱＣ（０）ＮＲＩ。Ｒ＋　ｌ、ＯＣ（０）　Ｒａ、 −ＮＲ，。Ｃ（０）Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｒ＋　＋、−ＮＲ＋＊Ｃ（０）Ｒ＋＋、ＮＲ ＩｏＣ（０）ＯＲｅ、−Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｃ（０）　Ｒ＋　ｓ、−Ｃ（ＮＲ，。） ＮＲ，。Ｒｏｌ、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ＋ａＲ＋＋、−Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲｓ、−Ｎ 　Ｒ，、。Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲｅ、−ＮＲ，。Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲＩ。Ｒ，、、−Ｎ Ｒ，。５（０）ｚＲｓ、−３（０）Ｉ’Ｒｓ、−ＮＲＩｏＣ（０）Ｃ（０）ＮＲ ＋ｏＲ＋＋、ＮＲＩｏＣ（０）Ｃ（０）Ｒ＋ｏ、チアゾリル、イミダゾリル、オ キサシリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル１ ｑは０，１または２゜ Ｒ，１１はＣ３−７ンクロアルキル、（２−１３−または４−ピロリル）、ピリ ミジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、チアゾリル、トリアゾ リル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラニル、（２ −または３−チェニル）、（４−または５−チアゾリル）、キノリニル、ナフチ ルまたはフェニル； Ｒ８は、独立して、水素またはＲｏから選択され。

Ｒ，゛はＲ，またはフッ素； Ｒ９は、所望により１〜３個のフッ素により置換されていてもよい自−４アルキ ル； Ｒ＋ｅ（’！ＯＲａまたはＲ，、。

ＲｌＩは水素または所望により１〜３個のフッ素により置換されていてもよいＣ ｌ−４アルキル；またはＲ１゜およびＲ１１がＮＲ＋＊Ｒ＋＋である場合、これ らは窒素原子と一緒になって、所望により、０、ＮまたはＳから選択される少な くとも１個の別のへテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し：ＲＩ３ はオキサゾリジニル、オキサシリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、 テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾ リル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、これらの複素環は、各々 、炭素原子を介して結合しており、各々、置換されていないか、または１もしく は２個のＣ１−、アルキル基で置換されていてもよい；Ｒ１４は水素またはＲ７ ，あるいはＲ３゜およびＲＩ４がＮ　ＲＩａ　ＲＩ　４である場合、これらは窒 素原子と一緒になって、所望によりＯＳＮまたはＳから選択される１またはそれ 以上の別のへテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し。

Ｒ＋ｓはＣ（０）Ｒ＋４、Ｃ（０）ＮＲｉＲ＋４、Ｓ　（０）　Ｉ　Ｎ　Ｒａ　 ＲＩａ、５（０）ｔＲｙを意味する； ただし。

（ｆ）Ｒ＋□がＮ−ピラゾリル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ピ ロリル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペリジニルまたはＮ−モルホリニルである場 合、ｑは１以外の数であり； （ｇ）ＸｚＲ＋がＯＣＦ、ＨまたはＯＣＦ、であり、ＸがＦ、○ＣＦ、Ｈまたは ＯＣＦ、であり、Ｘ、がＨであり、Ｓが０であり、Ｘ、がＨであり、ＺがＣＨｘ 　ＯＲＩａであり、Ｒ，１４がＣ２−７非置換アルキルである場合、Ｒ１はＨ以 外の基である〕で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

本発明は、式（１）の新規化合物、ならびに式（１）の化合物および医薬上許容 される担体または希釈体からなる医薬組成物に関する。本発明はまた、ＰＤＥ■ の酵素活性（または触媒活性）の媒介または阻害の必要のある哺乳動物において 該活性を媒介または阻害する方法、およびＴＮＦ産生の阻害を必要とする哺乳動 物において該産生を阻害する方法であって、該哺乳動物に有効量の式（１）の化 合物を投与することからなる方法に関する。

ホスホジェステラーゼ■阻害剤は、喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、尊 麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球増加性肉芽 種、乾癖、慢性関節リウマチ、敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、心 筋層および脳の再潅流傷害、慢性糸球体腎炎、内毒素ショックおよび成人呼吸窮 迫症候群を包含する、種々のアレルギー性および炎症性疾患の治療において有用 である。加えて、ＰＤＥ　ＩＶは尿崩症［キドニー・インターナショナル（Ｋｉ ｄｎｅｙ　Ｉｎｔ、）　、３７　：　３６２．　１９９０　；キドニー・インタ ーナショナル。

３５　：　４９４．１９８９］ならびに欝病および多梗塞痴呆のような中枢神経 系障害の治療において有用である。

式（１）の化合物はまた、ウィルス性感染症の治療においても有用であり、この 場合、このようなウィルスは、ＴＮＦによるアップレギュレーションに対して感 受性であるかまたは、ｉｎ　ｖｉｖｏでのＴＮＦ産生を惹起する。本発明の治療 に関連するウィルスは、感染の結果ＴＮＦを産生ずるものであるか、または式（ １）のＴＮＦ阻害物質により、直接または間接的に複製が減少するような、阻害 に対し“〔感受性のものである。このようなウィルスは、限定されるものではな いが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨＴＶ−３、ライトメガロウィルス（ＣＭ Ｖ）、インフルエンザ、アデノウィルスおよびヘルペス群のウィルス、例えば、 限定されるものではないが、帯状ヘルペスおよび単純ヘルペスを包含する。

本発明は、さらに詳しくは、ＴＮＦ阻害有効量の式（１）の化合物をヒト免疫不 全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）で苦しんでいる哺乳動物に投与することからなるかかる 哺乳動物の治療方法に関する。

式（１）の化合物はまた、ＴＮＦ産生の阻害に必要なヒト以外の動物の獣医学治 療に関連して使用される。動物における治療的または予防的治療のためのＴＮＦ 誘発疾患は、前記のような病状、特にウィルス性感染症を含む。かかるウィルス の例は、ネコ免疫不全ウィルス（Ｆ　Ｉ　Ｖ）またはウマ伝染性貧血ウィルス、 ヤギ関節炎ウィルス、ビスナウィルス、レトロウィルス（ｍａｅｄｉ　ｖｉｎｅ ｓ）および他のレンチウィルスなどの他のレトロウィルス感染症を含むが、これ に限定されない。

式（１）の化合物はまた、酵母および真菌感染症の治療においても有用であり、 この場合、このような酵母および真菌は、ＴＮＦによるアップレギュレーション に対して感受性であるかまたは、ｉｎ　ｖｉｖｏでのＴＮＦ産生を惹起する。治 療に関して好ましい病状は、真菌性髄膜炎である。加えて、式（１）の化合物は 、全身性酵母および真菌感染症について選択される他の医薬と組み合せて投与し てもよい。真菌感染症に関して選択される医薬は、限定されるものではないが、 ポリマイノンＢのようなポリミキシンと称される一群の化合物、クロトリマゾー ル、エコナゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾールのようなイミダゾールと 称される一群の化合物、フルコナゾールおよびイミダゾールのようなトリアゾー ルと称される一群の化合物、アンフォテリノンと称される一群の化合物、特にア ンフオテリノンＢおよびリポソーム性アンフォテリシンＢを包含する。

抗真菌薬の式（１）の化合物との共投与は、当業者に周知であるような、該化合 物について好ましい組成物、例えば種々のアンフォテリノンＢ処方である。抗真 菌薬の式（Ｔ）の化合物との共投与は、同時に投与すること、あるいは実際には 哺乳動物に連続したやり方で該薬剤を分割投与することを意味する。特に、式（ １）の化合物は、とりわけ全身性真菌感染症の場合、アンフォテリノンＢ処方と 一緒に共投与される。治療に関して好ましい微生物は、カンジダ属の微生物であ る。式（１）の化合物は、抗ウィルス剤または抗菌剤と同様の方法で共投与され る。

式（１）の化合物はまた、有効量の式（１）の化合物を哺乳動物に投与すること により、抗真菌剤、抗菌剤または抗ウィルス剤の毒性を抑制および／または軽減 するために用いられる。好ましくは、式（Ｔ）の化合物はアンフォテリシン種の 化合物、特にアンプォテリシンＢの毒性を抑制または軽減するために投与される 。

好ましい化合物は、以下のとおりである。

式（Ｉ）の化合物についてＲ，がｌまたはそれ以上のハロゲンで置換されたアル キルである場合、ハロゲンは好ましくはフッ素および塩素であり、より好ましく は１またはそれ以上のフッ素で置換されたＣ１−４アルキルである。好ましいハ ロ置換アルキル鎖長は炭素原子が１または２個であり、最も好ましいのは＝ＣＨ ３、−ＣＨ，Ｆ、−ＣＨＦｚ、−ＣＦ、ＣＨＦＩ、−ＣＨ，ＣＦ、および−ＣＨ 。

