JPH0395143A - アミノケトン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、医薬、特に老年性痴呆、アルツハイマー病等
における脳機能改善剤として有用なアミノケトン誘導体
又はその塩に関する。

従来の技術と発明が解決しようとする課題社会の高齢化
が進む中で、種々の脳機能改善作用を有する化合物が提
案されている。その中にあって、コリンエステラーゼ阻
害剤であるフィゾスチグミンに脳機能改善作用が見い出
されている。

上記の公知コリンエステラーゼ剤であるフィゾスチグミ
ンはしかしながら、作用持続時間が短い、毒性が強い等
の欠点を有している。

本発明の目的は脳機能改善作用を有することが知られて
いる公知の化合物に比べてより強い作用を有し、作用時
間が長く、しかも毒性が弱いコリンエステラーゼ阻害剤
を提供することである。

一方、アミノケトン化合物としては、具体的には下式化
合物（１）〜（４）がそれぞれ（１）ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリ−　３２，　　ｌ　０　５
　（１９８９）（反応副生或物として）（２）特開昭５
０−９５２６７（合成中間体として）（３）特開昭４７
−２０１３４（中は神経抑制剤等として）．（４）ＵＳ
Ｐ３１９７５０７　（中枢神経抑制剤等として）に開示
されているかいずれらコリンエステラーゼ阻害作用，脳
機能改善作用についての３己載はない。

本発明者らは、コリンエステラーゼ阻害作用を有する脳
機能改善薬として有用な化合物の探索に鋭意努力を重ね
た結果、式（ド） ［式中、環Ａ′は置換されていてもよく、環溝ｊ戊へテ
ロ原子としてＯ．Ｓ，Ｈの１〜２個を含んでいてちよい
５〜８員環状基を示し、Ｒ　１′は水素原子又は置換基
を有していてもよい炭化水素浅基を示し、Ｒ”は水素原
子又は低級アルキル基を示し、Ｒ３′は置換基を有して
いてもよい芳香族基を示し、Ｒ　４′は水素原子又は低
級アルキル基もしくは１置換基を有していてもよい芳香
族基を示し、ｎ′は２〜７の整数を示す］で表わされる
アミ７ケ１・ン誘導体又はその塩か優れた脳機能改善作
用を示すことを知見し、さらに式（ビ）で表わされる化
合物のうち、従来文献未掲・戟の新規化合物については
、それら新規化合物の０１１製にち或功し、本発明を完
戊するに至った。

すなわち、本発明は、上記式（ド）で示される化合物［
以下単に化合物（ビ）と弥することかある。

］またはその塩、を含有することを特徴とするコノンエ
ステラーゼ阻害剤、及び下式（１）式［式中、環八は置
換されていてもよく、環構成へテロ原子として○，Ｓ，
Ｈの１〜２個を含んでいてもよい５〜８員環状基を示し
、Ｒ１は水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水
素残基を示し、Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基を示
し、Ｒ３は置換基を有していてもよい芳香族基を示し、
Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基もしくは置換基を有
していてもよい芳香族基を示し、ｎは２〜７の整数を示
す。但し、環八がベンゼン環でカルホニル基に対しｐ位
にフノ素原子を有するときはｎは３〜７の整数で、又環
Ａがベンゼン環でカルボニル基に対し、ｐ位，ｍ位にメ
トキシ基を有する時Ｒ１は炭素数２以上の低級アルキル
基を示す。

］で表わされるアミ７ヶトン誘導体［以下単に化き物（
１）と称することがある。］又はその塩，及びその製造
法に関する。

前記式（１）および（ド）において、ＲｌおよびＲ　”
で示される「置換基を有していてもよい炭化水素残基」
の「炭化水素残基」としては、たとえば鎖状、環状，飽
和，不飽和さらにはそれらの種々の組み合わせからなる
炭化水素残基があげられる。

鎖状飽和炭化水素残基としては、たとえば、直鎖状，分
枝状の炭素￥Ｉｔ−ｚのアルキル基（例、メチル，エチ
ル．ｎ−プロビル，ｉ−プロビル，ｎ−ブチル．１〜ブ
チル，　ｔｅｒｔ−ブチル，ｎ−ベンチル，ｎ−ヘキシ
ルがあげられる。

鎖状不飽和炭化水素残基としては、直鎖状、分枝状のＣ
，−４のアルケニル（例、ビニール，アリル，２−ブテ
ニール）、Ｃ．．のアルキニル（例、プロパルギル，２
−ブチニル）があげられる。

環状飽和炭化水素残基としては、炭素数３−７の単環シ
クロアルキル（例、シクロブチル，ンクロペンチル．シ
クロヘキシル）、炭素数８−１４の架橋環式飽和炭化水
素（例、ピシクロ［３，２．１］オクトー２−イル，ビ
シクロ［３，３，ｌ］ノナンー２一イル，アダマンクン
−１−イル）があげられる。

