JPH07509458A

JPH07509458A - 抗過血糖症および／または抗肥満活性を有するホスホン化アリールエタノールアミン化合物

Info

Publication number: JPH07509458A
Application number: JP6504304A
Authority: JP
Inventors: ビーレイ，リー・ジェームズ; バージ，ジョン・マイケル; ジャーベスト，リチャード・ルイス
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1992-07-25
Filing date: 1993-07-22
Publication date: 1995-10-19
Also published as: MX9304467A; WO1994002493A1; DE69311118D1; ATE153666T1; CA2140916A1; AU4715193A; CN1101349A; ZA935340B; EP0652884B1; DE69311118T2; EP0652884A1; TW249804B; US5519006A; GB9215844D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗過血糖症および／または抗肥満活性を有するホスホン化アリールエタノールアミン化合物本発明は新規化合物、このような化合物の調製法、このような化合物を含む医薬組成物、および医薬および農業におけるこのような化合物および組成物の使用に関する。

ヨーロッパ特許出願公開第０４５５００６号は、ある種のアリールエタノールアミン誘導体を開示し、これは抗糖尿病および／または抗過血糖症および／または抗肥満活性を有すると記載されている。

一連の新規ホスホン化アリールエタノールアミン誘導体は、良好なβ−アドレナリン受容体作用薬活性を有し、特に、Ｒ３−アドレナリン受容体対β１−またはＲ２−アドレナリン受容体に関する良好な選択性を示す。これらの化合物はしたがって、心臓性および振戦をおこす副作用からの特に良好な選択性と結び付いた良好な抗過血ｗＩ症および／または抗肥満活性を示す。

これらは、過敏性腸症候群などの胃腸管疾患の治療において有効である。

これらの化合物は、また家畜の成長促進剤として、また家畜における出生死亡率を減少し、出生後の生存率を増加させるのに有効である。これらの化合物はまた、ヒトの血液血清中の高密度リポタンパク（ＨＤＬ）コレステロール濃度の増加およびトリグリセリド濃度の減少にも有用であり、したがって、アテローム硬化症の治療および／または予防にも有用である。これらは高イン／ニリン血症の治療にも有用である。

したがって、本発明は式（１）［式中、ＲＯは置換または非買換アリール基。

Ｒ１は水素またはアルキル基。

Ｒ２は式（ａ）の基。

（式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、ノクロアルキル、あるいはＲ４はＲ５と一緒になって、（ＣＨＪｎ　（ｎｌ’！２．３または４）を表す。

Ｔは水素、ニトリルまたは−Ｃｏ−Ｒ’基（ここに、Ｒｏはヒドロキシ、アルコキ／または−ＮＲ’Ｒ”（Ｒ“およびＲ”は独立して水素、アルキルを表すか、またはＲｏおよびＲ”は結合している窒素と一緒になって、飽和複素環基を表す））。

Ｒｊは水素、ハロゲン、アル千ルまたはアルコキンを意味する〕で示される化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたはアミド、あるいはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。

適当には、ＲＯは所望によりハロゲンまたはヒドロキシで置換されてし〜てもよいフェニル基であり、その例としては、／クロフェニル、特に３−クロロフェニル、およびヒドロキシフェニル、特に３．４−ビス−ヒドロキシフェニルリカ（挙げられる。

適当には、Ｒ１はアルキル基である。

Ｒ１がアルキルである場合、Ｃ１−６アルキル基、特にメチル基であるの力（好ましい。

適当には、Ｒ４およびＲ３は、それぞれ独立して、アルキル、例えばエチル、プロピル、またはブチルを表す。

Ｒｏはアルキル、例えばエチル、プロピル、またはブチル、特；こエチルであり、Ｒ５は水素であるのが好ましい。

適当には、Ｒ３は水素である。

適当には、Ｔは水素または−Ｃｏ−Ｒ’基（ここに、Ｒｏはヒドロキシまたはアルコキ／）を表す。

Ｔは水素であるのが好ましい。

式（１）の化合物は、式中１個の星印（本）または２個の星印（木本）で印を付けた１または２個の不整炭素原子を有する。これらの化合物は、従って最高４個の立体異性体の形態で存在する。本発明は、他の異性体を含まなくても、あるいは池の異性体といろいろな割合で混合されていても、たとえばジアステレオマーの混合物およびエナンチオマーのラセミ混合物であっても、一般式（１）の化合物の全ての立体異性体を包含するものである。

好ましくは、１個の星印（木）で示された不整炭素は、Ｒ−コンフィギュレー／ヨノである。

好ましくは、２個の星印（＊＊）で示された不整炭素は、Ｒ−コンフィギュレーノヨ／である。

式（＋）の化合物の適当な形管の一つとしては、ＲＲおよびＳＳエナンチオマーのノアステレオマ−混合物がある。

式（１）の化合物の適当な形管の一つとしては、ＲＲエナンチオマーがある。

１アルキル」なる語は、本明細書において単独で用いる場合、また他の基の一部を形成する場合（例えば、「アルコキ／」基）、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含む直鎖、または分枝鎖アルキル基を含み、例としては、メチル、エチル、ロープロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。

７ノクロアルキル」なる語は、Ｃ３−８７クロアルキル基、特にＣ５またはＣ６ノ々ロアルキル基である。

本明細書において用いる場合、タハロケ／」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくは塩素を會味する。

本明細書において用いる場合、「アリール」なる語は、ハロケン、アルキル、フェニル、アルコキノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヒトロキ／、アミ八ニトロ、カルホキ／およびその医薬上許容される塩、エステルおよびアミド、アルコキノカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシおよびアルキルカルボニル基から選択される最高５個、好ましくは最高３個の基で所望により置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを包含する。

好ましいアリール基は、置換または非置換フェニル基である。

アリール基に関する好ましいは任意の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキノ、ヒドロキシアルキルおよびアミンから選択される最高３個の置換基が挙げられる。

カルボニル基の適当な医薬上許容されるエステルとしては、アルキルエステル、特にメチルなどのＣ＋−Ｓアルキルエステルが挙げられる。

適当な医薬上許容されるアミドは、式−ＣＯＮＲ″Ｒ’（ここに、Ｒ１およびＲ１はそれぞれ独立して水素、アルキルまたはアルコキンアルキルを表す）で示されるものである。

適当な医薬上許容される塩としては、酸付加塩、カルボキン基の塩およびホスホン酸基の塩が挙げられる。

適当な医薬上許容される酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、オルトリン酸または硫酸などの無機酸、またはメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸またはアセチルサリチル等の有機酸と形成されるものが挙げられる。

カルボキン基またはホスホン酸基の適当な医薬上許容される塩としては、例えばアルミニウムなどの金属塩、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属塩およびアンモニウムまたは置換アンモニウム塩、例えばトリエチルアミンなどのＣ１１アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ヒス−（２−ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリー（２−ヒドロキシエチル）−アミンなどのヒドロキシ−ＣＩ−。アルキルアミン、ビノクロヘキシルアミンなどの７クロアルキルアミンとの塩、またはプロ力イノ、ノベン／ルビベリジン、Ｎ−ベンツルーβ−フェネチルアミン、デヒドロアビニチルアミン、Ｎ、Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、またはピリノン、コリジンまたはキノリンなどのピリジン系の塩基との塩が挙げられる。

適当な医薬上許容される溶媒和物は、通常の溶媒和物、好ましくは水和物である。

本発明は、式（りの化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたはアミドまたはその医薬上許容される溶媒和物の調製法も提供し、該方法は、（ＩＩ）［式中、Ｒｅ、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式（１）に関して定義したとおりである］で示される化合物を還元し、その後、必要ならば、以下の任意の工程を行うことからなる（１）式（Ｉ）の化合物を他の式（１）の化合物に変換する。および（ム）式（１）の化合物の医薬上許容される塩、エステルまたはアミドあるいはその医薬上許容される溶媒和物を調製する。

式（ＩＴ）の化合物の還元は、いかなる適当な還元法を用いても行うことができ、例えば水素の存在下で接触還元を用いて行うことができる。

適当な触媒としては、酸化白金または１０％木炭上パラジウムが挙げられる。

適当な還元条件としては、メタノールなどのアルカノール性溶媒を用いて、所望の生成物が都合よい割合で得られる温度で、例えば白金触媒を用いる場合、反応は周囲温度で行うのが都合よく、パラジウム触媒を用いる場合、反応は、中程度の温度、例えば５０℃で１〜５水素圧下で行う。

式（Ｉ　＋）の化合物は、式（ＩＩＩ）：（ＩＩＩ）［式中、Ｒｏは式（１）に関して定義したとおりである］て示される化合物を、式（ＩＶ）　・て示される化合物と反応させることにより調製する。

式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物間の反応は、通常のアミン化条件下、例えば、メタノールまたはトルエンなどの溶媒中で行う。

前記定義の式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物を前記定義の式（ＴＶ）の化合物と還元的アミノ化条件下で反応させることにより、式（Ｉ　１）の化合物を現場で調製するのが好都合である。

適当な還元的アミン化条件としては、式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物をメタノールなどのアルカノール性溶媒中、適当な還元触媒の存在下で反応させることが挙げられる。

適当な還元触媒および反応条件は、式（ＩＩ）の化合物の還元に関してすでに記載したとおりである。

式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）。

閏［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（１）に関して定義したとおりである］で示される化合物を還元することにより調製する。

式（Ｖ）の化合物の還元は、水性メタノールなどの水性溶媒中酢酸の存在下に鉄粉を用いて、適当な割合で所望の生成物が得られるいかなる温度でも、一般には高温で、好都合には溶媒の還流温度で都合よく行うことができる。

式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖｌ） αη ［式中、Ｒ２およびＲ３は式（１）に関して定義したとおりである］で示される化合物をニトロアルカンと反応させることにより調製する。

一般に、式（Ｖｌ）の化合物の−ＣＨ０基の炭素原子は活性化形態であり、適当な活性化形態は、前記カルボニル基のイミンを形成することにより得られる：イミンは、式（Ｖｌ）の化合物をアミン、適当にはｎ−ブチルアミンなどの第一アルキルアミンと反応させることにより調製する。式（Ｖｌ）の化合物とアミンとの反応は、トルエンなどの適当な溶媒中、所望の生成物が適当な割合で形成されるような温度で、一般には高温、例えば溶媒の還流温度で、好ましくは触媒量のトルエンスルホン酸の存在下で行う。