ＣＨＦ２７にである。式（１）の化合物について好ましいＲ１置換基は、ＣＨｚ −シクロプロピル、ＣＨ２Ｃｓ−シクロアルキル、Ｃ４−＠シクロアルキル、Ｃ ７−Ｉ＋ポリシクロアルキル、（３−または４−シクロペンテニル）、フェニル 、テトラヒドロフラン−３−イル、所望により１またはそれ以上のフッ素で置換 されていてもよいベンジルまたはＣ１−、アルキル、−（ＣＨｚ）＋−５Ｃ（０ ）Ｏ（Ｃ１ｈ）。−１ＣＨ，、（ＣＨｚ）＋−３０（ＣＨｚ）。〜＊ＣＨｓおよ び−（ＣＨｚ）ｚ−＜ＯＨである。

Ｒａ基が（ＣＲ＜　Ｒｓ　）基を含む場合、Ｒ４およびＲ，基は、独立して、ハ ロゲンまたはアルキルである。これにより、メチレン単位の（ＣＲ４Ｒｓ　）ｎ または（ＣＲ４Ｒｓ）１１の各々が分枝し、繰り返しメチレン単位の各々が互い に独立し、例えば、０が２である（　ＣＲ４Ｒｓ）ｎは、例えば−ＣＨ２ＣＨ（ ＣＨ３）−とすることができる。繰り返しメチレン単位または分枝炭化水素の各 水素原子は、所望により、互いに独立したフッ素で置換されていてもよく、例え ば前記の好ましいＲ，置換基を得ることができる。

Ｒ１がＣ？−１１のポリンクロアルキルである場合、例としては、ビシクロ［２ ，２゜１］−ヘプチル、ビシクロＣ２，２，２］オクチル、ビシクロ［３，２， １］オクチル、トリシクロ［５，２，１，０”’］デノル等があり、別の例が、 サッカマノ（Ｓａｃｃａｍａｎｏ）ら、ＷＯ３７１０６５７６（１９８７年１１ 月５日公開、その開示を出展明示により本明細書の一部とする）に記載されてい る。

Ｚは好ましくは、ＣＲａＲ５ＯＲ＋４、ＣＲｓ　Ｒｓ　ＯＲ＋　ｓ、ＣＲａＲ５ ５Ｒ＋４、ＣＲａＲ，ＳＲ，ｆｉ、ＣＲａＲａＳ（０）ｍ’Ｒ，、ＣＲａ　Ｒｓ 　Ｎ　Ｒｒ　ｏ　Ｒｌ　４、ＣＲ＠Ｒ５Ｎ５（０）２ＮＲ，ＯＲ，４、ＣＲｓ　 Ｒａ　Ｎ　Ｓ　（０）！　Ｒ７、ＣＲｓＲａＮＲｕＣ（０）Ｒｔｓ、ＣＲ＊　Ｒ ＊　Ｎ　ＲｌｏＣ（０）ＯＲ７、ＣＲｓ　Ｒｓ　Ｎ　Ｒｌｏ　Ｃ（０）Ｎ　ＲＩ ａ　ＲＩ　４、ＣＲａ　Ｒ＊　Ｎ　Ｒ＋　＊　Ｃ（Ｎ　ＣＮ　）ＮＲ，、Ｒ，、 、ＣＲｓ　Ｒａ　Ｎ　Ｒ＋　ａ　Ｃ（ＣＲ４Ｎ　Ｏｘ）Ｎ　ＲＩｏ　Ｒ＋　４、 ＣＲｓ　Ｒｓ　Ｎ　Ｒｒ　ｏ　Ｃ（Ｎ　ＣＮ）ＳＲ，、ＣＲｇ　Ｒｓ　Ｎ　Ｒ＋ 　ｏ　Ｃ（ＣＲ４Ｎ　Ｏり　Ｓ　Ｒｅ、ＣＲａ　Ｒａ　Ｃ（０）ＯＲｒ　ａ、Ｃ Ｒ。

ＲＩＣ（０）ＮＲＩ８Ｒ＋４、ＣＲａ　Ｒｓ　Ｃ（Ｎ　Ｒ＋　ｏ　）Ｎ　Ｒ１＊ 　Ｒｌ　４、ＣＲａＲａＣＮ５ＣＲ，Ｒ。

Ｃ（ＮＯＪ）Ｒｔ４、ＣＲｓ　Ｒｓ　Ｃ（Ｎ　ＯＲ＋　４　）Ｒ＊、ＣＲａＲａ ＮＲｎＣ（ＮＲ＋ｏ）ＳＲｅ、ＣＲｓ　Ｒｓ　Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｃ（Ｎ　Ｒ＋　ａ ）Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｒｌ　４、ＣＲａ　Ｒ＊　Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｃ（０）　Ｃ（０） Ｎ　Ｒ＋　磨@Ｒｌ　４ またはｃＲｉＲｓＮＲ＋ａｃ（０）Ｃ（０）ＯＲ＋ｎであり：最も好まシイツバ 、ＺのＲ。

基がＨであり、ＺのＲｔ４基がＲ６である化合物である。

好ましいＸｓ基は、Ｈ，ＯＨ，ＯＣＨ，、ＣＮ５ｃ（０）Ｒａ、Ｃ（０）ＯＨ， Ｃ（０）ＯＣＲ，、Ｃ（０）　Ｎ　Ｈ２、ＣＯＮ　（ＣＨｓ　）　！、ＮＨ！、 またはＮ（ＣＨｓ）ｚである。最も好ましい基は、ＨｌｏＨ，ＣＮ、Ｃ（０）Ｏ Ｈ，Ｃ（０）ＮＨｔｔたはＮＨｔＴある。

ＺおよびＸＩが一緒になって一〇Ｒ，ＲＩＣＯ−である好ましい基は、−ＣＨ， Ｃ〇−である。

式（１）についての好ましいＸ基は、ＸがＹＲ２、Ｙが酸素のものである。式（ １）についての好ましいＸ２基はＸ２が酸素であるものである。式（１）につい ての好ましいＸ３基は、Ｘ、が水素であるものである。好ましいＲ７基は、適用 可能ならば、所望により１またはその以上のハロゲンで置換されていてもよいＣ Ｉ−ｔアルキルである。ハロゲン原子は、好ましくは、フッ素および塩素、より 好ましくはフッ素である。より好ましいＲ２基は、Ｒ２がメチル、またはフッ素 −置換アルキル、特にＣｌ−２アルキル、例えば−ＣＦ、、−ＣＨＦＩ、または −ＣＨ，ＣＨＦ２である。最も好ましいくは、−ＣＨＦ、および−ＣＨ，基であ る。

好まＬいＲａ基は、Ｃ（０）　Ｎ　Ｈ！、ＣＥＣＲ，、ＣＨｌＮＨＣＣＯ＞ＣＣ ０）ＮＲ２、ＣＮ、Ｃ（Ｚ’）ＨＳＣＨ２０ＨＳＣＨ！Ｆ、ＣＦ、ＨおよびＣＦ 、−ｃある。最も好ましいのは、Ｃ＝ＣＨおよびＣＮである。Ｚ′は、好ましく は、０またはＮＯＲ，である。

好ましいＲ７は、所望により置換されていてもよい−（ＣＨｚ）＋−ｚ（シクロ プロピ／ｌ／）　、−（ＣＨｚ）ｏ−ｚ（シクｏブチル）、−（ＣＨ７）ト２（ シクロペンチル）、−（ＣＨ，）。−２（シクロへキシル）　、（ＣＨｚ）ｏ− ２（２−１３−または４−ピリジル）、−（ＣＨｚ）、−言（２−イミダゾリル ）　、−（ＣＨｘ）ｚ（４−モルホリニル）、−（ＣＨりｚ（４−ピペラジニル ）　、（ＣＨ２）ｌ−１（２−チェニル）　、（ＣＨｔ）＋−ｚ（４−チアゾリ ル）および−（ＣＨ，）。−２フエニルである。

−ＮＲ，。Ｒ２１部分のＲ１゜およびＲｏがそれらが結合している窒素原子と一 緒になって、所望により、Ｏ，ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別の へテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成する場合、好ましい環は、限 定されるものではないが、１−イミダゾリル、２　（Ｒａ）　１−イミダゾリル 、ｌ−ピラゾリル、３−”（Ｒｓ）−１−ピラゾリル、１〜トリアゾリル、２− トリアゾリル、５−（Ｒｓ）−１−トリアゾリル、５−（Ｒ，）−２−トリアゾ リル、５−（Ｒｓ）−１−テトラゾリル、５　（Ｒａ）　２−テトラゾリル、１ −テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、４−（Ｒ４ ）−１−ピペラジニルまたはピロリル環を包含する。

−ＮＲ，。Ｒ１４部分のＲＩＯおよびＲ１４がそれらが結合している窒素原子と 一緒になって、所望により、○、ＮまたはＳから選択される少なくとも１個の別 のへテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成する場合、好ましい環は、 限定されるものではないが、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−トリアゾ リル、２−トリアゾリル、１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル 、ピペラジニルおよびピロリルである。各環は、式（１）について記載したよう に、適用可能であるならば、可能な窒素または炭素がＲア基でさらに置換されて いてもよい。このような炭素置換の例は、限定されるものではないが、２−（Ｒ ，）−１−イミダゾリル、４　（Ｒｔ）　１−イミダゾリル、５　（Ｒ７）　１ −イミダゾリル、３−（Ｒ，）−１−ピラゾリル、４　（Ｒｔ）　１−ピラゾリ ル、５−（Ｒ７）−１−ピラゾリル、４−（Ｒ丁）−２−）リアゾリル、５−（ Ｒ７）−２−トリアゾリル、４−（Ｒ７）−１−）リアゾリル、５　（Ｒｔ）　 １　トリアゾリル、５−（Ｒｔ）　１−テトラゾリルおよび５−（Ｒ７）−２− テトラゾリルを包含する。適用可能なＲ７による窒素置換は、限定されるもので はないが、１　（Ｒ７）−２−テトラゾリル、２−（Ｒ７）−１−テトラゾリル 、４　（Ｒｔ）　１−ピペラジニルを包含する。適用可能な場合、環はＲ７で一 回またはそれ以上の回数置換されていてもよ°い。