環状不飽和炭化水素残基としては、フエニル基、？フチ
ル基などがあげられる。

Ｒ’，Ｒ’，Ｒ”，Ｒ”で示される低級アルキル基とし
ては、Ｃ１−＠のアルキル基（例、メチル，エチル，ｎ
−プロビル，ｉ−プロビル，ｎ−ブチル　ｉブチル，　
　ｔｅｒｔ−ブチル７　ｎ−ベンチル，ｎ−ヘキシルな
ど）があげられる。

Ｒ１，ＲＩ′で表わされる上記したような鎖状，飽和，
鎖状不飽和及び環状飽和炭化水素残基が有していてもよ
い置換基としては、例えばハロゲン原子（例、フルオロ
，クロル，ブロム，ヨード），ニトロ，シアノ，ヒドロ
キシ＋ＣＩ−４アルコキシ（閘えば、メトキシ，エトキ
シ，プロビルオキシ　ブチルオキシ，イソプロピルオキ
シ等）＋ＣＩ−４アルキルチオ（例えば、メチルチオ，
エチルチオ　プロビルチオ等），アミノ，モノまたはジ
Ｃ　ｌ−４アルキル置換アミノ（例えば、メチルアミノ
，エチルアミノ．プロピルアミノ，ジメチルアミノ　ジ
ェチルアミノ等），Ｃ．，アルキルカルボニルアミノ（
例えば、アセチルアミノ，プロピオニルアミノプチリル
アミ７等），Ｃ，．■４アルキルスルホニル．アミノ（
例えば、メチルスルホニルアミノ，エチルスルホニルア
ミノ等），Ｃ．４アルコキシカルボニル（例えば、メト
キシカルボニル　エトキシ力ルボニル，プロポキシカル
ボニル等）．ヒドロキシ力ルボニル＋ＣＩ−８アルキル
カルボニル（列えば、メチルカルボニル．エチル力ルボ
ニル，プロビル力ルボニル等），カルバモイル，モ／ま
たはジＣ４アルキル置換力ルバモイル（例えば、メチル
力ルバモイル，エチル力ルバモイル　ジメチルカルバモ
イル，ジエチル力ルバモイル等），Ｃ．．アルキルスル
ホニル（例えば、メチルスルホニル，エチルスルホニル
，プロビルスルホニル等）カアケられる。

前記式（１）および（１′）において、Ｒ３，Ｒ’およ
びＲ　３Ｚ　　Ｒ　４／で示される「置換基を有してい
てもよい芳香族基」の「芳香族基」としては、フェニル
基，ナフチル基などがあげられる。

これらＲ３，　　Ｒ　４，　　Ｒ　ｊｌ’　．　Ｒ　４
’で表わされる芳香族基の置換基、及びＲｌ，Ｒ１′で
表わされる環状不飽和炭化水素残基の置換基としては、
例えば、Ｃ　Ｉ−４アルキル（例えば、メチル，エチル
，プロビル，ブチル等）、ハロゲン原子（例、フルオロ
、クロル、ブロム、ヨード）、ニトロ、シアノ、ヒドロ
キシ、Ｃ　Ｉ−４アルコキン（例、メトキシ．エトキシ
，プロピルオキ７１プチルオキシ，イソブロビルオキシ
）、Ｃ　Ｉ−４アルキルチオ（例、メチルチオ，エチル
チオ，プロビルチオ，イソブロピルチオ，ブチルチオ）
、アミノ，モ／またはジＣ　ｌ−４アルキル置換アミノ
（例、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ．
ノメチルアミノ，ジエチルアミノ）．　Ｃ　＋−４７ル
キルカルポニルアミノ（例えば、アセチルアミノプロピ
オニルアミ／．プチリルアミ７等）、アミノカルホニル
オキシ，モノまたはジＣ１−４アルキル置換アミノカル
ボニルオキシ（例、メチルアミノカルボニルオキシ，エ
チルアミノカルボニルオキシ，ジメチルアミノ力ルポニ
ルオキシ，ンエチルアミ７カルボニルオキ７等）、ＣＩ
−４アルキルスルホニルアミノ（例えば、メチルスルホ
ニルアミノ、エチルスルホニルアミノ，プロビルスルホ
ニルアミノ等）、ｃ．．アルコキシ力ルボニル（例、メ
トキンカルボニルエトキシ力ルポニルブロボ牛／カルポ
ニル，イソブトキシカルボニル），ヒドロキシカルボニ
ル＋ＣＩ−８アルキルカルボニル（例、メチル力ルボニ
ル，エチル力ルボニル．ブチルカルボニル，シクロへキ
シル力ルボニル），カルバモイルモノまたはジＣ　ｌ−
４アルキル置１負カルハ′モイル（１列、メチル力ルバ
モイル，エチル力ルバモイル，プロビルカルバモイル，
プチルカルバモイル，ジエチル力ルバモイル，ジブチル
カルバモイル等）、Ｃ．−ａアルキルスルホニル（ＩＭ
Ｉえば、メチルスルホニル，エチルスルホニル，プロビ
ルスルホニル，シクロベンチルスルホニル，／クロヘ＋
７ルスルホニル等）、１−４個の置換基を有していても
よいフエニルナフチル，フェノキ／，ベンゾイル，フエ
ノキ／力ルボニル，フエニルＣ　ｌ−４アルキルカルバ
モイル、フェニルカルバモイル，フェニルＣ　Ｉ−４７
ルキルカルポニルアミ／，ペンゾイルアミノ，フェニル
Ｃ４アルキルスルホニルフェニルスルホニルフェニルＣ
１−４アルキルスルフィニルフェニルＣアルキルスルホ
ニルアミノ及びフェニルスルホニルアミノ［それぞれの
フエニル基又はナフチル基における置換基としては、た
とえばメチル、エチル、プロビル、ブチル、イソブロビ
ルなどのＣ４アルキル基、メトキン、エトキ／、ｎ−プ
ロビルオキン、ｌ−プロビルオキシ、ｎ−ブチルオキシ
などのＣ　Ｉ−４７ルコキ／基クロルブロム　ヨートな
どのハロゲン原子，水酸基，ペンジルオキシ，アミノ，
モノまたはジＣ　ｌ−４アルキル置換アミノ，ニトロ＋
ＣＩ−４アルコキシ力ルボニルなどがあげられる。