式（Ｖｌ）の化合物と、これがイミンの形態である場合は、ニトロアルカンとの反応は、氷酢酸中、好ましくは、酢酸アンモニウム触媒の存在下に、一般的には高温、例えば６０°Ｃから１２０℃の範囲、例えば１００℃で行う。

Ｔが水素である式（Ｖｌ）の化合物は、式（Ｖｌｌ）：αｍこ式中、Ｒ３は式（Ｉ）に関して定義したとおり、Ｌｌは脱離基または原子、一般的にはフッ素原子を意味する］て示される化合物と、活性化形態の式（ＶＩＩＩ）閏■）［式中、Ｒ″およびＲ５は式（１）に関して定義したとおりである］で示される化合物とから調製する。

適当な式（ＶＩＩＩ）の化合物の活性化形態としては、イオン性形態、例えば塩形態、例えばアルカリ金属塩形態が挙げられる。

式（ＶＩＩＩ）の化合物の活性化形態は適当な通常の方法を用いて、例えば、式（ＶＩＴＩ）の化合物を、水素化アルカリ金属、たとえば水素化ナトリウムで処理することにより調製される。

式（Ｖｌｌ）と（ＶＩＩＩ）の化合物間の反応は、適当な溶媒中、一般にはジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノンなどの非プロトン性溶媒中、低温から周囲温度で、例えば−１５℃から２０℃の範囲、例えば５℃で行う。

式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＸ）　・［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（１）に関して定義したとおりであり、Ｊはオキソ基または保護オキソ基、例えば、エタン−１，２−ジオキシ基を意味する〕で示される化合物と、式（Ｘ）［式中、Ｒ４、Ｒ５およびＴは式（１）に関して定義したとおりである］で示される化合物をロンラム塩の存在下に反応させ、その後、必要ならば保護基を除去することにより調製する。

適当なロンラム塩は酢酸口／ラムである。

式（ＩＸ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との反応は、通常のカルベン挿入条件下で、ベンゼンなどの不活性溶媒中、所望の生成物が都合よい割合で形成される温度で、一般的には溶媒の還流温度などの高温で行う。好ましくは、反応は窒素などの不活性雰囲気下で行う。

Ｊがエタン−１，２−ジオキシ基などの保護オキソ基である場合、これは水性塩酸などの水性酸での処理により除去する。

零ＣＨ２または＊＊ＣＨ２炭素のいずれがか不整炭素である式（１）の化合物は、通常の立体選択的化学を用いて適当な出発物質がら調製される。

＊ＣＨ，または＊＊ＣＨ２炭素の両方が不整炭素原子である式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたはアミドまたはその医薬上許容される溶媒和物の調製法の一方法は、式（ＸＩ）：（ｘ■）［式中、Ｒｏは式（＋）に関して定義したとおりであるコで示される化合物を式（Ｘｌｌ）［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（１）に関して定義したとおりである］で示される化合物と反応させ、その後必要ならば、１以上の以下の任意の工程を行うことからなる（ｉ）式（１）の化合物を他の式（１）の化合物に変換する。および（ｕ）式（１）の化合物の医工上許容される塩、エステルまたはアミドあるいはその医薬上許容される溶媒和物を調製する。

本ＣＨ２または林ＣＨ□原子の両方がＲ立体化学を有するのが適当である。

式（ＸＩ）および（Ｘｌｌ）の化合物間の反応の適当な反応条件としては、ジメチルスルホキッドなどの適当な非プロトン性溶媒を用いて、所望の生成物が都合よい割合でえられる温度で、例えば３０℃から１００℃の範囲、例えば７５°Ｃの高温で１１い、好ましくは、反応は窒素などの不活性雰囲気下で行う。

式（Ｘｌｌ）の化合物は、式（Ｘｌｌ＋）　・囚ｍ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（１）に関して定義したとおりであり、＊＊ＣＨ！炭素および林木ＣＨ２炭素原子は不整炭素原子である］で示される化合物の水添分解により調製する。

適当には、例えばメタノールなどのアルカノール性溶媒中、所望の生成物が都合よい割合でえられる温度、例えば周囲温度で、ギ酸アンモニウムの存在下、１０％木炭上パラジウムを用いた接触水添分解を用いる：好ましくは、反応は不活性雰囲気下、一般には窒素雰囲気下で行う。

式（Ｘｌｌ＋）の化合物は、式（ＸＩＶ）：（ｘｒｖ）［式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は式（１）に関して定義したとおりであり、林木ＣＨ２炭素原子は不整炭素原子であるコで示される立体選択的還元により調製する。

式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）の化合物の還元は、水素の存在下で接触還元を用いて行う。

好ましい触媒は酸化白金である。

適当な還元条件としては、メタノールまたはエタノールなどのアルカノール性溶媒を用いて、所望の生成物を都合よい割合で形成する温度で、好都合には周囲温度で、１〜５気圧の水素を用いて行う。

式（ＸＩＶ）の化合物は、前記定義の式（ＩＶ）の化合物を、Ｒ−α−メチルベンノルアミンと反応させることにより調製する。

式（ＩＶ）化合物およびＲ−α−メチルベンノルアミンとの反応は、通常のアミノ化条件下、例えば式（Ｉ　Ｉ　＋）および（ＩＶ）の化合物間の反応に関してすてに記載した条件下で行う。前記定義の式（１１）の化合物に関しては、前記定義の式（ＩＶ）をＲ−α−メチルベンノルアミンと、式（ＩＩ＋）および（ＩＶ）の化合物に関して記載した還元的アミノ化条件下で反応させることにより式（Ｘ　Ｉ　Ｖ）の化合物を現場で調製するのが好都合である。

式（＋）の化合物の別の式（１）の化合物への適当な変換法としては、ＯＲ４基の別のＯＲ１基への変換および／またはＯＲ５基の別のＯＲ５基への変換が含まれる。

ＯＲ’基の別のＯＲ’基への変換としては、（ｉ）ヒドロキシであるＯＲ’基のアルコキノであるＯＲ４基への変換：（ｕ）アルコキノであるＯＲ４基のヒドロキシであるＯＲ’基への変換。

（ｍｌ）アルコキ／であるＯＲ’基の別のアルコキノであるＯＲ’基への変換が含まれる。

前記の変換（ｉ）は、例えば塩化水素の存在下で適当なアルコール（Ｒ″ＯＨ）を用いた通常のホスホネートアルキル化法により行う。

前記の変換（ｕ）は、通常のホスホネート加水分解法、例えば適当な式（１）の化合物を水酸化ナトリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属水酸化物で処理することにより行う。この方法は、ＯＲ’はアルコキ／のままで、ＯＲ’アルコキ／をヒドロキシであるＯＲ’に変換する場合に特に有用である。あるいは、また特にＯＲ’およびＯＲ５の両方をアルコキンからヒドロキシに変換する必要がある場合、例えば塩酸を用いて酸性加水分解を用いる。

前記変換（ｍ）は、まず前記変換（ｕ）に関して設定した条件下でアルコキンであるＯＲ’をヒドロキシであるＯＲ’に変換し、続いて、このようにして形成されたヒドロキシ基を、前記変換（ｉ）に関して設定した条件を用いて別のアルコキノ基に変換することにより行う。

前記変換（ｉ）は、ＯＲ４がメトキノである式（１）の化合物の調製に特に有用であり、このような化合物は、ＯＲ’がメトキノ以外のアルコキノ基（適当にはエトキノ）である式（１）の化合物から、関連するＯＲ’基をまず加水分解（変換（ｉｊ））してＯＲ”がヒドロキシである式（＋）の化合物を調製し、その後メチル化（Ｘ換（ｉ））してＯＲ”がメトキノである所望の化合物を得る。

ＯＲ’基の別のＯＲ５基への適当な変換法としては、ＯＲ４基の別のＯＲ’基への変換に関してすでに記載したものと類似の変換法が含まれる。

Ｒｏ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３などの反応性基または原子の保護は、前記プロセスの適当な段階でおこなう。

適当な保護基としては、保護する基または原子に関して当業界で通常用いられるものが含まれる。例えば、ケト基は、ケタールとして保護する。

保護基は、適当な通常の方法により調製し、除去する。例えば、ケト基は、酸触媒、例えば４−トルエンスルホン酸の存在下で、適当なアルコール、例えばエタン−１，２−ノオールなどとの反応により保護する。前記ケタールは、酸加水分解を用いて、例えば塩酸での処理により除去する。

脱離基または原子は、反応条件下で出発物質から開裂し、特定の部位での反応を促進するものである。このような基の適当な例としては、特記しない限り、ハロゲン原子、メンルオキシ基およびトンルオキシ基である。

式（Ｉ　Ｉ　１）および（Ｖｌｌｌ）の化合物は、公知の化合物であるがまたは、これらは公知の化合物の調製に用いられるのと類似の方法により調製される。

例えば、式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物は、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　、１９７４．　３９．　９１４に開示された方法に従って調製され、式（Ｖｌｌｌ）の化合物は、ホスホラス・アンド・サイファ−（Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓａｎｄ　５ｕｌｐｈｕｒ）　、１９７８．　５．　４５５に開示された方法に従って調製される。

式（ＩＸ）の化合物は公知化合物であるかまたは公知化合物の調製に用いられるのと類似の方法、例えば、ヨーロッパ特許出願公開第００５２９６３号およびイギリス特許第２０８４５７７号に開示された方法により調製される。

式（Ｘ）の化合物は、公知の市販の化合物であるかまたは通常の方法、例えばケム・ベリクチ（ＣｈｅｔＢｅｒｉｃｈｔｅ）　１９６８．　１０１．　３７３４およびザ・ケミストリー・オブ・ホスホラス（Ｔｈｅ　ＣｈｅＩＩｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ）　（Ｊ、Ｅｍｓｌｅｙ　ａｎｄＤ、　Ｈａｌｌ）　Ｈａｒｐｅｒ　ａｎｄ　Ｒｏｗ　（Ｌｏｎｄｏｎ）出版（１９７６）に開示されている方法により調製される。例えば、Ｔが−Ｃｏ−Ｒ’Ｒ’である化合物は、Ｔがカルボキシルまたはそのエチルエステルである市販の化合物から通常のアミノ化反応により調製される。Ｔがニトリル基である式（Ｘ）の化合物は、α− クロロアセトニトリルおよびＲがアルキル、適当にはエチルであるＰ（ＯＲ）３から調製され、その後、ＲをＲ″およびまたは必要ならばＲ５に変換する。