複素環を含有するＮＲ＋ａＲｒａについての好ましい基は、５−（Ｒ１４）　１ −テトラゾリル、２　（Ｒ１４）−１−イミダゾリル、５　（Ｒｔ４）　２−テ トラゾリル、または４−（Ｒｈ）　１−ピペラジニルを包含する。

Ｒａ３についての好ましい環は、（２−１４−または５−イミダゾリル）、（３ −１４−または５−ピラゾリル）、（４−または５−トリアゾリル［１，２，３ ］）、（３−または５−トリアゾリル［１，２，４］　）、（５−テトラゾリル ）、（２−１４−または５−オキサシリル）、（３−１４−または５−イソオキ サシリル）、（３−または５−オキサジアゾツル［１，２，’４］　）、（２− オキサジアゾリル［１，３，４］　）、（２−チアジアゾリル［１，３，４］　 ）、（２−１４−または５−チアゾリル）、（２−１４−または５−オキサゾリ ジニル）、（２−１４−または５−チアゾリジニル）または（２−１４−または ５−イミダゾリジニル）を包含する。

Ｒ７基が、所望により、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ ルまたはチアゾリルのような複素環でＮ換されていてもよい場合、該複素環自体 は、所望により可能な窒素または炭素原子についてＲ８で置換されてもよく、例 えば、１−（Ｒ，）−２−イミダゾリル、１−（Ｒ，）−４−イミダゾリル、１ −（Ｒｓ）　５−イミダゾリル、１−（Ｒ，）−３−ピラゾリル、１　（Ｒｓ） 　４−ピラゾリル、１　（Ｒｓ）　５〜ピラゾリル、１（Ｒａ）４−トリアゾリ ルまたは１−（Ｒｓ）−５−トリアゾリルである。適用可能ならば、該環はＲａ で１回またはそれ以上の回数置換されてもよい。

好ましい化合物は、Ｒ１が＝ＣＨ，−シクロプロピル、　ＣＨＲＣＪ　−ａシク ロアルキル、　Ｃ４−ａシクロアルキル、テトラヒドロフラン−３−イル、（３ −または４−シクロペンテニル）、所望により１またはそれ以上のフッ素で置換 されていてもよいベンジルまたはＣ１−２アルキルおよび−（ＣＨｚ）ｚ−４０ Ｈ：Ｒｉがメチル、またはフッ素−置換アルキル＋Ｒ３がＣＮまたはｃ＝ｃＲ， ；ＸがＹ　Ｒ２である式（＋）の化合物である。

最も好ましい化合物は、Ｒ１が＝ＣＨ２−／クロプロピル、シクロペンチル、メ チルまたはＣＦ、Ｈ；Ｒ３がＣＮまたはＣＥＥＣＨ，ＸがＹＲ２：Ｙが酸素：Ｘ 、が酸素；Ｘ、が水素：およびＲ２がＣＦ、Ｈまたはメチルである化合物である 。

式（１）の好ましい下位群の化合物は、式（Ｉａ）：［式中、 Ｒ１は−ＣＨ，−ノクロプロピル、　ＣＨｔ　Ｃｓ−５シクロアルキル、　Ｃ＜ −Ｓシクロアルキル、Ｃｔ−＋＋ポリシクロアルキル、（３−または４−シクロ ペンテニル）、フェニル、テトラヒドロフラン−３−イル、所望により１または それ以上のフッ素で置換されていてもよいベンジルまたはＣＩ４アルキル、　（ ＣＨｚ）＋−５Ｃ（０）０（ＣＨり。−２ＣＨ１、−（ＣＨｘ）＋−３０（ＣＨ ｔ）。−ＩＣＨ，および＝（ＣＨｚ）ｚ−４０Ｈであり： ＸはＹＲ，ハロゲン、ニトロ、ＮＲ４Ｒ，またはホルミルアミン：ＹはＯまたは Ｓ（０）ｍ’　； ｍ′は０．１または２゜ Ｒ２は、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい−ＣＨ ３または−ＣＨ２ＣＨｓ。

Ｒ８は水素、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２Ｎ　ＨＣ（０）　Ｃ（０）　Ｎ　Ｈ２、 ハロ置換Ｃｌ−４アルキル、ＣＮ　、　ＣＨ２０Ｒｓ、Ｃ（Ｚ’）ＨＳＣ（０） ＯＲｓ、Ｃ（０）ＮＲ８Ｒ，。またはＣＩＣＨ，； ＺｏはＯまたはＮＯＲ，： ２はＣＲｓ　Ｒａ　ＯＲ０、ＣＲ５ＲａＯＲ＋ｓ、ＣＲａＲ５５Ｒ１４、ＣＲｓ 　Ｒｓ　Ｓ　Ｒ＋　ｓ、ＣＲ，Ｒ，Ｓ（０）ｍ’Ｒ７、ＣＲｓＲｅＮＲ＋ｏＲ＋ ４、ＣＲ４Ｒ５Ｎ５（０）２ＮＲ１ＯＲ＋１、ＣＲ５Ｒ８Ｎ５（○）２Ｒ７、Ｃ ＲｓＲｇＮＲ＋ｏＣ（Ｙ’）ＲｌＩ、ＣＲ，Ｒ，ＮＲＩＯＣ（０）ＯＲ７、ＣＲ ｓ　Ｒｓ　Ｎ　Ｒｌｏ　Ｃ（Ｙ　’　）　Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｒ＋　４、ＣＲｓ　Ｒ ＊　Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｃ（Ｎ　ＣＮ　）　Ｎ　Ｒｌ潤@Ｒｌ　４、 ＣＲａ　Ｒｓ　Ｎ　Ｒ＋。Ｃ（ＣＲ４Ｎ　Ｏｘ）Ｎ　Ｒ＋。Ｒ１４、ＣＲａ　Ｒ ｓ　Ｎ　Ｒ＋。Ｃ（ＮＣ’Ｎ）ＳＲｓ、ＣＲａ　Ｒａ　Ｎ　Ｒ＋　ｅ　Ｃ（ＣＲ ４Ｎ　Ｏｘ）　Ｓ　Ｒ＊、ＣＲｓＲａＣ（Ｙ’）ＯＲ＋４、ＣＲｓＲｓＣ（Ｙ’ ）Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｒ＋　ｓ、ＣＲｓＲａＣ（ＮＲＩｏ）ＮＲＩ。Ｒ１４、ＣＲｓ 　Ｒａ　ＣＮ　、、ＣＲ＊　Ｒ＊　Ｃ（Ｎ　０ＲＪＲ＋４、ＣＲａ　Ｒ＊　Ｃ（ Ｎ　ＯＲ１ｓ　）　Ｒａ、ＣＲａ　Ｒｓ　Ｎ　Ｒ＋。Ｃ（ＮＲＩ＠）ＳＲＩ、Ｃ ＲＩＲ，ＮＲ，。Ｃ（ＮＲＩ。）　Ｎ　ＲＩｅ　Ｒｌ　４、ＣＲｓＲｓＮＲＩｏ Ｃ（０）Ｃ（０）ＮＲＩａＲ１４またはＣＲｓ　Ｒｓ　Ｎ　Ｒ＋。Ｃ（０）　Ｃ （０）　ＯＲ＋　４　；Ｘ、はＨ，ＯＲＢ、ＣＮ、Ｃ（０）ＯＲＩまたはＮＲ５ Ｒ５；あるいは、ＺおよびＸ。

は−緒になって−ＣＲ，Ｒ５Ｃ０−； Ｙ゛は○またはＳ。

Ｒ７は−（ＣＲ４Ｒ１）ＱＲｌｌまたはＣ３−、アルキル（ここで、ＲＨまたは Ｃ１−、アルキル基は、所望により、１〜３個のフッ素で置換されていてもよい メチルまたはエチルで所望により１回またはそれ以上の回数置換されていてもよ い）、−Ｆ。