］なとがあげられる。

これら芳香族基の置換基の数はｌ〜３個程度が適当であ
る。

前記式（１）および（１′）において、環Ａ，Ａ’は炭
素環でも、又環構成へテロ原子としてＯ，ＳＮを１〜２
個含む腹素環でもよい。又飽和であっても不飽和であっ
てもよい。環Ａ，Ａ’としては、例えばそれぞれ置換さ
れていてもよいベンゼンナフタレノ，ピリジン１　７ラ
ン．チオフェン　キノリン等が挙げられる。

環Ａ，　　Ａ’が有していてもよい置換基としては、？
えばＣ１−４アルキル（例えば、メチル，エチル，プロ
ビル，ブチル等）、ハロゲン原子（例えば、フルオロ、
クロル、ブロム、ヨード等）、ニトロ　ンアノ２ヒドロ
キ／＋ＣＩ−４アルコキン（例えば、メトキン，エトキ
／Ｉプロビルオキ／，プチルオキン，イソブロビルオキ
ン等）、Ｃ　Ｉ−４７ルキルチオ（例えば、メチルチオ
，エチルチオ．プロビルチオ，イソプロピルチオ，ブチ
ルチオ等）、アミン，モノまたは／Ｃ１−４アルキル置
換アミノ（例えば、メチルアミノエチルアミノ．ブ■ビ
ルアミ．ノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミ７等）、５
〜８員環状アミノ（例えば、ピロリジ／　ピペリジノ，
ヘキサメチレンイミ７等）、Ｃ１−４アルキル力ルポニ
ルアミ７（例えば、アセチルアミノ，プロビオニルアミ
ノ，プチリルアミノ等）、Ｃ，．アルキルスル−ニルア
ミノ（例えハ、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホ
ニルアミ／．プロビルスルホニルアミ７等）、Ｃ．，ア
ルコキ７カルボニル（例えば、メトキシ力ルポニル，エ
トキ／カルボニル，プロポキンカルボニルイソブトキン
力ルホニル等）、ヒドロキ／カルホニル＋ＣＩ−８アル
キル力ルボニル（例えば、メチルカルホニル，エチル力
ルボニル．プチルカルポニルシクロへキ７ルカルポニル
等）、カルバモイル，モノまたはジＣ　ｌ−４アルキル
置換力ルバモイル（例えば、メチルカルバモイル，エチ
ル力ルバモイル，プロビルカルバモイル，プチルカルバ
モイル，ジエチル力ルバモイル，ジブチルカルバモイル
等〉、Ｃ６アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホ
ニル，エチルスルホニルブ口ビルスルホニルシク口ベン
チルスルホニル，シクロへキシルスルホニル等）、１−
４個の置換基を有していてもよいフェニルナフチル，フ
ェノキシ，ベンゾイル，フエノキ／力ルポニルフェニル
Ｃ　＋−＊アルキルカルバモイルフェニルカルバモイル
，フエニルＣ　ｌ−４アルキルカルボニルアミノ，ペン
ゾイルアミノ，フエニルＣ１４アルキルスルホニル，フ
エニルスルホニル、フエニルＣ　１４アルキルスルフィ
ニル．フエニルＣ　，−．アルキルスルホニルアミノ及
びフエニルスルホニルアミノ，（それぞれのフエニル基
又はナフチル基における置換基としては、たとえばメチ
ル、エチル、プロビル、ブチル、イソブロピルなどのＣ
Ｉ４アルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオ
キシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシなどのＣ
　Ｉ−４アルコキシ基、クロル、ブロム、ヨードなどの
ハロゲン原子、水酸基、ペンジルオキシ、アミノ、例え
ばメチルアミノ、ジメチルアミノ等のモノまたはジＣ，
．４アルキル置換アミノ，ニトロ，Ｃ，−４アルコキ／
カルボニルなどがあげられる。）などがあげられる。こ
れらから選ばれる１〜３個ノ置換基（この場合同一でも
異なっていてもよい）を環Ａ，Ａ’が有している場合が
好ましい。