式（ＸＩ）の化合物は公知化合物であるかまたは公知化合物の調製に用いられるのと類似の方法、例えば、ヨーロッパ特許出願公開第０２６２７８５号に開示された方法により調製される。

本明細書において記載する化合物の塩、エステル、アミドおよび溶媒和物は、当業界で通常の方法により調製される３例えば、塩は、式（１）の化合物を適当な酸で処理することにより調製する。

カルボン酸のエステルは、通常のエステル化法により調製される。例えば、アルキルエステルは、所望のカルホン酸を適当なアルカノールで、一般に酸性条件下で処理することにより調製する。

アミドは、通常のアミド化法を用いて調製する。例えば、式Ｃ０ＮＲ’Ｒ’のアミドは、関連するカルボン酸を式ＨＮＲ’Ｒ“（式中、Ｒ”およびＲ１は前記定義のとおりである）で処理することにより調製する。あるいは、酸のメチルエステルなどの０１−６アルキルエステルを前記定義の式１１ＮＲ’Ｒ’のアミンで処理して、所望のアミドを得る。

前記プロセスにより調製された、式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩、エステルまたはアミド、またはその医薬上許容される溶媒和物は、通常の方法により回収される。

必要ならば、本発明の化合物の異性体の混合物を通常の手段、例えば光学活性な酸を分割剤として用いて、個々の立体異性体に分離する。分割剤として用いられる適当な光学活性な酸は、「トビノクス・イン・ステレオケミストリー」’　Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ　Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’　、Ｖｏｌ、　５．　ウィリー０インターサイエンス（ｌｉｌｅｙ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）　、１９７１．　アリンガー・エヌ・エルおよびエリエール・ダブリュ・エル編（Ａｌｌｉｎｇｅｒ、　Ｎ、　ＬおよびＥｌｉｅｌ、　ｆ、　Ｌ、　Ｅｄｓ、　）に記載されている。

あるいは、本発明の化合物のエナンチオマーは、既知のコンフィギユレーションを有する光学的に純粋な出発物質を用いて立体選択的合成により得られる。

化合物の絶対配置は通常のＸ線結晶学技術により決定される。

すでに示したように、本発明の化合物は、有用な薬理的性質を有する二本発明はしたがって、活性な治療用物質として用いる、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたはアミド、あるいはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。

一態様において、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物における過血糖症の治療に用いる、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたはアミド、あるいはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。

本発明は更に、ヒトまたはヒト以外の動物における肥満症の治療に用いる、式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたはアミド、あるいはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。

式（１）の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステルまたはアミド、あるいはその医薬上許容される溶媒和物は、それ自体で、あるいは、好ましくは医薬上許容される担体も含有する医薬組成物として投与してもよい。

したがって、本発明は、式（１）の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステルまたはアミド、あるいはその医薬上許容される溶媒和物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。

本明細書において用いる「医薬上許容される」なる語は、ヒトおよび獣医学的用途の両方に関する化合物、組成物および成分を包含する。例えば「医薬上許容される塩」なる語は、獣医学上許容される塩を包含する。

組成物は、所望により、使用説明書を添付したパッケージの形態にしてもよい。

通常、本発明の医薬組成物は経口投与されるが、注射などの他の経路による投与用組成物でもよい。

特に適当な経口投与用組成物は、錠剤およびカプセルなどの単位投与形態である。Ｌ包に入れた散剤などの他の投与形態も用いられる。

通常の薬理学的実施例に従い、担体は、希釈剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤または他の通常のアノユバントを含んでもよい。

典型的な担体としては、例えば、微結晶セルロース、デンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリン酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

組成物は、単位投与形態に処方されるのがもっとも適している。このような単位投与形管は、通常０１から１０００ｍｇ、より一般的には２〜１００ｍｇまたは０１〜５００ｍｇ、特に０１〜２５０ｍｇの範囲の活性成分を含有する。

本発明はさらに、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における過血糖症の治療法であって、有効かつ非毒性量の式（１）の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステルまたはアミド、あるいはその医薬上許容される溶媒和物を、これを必要とする過血糖症のヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することからなる方法を提供する。

本発明はさらに、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における肥満症の治療法またはアテローム硬化症の治療法および／または予防法であって、有効かつ非毒性量の式（１）の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステルまたはアミド、あるいはその医薬上許容される溶媒和物を、これを必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することからなる方法を提供する。

活性成分を本明細書においてすでに定義した医薬組成物として投与することが好都合であり、これは本発明の一呼線である。

過血糖症または肥満症のヒトの治療において、式（１）の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステルまたはアミド、あるいはその医薬上許容される溶媒和物を、前記のような用量で、−日に１〜６回、−日の合計用量が、７０ｋｇの成人に関して、０．１〜６０００ｍｇ、より一般的には約１〜１５００ｍｇの範囲になるように投与する。

アテローム硬化症の治療法は、一般に過血糖症に関して記載したとおりである。

ヒト以外の哺乳動物、特にイヌの治療において、活性成分を口から、通常−日１回から２回、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ　〜２５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲で投与する。

さらに別の呼線において、本発明は、また、家畜の体重増加の増加法および／または飼料利用効率の向上法および／または肥育法および／または出生死亡率の減少および出生後生存率の増加法であって、家畜に、有効かつ非毒性量の式（１）の化合物、またはその獣医学上許容される塩、エステルまたはアミド、あるいはその獣医学上許容される溶媒和物を投与することからなる方法を提供する。

式（１）の化合物およびその獣医学上許容される塩またはその獣医学上許容される溶媒和物を前記方法において家畜に投与することができるが、これは食用家禽、特に、七面鳥およびニワトリ、ラン、ブタおよびヒツジにおける体重増加の増加および／または飼料利用効率の向上および／または肥育および／または出生死亡率の減少および出生後生存率の増加に適している。

前記方法において、式（Ｉ）の化合物またはその獣医学上許容される塩、エステルまたはアミド、あるいはその獣医学上許容される溶媒和物は通常経口投与されるが、例えば、注射、移植などの経口以外の投与法であってもよい。適当には、化合物を家畜用の飼料または飲料水中に投与する。好都合には、これらを飼料中、−日の合計飼料摂取量の１１０３ｐｐ　〜５００ｐｐｍ、より一般的には０．０１ｐ　ｐｒｒｒ−２５０１）　Ｉ）ｍ、適当には１１００ｐｐ未満で投与する。

特定の処方は、もちろん、投与経路に依存するが、選択された投与経路において通常用いられるものである。飼料中での投与に関しては、薬物を適当な担体と組み合わせたプレミックスとして処方するのが好都合である。

したがって、本発明は、獣医学上許容される担体と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物、またはその獣医学上許容される塩、エステルまたはアミド、あるいはその獣医学上許容される溶媒和物を含む獣医学上許容されるプレミックスを提供する。

適当な担体は、粉末デンプンなどの通常の不活性な薬剤である。他の通常の飼料プレミックス担体も採用できる。

本発明の化合物を本発明にしたがって投与した場合、許容できない前半的効果はおこらない。

以下の実施例で本発明を説明するが、これは本発明をなんら制限するものではない。

方法１４−ホルミルフェノキ／メチルホスホン酸ノエチル水素化ナトリウム（６０％浦中油中液６．５８　ｇ、予めヘキサンで洗浄）のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中懸濁液に、亜すン酸ノエチル（２１，４４ｇ、Ｏ１５５モル）を滴下する。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌し、次にバラホルムアルデヒド（４，８ｇ、０．１６モル）で一度に処理する。１．５時間撹拌した１＆、混合物を５℃に冷却し、４−フルオロベンズアルデヒド（１９゜２２ｇ、０１５４モル）を滴下する。１．５時間後、混合物を塩化アンモニウムで飽和した水（５００ｍｌ）中に注ぐ。有機物質をジエチルエーテルで抽出しく３Ｘ１５０ｍｌ）、合した有機相を水で洗浄しく３Ｘ１００ｍｌ）　、乾燥し、蒸発させて、暗黄色浦状物を得る。

ノリカゲル上クロマトグラフィーで、０〜２５％ヘキサン中酢酸エチルで溶出して、淡黄色油状の標記化合物を得る。

’Ｈ−ｎｍｒδ（ＣＤＣｂ）９．８７　（ＩＨ，ｓ）　；　７．８５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）　；　７．０５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）＋４．５〜３．９　（６Ｈ，：ｌンブレックスマルチブレット）；１．３３（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．ｏＯＨｚ）方法２４−（２−ニトロプロペニル）フェノキツメチルホスホノ酸ジエチルトルエン（７５ｍｌ）中に溶解した４−ホルミルフェノキシメチルホスホン酸ノエチル（１１，０ｇ、４２．２ミリモル）、ｎ−ブチルアミン（３，１ｇ、　４２゜４ミリモル）および４−トルエンスルホン酸（５０ｍｇ）の混合物を還流下に１゜５時間水を除去しながら加熱する。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させて、褐色油状物（１２，１ｇ）を得る。この油状物をニトロエタン（３，１ｍｌ、３．２ｇ、４２．７ミリモル）を含有する氷酢酸（４０ｍ　ｌ　）中に溶解し、１００℃ に１５時間加熱する。冷却後、反応混合物を水（２５０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する（２Ｘ１５０ｍｌ）。合した有機抽出物を水で洗浄しく２Ｘ１００ｍｌ）、乾燥し、蒸発させて、暗黄色油状物（１３，２ｇ）を得る。ノリ力ゲル上クロマトグラフィーで、０〜２％ジクロロメタン中メタノールで溶出して、淡黄色油状の標記化合物を得る。