−Ｂｒ、−ＣＩ、−Ｎｏｔ、　Ｎ　Ｒ＋　ｏ　ＲＩＩ、　−Ｃ（０）　Ｒｓ、− Ｃ（○）ＯＲ８、−ＯＲ，、−ＣＮ、−Ｃ（０）ＮＲ，。ＲｌＩ、−ＱＣ（０） ＮＲ，。Ｒ１１、−ＱＣ（０）Ｒａ、−ＮＲ，。Ｃ（０）ＮＲ，。Ｒｏ、　Ｎ　 Ｒ＋　ｏ　Ｃ（０）　ＲＩＩ、Ｎ　Ｒｌ　Ｉ　Ｃ（０）　ＯＲ＊、−Ｎ　ＲＩｏ 　Ｃ（０）　Ｒ＋　ｓ、　Ｃ（ＮＲｎ）ＮＲＩｏＲｕ１　Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ＋ｅ Ｒ＋＋、−Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲｓ、−ＮＲＩＤＣ（ＮＣＮ）ＳＲＩ、　ＮＲＩＤＣ （ＮＣＮ）ＮＲＩ。Ｒ１１、Ｎ　ＲＩ　ＯＳ　（０）　２　Ｒ９、Ｓ　（０）＋ ａ’　Ｒｅ、−ＮＲＩＤＣ（０）Ｃ（０）ＮＲｎＲｕ、Ｎ　Ｒ＋　ｏ　Ｃ（０） 　Ｃ（０）　Ｎ　Ｒ＋。、チアゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、ピラゾリ ル、トリアゾリルまたはテトラゾリル；ｑは０．１または２； Ｒ１２はＣｓ　Ｃｖシクロアルキル、（２−１３−または４−ピリジル）、（１ −または２−イミダゾリル）、ピペラジニル、モルホリニル、（２−または３− チェニル）、（４−または５−チアゾリル）またはフェニル；Ｒ８は、独立して 、水素またはＲ９から選択され。

Ｒ，は所望により１〜３個のフッ素により置換されてもよいＣ１−４アルキル； ＲＩｏはＯＲ８またはＲ４１： Ｒｏは水素または所望により１〜３個のフッ素により置換されていてもよいＣ１ −４アルキルであるか；またはＲ３゜およびＲｌＩがＮＲ，。ＲｌＩである場合 、これらは窒素と一緒になって、所望により、Ｏ，ＮまたはＳから選択される少 なくとも１個の別のへテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し；Ｒ１ １はオキサゾリジニル、オキサシリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル 、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサ ゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、これらの複素環は、各 々、炭素原子を介して結合しており、それぞれは、置換されていないか、または １または２個のＣＩ４アルキル基で置換されていてもよい；Ｒ１４は水素または Ｒ７，ある゛いはＲ１゜およびＲ＋　４がＮＲ，。Ｒ１４である場合、これらは 窒素と一緒になって、所望により、Ｏ，ＮまたはＳから選択される１またはそれ 以上の別のへテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し：Ｒ１，はＣ（ ０）Ｒ１４、Ｃ（０）ＮＲ８Ｒ，４，５（０）！ＮＲＩＲＩ４．５（０）２Ｒ７ を意味する。

ただし くａ）Ｒ１２がＮ−イミダゾリル、Ｎ−）リアゾリル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピペ ラジニルまたはＮ−モルホリニルである場合、ｑは１以外の数であり：（ｂ）Ｒ １がＣＦ、ＨまたはＣＦ３であり、ＸがＦ、０ＣＦ２Ｈまたは０ＣＦ３であり、 Ｘ５がＨであり、ＺがＣＨｔ　ＯＲ＋　４であり、Ｒ１１が０１−２非置換アル キルである場合、Ｒ３はＨ以外の基である〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。

式（１）の化合物の例としては、以下のものが挙げられる２−［４−ノアノー４ −（３−シクロベンチルオキシー４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１− イル〕酢酸メチル：ンスー［４−ノアノー４−（３−シクロプロビルメトキンー ４−メトキシフェニル）フクロヘキサン−１−イルコメタノール；ンスー［４− ノアノー４−（３−フクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘ キサン−１−イル］メチルアミン。

／スー［４−ノアノー４−（３−シクロプロピルメトキノー４−メトキンフェニ ル）フクロヘキサン−１，１−ジイル］オキシラン；シス−［４−シアノ−４− （３−シクロブロピルメトキシー４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシク ロヘキサン−１−イル］メタノール：トランス−［４−ノアノー４−（３−シク ロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１，１−ジイル ］オキシラン；およびトランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメト キシ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル］メ タノール。

恵舞 ｒｃ＋−ｓアルキル」、ｒＣ＋−ｓアルキル」、ｒｃ＋−ａアルキル」、または 「アルキル」なる語は、鎖長が制限されないかぎり、１〜１０個の直鎖または分 枝鎖の基を含み、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、 イソプロピル、ｎ−ブチル、５ｅＣ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを 包含する。

「アルケニル」は、鎖長が制限されないかぎり、１〜６個の炭素長の直鎖または 分枝鎖の基を含み、限定されるものではないが、ビニル、１−プロペニル、２− プロペニル、２−プロピニルまたは３−メチル−２−プロペニルを包含する。

「ノクロアルキル」または「シクロアルキルアルキル」なる語は、３〜７個の炭 素原子の基を含み、例えばシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペン チルまたはノクロヘキシルである。「アリール」または「アラルキル」は、特に 記載しないかぎり、６〜１０個の炭素原子の芳香族環または環系、例えば、フェ ニル、ベンジル、フェネチルまたはナフチルを意味する。好ましくは、アリール 環は、単環、即ちフェニルである。そのアルキル鎖は、１〜４個の炭素原子の直 鎖または分枝鎖基の両方を包含することを意味する。「ヘテロアリール」は、１ またはそれ以上のへテロ原子を含む芳香族環系、例えばイミダゾリル、トリアゾ リル、オキサシリル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル またはチェニルを意味する。「ハロ」は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を意味 する。

ｒｌＬ−１の産生を阻害する」またはｒＴＮＦの産生を阻害する」とは次のこと を意味する： （ａ）あらゆる細胞（単球またはマクロファージが含まれるがこれに限定されな い）によるＩＬ−１のｉｎ　ｖｉｖｏにおける放出の阻害により、ヒトにおいて 正常１ノベルまたは正常レベル以下に、過度のｉｎ　ｖｉｖｏにおけるＩＬ−１ またはＴＮＦレベルが、各々、減少すること； （ｂ）翻訳または転写レベルで、ヒトにおいて正常レベルまたは正常レベル以下 に、過度のｉｎ　ｖｉｖｏにおけるＩＬ−１またはＴＮＦレベルが、各々、ダウ ンレギュレーションすること。

（Ｃ）翻訳後の事象としてのＩＬ−１またはＴＮＦレベルの直接合成を抑制する ことによってダウンレギュレーションすること。

ｒＴＮＦ媒介疾患または症状」なる語は、ＴＮＦ自体の産生または他の放出され るサイトカイン（例えば、ＩＬ−１またはＩＬ−６であるが、これに限定されな い）を誘起するＴＮ、Ｆのいずれかによって、ＴＮＦが役割を果たすいずれかお よびあらゆる症状を意味する。例えばＩＬ−１が主成分であり、その産生または 作用がＴＮＦに対する応答にて悪化または分泌される症状は、ＴＮＦにより媒介 される症状と考えられる。

ＴＮＦ−β（リンホカインンとしても公知）は、ＴＮＦ−α（力へフランとして も公知）と構造的に近似しており、それぞれが同様な生物学的応答を誘発し、同 一の細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−βは共に本発明の化 合物により阻害され、かくして、本明細書において、特記しない限り、集合的に ｒＴＮＦＪという。好ましくは、ＴＮＦ−αを阻害する。

「サイトカイン」は、細胞の機能に作用し、免疫、炎症、または造血応答におい て細胞間の相互作用を調節する分子である、いずれの分泌ポリペプチドをも意味 する。サイトカインは、いずれの細胞がそれらを産生ずるかとは無関係に、モノ カインおよびリンホカインを含むが、これに限定されない。例えば、モノカイン は、一般に、マクロファージおよび／または単球などの単核細胞によって産生お よび分泌される場合に引用されるが、ナチュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩 基球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄間質細胞、表皮ケラチノサイト、およびＢリ ンパ球などの多くの他の細胞は、モノカインを生産しない。リンホカインは、一 般に、リンパ球によって産生される場合に引用される。本発明のサイトカインの 例は、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−５（ＩＬ−６） 、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α） および腫瘍壊死因子−ベータ（ＴＮＦ−β）を含むが、これに限定されない。

ＨＩＶに感染したヒトの治療において用いるための本発明により阻害されるシイ トカインは、（ａ）Ｔ細胞活性化および／または活性化Ｔ細胞媒介ＨＩＶ遺伝子 発現および／または複製の開始および／または維持に関連し、および／または（ ｂ）カヘキシーまたは筋肉変性のようなサイトカイン媒介疾患に付随する問題に 関連するサイトカインでなければならない。好ましくは、このサイトカインはＴ ＮＦ−αである。

式（１）のすべての化合物は、好ましくは、マクロファージ、単球またはマクロ ファージと単球による、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒトを含めた哺乳動物に おけるＴＮＦ産生阻害法において有用である。式（Ｉ）のすべての化合物は、Ｐ ＤＥ　ｒＶの酵素または触媒活性を阻害または媒介する法、およびこれにより媒 介される疾患の治療において有用である。

調製方法： 式（１）の化合物の調製は、以下の実施例に概要を示す操作に従って当業者であ れば行うことができる。実施例に記載されていない式（１）の残りのいずれの化 合物の調製も、本明細書に開示された方法に類似する方法により調製できる。