前記式（１），（ビ）で示される化合物の好ましい実施
態様を以下述べる。Ｒ’，Ｒμとしては水素原子が好ま
しい。Ｒ”，Ｒ”としてはメチルエチル，ｉ−プロビル
などが好ましく、特にエチルが好ましい。

Ｒ’，Ｒ３′としては、無置換あるいは１ないし２ｇの
メトキ／．エトキンなどのアルコキン基で置換されたフ
ェニル基が好ましく、特にフェニル基，２−メトキシフ
ェニル基，３−メトキシフェ？ル基が好ましい。

Ｒ’，Ｒ″としては水素原子が好ましい。

ｎ，ｎ’は３，４．５が好ましい。

環Ａ，　　Ａ’としては、置換されていてもよいベンゼ
ン環か好ましい。

また環Ａ，Ａ’の置換基としては、上述した基のうち、
特にＣ，−，アルコキシ．ニトロ，／アノ，ハロケンｌ
ｊＫ　子．Ｃ　Ｉ−４アールキルカルポニルアミノＣＩ
．■４アルキルスルホニル、５一乃至８〜Ｕ　ｍ　状ア
ミノ，モノー又はジーＣ　Ｉ−４アルキルアミノなとが
な子ましい。より好ましくはＣ１−４アノレコキシ，ハ
ロゲン原子及びビロリジ／１　ピペリジ／である。

本発明化合物（１）及び（ド）は酸付加塩、とりわけ生
理学的に許容される酸付加塩を形成していてもよく、そ
れらの塩としては、たとえば無機酸（例、塩酸，硝酸，
リン酸，臭化水素酸，硫酸）との塩、あるいは有機酸（
酢酸，ギ酸，ブロビオン酸，フマル酸，マレイン酸，コ
ハク酸，酒石酸，クエン酸，リンコ酸，蓚酸，安息香酸
，メタンスル十ン酸２ベンゼンスルホン酸）との塩が挙
げられる。

又、目的化合物（＋），（ド）中に、−ＣＯＯＨなとの
酸性基をＧしている場合、目的化合物（Ｉ），（１′）
は、例えば、ナトリウム，カリウム，カル７ウム，マグ
不／ウム，アンモニア等の無機塩基又は例えばトリエチ
ルアミン等の有機塩基と塩を形成していてもよい。

次に本発明の新規化合物（１）の製造法について述べる
。化会物（ビ）は、以下の化合物（＋）の製造〆去と同
様な方法又は公知方法又はそれらに準じる方法によって
製造することができる。

以下の製注説明は、目的化合物（１）自体のみならず、
上述したその塩にも適用されるが、以下の説明では単に
化合物（１）と略称する。

化含物（１）は例えば、式（ＩＩ） ［式中、Ｙは例えばハロゲンあるいはアルキル又はアリ
ールースルホニルオキシなどの脱離基を示し、Ｒ５は低
級アルキル基を示し、他の各記号は前記と同意及てある
。］て表わされる化音物と、式（［Ｉｌ） ７Ｉ｛２ １１Ｎ′、　　＝Ｒ３　　　　　　　　　　　　　（Ｉ
ｌｌ）ＣＩ１ ゝＲ４ ［式中の各記号は前記と同意義である。］で表わされる
化合物またはその塩を反応させて得た化合物を、公知の
方法例えば、ジャーナル・オブ・オーガニノク・ケミス
トリー（Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｃｍ．）３３２　４　５
　７　（１９６８）に記戦された方法、またはそれに準
じた方法によって加水分解段、脱炭酸することによって
製造することかできる。

Ｒ５で表わされる低級アルキル基としては、Ｃ６のアル
キル基（例、メチル，エチル，ｎ〜フロピル　１−プロ
ピル　ｎ−ブチル，ｉ−ブチル．　　ｔｅｒｔフｆルｎ
−ペンチル　ｎ−ヘキンルナト）かアヂられる。

Ｙで表わされるアルキル又はアリールスルホニルオキ／
のアルキルとしては｛列えば、メチル，エチルプロビル
などの０１−４低級アルキルが、アリ一ルとしては、例
えば、フェニルやｐ−メチルフエニルなどの置換されて
いてもよいフヱニルか通常適用される。式（ＩＩＩ）で
表わされる化合物の塩としては目的化合物（１）に関し
て前記したような酸付加塩があげられる。化合物（ＩＩ
）と化合物（ＩＩＩ）の反応は溶媒を用いてまたは用い
ないで行なわれる、この反応は塩基の存在下または非存
在下に行なわれる。