’Ｈ−ｎｍｒδ（ＣＤＣｌ２）８．０３　（ＩＨ，ｓ）　：　７．４２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）　；　７．０６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）：４．５〜３．９　（６Ｈ，コンプレックスマルチブレット）；２．３８（３Ｈ，ｓ）＋　１．３８　（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．ｏＯＨｚ）方法３４−（２−オキソプロピル）フェノキンメチルホスホン酸ジエチルメタノール（７５ｍｌ）および水（２５ｍｌ）中の４−（２−ニトロプロペニル）フェノキノメチルホスホン酸ノエチル（６９ｇ、２１．０ミリモル）および鉄粉（１５ｇ、２ロアミリモル）の混合物に、還流下で酢酸（５０ｍｌ）を滴下する。３時間後、反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、メタノールを蒸発させて、残渣を水／酢酸エチル中に注ぎ、セライトを通して濾過し、有機相を分離する。水性相を酢酸エチルで１回抽出し、合した有機層を水で洗浄しく２Ｘ１００ｍｌ）、乾燥し、蒸発させて、暗赤色油状物を得る。ンリカゲル上クロマトグラフィーで、０〜２５％へキサン中酢酸エチルで溶出して、淡黄色油状の標記化合物を得る。

’ｔ１−ｎｍｒδ（ＣＤＣｂ３）７．１３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）：　６．９３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）＋　４゜３〜４．１（６Ｈ，コンプレックスマルチブレット）　：３．６５　（２Ｈ，ｓ）　：２１５（３比ｓ）　：　１．３６　（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）方を去４（ＲＲ）−４−［２−Ｅ２−　（１−フェニルエチル）アミノ］プロピル］フェノキツメチルホスホノ酸／エチルメタノール（５０ｍｌ）中に溶解した４−（２−オキソプロピル）フェノキンメチルホスホン酸ジエチル（３，００ｇ５１０ミリモｌりおよびＲ−α−メチルベンノルアミン（１，２１ｇ、ＩＯＥリモル）の溶液を酸化白金ＩＶ　（２５ｍｇ）の存在下に、大気圧下、室温で水素添加する。１６時間後、混合物を１Ｈ過し、溶媒を蒸発させて、淡黄色油状の粗生成物を得る。シリカゲル上クロマトグラフィーで、３％のメタノールを含有するジクロロメタンで溶出して、無色油状の標記化合物を得る。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ６（ＣＤ　Ｃ１３）７．３６〜７．２２　（５Ｈ，ｍ）　：　７．０１　（２Ｈ，ｄｊ＝６．６０Ｈｚ）　；　６．８６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ）　：　４．２９〜４．２０　（６１（、ｍ）　＋　３．９１　（ＩＨ。

ｑ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ）　＋　２．８４〜２．６９　（２Ｈ，ｍ）　：　２．４９〜２．４１　（ＩＨ，ｍ）　＋　１．５５　（ＬＨ，ｂ　ｒｓ）　＋　１．３６　（６Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．４２Ｈｚ）　：　１゜２９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ）；０．８９　（３Ｈ，ｄｊ＝６．３２Ｈｚ）方法５（Ｒ）−・１−［２−アミノプロピル］フェノキツメチルホスポン酸ノエチルメタノール（３０ｍｌ）中の（ＲＲ）　４　［２［２（Ｉ　Ｖｘニルエｆル）アミノコブロビルコフエノキ／メチルホスホン酸ジエチル（２，３９ｇ、５９ミリモル）、ギ酸アンモニウム（３ｇ、４７．５ミリモル）および１０％木炭上パラジウム（３００ｍｇ）の混合物を窒素雰囲気下で還流温度に加熱する。２時間後、混合物を冷却し、濾過し、メタノールを蒸発させ、残渣を水（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍ　ｌ　）間で分配する。水性層をジクロロメタン（５０ｍｌ）で１回抽出し、合した有機層を乾燥し、蒸発させて、無色油状物の標記化合物を得る。

’Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）７．１２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ：８．５３Ｈｚ）　；６．９０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ）　；４．２９〜４．１８　（６Ｈ，ｍ）：　３．２４〜３．１２　（ＬＨ，ｍ）：　２．７５−２．４５　（４Ｈ，ｍ）：１．３６　（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）：１．１３　（３Ｈ，ｄｊ＝６．３２Ｈｚ）方法６（ＲＲ）−４−［２−［２−（１−フェニルエチル）アミノ］プロピル］フェノキノメチルホスホン酸ジイソプロピルエタノール（３０ｍ　ｌ　）中の４−（２−オキソプロピル）フェノキンメチルホスホン酸ノイソプロピル（３゜Ｏｇ、９．１ミリモル）、Ｒ−α−メチルベンノルアミン（１１ｇ、９１ミリモル）および酸化白金ＩＶ　（２５ｍｇ）から方法４に記載したのと同様の方法により、／リカゲル上クロマトグラフィーにかけ３％メタノールを含有する７クロロメタンで溶出した後、標記化合物を得る。

’Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）７．３５−７．２１　（５Ｈ，ｍ）　：　７．０１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ）　：６．８５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ）：　４．８９〜４．７９　（２Ｈ，ｍ）：４．１９　（２Ｈ１ｄ、Ｊ＝１０．１７Ｈｚ）：３．９１　（ＬＨ，Ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）＋２．８１〜２．７０　（２Ｈ，ｍ）　：　２．４９〜２．４３　（ＩＨ，ｍ）　：　１．５１　（ＩＨ，ｂｒｓ）　；　１゜３５　（１２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ）　；　１．２９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５９Ｈｚ）　：０．８９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３３１−１ｚ）方法７（Ｒ）−４−（２−アミノプロピル）フェノキンメチルホスボン酸ジイソプロピ（ＲＲ）−４−［２−［２−（１−フェニルエチル）アミノ］プロピル〕フェノキノメチルホスホン酸ノイソプロピル（２，４８ｇ、５．７ミリモル）、ギ酸アンモニウム（２，５ｇ、３９ミリモル）および１０％０％バランラム（５００ｍｇ）から、方法５に記載したのと類似の方法により、標記化合物を得る。

’Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）７．１０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ）：６．８９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ）；４．８９〜４．７７　（２Ｈ，ｍ）　：　４．２０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０．１７Ｈｚ）　：　３．１５−３．０８　（ＩＨ，ｍ）：　２．６５　（ＩＨ，ｄｘｄ、Ｊ＝５．５および１３．４７Ｈｚ）＋２．４５　（ＬＨ，ｄｘｄ、Ｊ＝８．２５および１３．４８Ｈｚ）：１．４６（２）（、ｂｒｓ）＋　１．３６　（１２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ）：　１．１０　（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６．０５Ｈｚ）方法８（ＲＲ）−４−［２−［２−（１−フェニルエチル）アミムブロピルコフエノキノメチルホスホン酸ジーｎ−ブチルエタノール（４０ｍｌ）中４−（２−オキソプロピル）フェノキンメチルホスホン酸ノーｎ−ブチル（４，０ｇ、１０．５ミリモル）、Ｒ−α−メチルベンジルアミン（１３ｇ、１０５ミリモル）および酸化バラノウムｉｖ　（３０ｍｇ）から、方法４に記載したのと類似の方法により、ノリヵゲル上クロマトグラフィーにかけ、３％メタノールを含有するジクロロメタンで溶出した後、標記化合物をｉ与る。

’ＨＮ〜ＩＲδ（ＣＤＣＩ、）７．３５〜７．２６　（５Ｈ，ｍ）　＋　７．０１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ）　；　６．８５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ）　：４．２５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０．１７Ｈｚ）　＋４．１９〜４．０５　（４Ｈ，ｍ）＋　３．９６〜３．９０　（ＩＨ，ｍ）；　２．８１〜２．７０　（２Ｈ，ｍ）　：　２．４６〜２．４０　（ＩＨ，ｍ）　：　１．７０〜１．６２　（５Ｈ，ｍ）　：１．４５−１．３４　（４Ｈ，ｍ）　：　１．２９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ）　：　０．９２　（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４２Ｈｚ）：　０．８９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３５Ｈｚ）方法９（Ｒ）−４−（２−アミノプロピル）フェノキ／メチルホスホン酸／−ｎ−ブチメタノール（３０ｍｌ）中（ＲＲ）−４−［２−（２−（１−フェニルエチル） −アミノコブロビル］フェノキンメチルホスポン酸ノーｎ−ブチル（０，８ｇ。

１８ミリモル）、１０％木炭上パラジウム（３００ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（０，５ｇ、７．９ミリモル）から、方法５に記載したのと同様の方法により、標記化合物を得る。

’ＨＮＭＲ６（ＣＤＣＩｓ）７．１２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ）　＋６．８９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ）　：４．２６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．８９Ｈｚ）＋４．１６　（４Ｈ，ｑｊ＝６．５９Ｈｚ）；３．１２　（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝７．４２Ｈｚ）：　２．６６　（ＩＨ，ｄｘｄＪ＝５．２２および１３．１９Ｈｚ）：２゜４７　（ＬＨ，ｄｘｄＪ＝５．５および１３．４８Ｈｚ）：１．７４〜１．６０　（６Ｈ，ｍ）　：　１．４８−１．４０　（４Ｈ，ｍ）　；　１．１１　（３Ｈ。

ｄｊ＝６．３３Ｈｚ）＋０．９３　（６Ｈ，ｔｊ＝７．４２Ｈｚ）４−ホルミルフェノキノメチルホスホン酸／イソプロピル亜すノ酸ノイソプロビル（１２，９ｍｌ、７７５ミリモル）、４−フル才ロベノズアルデヒド（１０ｍｌ、７７．４ミリモル）、パラボルムアルデヒド（２４ｇ、７７４ミリモル）および水素化ナトｌＪ’７ム（６０％油中分散液３．２９　ｇ）から、方法１に記載したのと同様の方法により、標記化合物を得る。ノリ力ゲル上クロマトグラフィーにかけ、３％メタノールを含有するジクロロメタンで溶出して、淡黄色油状物を得る。

’Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）９．９５　（ＬＨ，ｓ）　＋　７．９９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ）　；　７．２２　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８．７９８２）　：　５．０５〜４．９２　（２Ｈ，ｍ）　：　４．４４　（２Ｈ，ｄｊ＝１０．４５Ｈｚ）＋　１．５１　（１２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ）４−ホルミルフェノキノメチルホスホン酸ジーｎ−ブチル亜リン酸ノーｎ− ブチル（１５，１ｍｌ　７７．４ミリモル）、４−フルオロベンズアルデヒド（２，４ｇ、７７４ミリモル）、パラホルムアルデヒド（２，４ｇ、７７４ミリモル）および水素化ナト「功ム（６０％油中分散液３．２９　ｇ）から、方法１に記載したのと同様の方法により、標記化合物を得る。シリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、３％メタノールを含有するジクロロメタンで溶出して、淡黄色油状物を得る。

’Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）９．９１　（Ｉｔ（、ｓ）　＋　７．８４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ）　；　７．０８　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８．８Ｈｚ）　＋　４．３６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０．４５Ｈｚ）　：　４．１７　（４Ｈ，ｑ。

Ｊ＝６．６Ｈｚ）：１．７４〜１．６３　（４Ｈ，ｍ）：１．４８〜１．３４　（４Ｈ，ｍ）；０．９３　（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ）方法１２４−（２−ニトロプロペニル）フェノキ／メチルホスホン酸ジイソプロピル２工程のシーケンスで標記化合物を得る。４−ホルミルフェノキ／メチルポスホン酸ンイソブロピル（６，７ｇ、２２．３ミリモル）をまずローブチルアミン（５ｍｌ、５０ミリモル）およびベンゼン（７０ｍｌ）で処理して、Ｎ−ブチルイミンを得る。このように生成した中間体を次に方法２に記載したのと同様の方法によりニトロエタン（１０ｍｌ）および酢酸（２０ｍｌ）と反応させる。

’Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）８．２６　（ＩＨ，ｓ）　ニア、１１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）　：６．８９　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８．５Ｈｚ）＋　４．９５−４．７０　（２Ｈ，ｍ）：　４．１８　（２Ｈ，ｄｊ＝１０゜２Ｈｚ）；　２．１０　（３Ｈ，ｓ）；　１．３２　（６Ｈ，ｄｊ＝７．５Ｈｚ）方法１３４−（２−ニトロプロペニル）フェノキンメチルホスホン酸ジーｎ−ブチルｏ、、ｐ＋ｏｌ（Ｏｓｕ）ｚ２工程のノーケンスで標記化合物を得る。４−ホルミルフェノキシメチルホスホン酸ジーｎ−ブチル（１１，３９ｇ、　３２．４　ミリモル）をまずｎ−ブチルアミン（１０ｍｌ、１００ミリモル）およびベンゼン（７０ｍｌ）で処理して、Ｎ−ブチルイミンを得る。このように生成した中間体を次に方法２に記載したのと同様の方法によりニトロエタン（１０ｍｌ）および酢酸（２０ｍ　ｌ　）と反応させる。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒδ（ＣＤＣ１３）８．２３　（ＬＨ，ｓ）　：　７．６０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）　；　７．３１　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ　〜８．７ｌ−Ｉｚ）　：　４．５−４．１　（６Ｈ，ｍ）　：　２．６２　（３Ｈ，ｓ）　；　１．８〜１．３　（８Ｈ，ｍ）　：　１．１１’（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）方法１４４−（２−オキソプロピル）フェノキンメチルホスホン酸ジイソプロピル４−（２−ニトロプロペニル）フェノキンメチルホスホン酸ジイソプロピル（７６ｇ、２１５ミリモル）、鉄粉（２０ｇ）、メタノール（７０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）および酢酸（３０ｍｌ）から、方法３に記載したのと同様の方法により、々配化合物を得る。ノリ力ゲル上クロマトグラフィーにかけ、３０％酢酸エチルを含有するヘキサノで溶出して、淡黄色油状物を得る。

’Ｈ−ＮＳｉＲδ（ＣＤＣ＋３）７．１２　（２Ｈ，ｄｊ＝８．５２１（ｚ）＋６．９３　（２Ｈ，ｄｊ＝８．５２Ｈｚ）；４．８９〜４．７７　Ｌ２Ｈ，ｍ）：　４．２０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０．４５Ｈｚ）：　３．６４　（２Ｈ，ｓ）：２．１−１　（３１−１，ｓ）：１．３６　（１２Ｈ，ｔｊ＝６．０４Ｈｚ）方法１５４−（２−オキソプロピル）フェノキンメチルホスホン酸ジーｎ−ブチル４−（２−ニトロプロペニル）フェノキンメチルホスホン酸ジーｎ−ブチル（１２，１ｇ、３０ミリモル）、鉄粉（１５ｇ）、メタノール（７０ｍｌ）、水（２０ｍ１）および酢酸（５０ｍｌ）がら、方法３に記載したのと同様の方法により、標記化合物を得る。シリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、３０％酢酸エチルを含有するヘキサンで溶出して、淡黄色油状物を得る。

’Ｈ−ＮｔｖｉＲδ　（ＣＤＣ１３）７、１３　（２＋１．ｄ、　Ｊ＝８．５３Ｈｚ）　：　６．９２　（２＋１．　ｄ、　Ｊ　〜８．８Ｈｚ）　；　４゜２７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０．１７Ｈｚ）：　４．２１−４．１２　（４Ｈ，ｍ）；　３．６４（２Ｈ，ｓ）　＋　２．１５　（３Ｈ，ｓ）　：　１．７４〜１．６３　（４Ｈ，ｍ）　：　１．４８〜１．３７　（４Ｈ，ｍ）：　０．９３　（６Ｈ，ｔｊ＝７．４２Ｈｚ）方法１６（Ｒ）−４−［２−アミノプロピル］フエノキノポスホノ酢酸トリエチルメタノール（２０ｍｌ）中（ＲＲ）　−４［２［２（１７ｚニルエチル）アミノ〕プロピル］フェノキノホスホノ酢酸トリエチル（０，８５ｇ、１．７８ミリモル）、１０％木炭上パラジウム（５００ｍｇ）およびギ酸アンモニウム（２ｇ）から、方法５に記載したのと同様の方法により、標記化合物を得る。

’Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）７．１０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ）：６．８６　（２Ｈ，ｄｊ＝８．７９Ｈｚ）；５．００　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８．９７Ｈｚ）　；　４．３５〜４．２４　（６Ｈ，ｍ）　：　３．２３〜３．０５　（ＬＨ，ｍ）＋２．７１〜２．６５　（ＬＨ，ｍ）＋　２．５２〜２．３９　（ＩＨ，ｍ）：　１．７４〜１．３８　（２Ｈ，ｂｒ　ｍ）：１．３７　（６Ｈ，ｔｊ＝７．１５ｔ（ｚ）＋　１．２９　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ）：　１．１０　（３Ｈ，ｄｊ＝６．３３Ｈｚ）方Ｐ：１７（ＲＲ）　−４−［２−［２−（１−フェニルエチル）アミノ］プロピルコフェノキ／ホスホノ酢酸トリエチルエタノール（２５ｍｌ）中４−（２−オキソプロピル）フェノキンホスボッ酢酸トリエチル（１，５ｇ、４．０ミリモル）、（Ｒ）−α−メチルベンノルアミン（０，４８ｇ、４０ミリモル）および酸化白金Ｉ〜’　（２０ｍｇ）から、方法４に記載したのと同様の方法により、ンリカケル上クロマトグラフィーにかけ、３％メタノールを含有するノクロロメタンで溶出した後、標記化合物を得る。

’Ｈ−Ｎ〜ＩＲδ（ＣＤＣｌ２）７．３３−７．２３　（５Ｈ，ｍ）　：　６．９９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）　＋　６．８２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ）：４．９９　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１８．９７Ｈｚ）＋４．３４〜４．２４　（６Ｈ，ｍ）＋　３．９０　（ＬＨ，ｑｌ＝６．８７Ｈｚ）＋　２．７７〜２゜６３　（２Ｈ，ｍ）　：　２．４７〜２．４０　（ＬＨ，ｍ）　＋　１．７５〜１．５０　（ＩＨ。

ｂｒ　ｍ）＋　１．３７　（６１（、ｔ、Ｊ−７，１５Ｈｚ）：　１．２９　（３Ｈ，ｄｊ＝６゜５９Ｈｚ）　：　１．２８　（３Ｈ，【、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）　：　領８９　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５゜３３１−１ｚ）方法１８４−（２−オキソプロピル）フェノキ／ホスホノ酢酸トリエチル４−［２−ノオキサラノー２−プロピル］フェノキ／ホスホノ酢酸トリエチル（２，２７ｇ、５５ミリモル）のアセトン（２０ｍｌ）中溶液に、２Ｍ塩酸水溶液（１０ｍｌ）を添加する。室温で一夜撹拌した後、アセトンを蒸発させ、有機物質を７エチルエーテルで抽出する（２Ｘ５０ｍｌ）。合した有機相を乾燥し、蒸発させて、黄色油状の標記化合物を得る。

’Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）７．２６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）：　７．０２　（２Ｈ，ｄｊ＝８．８Ｈｚ）＋　５１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８．９７Ｈｚ）：　４．４６〜４．３３　（６Ｈ，ｍ）；　３．７７（２Ｈ，ｓ）：２．２７　（３Ｈ，ｓ）＋１．５１　（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ）：１４２　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）方法１９４−　Ｃ２−［ンオキサラノー２−プロピル］フェノキノホスホノ酢酸トリエチルＧｏ、Ｅｌ２−（４−ヒドロキシフェニルメチル）−２−メチルンオキサラン（２，６５ｇ、１３．６６ミリモル）のベンゼン（５０ｍｌ）中溶液に、酢酸ロノウム■二量体（６０ｍｇ、１モル％）を添加する。溶液を真空下で脱気し、窒素でパージする。得られた緑色溶液を還流温度に加熱し、ベンゼン中ンアゾホスホノ酢酸トリエチル（３，７５ｇ、１５．０ミリモル）を１時間かけて添加する。１２時間後、混合物を冷却し、濾過し、ヘンセンを蒸発させて、暗黄色油状物を得る。ンリカケル上クロマトグラフィーにかけ、３５％ノエチルエーテルを含有するヘキサンで溶出して、淡緑色油状の標記化合物を得る。

’Ｈ−ＮＮＩＲδ（ＣＤＣ１＋）７．２６　（２１１，ｄ、　Ｊ＝８．８）Ｉｚ）　：　６．９１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ）　：　５゜０７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８．９７Ｈｚ）：４．４２〜４．２５　（６Ｈ，ｍ）＋３．９８−３．８９　（２Ｈ，ｍ）　＋　３．８５−３．７５　（２Ｈ，ｍ）　：　２．９５　（２Ｈ，ｓ）　＋２．２５　（３ｔ（、ｓ）　；１．４４　（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）　＋１．３５　（３Ｈ，ｔ。