該方法は： （ａ）ＲｓがＣ（＝Ｚ’）Ｈ以外の基であり、ＺがＣＨ＊　ＣＯＯＣＨｓである 式（１）の化合物に関しては、式（２）・ ［式中、Ｒ，は式（１）に関して定義したＲ１であるかまたはＲ１に変換可能！ ｉ基を表わし、ＸおよびＸ、は式（１）に関して定義したＸおよびＸ、であるか また１まＸおよびＸｓに変換可能な基を表わし、Ｒ８は式（１）に関して定義し たＲ８であるかまたはＲ３に変換可能な基を意味する］で示される化合物を、安 定化酢酸アニオン、例えば、トリメチルホスホノ酢酸ナトリウムまたはエチル（ トリメチルシリル）酢酸リチウムと、適当な非反応性溶媒中、例えば１．２−ジ メトキノエタンまたはテトラヒドロフラン中で反応させ、次いで、得られたエチ リデン中間体を、例えば、水素および好適な触媒で還元させて、Ｒ１がＣ（＝Ｚ ’）Ｈ以外の基であり、ＺがＣＨ２ＣＯＯＣＨｓである式（１）の化合物を得る 。Ｒ３がＣ（＝Ｚ’）Ｈであるそのような式（１）の化合物の調製は、＝Ｚ°が アルデヒド保護基（例、ジメチルアセタールまたはジオキソラン）である式（２ ）の化合物から同様の方法にて進め、続いて脱保護してアルデヒドを得、その後 、当業者に公知の標準的操作により、Ｚ゛が０以外の基である残りの式（１）の 化合物とする。

Ｒ８がＣＯＯＲａ以外テアリ、ｚがＣＨ２ＣＯＯＣＨ３である式（■）の化合物 ジエステル部分を、例えば、メタノール中の水酸化カリウムにより鹸化して、Ｒ １がＣ００Ｒ８以外であり、ＺがＣＨ２Ｃ０ＯＨである式（１）の化合物を得る 。

Ｒ８がＣ０ＯＲ，Ａであるそのような式（１）の化合物の調製は、＝Ｚ°がアル デヒド保護基（例えば、ジメチルアセタールまたはジオキソラン）である式（２ ）の化合物から同様の方法にて進め、続いて脱保護してアルデヒドを得、その後 、当業者に公知の標準的操作により、Ｒ３がＣＯＯＲ８である残りの式（Ｉ）の 化合物とする。

Ｒ１がＣ（＝Ｚ’）Ｈ以外の基であり、ＺがＣＩ（２０Ｈである化合物は、種々 の方法によって調製される。例えば、ある化学的に敏感な官能基の適当な操作（ こよ１）、ウイッティッヒ、ビーダーリン（Ｗｉｔｔｉｇ、　Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ）または他のオレフィン化反応により、Ｒ３が式（１）に関して定義したＲ１で あるかまたはＲＩに変換可能な基を表わし、ＸおよびＸｓが式（１）に関して定 義したＸおよびＸ、であるかまたはＸおよびＸｓに変換可能な基を表わし、Ｒ３ が式（１）に関して定義したＲ３であるかまたはＲ５に変換可能な基を表わし、 Ｒ８がＣ（＝Ｚ’）Ｈ以外である式（２）の化合物のケトンを、対応するオレフ ィンに転換し、続いて例えば、ヒドロホウ素化−酸化する；Ｒ３がＣ（＝Ｚ’） Ｈであるそのような式（１）の化合物の調製は、＝Ｚ゛がアルデヒド保護基（例 、ジメチルアセタールまたはジオキソラン）である式（２）の化合物から同様の 方法にて進め、続いて脱保護してアルデヒドにし、その後、当業者に公知の標準 的操作により、Ｚ′がＯ以外の基である残りの式（１）の化合物とする。

別法として、式（１）の化合物は、式（２）の適当な化合物のケトンのホモロゲ インヨン（ｈｏｍｏ］、ｏｇａｔｊｏｎ）によって、例えば、ケトンチオアセタ ール形成、次なるアルデヒドへの加水分解および還元によって、得ることができ る。かかるホモロゲイション化アルデヒド中間体の還元よりはむしろ、例えば、 アルコール性溶媒中のギ酸アンモニウムおよびシアノホウ水素化ナトリウムによ る還元アミノ化により、Ｒ３がＣ（＝Ｚ’）Ｈ以外であり、ＺがＣＨ２Ｎ　Ｈｚ である式（１）の化合物を得る：Ｒ３がＣ（＝Ｚ’）Ｈであるそのような式（１ ）の化合物の調製は、＝Ｚ°がアルデヒド保護基（例、ジメチルアセタールまた はジオキソラン）である承認されたアルデヒド中間化合物から同様の方法にて進 め、続いて脱保護してアルデヒドにし、その後、当業者に公知の標準的操作によ り、Ｚ′がＯ以外の基である残りの式（Ｉ）の化合物とする。

式（１）の化合物は、異なる物理的および生物学的性質を有する２種の異なるノ アステレオマ−の形態で存在すると考えられ、このような異性体は標準的クロマ トグラフィ一方法により分離できる。このような異性体は、当業者に公知の広範 なＯ，ＳおよびＮアルキル化またはアノル化法により、独立して、Ｚが例えばＣ Ｒａ　Ｒｇ　ＯＲ＋　ａ、ＣＲｓ　Ｒｓ　ＯＲ＋　ｓ、ＣＲａＲａＮＲ＋３Ｒ＋ ａ、ＣＲＩＲａＮＳ（０）２ＮＲ，、Ｒ，、、ＣＲａＲａＮ５（０）ｚＲｉまた はＣＲｓＲｓＮＲ＋ｘＣ（Ｙ’）ＲＩ４である他の式（１）の化合物に変換でき る。

例えば、化学的に敏感な官能基の操作により、Ｎ　Ｒｒ　ｓ　ＲＩ　４が、１− または２−テトラゾールのような環である式（１）の化合物は、Ｚが、ＣＲ，Ｒ ，Ｌにおける場合のし脱離基を有し、Ｌがメジラード、トシラート、クロリドま たはプロミドである適当な式（１）の化合物と、ＨＮＲ＋ｘＲ１４の適当な金属 塩（例、５−（Ｒ＋４）−テトラゾール）との反応から誘導され、そのＺがメジ ラード、トシラート、ＢｒまたはＣ１である適当な式（１）の化合物は、ＺがＣ Ｒａ　Ｒａ　ＯＨである適当な式（１）の化合物から誘導される。ＳＲ，４また はＳＲ，、の適当な金属塩を用いる以外は同様の方法を使用して、ＺがＣＲ５Ｒ ａ５’Ｒ＋４またはＣＲａＲａ５Ｒ＋ｓである式（１）の化合物を調製する。

式（２）の化合物は、１９９２年４月２日に出願された係属中の出願ＵＳＳＮ０ ７／８６２．０８３に記載された方法により調製される。

次の実施例を用いて本発明の製造および使用を説明する。これらの実施例は本発 明の範囲および実施を何ら制限するものではない。

合成例 実施例１ ４−／アノー４−（３−シクロベンチルオキシ−４−メトキシフェニル）３−フ クロベンチルオキシ−４−メトキンベンズアルデヒド（２０ｇ、９０゜８ミリモ ル）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液に、臭化リチウム（１５ｇ、１７３ ミリモル）を添加し、続いてトリメチルンリルクロリド（１７，４ｍＬ１１３７ ミリモル）を滴下した。１５分後、反応混合物を０℃に冷却し、１．１．３゜３ −テトラメチルジシロキサン（２６，７ｍＬ、１５１ミリモル）を滴下し、得ら れた混合物を室温に加温した。３時間攪拌した後、混合物を２層に分けた。下層 を除去し、塩化メチレンで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下に 濃縮し、塩化メチレンに溶解し、再濾過した。溶媒を真空下に除去して、淡黄褐 色油状物を得た。この粗ａ−ブロモー３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ トルエンのジメチルホルムアミド（１６０ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下で シアン化ナトリウム（１０，１ｇ、２０６ミリモル）を添加し、得られた混合物 を室温で１８時間撹拌し、次いで冷水（６００ｍＬ）中に注ぎ、エーテルで３回 抽出した。有機抽出物を水で３回、食塩水で１回洗浄し、乾燥（炭酸カリウム） させた。溶媒を真空下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフイー（１０％ 酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製し、灰白色固体を得る（１７．７ｇ。

８４％）：融点３２〜３４℃；さらに、わずかに不純な物質を付加的に単離した トニトリル（７，０ｇ、３０．３ミリモル）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中 溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリトン−Ｂのメタノール中４０％溶液（１，４ ｍＬ、３．０３ミリモル）を添加し、混合物を加熱還流した。アクリル酸メチル （２７ｍＬ、３０３ミリモル）を慎重に添加し、反応混合物を還流温度に５時間 維持し、次に冷却した。混合物をエーテルで希釈し、ＩＮ塩酸で１回および食塩 水で１回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、溶媒を真空下に除去する。固 体残渣を５％エタノール／ヘキサンでトリチュレートして、白色固体を得た（９ ｇ１７４％）・融点８１〜８２℃、濾液よりさらに１．１ｇ（９％）を得た。