塩基としては、たとえば炭酸ナトリウム，炭酸ｈリウム
，炭酸リチウム，水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，
ナトリウムメトキシド，ナトリウムエ［・キシド，水素
化ナトリウムなどの無機塩基やビリジン，４〜シメチル
アミノピリジン１トリエチルアミンなどの有機塩基があ
げられる。溶媒を使用する場合、該溶媒としてはたとえ
ばメタノールエタノールプロパノール，インフロバノー
ル１ｎブタノール，ｔ−ブタメールなどの低級アルコー
ル額，ジオキサン．エーテル，テトラヒド口フランなど
のエーテル類，トルエン，ベンゼン，キシレンなどの芳
香族炭（ヒ水素類，／メチルホルｌ・アミド１ジメチル
アセトアミドヘキサメチルホスホノトリアミドなどのア
ミド類，酢酸エチル．酢酸ブチルなどのエステル碩など
反応の進行を阻害しない溶媒か適宜に１史用される。本
反応は冷却下（約０’Ｃ〜１０゜Ｃ），室温下（約１０
’ｃ〜４０゜Ｃ），あるいは舶熟下（約４０゜Ｃ−１２
０゜Ｃ）で行うことかでき、反応時間は、通常、１０分
〜４８時間１仔ましくは２〜１６侍間である。また使用
する化合物（ＩＩ１）の量は、通常、１ヒ合物（ＩＩ）
に対して好ましくは０３〜５４０倍モルである。塩基を
使用する場合の塩７’；ｔの使用量は、通常、化ａ拘（
Ｉｌｌ）にス・ｊして、約当モル鼠から過剰量、好まし
くは、１．１〜５１合モル量用いられる。さらに本反応
は所望によりヨウ化化９”Ａ、たとえばヨウ化ナトリウ
ム，ヨウ化カリウム，ヨウ化リチウムへどの存在下に行
ってもよい。これらのヨウ化会物の存在下で反応を行う
場合、その使田虫は、化合物（ｎ）に対し、通常１〜５
｛きモル当徂で好ましくは１　１〜１　５（きモル徂で
ある。

上１杷式（＋１）で表わされる化合物は公知の方ｌ去、
例えば、／ヤーナル・オブ・オーガニノク・ケミストリ
ー（Ｊ．　　Ｏｒｇ．　　Ｃｈｅｍ．）　３３．　　２
　４　５　７　（１　９　６８）．３９．２６３７（１
９７４）に３己載された方ｌ去、またはそれに準じた方
法によって》２造することかてきる。

また化合物（１）は例えば、式（ｆＶ）１《 ［式中、各記号は前記と同意義である。］て表わされる
化合物と、式（ＩＩＩ）で表わされる化合物またはその
塩を、前述の化合物（Ｈ）と化合物（１）の反応と同様
の条件で反応させることによってもも２遣することがで
きる。

上記式（ＩＶ）で表わされる化合物は公知の方ｔ去、例
えば、ジャーナル・オブ・オーカニノク・ケミストリ−
（Ｊ．　Ｏｒｇ．　　Ｃｈｅｍ．）　３３．　　２　４
　５　７　（１　９　６８）．３９．２６３７（１９７
４）に５己載された方ｌ去、またはそれに準じた方店に
よって渕造することができる。

更に、式（］）において環八が、アミノ，５〜乃至８一
員環状アミノ及び／又はモノー又はジーアルキルアミノ
で置換されている化合物は、式（Ｖ）［式中、Ｘはハロ
ゲン原子を、Ｒ８は水素原子又は一〇〇ｆＲ５（Ｒ５は
前記と同義）を示し、他の各記号は前記と同義である］
で表わされる化合物と対応するアミンを自体公知の方法
で反応させることによっても製造することができる。

化合物（１）は、その｛也公知方法又はそれに準じる方
広により製造することもできる。

本発明の化合物（１），（Ｔ’）は、補乳勤物の中枢神
経系に作用し、強いコリンエステラーセ咀害活性を有し
、大または動物（到えば、マウス）における各種健忘誘
発作用に対し優れた抗健忘作用を示す。

本発明の化合物（＋），（１’）は、フィゾスチグミン
と比較して、中財神経に対する作用と末梢神経に対する
作用との分離が極めてよく、抗健忘作用を示す用量は、
痙轡？作用，流誕作用，下痢などの末梢神経作用は無い
か、もしくは極めて軽微で、作用持続時間が長く、毒性
が低い特長を有する、また経口投与により著効を奏する
。

従って本発明化合物は人を含む噛乳動物の脳機能改善薬
として有用である。

本発明の化合物の有用な対象疾病名としては、たとえば
老年性痴呆，アルツハイマー病，ハンチントン舞踏病，
運動過多病，燥病などが挙げられ、これらの疾病の予防
または治療に用いることができる。

本発明の化合物はたとえば、錠剤，顆粒剤，カプセル剤
，注射剤，坐剤なと種々の剤型でヒトを含む噛乳動物に
経口的、もしくは非経口的に投与しうる。投与量は対象
疾患の種類．症状などにより差異はあるが、一投的に成
人においては、経口投与の場合、一日につき約０．００
　１ｍｇ＝１００ｍｇ，好ましくは０．０１〜３０ｍｇ
，より好ましくは０．３〜１０ｍｇである。

発明の効果 本発明に係る化音物は噛乳動物の中枢神経系に作用し、
強いコリンエステラーゼ阻害〆占性を有する。従って、
たとえば老年痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞
踏病などの予防、治療に用いることができ、医薬として
有用なものである。