Ｊニア、１５Ｈ２）方法２０４−（２−オキソプロピル）フェノキノメチルホスホン酸エチル４−（２−）オキサラノー２−プロピル）フェノキンメチルホスホン酸エチル（，１，１９ｇ、１３０ミリモル）のアセトン（２５ｍｌ）中Ｖ濁液に、１Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を添加する。−夜撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよびイソプロパツールの混合物（４１）中に溶解する。溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、黄色油状の生成物を得る。

’ＨＮＭＲδ（Ｄ６　ＤＭＳ○／Ｄ２０）７．１１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ）：　６．９４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）：４．１９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．８９Ｈｚ）；４．１６〜４．０２　（２Ｈ，ｍ）＋３．６７（２Ｈ，ｓ）　：　２．１０　（３Ｈ，ｓ）　＋　１．２６　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．８８Ｈｚ）方法２１エチル４−［２−７オキサラノー２−プロピル］フェノキノメチルホスホン酸４ −［２−）オキサラノー２−プロピルコフエノキンメチルホスホン酸ジエチル（５ｇ、１４５ミリモル）のジオキサン（２５ｍｌ）中溶液を、１Ｍ水酸化リチウム（２０ｍｌ）で処理する。−夜撹拌した後、ジオキサンを蒸発させ、２〜１塩酸を添加することにより水性残渣をｐＨ７に調節する。蒸発させ、真空下で乾燥して、塩化リチウムで汚染された白色固体の標記化合物を得る。

ＩＨＮ〜ＩＲδ（Ｄ６ＤＮ１ＳＯ）７．１９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ）　：６．９０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ）　：４．０−３．８　（８Ｈ，ｍ）　：　２．８＝１　（２Ｈ，ｓ）　：　１．２４　（３Ｈ，ｓ）　：　１．１９（３Ｈ，Ｌ、Ｊ＝６．８８Ｈ２）方法２２４［２−７オキサラノー２−プロビルコフエノキンメチルホスホン酸ジエチル４ −（２−オキソプロピル）フェノキノメチルホスホン酸ジエチル（Ｌｏｇ。

３３３ミリモル）、１．２−ｕタンンジオール（１，８４ｍ１，３３．３ミリモル）および４−トルエンスルホン酸−水和物（０，５ｇ）のベンゼン（７５ｍｌ）中混合物を、還流下に水を除去しながら加熱する。１２時間後、さらに当量の１゜２−エタンノオールを添加し、加熱を１０時間続ける。反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。有機層を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて変色油状の標記化合物を得る。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒδ（ＣＤＣｌ２）７．２０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ）；６．８８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）；４゜３７−４．１８　（６Ｈ，ｍ）　＋　３．９：３−３．８４　（２Ｈ，ｍ）　：　３．８０−３．７１（２Ｈ，ｍ）　：　２．８６　（２Ｈ，ｓ）　：　１．３７　（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ）　：　１゜２９（３Ｈ，ｓ）実施例１（ＲＲ，５Ｓ）−・４−　［２−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］プロピル］フェノキ／メチルホスホノ酸ジエチル塩酸塩メタノール（２５ｍｌ）に溶解した１−（３−クロロフェニル）−２−アミノエタノール（０，８６ｇ、５ミリモル）および４−（２−オキソプロピル）フェノキ／メチルホスホン酸ノエチル（１５ｇ、５ミリモル）の混合物を酸化白金ＩＶ　（５０ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下で１２時間撹拌する。混合物をセライトを通して濾過し、メタノールを蒸発させる。粗生成物をノリ力ゲル上クロマトグラフィーにかけ、０〜２％／クロロメタン中メタノールで溶出して、粘稠油状の第二アミンを得る。これを酢酸エチルに溶解し、エーテル性塩化水素で処理し、１５℃ に冷却し、分別結晶により、濾過および真空乾燥の後、白色固体の（ＲＲ。

ＳＳ）ノアステレオマ−の生成物を得る（融点８４〜８６℃）。

’Ｉ−ｌ−１−ｎδ（Ｄ’−ＤＭＳＯ）９．３〜９．０　（ＩＨ，ｂｒ　Ｓ、Ｄ２０と交換）、８．８−８．５　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ。

Ｄ２０と交換）　ニア、５−７．３　（４Ｈ，ｍ）；７．１７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ）＋７．００　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ）：　６．６３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝３．７７Ｈｚ。

Ｄ２０と交換）　＋４．３９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．６２）　：　４．２−４．０　（４Ｈ，ｍ）　；３５〜３．０（４Ｈ，コンプレックスマルチブレット）　；２．６１　（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝１０．４５Ｈｚ）：　１．２５　（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）：　１．１０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ”６．３２Ｈｚ）実施例２（ＲＲ，ＳＳノー４−　［２−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］プロピル］フェノキツメチルホスホノ酸エチルナトリウム（ＲＲ，５Ｓ）−４−［２−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノコプロピル］フェノキ／メチルホスポン酸ジエチル塩酸塩（１０６ｍｇ、０２ミリモル）を７オキサン（２ｍｌ）中に懸濁し、２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２，０ｍ　ｌ　）で処理する。室温で２４時間撹拌した後、ジオキサンを蒸発させ、残留溶液をｐＨ９に調節する。Ｃ１８逆相ンリカ上クロマトグラフイーにかけ、２５〜５０％水中イソプロパツールで溶出して、白色固体の標記化合物を得る。融、屯１２２〜５°ｃ０’　Ｈ−ｎ　ｍ　ｒδ（ＣＤ３０Ｄ）７．４５　（ＬＨ，ｓ）　＋　７．４−７．３　（３Ｈ，ｍ）　：　７．１３　（２Ｈ，ｄｊ＝８．６Ｈｚ）　：　６．９３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝８．７Ｈｚ）　＋　４．９０　（ＩＨ，ｄｘ　ｔ、　Ｊ＝９．０ト１ｚ）　：　４．　１− ４．０　（＝４８．ｍ）　：　３．３〜３．２　（ＩＨ，ｍ）　：　３．２−２．９（３１１，ｍ）：　２．６８　（Ｈ−１，ｄｘｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ）　：　１．２５　（３１−１，ｔｊ＝７．１Ｈｚ）：　１．１９　（３Ｈ，ｄｊ＝６．５Ｈｚ）実施例３ｔ　ＲＲ）　４　１２　ｒ　２　（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミ石フェノキ７メチルホスホ／酸ノエチルノメチルスルホキソド（２，５ｍ　ｌ　）中（Ｒ）−４−（２−アミノプロピル）フエノキノメチルホスン酸ノエチル（３８８ｍｇ、１．２９ミリモル）およびトリメチルノリルアセトアミド（１６８ｍｇ、１２９ミリモル）の混合物を室温で撹拌する。０５時間後、混合物を（Ｒ）−３−クロロフェニルオキシラン（２００ｍｇ、１２９ミリモル）で処理し、窒素雰囲気下で７５℃に５０時間加熱する。得られた溶液を冷却し、水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）間で分配する。有機層を乾燥し、蒸発させた後、褐色油状物を得、これをノリ力ゲル上クロマトグラフィーにかけ、４％メタノールを含有するノクロロメタンで溶出して、無色油状の標記化合物を得る。

’Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）７．３４　（ＩＨ，ｓ）　：　７．２６〜７．１７　（３Ｈ，ｍ）　＋７．０９　（２Ｈ，ｄｊ＝８゜５２Ｈｚ）：６．８９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ）＋４．５５　（ＬＨ，ｄｘｄｊ＝３８５および８．８０Ｈｚ）：　４．３Ｃ１− ４，１９（６Ｈ，ｍ）；　２．９５−２゜７９　（２Ｈ，ｍ）＋　２．７５−２．５７　（５Ｈ，ｍ）：　１．３６　（６Ｈ，ｔＪ＝７．１５Ｈｚ）　：　１．０６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ）実施例４（ＲＲ）−４−［２−［２’−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］プロピル］フェノキノメチルホスホン酸エチルナトリウム（ＲＲ）−４ −Ｅ２−　Ｅ２−　（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノｊプロビルコフエノキシメチルホスホノ酸エチル（１１０ｍｇ、０．２４ミリモル）、２Ｎｉ水性水酸化トリウム（２ｍｌ）およびジオキサン（４ｍｌ）がカ上クロマトグラフィーにかけ、水／イソプロパツール（３：　１）で溶出した後、白色粉末を得る。融点〉２９０℃。

’Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤ、０Ｄ）７．３５〜７．３０　（３Ｈ，ｍ）　ニア、２６　（ＬＨ，ｓ）　＋　７．００　（２Ｈ，ｄｊ＝８゜５９Ｈｚ）：　６．８７　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．６４Ｈｚ）：　４．６７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６゜８３Ｈｚ）　：　４．１５〜４．ＯＯ（４Ｈ，ｍ）　＋　２．９８　（ＩＨ，ｄｘｄ、Ｊ＝７．０３および１１．７０Ｈｚ）＋２．９０〜２．８０　（ＩＨ，ｍ）＋２．７０〜２．６０　（２１−１，ｍ）：２．５０　（ＬＨ，ｄｘｄｌ＝８．２８および１３．５１Ｈｚ）：１．２８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ）　＋　１．　１０　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．２５Ｈｚ）実施例５（ＲＲ）−４−［２−Ｃ２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノコブロビルコフエノキノメチルホスホン酸ジイソプロピル（Ｒ）−４−［２ −アミノブロピルコフエノキンメチルホスホン酸ジイソプロピル（６００ｍｇ、１８２ミリモル）、Ｎ−トリメチルノリルアセトアミド（２６７ｍｇ、１．８７ミリモル）、（Ｒ）−３−クロロフェニルオキ７ラン（２９０ｍｇ、１．８７Ｅリモル）およびツメチルスルホキノド（２ｍ’ｌ）から、実施例３に記載したのと同様の方法により、標記化合物を得る。ノリカケル上クロマトグラフィーにかけ、３％メタノールを含有するノクロロメタンで溶出して無色層状物を得る。

’Ｈ−ＮＮＩＲδ（ＣＤＣｌ２）７．３４　（ＩＩｌ、　ｓ）　：　７．２６〜７．２１　（３１１，ｍ）　：　７．０９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８５２Ｈｚ）：６．８９　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ）：４．８６〜４．７６　（３Ｈ。