元素分析（ＣｚｚＨｚｉＮＯａとして）計算値（％）・Ｃ，６５，４９；Ｈ，７ ，２５；Ｎ、３．４７測定値（％）　：Ｃ，６５，４７；Ｈ，７，１１；Ｎ、３ ．４９ペンチルオキシ−４−メトキンフェニル）ピメリン酸ジメチル（５，９ｇ 、１４゜６ミリモル）の乾燥１．２−ジメトキンエタン（１２０ｍＬ）中溶液に 、アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（８０％鉱油中懸濁液、１．０５ｇ、 ４３．８ミリモル）を添加した。混合物を４．５時間加熱還流し、次に室温まで 冷却し、１６時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をエーテルおよび酸性水間 で分配した。

有機抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）させ、溶媒を真空下に除去した。残渣を フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（３：　１）で溶出）に より精製して、白色泡状物を得た（４．９　ｇ、９３％）。

元素分析（Ｃ＋ｅＨｚｓＮＯｓ　・１／４Ｈ２０として）計算値（％）　：Ｃ， ６７，０９；Ｈ，６，８４；Ｎ、３．７２測定値（％）：（：、　６６．９２： Ｈ，６，６１：Ｎ、３．７４ペンチルオキシー４−メトキシフェニル）シクロヘ キサン−１−オン（０，８０ｇ。

２．１５ミリモル）、ジメチルスルホキシド（１６ｍＬ）、水（１ｍＬ）および 塩化ナトリウム（０，８ｇ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１４０〜１４５℃ で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマト グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（３：　１）で溶出）により精製して、黄色 固体を得た。ヘキサン／酢酸エチルでトリチュレートして、白色固体を得た（０ ゜５２ｇ、７７％）、融点１１１〜１１２℃。

元素分析（ＣＩ９Ｈ！３ＮＯ３として）計算値（％’Ｉ　：Ｃ，７２，８２；Ｈ ，７，４０；Ｎ、４．４７測定値（％）　：Ｃ，７２，７２；Ｈ，７，３９：Ｎ 、４．４８実施例２ ２−［４−ソアノー４−（３−シクロプロピルメトキシー４−メトキシフェニル ）ジエチルホスホナート（１，２ｍＬ、６．６８ミリモル）のエチレングリコー ルツメチルエーテル（１０ｍＬ）中溶液を水素化ナトリウム固体（０，２２ｇ、 ７３ミリモル、鉱油中８０％分散物）で処理した。１．５時間撹拌した後、４− シアノ−４−（３−シクロブロビルメトキシー４−メトキンフェニル）シクロヘ キサノン（１，０ｇ、３．３４ミリモル）を添加し、該混合物さらに３時間撹拌 した。該反応混合物を塩化メチレンおよび水に分配し、２回抽出し、乾燥させ（ 炭酸カリウム）、油に蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーに付し てヘキサン／酢酸エチル（２：　１）で溶離することによって精製して、油（０ ，４８ｇ。

４０％）を得た。

元素分析（ＣｌｌＨｍ５ＮＯ４・１／８ＨｔＯとして）計算値（％）・Ｃ，７０ ，５１：Ｈ，７，１２；Ｎ、３．９２測定値（％）　：Ｃ，７０，３６：Ｈ，７ ，０１：Ｎ、３．８９４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニ ル）シクロヘキサン−１−イリジン酢酸メチル（０，１９ｇ、０８５２ミリモル ）のメタノール（１０ｍＬ）中溶液を１０％パラジウム−炭で水素添加した。反 応混合物をセライトを介して濾過し、塩化メチレンで洗浄し、蒸発させた。フラ ッシュカラムクロマトグラフィーに付してヘキサン／酢酸エチル（３：　１）で 溶離することによって精製して、油（０，１６ｇ、８６％）を得た。

元素分析（Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ４として）計算値（％）：Ｃ，７０，５６；Ｈ，７ ，６１；Ｎ、３．９２測定値（％）　：Ｃ，７０，４９；Ｈ，７，６５：Ｎ、３ ．８８２−［４−ンアノー４−（３−フクロベンチルオキシ−４−メトキシフェ ニル）シクロヘキサン−１−イルコ酢酸メチル（０，１８ｇ、０．５２ミリモル ）のメタノール（０，０２５ｍＬ）および水素化ホウ素リチウム（０，２ｇ、領 ７８ミリモル）を有するエーテル（２，０ｍＬ）中の懸濁液を、アルゴン雰ｍｌ 気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩化メチレンおよび酸性水に分配し、 ３回抽出し、乾燥させ（硫酸マグネ／ラム）、蒸発させた。フラッシュカラムク ロマトグラフィーに付してヘキサン／酢酸エチル（１：　１）で溶離することに よって精製して、白色固体（０゜Ｉｇ、５８．５％）を得た：融点１１９〜１２ ０℃。

元素分析ＣＣＩｍＨ！５ＮＯｓとして）計算値（％）　：Ｃ，７２，３５；Ｈ， ７，９９；Ｎ、４．４４＋１定１　（％）　：　Ｃ，７１，９６；Ｈ，７，９０ ；Ｎ、４．３３実施例４ シス〜［４−ノアノー４−（３−シクロブロビルメトキン〜４−メトキシフェニ ル）フクロヘキサン−１−イル］メチルアミンアルゴン雰囲気下のシス−［４− ／アノー４−（３−シクロブロピルメトキシー４−メトキシフェニル）シクロヘ キサン−１−イル］メタノール（０，０５ｇ、０１６ミリモル）のテトラヒドロ フラン（１，２ｍＬ）中溶液をトリフェニルホスフィン（０，０４ｇ、０．１６ ミリモル）、フタルイミド（０，０２ｇ５Ｏ，１６ミリモル）で処理し、次いで 、ジエチルアゾジカルボキンラート（０，０３ｍＬ。

０．１６ミリモル）を滴下した。該反応フラスコをホイルで覆い、該混合物を室 温で３０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッノユ力ラムクロマトグ ラフィーに付してヘキサン／酢酸エチル（２：　１）で溶離することによって精 製して、次いで、フタルイミド（０，０６ｇ、８９．７％）を得、これを、アル ゴン雰囲気下でエタノール（０，５ｍＬ）に溶解させ、水素化ヒドラジン（０， ０８ｍＬ、０．１５　ミリモル）と−緒に３時間還流させた。反応を冷却させ、 沈殿物を濾去し、濾液をンリカカラムに付し、生成物をクロロホルム／メタノー ル（９５，５）で溶離して油（０３ｇ、６０％）を得た。

元素分析（Ｃ，。Ｈｚ　６Ｎ　２０　ｓ・１／４Ｈ！Ｏとして）計算値（％）　 ：Ｃ，７１，５５；Ｈ，８，３７；Ｎ、８．７８測定値（％）　：Ｃ，７１，４ ７；Ｈ，８，２１＋Ｎ、８．６７実施例５ シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニ ル）シクロヘキサン−１−イルメチレンオキシドアルゴン雰囲気下、室温での鉱 油中８０％水素化ナトリウム（０，０６ｇ、２゜００ミリモル）およびトリメチ ルスルホニウムヨーシト（０，４１ｇ、２．００ミリモル）の混合物に、ジメチ ルスルホキシド（４ｍＬ）を滴下し、該反応混合物を０．５時間撹拌した。４− シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキンフェニル）シクロヘ キサン−１−オン（０，５０ｇ、１．ロアミリモル）のジメチルスルホキシド（ ２ｍＬ）中溶液を添加し、４５分間撹拌し続けた。該反応混合物を飽和塩化アン モニウムで急冷し、酢酸エチルおよび水に分配し、乾燥させ（硫酸マグネシウム ）、溶媒を真空除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーに付して酢酸 エチル／ヘキサン（３：　７）で溶離することによって精製して、白色固体Ｃ０ ，２８ｇ、５３％）を得た：融点９０〜９１℃。

元素分析（ＣｎＨｔｓＮＯｓ・１／４ＨｘＯとして）計算値（％）　：Ｃ，７１ ，７９：Ｈ，７，４５：Ｎ、４．４１測定値（％）　：Ｃ，７１，９７；Ｈ，７ ，３３＋Ｎ、４．３６少量のトランス異性体（０，０９ｇ、１７％）も単離され た。

実施例６ シス−［４−ノアノー４−（３−シクロプロピルメトキン−４−メトキンフェニ ル）−１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル］メタノールアルゴン雰囲気下 のシス−［４−ノアノー４−（３−シクロプロピルメトキン−４−メトキンフェ ニル）シクロヘキサン−１−イル］メチレンオキシド（０，１４ｇ、０４５ミリ モル）および水酸化カリウム（０，０２ｇ、０．３６ミリモル）のジメチルスル ホキシド／水（８５：　１５）（１４ｍＬ）中温合物を１００〜１１０℃で１． ５時間加熱し、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。

有機抽出物を水で４回、食塩水で１回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネ／ラム）、 蒸発させた。フラッシュクロマトグラフイーに付して２％メタノール／ジクロロ メタンで溶離することによって精製して、白色固体としてシス異性体（０，０９ ｇ１６０％）を得た。融点４８〜５０℃。