基奥１ 以下において、実旋例、参考例、製剤例および実験例に
より本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。

実施例、参考例のカラムクロマトグラフィにおける溶出
は、特記しない場合はＴ　Ｌ　Ｃ　（ＴｈｉｎＬａｙｅ
ｒ　　ＣｈｒｏｍａＬｏｇｒａｌ）ｂｙｔ　　薄層クロ
マトグラフィ）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察
においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ
）社製の６　０　Ｆ．，．を、展開溶媒としてカラムク
ロマトグラフィで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検
出戊としてＵ■検出器を採用した。また、Ｔ　Ｉ、Ｃプ
レート上のスポノトに４８％ＨＢｒを噴霧し、如熱して
加水分解した後にニンヒドリン（ｎｉｎｈｙｄｒｉｎ）
試薬を噴霧し、再び加熱して赤〜赤紫色に変わる現象も
検出法として併用して目的物を含む溶出分画を確認し、
集めた。特記しない限り力ラム用ンリカゲノレはメノレ
クｔ土！８２のキーゼノレゲル６０（７０〜２３０メノ
シュ）を用いた。

尚“常温゛あるいは゛室温”とあるのは通常約５℃から
４０゜Ｃを怠昧し、常圧とあるのは、一気圧這辺を意味
する。

また、特記しない限り％は重量百分率を示す。

参考例１ ７−ブロモー１−（３．４−ジメトキンフェニル）一１
−オキソヘブタン〜２−カルボン酸エチル３−オキソー
３−（３．４−ジメトキ／フエニル）プロピオン酸エチ
ル（１．１ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｄ）溶液
に水素化ナトリウム（０．１３ｇ）を加え、室県で３０
分かくはんした後、１．５ジブロモベンクン（２．１ｇ
）を加え、さらに２時間かくはんした。水を加えて反応
を終了させ、生成物をジクロ口メタンで抽出し、水洗後
ジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後
、減圧で溶媒を留去した。残った油秋物を７リカゲル力
ラムクロマトグラフィー（＠開溶媒：ジクロ口メタンー
酢酸エチル−２　０　：　１　（Ｖ／Ｖ））にかけ、目
的物の入った溶液の溶媒を留去して無色油状物１．５ｇ
を得る。

元素分析値　Ｃ　＋ａＨ　ｔｓＢ　ｒ○，として計算値
：　　Ｃ　５３．８７　　Ｈ　８．２８実験値：　　Ｃ
　５３．９２　　１−｛　６．２５参考例２ 参考例ｌと同様にして、第１表に示す化合物が得られた
。

第　　１　　表 Ｂ （　Ｃ　Ｈ　ｔ）　　　　Ｂ　ｒ ｎ ５７，　５８　６，　６１　　３．　５３（５７，　５
１　６．　４５　３．　４８）実施例ｌ Ｎ−［７−（３．４ ジメトキシフエニル）−７ オキソヘブチル］一Ｎ−エチルーＮ−［（．２一メトキ
／フエニル）メチル］アミン・塩酸塩参考例１の７−ブ
Ｏモー１−（３．４−ジメトキ／フエニル）−１−オキ
ソヘブタン−２−カルボン酸エチル（０．３５ｇ）とＮ
一エチルーＮ−［（２メトキンフエニル）メチル］アミ
ン（０．２９ｇ）のトルエン（８−）溶肢を１２時間加
熱還流した段、溶媒を減圧で留去した。残った，１ｉ］
状物をエタノール（３　ｒｄｌ）に溶かした後、水酸化
カリウム（０．３ｇ）の水（０．５ｙ＝Ｑ）溶岐を加え
、６時間加熱還流した。

溶媒を減圧で留去した段、水（１　０ｄ）を加えた。

生成物をジクロ口メタンで抽出し、水洗した後、ジクロ
ロメタン溶液を無水流酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧で留去した。残った浦状物をカラムクロマトグラフィ
−（展開溶媒：酢酸エチルメタノール−２０　：　ｌ（
Ｖ／Ｖ））にかけ、目的物の入った溶Ｚ夜の溶媒を減圧
て留去し、３規定塩化水素のエタノール溶液０．５６ｄ
を加え、溶媒を留去して吸眉性の非結晶性粉末０．３ｇ
を得た。

元素分析値　Ｃ　，５８　３５Ｎ　Ｏ　，・ｌ−Ｉ　Ｃ
　（！とじて計算値：Ｃ　６６．７３　　＋−１　８．
０６　　Ｎ　３．１１実験値・Ｃ　６６．５２　　８　
７，９９　　Ｎ　３．０５実施例２ Ｎ−［６−（３．４−ジメトキンフエニル）−６オキソ
ヘ牛／ル］−Ｎ一エチルーＮ　−　［（２一メ１・キ／
フエニル）メチル］アミンーフマル酸塩実施例１と同様
にして、融点１．　１　１　−　１　１　３゜Ｃの無色
結晶を得た。