ｍ）：４．５８　（ＩＨ，ｄｘｄ、Ｊ＝３．３０および８．８０Ｈｚ）；　４．２０　（２Ｈ。

ｄ、　Ｊ　〜１０．１７ｌ−１ｚ）　：　２．９２−２．８６　（２Ｈ，ｍ）　＋　２．７０〜２．６２　（３Ｈ，ｍ）：　１．３６　（１２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ）：　１．０８　（３Ｈ，ｄＪ＝６゜３２Ｈｚ）実施例６（ＲＲ）−４−［２−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］プロピル］フェノキ／メチルホスホン酸イソプロピルナトリウム（ＲＲ） −４−［２−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノコプロピル］フェノキノメチルホスホン酸ジイソプロピル（３５０ｍｇ。

０７２ミリモル）、２Ｍ水性水酸化ナトリウム（２ｍｌ）およびジオキサン（２ｍｌ）から、実施例２に記載したのと同様の方法により、標記化合物を得る。

Ｃｌａ通相／リカ上クロマトグラフィーにかけ、３０％ジイソプロパツールを含有する水で溶出して白色固体を得る。融点２９９〜３０１°Ｃ’Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤ８０Ｄ）７．３５−７．２６　（３Ｈ，ｍ）：　７．２１〜７．１８　（ＩＨ，ｍ）＋　７．０３　（２Ｈ。

Ｊ＝８．６Ｈｚ）＋　６．８８　（２Ｈｊ＝８．６Ｈｚ）＋　４．３０−４．２４　（ＩＨ。

ｍ）：４．１３−４．０６（Ｉｔ−１，ｍ）：４．０４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ）＋２．９５〜２．８０　（３Ｈ，ｍ）　＋　２．７１〜２．５３　（２Ｈ，ｍ）　：　１．２６　（６Ｈ。

ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）＋　１．０８　（３ｔ（、ｄｊ＝６．２Ｈｚ）実施例７（ＲＲ）−４−［２−、（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミ石プロピル］フェノキノメチルホスホン酸ノーｎ−ブチルツメチルスルホキッド（５ｍｌ）中（Ｒ）　−４〜（２−アミノプロピル）フェノキノメチルホスホン酸ンーｎ−ブチル（５６０ｍｇ、１．６４ミリモル）、Ｎ−トリメチルノリルアセトアミド（２４０ｍｇ、１．８２ミリモル）および（Ｒ）−３−クロロフェニルオキ７ラン（２６２ｍｇ、１．６９ミリモル）から、実施例３に記載したのと同様の方法により、標記化合物を得る。ノリヵゲル上クロマトグラフィーにかけ、３％メタノールを含有するノクロロメタンで溶出して淡黄色浦秋物を得る。

’Ｈ−ＮＳＩＲδ（ＣＤＣｌ２）７．３４　（Ｈ（、ｓ）：　７．２６−７．２０　（３Ｈ，ｍ）：　７．０８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８゜５２　ト１ｚ）　：　６．８９　（２［（、ｄ、Ｊ＝８．３２Ｈｚ）　：　４．５９〜４．５１　（２Ｈ。

ｍ）：　４．２６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１１．５４Ｈｚ）：　４．１９−４．１２　（４Ｈ，ｍ）＋２．９０−２．８５　（ＩＨ，ｍ）：　２．６５−２．６１　（２Ｈ，ｍ）：　２．２５−２．００　＋２）１．ｂｒｍ）：　１．７１−１．６３　（３Ｈ，ｍ）：　１．４６−１．３７　（４Ｈ。

ｍ）：　１．０８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ）：　０．９３　（６Ｈ，ｔｌ＝７．４２ト１ｚ’）実施例８（ＲＲ）　−４−、’２−　（２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミ石プロピルｊフェノキノメチルホスホン酸ｎ−ブチルナトリウム（ＲＲ）−４−［２−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］プロピルコフェノキノメチルホスホン酸／−ｎ−ブチル（２４０ｍｇ。

０４６ミリモル）、２Ｍ水性水酸化ナトリウム（２ｍｌ）およびジオキサン（２ｍｌ）から、実施例２に記載したのと同様の方法により、標記化合物を得る。

Ｃ１８逆相ノリ力ゲル上クロマトグラフイーにがけ、２０％イソプロパツールを含有する水で溶出して白色粉末を得る。融１点〉３００°ＣＩＨ−凡ＭＲδ（ＣＤＩＯＤ）７．３２−７．２５　（３Ｈ，ｍ）　＋　７．１６〜７．１３　（ＬＨ，ｍ）　：　６．９７　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝８．６３Ｈｚ）：６．８５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．６７Ｈｚ）：４．６５　（ＬＨ。

ｔ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ）：４．０８　（２Ｈ，ｄｊ＝９．８６Ｈｚ）：４．０１〜３．９４　（２１１，ｍ）　：　２．９８　（ｉｔ−１，ｄｘｄ、Ｊ＝６．７２および１１．５３ｔ（ｚ）　；２．８．８−２．７０　（ＬＨ，ｍ）：　２．６７〜２．５２　（ＬＨ，ｍ）：　２．４５　（２Ｈ。

ｄｘｄ、Ｊ＝８．５２および１３．５９Ｈｚ）：　１．６４−１．５５　（２Ｈ，ｍ）；１．４３−１．３３　（２Ｈ，ｍ）：　１．０８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．１２Ｈｚ）：　０．８９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ）実施例９（ＲＲ）−４−［２−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノコプロビル］フェノキノメチルホスホン酸二ナトリウム（ＲＲ）の４−　［２−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノプロピルメチルホスホノ酸ノイソプロビル（１００ｍｇ、０．２ミリモル）および６Ｍ水性塩酸（２，５ｍ１）の混合物を、窒素雰囲気下に１００℃に１２時間加熱する。冷却し、溶媒を蒸発させた後、得られた緑色ガム状物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍｌ）で処理し、残渣をＣｌ１ｌ逆相ノリ力上クロマトグラフイーにかけて、白色結晶性粉末の標記化合物を得る。融点〉３００℃’ＨＮＭＲδＤ２０／ＤＣＩ７．３６〜７．３１　（３Ｈ，ｍ）　：　７．２７〜７．２１　（ＬＨ，ｍ）　＋　７．１８　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝８．６８１１ｚ）　：６．９８　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．６９Ｈｚ）　；４．９５　（ＬＨ。

ｔ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ）　：４．２２　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．９２Ｈｚ）　＋３．５９〜３．５３　（ＬＨ，ｍ）　：　３．３２〜３．１３　（２Ｈ，ｍ）　；　３．０２〜２．９６　（ＬＨ，ｍ）　；２．８４−２．７８　（ＩＨ，ｍ）＋　１．２３　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）実施例１０（ＲＲ）−４−［２−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］プロピル］フェノキンホスホノ酢酸エチルニリチウム（ＲＲ）−４−［２ −［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］プロピル］フェノキノホスホノ酢酸トリエチル（１７４ｍｇ、　０．３７ミリモル）、１Ｍ水酸化リチウム（２ｍｌ）およびジオキサン（３ｍｌ）から、実施例２に記載したのと類似の方法により、標記化合物を得る。Ｃ１８逆相ンリカ上クロマトグラフイーにかけて、水／イソプロパツール（９：　１）で溶出した後、白色粉末を得る。融点＞３００’ＣＩＨ−ＮＭＲδ（ＣＤ）ＯＤ／Ｄ２０）７．４３　（ＩＨ，ｓ）　：　７．３９〜７．３２　（２Ｈ，ｍ）　ニア、３２〜７．２９　（ＩＨ。

ｍ）＋７．１４　（２Ｈ，ｄｘｄｊ＝８．３６および７．２Ｈｚ）：　６．９２　（２Ｈ。

ｄｘｄ、Ｊ＝８．３６および７．２Ｈｚ）　：　４．９０〜４．８８　（ＩＨ，ｍ）　；　４．６８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ）　：　４．０８〜４．０１　（２Ｈ，ｍ）　＋　３．２０〜３゜００　（２Ｈ，ｍ）　：　２．９５〜２．８０　（ＬＨ，ｍ）　：２．８０〜２．７０　（ＩＨ，ｍ）：１．２４　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．８ｌ−１ｚ）：　１．１８　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）実施例１１（ＲＲ）４−　［２−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］プロピル］フェノキノホスホノ酢酸トリエチル（Ｒ）４−　［２−アミノプロピル］フェノキンホスホノ酢酸トリエチル（０゜５６ｇ、１．５ミリモル）、Ｎ−トリメチルノリルアセトアミド（２００ｍｇ。

１．５ミリモル）、（Ｒ）−３−りｏロフェニルオキシラン（２３０ｍｇ、１．５ミリモル）およびジメチルスルホキッド（４ｍｌ）から、実施例３に記載したのと類似の方法により、標記化合物を得る。シリカゲル上クロマトグラフィーにがけて、３％メタノールを含有するノクロロメタンで溶出して、淡黄色油状物を得る。

’Ｈ−ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３／Ｄ２０）７．３５　（ＩＨ，ｓ）　：　７．３〜７．１　（３Ｈ，ｍ）　＋　７．０６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ）：６．８６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ）：　５．０４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８゜９Ｈｚ）＋　４．６５　（ＩＨ，ｍ）＋　４．０〜４．１　（６Ｈ，ｍ）：　３．０〜２．８　（ＬＨ，ｍ）：　２．７〜２．６　（：Ｈ−１，ｍ）；　２．０〜１．９　（ＩＨ，ｍ）；　１．３７　（６Ｈ。

ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ）＋１．２９　（３Ｈ，ｔｊ＝７．１５Ｈｚ）＋１．０８　（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ）実施例１２（ＲＲ，Ｒ３）エチル４−　［２−［２−（３，４−ジヒドロキンフェニル）ヒドロキシエチルアミノ］プロピル］フェノキノメチルホスホン酸メタノール（５０ｍ　ｌ　）中エチル４−（２−オキソプロピル）フェノキンメチルホスホノ酸（０８ｇ、２９６ミリモル）および（Ｒ）−ノルアドレナリン（０５ｇ、２９６ミリモル）の混合物を室温で０５時間撹拌する。木炭上バランラム（１０％、０３ｇ）を次に添加し、得られた混合物を５０ｐｓ　ｉ、５０℃で２０時間水素添加する。濾過および溶媒の蒸発後、粗生成物をｃｏｇ逆相ンリカ上クロマトグラフィーにかけ、２０％イソプロパツールを含有する水で溶出して、淡黄色カム状物をｆ３．これを凍結乾燥して、白色綿毛状固体の標記化合物を得る。融、占１７０〜３°Ｃ０１１（−＼％ＩＲδ（Ｄ二〇）７．２８−７．１０　（２Ｈ，ｍ）　：　７．０９〜６．９３　（２Ｈ，ｍ）　：　６．９１〜６．８１　（２Ｈ，ｍ）　：６．８２〜６．７４　（ＬＨ，ｍ）　：４．１８　（２Ｈ，ｄｊ＝９．５Ｈｚ）　：　４．０９〜３．９５　（２Ｈ，ｍ）　：　３．６０−３．４８　（ＩＨ，ｍ）　；　３．４０〜３．１５　（２１−１，ｍ）　：　３．００〜２．８０　（３Ｈ，ｍ）　＋　１．３０　（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６．２Ｈｚ）：　１．２６　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）薬理学的データ脂肪分解ラット白脂肪細胞をロッドベル（Ｒｏｄｂｅｌｌ）　（１９６４）により記載されているようなコラゲナーゼ消化法にホナー（Ｈｏｎｎｏｒ）ら（１９８５）の修正を加えて調製する。この場合、アデノノン（２００ｎＭ）を調製物中に加えて、基礎脂肪分解を阻害する。

β−作用物質により刺激された脂肪分解をアブ２フ２１度を調節した培地中で３０分にわたり測定する。該培地は、ホナー（Ｈｏｎｎｏｒ）ら（１９８５）により記載されているように（−）−Ｎ’−（２−フェニルイソプロピル）アデノシン（１００ｎ〜１）＋デアミナーゼを含有する。培養は、細胞１ｍｌにトリクロロ酢酸（１０％ｗ／ｖｏ、２ｍ１）を添加することにより停止する。グリセロールをポービスおよびモーム（ＢｏｏｂｉｓおよびＭａｕｇｈａｍ）　（１９８３）の蛍光測定法により測定する。

引用文献１、ロッドベル・エム（Ｒｏｄｂｅｌｌ　Ｍ、　）　（１９６４）ツヤ−ナル・オブ・バイオロアカル・ケミストリー（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｌｌ、）２３９．３７５　３８０２　ホナー・アール・ノー、デルロン・ノー・ニスおよびロントス・シー（Ｈｏｎｎｏｒ　Ｒ，Ｃ，、Ｄｈｅｌｌｏｎ　Ｇ、　Ｓおよびしｏｎｄｏｓ　Ｃ，）　（１９８５）ジャーナル・オブ・バイオロアカル・ケミストリー（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、）　２６０．１５１２２−１５１２９３　ホービス・エル・エッチおよびモーム・アール・／エイ（Ｂｏｏｂｉｓ　Ｌ、Ｉｌ、およびＭａｕｇｈａｍＲ，Ｊ、　）　（１９８３）クリ二カ・ケミ力・アクタ（Ｃ１ｉｎｉｃａ　Ｃｈｅｍｉｃａ＾ｃｔａ）　１３２．１７３　１７９実施例２のホスホン酸誘導体ＥＣ，。＝７７ｎＭ（内因性活性＝０．９５）。

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるラットβ１およびβ２アドレナリン受容体での作用物質活性β１−アドレナリン受容体作用機序雌スプラグーダウレーラット（１５０〜２５０　ｇ）の頭部を一撃し、採血することにより屠殺する。自発的に拍動する右心房をブロードレイおよびラムレイ（ＢｒｏａｄｌｅｙおよびＬｕｃｌｅｙ）の方法（１９７７）により摘出し、ガラス製の組織ホルダー上に載せる。各組織をクレブスーヘンゼライト（Ｋｒｅｂ’ 　５−ｔｌｅｎｓｅｌｅｉｔ）溶液を含宵する３７°Ｃの組織名３０ｍ１中にいれる。各心房に等良性トランスデユーサ−を綿で取付け、１ｇの初期静止圧をかける。自発拍動心房から心拍数を記録し、Ｌｅｃｔｒｏｍｅｄ　Ｔｙｐｅ４５２２レートメーターを用いた圧力ノグナルより得る。

あらゆる微量値がＬｅｃｔｒｏｍｅｄ　Ｍ４チャートレコーダーに記録される。

β−アドレナリ／受容体作用物質を次に累積的な方法でクレブス培地に添加し、結果を心拍数の増加（％）で表わす。

β２−アドレナリン受容体作用機序ラット子宮角を摘出し、縦に二分する。各組織をガラス製の組織ホルダーにくくりつけ、前記のように３０ｍ１組織浴中タレブスーヘンゼライト溶液中にいれる。組織に１ｇの初期静止圧をかけ、平衡化させる。浴に４０ｍＭ　Ｋ’を添加することにより一定の強直性収縮をおこさせることにより各子宮片をあらかじめ収縮させる。β−作用物質を次に累積的な方法て浴に添加し、結果を収縮の阻害率（％）で表わす。

作用物質ＥＣ５ｏ（心房）およびＩＣ６゜（子宮）を心拍数または子宮緩和の最大増加の５０％を与える作用物質濃度として計算する。相対的内因性活性は心房および子宮の両方におけるイソプレナリン（＝１．０）に対する試験作用物質の最大応答として表わす。

引用文献ケイ・ノエイ・ブロードレイおよびピー・ラムレイ（Ｋ、　Ｊ、　Ｂｒｏａｄｌｅｙ　＆　Ｐ、　Ｌｗｌｅｙ）（１９７７）プリティノノユ・／ヤーナル・オブ・ファーマコロノー（Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　５９．　５１実施例２　３７５８０　１００００国際調査報告４　ＮＨＡｈＪＣ５ＡｈＪ　ＮＥＸ　Ａ　ＮＮＥＸＥＰＣＴ／Ｇｉｌ　９３１０１５５４　９＾ε　７７５１９フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／６６５　ＡＣＮ　９４５４−４ＣＣＯ７Ｆ　９／３８　Ｄ　９１５５−４ＨＣ９１５５ −４Ｈ９／４０　Ｂ　９１５５−４ＨＤ　９１５５−４８（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ。

ＣＨ，ＣＺ、　ＤＥ、　ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ。

ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮＦＩ（７２）発明者　パージ、ジョン・マイケルイギリス国すリー・ケイティー１８・５エツクスキユー、ニブツム、ニー・トウリー・ボトム・ロード、グレート・パージ（番地の表示ない　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ（７２）発明者　ジャーベスト、リチャード・ルイスイギリス国すリー・ケイティー１８・５エツクスキユー、ニブツム、ニー・トウリー・ボトム・ロード、グレート・パージ（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、Ｒ０は置換または非置換アリール基；Ｒ１は水素またはアルキル基；Ｒ２は式（ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、あるいはＲ４はＲ５と一緒になって、（ＣＨ２）ｎ（ここに、ｎは２、３または４）を表す；ｔは水素、ニトリルまたは−ＣＯ・Ｒ４基（ここに、Ｒ５はヒドロキシ、アルコキシまたは−ＮＲｔＲｕ（ここに、ＲｔおよびＲｕは独立して水素、アルキルを表すか、またはＲｔおよびＲｕは結合している窒素と一緒になって、飽和複素環基を表す）を表す）を意味する）で示される基：Ｒ３は水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシを意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたはアミド、あるいはその医薬上許容される溶媒和物。
２．Ｒ０が所望によりハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されていてもよいフェニル基である請求項１記載の化合物。
３．Ｒ１がメチル基である請求項１または請求項２記載の化合物。
４．Ｒ４がアルキルであり、Ｒ５が水素である請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
５．Ｔが水素である請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
６．Ｒ３が水素である請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
７．実施例１〜１２に記載した請求項１に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステルまたはアミドまたはその医薬上許容される溶媒和物。
８．（ａ）式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）に関して定義したとおり］で示される化合物を還元するかまたは、（ｂ）＊ＣＨ２および＊＊ＣＨ２炭素の両方が不整炭素原子である式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、エステルまたはアミドまたはその医薬上許容される溶媒和物の調製に関しては、式（ＸＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩ）［式中、Ｒ０は式（Ｉ）に関して定義したとおり］で示される化合物を、式（ＸＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉ）に関して定義したとおり］で示される化合物と反応させ、その後、必要ならば、以下の任意の工程：（ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する；および（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩、エステルまたはアミドあるいはその医薬上許容される溶媒和物を調製することからなる、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステルまたはアミドあるいはその医薬上許容される溶媒和物の調製法。
９．式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステルまたはアミド；あるいはその医薬上許容される溶媒和物、および医薬上許容される担体からなる医薬組成物。
１０．活性な治療物質として用いるための式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステルまたはアミド；あるいはその医薬上許容される溶媒和物。
１１．過血糖症、肥満症、アテローム硬化症、高インシュリン血症および／または過敏性腸症候群の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステルまたはアミド；あるいはその医薬上許容される溶媒和物。
１２．過血糖症、肥満症、アテローム硬化症、高インシュリン血症および／または過敏性腸症候群の治療用医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステルまたはアミド；あるいはその医薬上許容される溶媒和物の使用。
１３．ヒトまたはヒト以外の哺乳動物における過血糖症、肥満症、アテローム硬化症、高インシュリン血症および／または過敏性腸症候群の治療法であって、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、エステルまたはアミド；あるいはその医薬上許容される溶媒和物を、治療を必要とするヒトまたはヒト以外の哺乳動物に投与することからなる治療法。
１４．家畜の体重増加の増加法および／または飼料利用効率の向上法および／または肥育法および／または出生死亡率の減少および出生後生存率の増加法であって、家畜に、有効かつ非毒性量の式（Ｉ）の化合物、またはその獣医学上許容される塩、エステルまたはアミド、あるいはその獣医学上許容される溶媒和物を、投与することからなる方法。
１５．式（Ｉ）の化合物、またはその獣医学的に許容される塩、エステルまたはアミド；またはその獣医学的に許容される溶媒和物を、獣医学的に許容される担体と合わせてなる獣医学的に許容されるプレミックス処方。