元素分析（Ｃｒ　＊　Ｈ□Ｎ○４・１／８Ｈ，Ｏとして）計算値（％）　：Ｃ， ６８，３９；Ｈ，７，６３；Ｎ、４．２０測定値（％）　：Ｃ，６８，２３；Ｈ ，７，５９；Ｎ、４．１３実施例７ トランス−［４−ノアノー４−（３−シクロブロビルメトキシー４−メトキシフ ェニル）−１−シクロヘキサン−１−イルコメチレンオキシドアルゴン雰囲気下 、室温での鉱油中８０％水素化ナトリウム（０，３３ｇ、１１ミリモル）および トリメチルスルホキソニウムヨーシト（１，６９ｇ、　７．ロアミリモル）の混 合物にジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）を滴下し、該反応混合物を３０分間撹 拌した。４−ノアノー４−（３−シクロブロピルメトキシー３−メトキンフェニ ル）−フクロヘキサン−１−オン（２，００ｇ、６．６８ミリモル）のジメチル スルホキシド（５ｍＬ）中溶液を添加し、３０分間撹拌し続けた。該反応混合物 を飽和塩化アンモニウムで急冷し、酢酸エチルおよび水に分配し、乾燥させ（硫 酸マグネ／ラム）、溶媒を真空除去した。残留物をフラッノユクロマトグラフィ ーに付して酢酸エチル／ヘキサン（１：　３）で溶離することによって精製して 、無色の油（１，４２ｇ、６８％）を得た。

元素分析ＣＣＩｅＨｔｓＮＯｓ・Ｈ，Ｏとして）計算値（％）　：Ｃ，６８，８ ６；Ｈ，７，３０；Ｎ、４．２３測定値（％）　：Ｃ，６９，２２：Ｈ，７，１ １；Ｎ、４．１７出発物質も回収された（０．６　ｇ、３０％）。

実施例８ トランス−［４−ノアノー４−（３−フクロプロピルメトキシ−４−メトキシフ ェニル）−１−ヒドロキシフクロヘキサン−１−イルコメタノールアルゴン雰囲 気下でのトランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メ トキ／フエニル）−シクロヘキサン−１−イルコメチレシオキシド（１，３１ｇ 、４，１８ミリモル）および水酸化カリウム（０，１４ｇ、２．５ミリモル）の ジメチルスルホキシド／水（８５：１５）（１４０ｍＬ）中温合物を１００〜１ １０℃で１時間加熱し、次いで、冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し た。有機抽出物を水で５回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた 。フラッシュクロマトグラフィーに付してメタノール／ジクロロメタン（３，５ ：９６．５）で溶離することによって精製して、粘着性白色固体としてトランス 異性体（０，９６ｇ、６９％）を得た。融点３８〜４２℃。

元素分析ＣＣＩｅｋｈｓＮＣｈとして）計算値（９６）：Ｃ，６８，８６；Ｈ， ７，６０；Ｎ、４．２３測定値（％）：Ｃ，６８，９６；Ｈ，７，６２：Ｎ、４ ．０３治療法 式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を用いるために、それだけを使 用するが、好ましい方法は、標準的製薬慣習に従って、担体／希釈剤を含むそれ らを提供することである。デリバリ−の選択方法および化合物の安全性に適合し 得るいずれの製剤を使用してもよい。当業者は、処方技術の分野における標準的 慣習に従って、許容される製剤を選択し、調製することができる。

式（１）の化合物は、所望の治療活性を生成するのに充分量のかかる薬物を慣用 方法に従って標準的な医薬的担体と混合して調製した慣用の投与形態で、経口（ この１Ｍ１こよって有効な場合）、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与、局 所的、非経口、または吸入によって投与してもよい。

局所投与に対する治療効果について要求される式（１）の化合物の量は、もちろ ん、選択される化合物、病状の性質および重篤度ならびに治療を受ける動物によ って変化し、最終的には医師の裁量による。

経口投与用の一日用量は、適当には約０．００１ｒｎｇ／ｋ　ｇから１００ｍｇ ／ｋｇ、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇから４Ｑｍｇ／ｋｇの式（１）の化合物 またはその医薬上許容される塩（遊離塩基として換算）である。活性成分を一日 に１〜６回、活性を示すのに十分な置版用する。

ヒト単球によるｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ＴＮＦ産生に関する式（１）の化合物の阻害 効果ヒト単球によるｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ＴＮＦ産生に関する式（１）の化合物の 阻害効果は、バジ＋　−（Ｂａｄｇｅｒ）ら、ＥＰＯ公開出願第０４１１７５４ Ａ２号（１９９１年２月６日）およびハンテ（Ｅａｎｎａ）　、Ｍｏ９０／１５ ５３４号（１９９０年１２月２７日）に記載されているプロトコルにより測定で きる。

実施例Ｂ 内毒素ショックの２つの実験を、式（１）の化合物に関するｉｎ　ｖｉｖｏ　Ｔ ＮＦ活性を測定するのに用いる。これらの実験に用いるプロトコルは、バジャー ら、ＥＰＯ公間山間出願第０４１１７５４Ａ２Ｗ０９０／１５５３４号（１９９ ０年１２月２７８）ｉ：記載さｔＬＴい６。

本明細書において例示した化合物は、内毒素の注射により誘発されるＴＮＦの血 清レベルの低下において陽性のｉｎ　ｖｉｖｏ応答を示した。

実施例Ｃ ＰＤＥイソ酵素の単離 式（１）の化合物のホスホノエステラーゼ阻害活性および選択性は、５つの異な るＰＤＥイソ酵素酵素用いて測定できる。異なるイソ酵素源として用いた組織は 以下のとおりである：１）ＰＤＥＩｂ：ブタ大動脈；２）ＰＤＥ　Ｉｃ　モルモ ット心臓＋３）ＰＤＥｍ：モルモット心臓：４）ＰＤＥ■：ヒト単球：および５ ）ＰＤＥ　Ｖ　（ｒＩａＪとも言う）、イヌ気管。ＰＤＥ　Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃお よび■を、標準的クロマトグラフィー技法を用いて部分的に精製する［トーフィ ーおよびジ−スリンスキ（ＴｏｒｐｈｙおよびＣ１ａｓｌｉｎｓｋｉ）　、モレ キュラー・ファーマコロジー（Ｍｏ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）　、３７　：　 ２０６〜２１４　（１９９０）　］　。ＰＤＥ■を、動力学的に均質になるまで 、アニオン交換、続いてヘパリン−セファロース・クロマトグラフィーの連続的 使用により精製する［トーフイ−（Ｔｏｒｐｈｙ）ら、ジャーナル・オブ・バイ オロジカル・ケミストリー（Ｊ．　Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｓ−　）　、２　６　７　 ：１７９８〜１８０４　（１９９２）］。

ホスホジェステラーゼ活性は、トーフイーおよびジ−スリンスキ、モレキュラー ・ファーマコロジー，３７：２０６〜２１４　（１９９０）のプロトコルにおい て記載されているようにして試験する。式（１）について本明細書に記載されて いる実施例の化合物は、ナノモルからμＭの範囲にて正のＩＣ５ａを示した。

実施例り 選択されたＰＤＥ　■阻害剤の、完全な組織におけるｃＡＭＰ蓄積増加能をＵ− ９３７細胞を用いて評価し、ヒト単球細胞系は多量のＰＤＥ　ＩＶを含有するこ とが示された。完全細胞におけるＰＤＥ　ｒＶ阻害活性を評価するために、非分 化Ｕー９３７細胞（約１０’細胞／反応管）を種々ノ濃度（０．　０１−１０　 ０　０　μＭ）のＰＤＥ阻害剤と共に１分間インキュベートし、１μＭプロスタ グランジンＥｘでさらに４分間インキュベートした。反応開始の５分後に、１７ ．５％の過塩素酸を添加することにより細胞を溶解させ、１Ｍ炭酸カリウムを添 加することによりそのｐＨを中和させ、ＲＩＡによりｃＡＭＰ含量を評価した。

この検定の一般的プロトコルは、プルツカ−（Ｂｒｏｏｋｅｒ）ら、ラジオイム ノアッセイ・オブ・サイクリックＡＭＰ　・アンド・サイクリックＧＭＰ　（Ｒ ａｄｉｏｉｍ＋ｏｕｎｏａｓｓａｙ　ｏｆ　ｃｙｃｌｉｃ＾ＭＰ　ａｎｄ　ｃｙ ｃｌｉｃ　Ｇｙ）、アドブ・サイクリック・ヌクレオチド・レス（＾ｄｖ．　Ｃ ｙｃｌｉｃＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅＲａｓ．）　、１０　：１−３３　（１９７９ ）に記載されている。式（１）について本明細書に記載されている実施例の化合 物は、前記検定においてμＭの範囲にて正のＥＣ．。を示した。

これらの化合物を本発明の記載に従って投与した場合、毒性効果は何ら考えられ ない。

フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｄ　２３３１００ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

Ｃ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧＴＧ）、　ＡＴ、　Ａ Ｕ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。