元素分析値　Ｃ　，．８　３３Ｎ　Ｏ　．・Ｃ４Ｈ，０
４として計算値　Ｃ　６５．２３　　８　７．２３　　
Ｎ　２．７２実験値　Ｃ６５．０４８７、１１　　Ｎ　
２．６４実施例３ Ｎ−［７−（３．４−ジメトキシフエニル）−７−オキ
ソー６−フェニルヘプチル］−Ｎ一エチルＮ−［（．２
−メトキシフェニル）メチル］アミン・塩酸塩 実験値：　Ｃ　７０．５９　　Ｈ　７．６１　　Ｎ　２
．４８実施例４ 実施例ｌと同様にして、第２表に示す化合物が得られた
。

第２表 参考例２−２の７−ブロモー１−（３．４−ジメトキシ
フェニル）−１−オキソー２−フェニルへブタン（０．
８ｇ）とＮ一エチル−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）
メチル］アミン（０．６５ｇ）のトルエン（＋５ｄ）溶
液を１６１１１間加熱還流した後、溶媒を戚圧で留去し
た。残った油状物をカラムクロマトグラフィ−（展開溶
媒；酢酸エチルーメタノール＝２０・ｌ（Ｖ／Ｖ））に
かけ、目的物の入った溶岐の溶媒を減圧で留去して無色
非晶状粉末０７４ｇを得た。

元素分析値　Ｃ　３　１　８　３　９　Ｎ　Ｏ−・ＨＣ
Ｑとして計算値・Ｃ　７０．７７　　８　７．６６　　
Ｎ　２．６６１フマル酸塩 実施例５ Ｎ一エチルーＮ−（フェニルメチル）−Ｎ−　［６（４
−ビロリジノフエニル）−６−オキソヘキ／ル］アミン
・フマル酸塩 ゝし一ノ 実施闘４のＮ一エチル−Ｎ−［６−（４〜フルオロフェ
ニル）−６−オキソヘキシル］　　Ｎ　　（フェニルメ
チル）アミン・フマル酸１（１．５ｇ）を１０％水酸化
ナトリウム水溶液に溶かした後、ジクロ口メタンで抽出
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残っ
た油状物とピロリジン（３ｄ）を８０℃で！４時間加熱
後、ジクロ口メタン飽和炭酸水素ナトリウム水溶ｌ夜で
分配し、有桟層を乾燥後、溶媒を留去して無色針状品（
０．９２ｇ）を得た。この結晶（０．９２ｇ）とフマル
酸（０２８ｇ）をメタノールに溶解した後、溶媒を留去
後、エタノールより再結晶化し、融点＋００−１０２℃
の無色桔晶１．ｌｇを得た。

元素分析値　Ｃ　，，Ｈ　，，Ｎ　，Ｏ　−　Ｃ　，Ｈ
　，Ｏ　，として計算値・Ｃ　７０．４２　　８　７．
７４　　Ｎ　５．６６実験値：Ｃ　７０Ｊ２　　＋Ｉ　
７．６８　　Ｎ　５．５４実施例６ Ｎ一エチルーＮ−　［（２−メトキ／フェニル）メチル
］一Ｎ−　［６−（４−ピロリジノフェニル）６−オキ
ソヘキシル２アミン・フマル酸塩・ノ 参考例２−３の化合物（０．２５ｇ）とＮ一エチルーＮ
−［（２−メトキシフェニル）メチル］アミン（０．２
４ｇ）のトルエン（５−）溶液を１２時間加熱還流した
後、溶媒を減圧で留去した。残った浦状物をカラムクロ
マトグラフィ−（展開溶媒；酢酸エチルーメタノール−
２　０　：　１　（Ｖ／Ｖ））にかけ、Ｎ一エチルーＮ
−　［（２−メトキシフエニル）メチル］　−Ｎ−　［
６−（４−フルオロフェニル）一６一オキソー５−エト
キンカルホニルヘキ／ル］アミンを曲状物として得た。

得られた油秋物とビロリジン（２成）を８０′Ｃで１６
時間加熱後、エタ／一ル（３Ｈ）に溶かした後、水酸化
カリウム（０．３ｇ）の水（０．６＋＝ｆ）溶液を加え
、６時間加熱還流した。

溶媒を減圧で留去した後、水（１（ＬＪ）を加え、生成
物をジクロ口メタンで抽出、乾燥し、溶媒を威圧で留去
した。残った油状物（０．］７ｇ）とフマル酸（４８ｍ
ｇ）をメタノールに溶かした後、溶媒を留去し、エタノ
ールから再結晶化して融点１３９１４０’ｃの１！Ａ色
結晶０．２ｇを得た。