Ｉ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ｒ１は−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍＲ６、−（ＣＲ４Ｒ５） ｎＣ（Ｏ）ＮＲ４−（ＣＲ４Ｒ５）ｍＲ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯ（ＣＲ４Ｒ５ ）ｍＲ６または−（ＣＲ４Ｒ５）ｒＲ６（ここで、アルキル部分は、所望により １またはそれ以上のハロゲンで置換されていてもよい）； ｍは０〜２； ｎは１〜４； ｒは１〜６； Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素またはＣ１−２アルキルから選択され；Ｒ６ は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置換アリール、アリールオキシ Ｃ１−３アルキル、ハロ置換アリールオキシＣ１−３アルキル、インダニル、イ ンデニル、Ｃ７−１１ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フラニル、 テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチエニル、チエニル、テトラヒ ドロチオピラニル、チオピラニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは１もしくは２ 個の不飽和結合を含有するＣ４−６シクロアルキル（ここで、シクロアルキルお よび複素環部分は所望により１〜３個のメチル基または１個のエチル基で置換さ れていてもよい）； ただし、 （ａ）Ｒ６がヒドロキシルの場合、ｍは２であるか；または（ｂ）Ｒ６がヒドロ キシルの場合、ｒは２〜６であるか：または（ｃ）Ｒ６が２−テトラヒドロピラ ニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２−テトラヒドロフラニルまたは２−テ トラヒドロチエニルの場合、ｍは１または２であるか；または （ｄ）Ｒ、が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロチオピラニル、２− テトラヒドロフラニルまたは２−テトラヒドロチエニルの場合、ｒは１〜６であ り； （ｅ）ｎが１でｍが０の場合、Ｒ６は−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯ（ＣＲ４Ｒ５）ｍＲ ５においてＨ以外の基であり； ＸはＹＲ２、ハロゲン、ニトロ、ＮＲ４Ｒ５またはホルミルアミン；Ｙは０また はＳ（Ｏ）ｍ′； ｍ′は０、１または２： Ｘ２はＯまたはＮＲ８： Ｘ３は水素またはＸ； Ｒ２は、独立して、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換されていても よい−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３から選択され；ｓは０〜４； Ｒ３は水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ 、ハロ置換Ｃ１−４イアルキル、−ＣＨ＝ＣＲ８′Ｒ８′、所望によりＲ８′で 置換されていてもよいシクロプロピル、ＣＮ、ＯＲ８、ＣＨ２ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ １０、ＣＨ２ＮＲ８Ｒ１０、Ｃ（Ｚ′）Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ １０またはＣ≡ＣＲ８′；Ｚ′はＯ、ＮＲ９、ＮＯＲ８、ＮＣＮ、Ｃ（−ＣＮ） ２、ＣＲ８ＣＮ、ＣＲ８ＮＯ２、ＣＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＣＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ８ Ｒ８、Ｃ（−ＣＮ）ＮＯ２、Ｃ（−ＣＮ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９またはＣ（−ＣＮ）Ｃ （Ｏ）ＮＲ８Ｒ８；ＺはＣＲ８Ｒ８ＯＲ１４、ＣＲ８Ｒ８ＯＲ１５、ＣＲ８Ｒ８ ＳＲ１４、ＣＲ８Ｒ８ＳＲ１５、ＣＲ８Ｒ８Ｓ（Ｏ）ｍ′Ｒ７、ＣＲ８Ｒ８ＮＲ １０Ｒ１４、ＣＲ８Ｒ８ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１４、ＣＲ８Ｒ８ＮＲ１ ０Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ＣＲ８Ｒ８ＮＲ１０Ｃ（Ｙ′）Ｒ１４、ＣＲ８Ｒ８ＮＲ１０ Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＣＲ８Ｒ８ＮＲ１０Ｃ（Ｙ′）ＮＲ１０Ｒ１４、ＣＲ８Ｒ８Ｎ Ｒ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１４、ＣＲ８Ｒ８ＮＲ１０Ｃ（ＣＲ４ＮＯ２）Ｎ Ｒ１０Ｒ１４、ＣＲ８Ｒ８ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ９、ＣＲ８Ｒ８ＮＲ１０Ｃ （ＣＲ４ＮＯ２）ＳＲ９、ＣＲ８Ｒ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＣＲ８Ｒ８Ｃ（Ｙ′） ＮＲ１０Ｒ１４、ＣＲ８Ｒ８Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１４、ＣＲ８Ｒ８ＣＮ、 ＣＲ８Ｒ８（テトラゾリル）、ＣＲ８Ｒ８（イミダゾリル）、ＣＲ８Ｒ８（イミ ダゾリジニル）、ＣＲ８Ｒ８（ピラゾリル）、ＣＲ８Ｒ８（チアゾリル）、ＣＲ ８Ｒ８（チアゾリジニル）、ＣＲ８Ｒ８（オキサゾリル）、ＣＲ８Ｒ８（オキサ ゾリジニル）、ＣＲ８Ｒ８（トリァゾリル）、ＣＲ８Ｒ８（イソキサゾリル）、 ＣＲ８Ｒ８（オキサジアゾリル）、ＣＲ８Ｒ８（チァジァゾリル）、ＣＲ８Ｒ８ （モルホリニル）、ＣＲ８Ｒ８（ピペリジニル）、ＣＲ８Ｒ８（ピペラジニル） 、ＣＲ８Ｒ８（ピロリル）、ＣＲ８Ｒ８Ｃ（ＮＯＲ８）Ｒ１４、ＣＲ８Ｒ８Ｃ（ ＮＯＲ１４）Ｒ８、ＣＲ８Ｒ８ＮＲ１０Ｃ（ＮＲ１０）ＳＲ９、ＣＲ８Ｒ８ＮＲ １０Ｃ（ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１４、ＣＲ８Ｒ８ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ １０Ｒ１４、またはＣＲ８Ｒ８ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４；Ｘ５はＨ、 ＯＲ８、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、またはＮ Ｒ８Ｒ８；あるいは、ＺおよびＸ５は、一緒になって−ＣＲ８Ｒ８Ｏ−；Ｙ′は ＯまたはＳ； Ｒ７は−（ＣＲ４Ｒ５）ｑＲ１２またはＣ１−６アルキル（ここで、Ｒ１２また はＣ１−６アルキル基は、所望により１〜３個のフッ素で置換されていてもよい Ｃ１−２アルキルで所望により１回またはそれ以上置換されていてもよい）、− Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃ１、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ ）ＯＲ８、−ＯＲ８、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ ０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０ Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ （ＮＲ１０）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＮＣＮ） ＳＲ９、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＳＲ９、−ＮＲ１０Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ１０Ｒ１ １、−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｍ′Ｒ９、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（ Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、チアゾリル、イミダ ゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル； ｑは０、１または２； Ｒ１２はＣ３−７シクロアルキル、（２−、３−または４−ピリジル）、ピリミ ジル、ピラゾリル、（１−または２−イミダゾリル）、チアゾリル、トリアゾリ ル、ピロリル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラ、ニル、（２ −または３−チエニル）、（４−または５−チアゾリノレ）、キノリニル、ナフ チルまたはフェニル： Ｒ８は、独立して、水素またはＲ９から選択され；Ｒ８′はＲ８またはフッ素； Ｒ９は、所望により１〜３個のフッ素により置換されていてもよいＣ１−４アル キル； Ｒ１０はＯＲ８またはＲ１１； Ｒ１１は水素または所望により１〜３個のフッ素により置換されていてもよいＣ １−４アルキル；またはＲ１０およびＲ１１がＮＲ１０Ｒ１１である場合、これ らは窒素原子と一緒になって、所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少な くとも１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し；Ｒ１３ はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、 テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾ リル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、これらの複素環は、各々 、炭素原子を介して結合しており、それぞれは、置換されていないか、または１ もしくは２個のＣ１−２アルキル基で置換されていてもよい：Ｒ１４は水素また はＲ７；あるいはＲ１０およびＲ１４がＮＲ１０Ｒ１４である場合、これらは窒 素原子と一緒になって、所望によりＯ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ 以上の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成し；Ｒ１５はＣ（ Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ を意味する； ただし； （ｆ）Ｒ１２がＮ−ピラゾリル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ピ ロリル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−ピペリジニルまたはＮ−モルホリニルである場 合、ｑは１以外であり； （ｇ）Ｘ２Ｒ１がＯＣＦ２ＨまたはＯＣＦ３であり、ＸがＦ、ＯＣＦ２Ｈまたは ＯＣＦ３であり、Ｘ３がＨであり、ｓが０であり、Ｘ５がＨであり、ＺがＣＨ２ ０Ｒ１４であり、Ｒ１４がＣ１−７非置換アルキルである場合、Ｒ３はＨ以外の 基である］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. ２． ２−［４−シアノ−４−（３−シクロベンチルオキシ−４−メトキシフェニル） シクロヘキサン−１−イル］酢酸メチル；シス−［４−シアノ−４−（３−シク ロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−イル〕メタ ノール；シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキ シフェニル）シクロヘキサン−１−イル］メチルアミン；シス−［４−シアノ− ４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン− １，１−ジイル］オキシラン；シス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピル メトキシ−４−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル ］メタノール；トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ− ４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１，１−ジイル］オキシラン；または トランス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフ ェニル）−１−ヒドロキシシクロヘキサン−１−イル１メタノールである請求項 １記載の化合物。
3. ３．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される賦形剤とからなる医 薬組成物。
4. ４．有効量の請求項１に記載の化合物を単独でまたは医薬上許容される賦形剤と 組み合せて、治療を必要とする対象に投与することを特徴とする、アレルギー性 または炎症性症状の治療法。