元素分析値　Ｃ　＝６）４　３８Ｎ　２０，・Ｃ．｝１
．０，として計算値：Ｃ　６８．６８　　Ｈ　７．６８
　　Ｎ　５．３４実験値：Ｃ　６８．６４　　Ｈ　７．
６３　　Ｎ　５．２９製剤例ｌ （１）　　Ｎ　　［７−（３．４−ジメトキンフエニル
）７−オキ／へブチル］−Ｎ一エチルーＮ　−　Ｅ（２
メトキ／フェニル）メチル］アミン・塩酸塩（実施例ｌ
に従って得た化合物）　　　　　　　　　Ｉｇ（２）乳
糖　　　　　　　　　　　　　　１９７ｇ（３）　トウ
モロコシ澱粉　　　　　　　　　５０ｇ（４）　ステア
リン酸マグ不／ウム　　　　　２ｇ（１），（２）およ
び２０ｇのトウモロコン澱粉を混和Ｌ、１５ｇのトウモ
ロコン澱粉と２５ｒｄの水トから作ったペーストととも
に顆粒化し、これに１５ｇのトウモロコ／澱粉と（４）
を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤１錠当た
り（１）０．５ｍｇを含有する直径３ｍｍで錠剤２００
０個を製遣した。

製剤例２ （１）　　Ｎ−［７−（３．４一ジメトキンフェニル）
７−オキンヘブチル］−Ｎ−エチル−Ｎ　−　［（２メ
１・キシフエニル）メチル］アミン・塩ｎ　塩（　実Ｆ
ａ例１に従って得た化合物）　　　　　　　　　　２ｇ
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　１９６ｇ（３
）　トウモロコシ１殿粉　　　　　　　　　５０ｇ（４
）　ステアリン酸マグ不／ウム　　　　　２ｇ（１）．
（２）および２０ｇのトウモロコ／澱扮を７昆和し、１
５ｇのトウモロコ／Ｒ粉と２５ｄの水から作ったペース
トとともに顆粒化し、これに！５ｇのトウモロコン澱粉
と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤
１錠当たり（１）ｌｍｇを含有する直｛そ５ｍｍの錠剤
２０００個を製遣した。

［実験例］ 本発明化合物のコリンエステラーセ阻害作用を（ａｃｅ
ｔｙｌ−［Ｊ｝Ｉ　］）一アセチノ５コリンを使用して
検討した。すなわち、コリンエステラーセ源として、Ｗ
ｉｓｔａｒ　　雄性ラノト大脳皮質ホモン不一トのＳ画
分を用い、基質として（ａｃｅｔｙｌ　−　［３１１　
］）一アセチルコリンを、また被検体として本発明化合
物を添加し、３０分間インキユベートの後に反応を止め
、１・ルエン系ンンナレーターを加えて振とうし、反応
により生威した［３ｔｌ］一酢酸をトルエン層に移行さ
せて液体／ノチレー７ｇンカウンターで計数すること（
こより、コリンエステラーセｌ占十ｔを求めた。

肢倹化合物のコリンエステラーゼ阻害活仕は５０％阻害
ｔ農度（ＩＣ，。）で表わした。同じ方伏によりフィゾ
スチグミンのコリンエステラーセ作用し測定した。結里
を第３表に示す。

第３表 上記結果から、本発明化合物はすぐれたコリンエステラ
ーゼ作用を有することかわかる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、環Ａ′は置換されていてもよく、環構成ヘテロ
   原子としてＯ、Ｓ、Ｎの１〜２個を含んでいてもよい５
   〜８員環状基を示し、Ｒ＾１′は水素原子又は置換基を
   有していてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ＾２′は水素
   原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ＾３′は置換基を有
   していてもよい芳香族基を示し、Ｒ＾４′は水素原子又
   は低級アルキル基もしくは置換基を有していてもよい芳
   香族基を示し、ｎ′は２〜７の整数を示す］で表わされ
   るアミノケトン誘導体又はその塩を含有することを特徴
   とするコリンエステラーゼ阻害剤。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、環Ａは置換されていてもよく、環構成ヘテロ原
   子としてＯ、Ｓ、Ｎの１〜２個を含んでいてもよい５〜
   ８員環状基を示し、Ｒ＾１は水素原子又は置換基を有し
   ていてもよい炭化水素残基を示し、Ｒ＾２は水素原子又
   は低級アルキル基を示し、Ｒ＾３は置換基を有していて
   もよい芳香族基を示し、Ｒ＾４は水素原子又は低級アル
   キル基もしくは置換基を有していてもよい芳香族基を示
   し、ｎは２〜７の整数を示す。但し、環Ａがベンゼン環
   でカルボニル基に対しｐ位にフッ素原子を有するときは
   ｎは３〜７の整数で、又環Ａがベンゼン環でカルボニル
   基に対し、ｐ位、ｍ位にメトキシ基を有する時Ｒ＾２は
   炭素数２以上の低級アルキル基を示す。 ］で表わされるアミノケトン誘導体又はその塩。 ３、脳機能改善剤である請求項１記載の剤。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙは脱離基を示し、Ｒ＾５は低級アルキル基を
   示し、他の各記号は請求項２に記載した通りの意義であ
   る。］で表わされる化合物と、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中の各記号は請求項２に記載した意義と同意義であ
   る。］で表わされる化合物又はその塩と反応させた後、
   加水分解後、脱炭酸することを特徴とする請求項２記載
   の化合物の製造法。