JPH0751560B2

JPH0751560B2 - 新規アシルインドール誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPH0751560B2
Application number: JP58181084A
Authority: JP
Inventors: 和治家永; 耕中村
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-09-28
Filing date: 1983-09-28
Publication date: 1995-06-05
Anticipated expiration: 2010-06-05
Also published as: JPS6072861A; KR850002468A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なアシルインドール誘導体及びその薬学的
に許容しうる塩、並びに該化合物を有効成分として含有
する医薬組成物に関する。

各種の血栓、特に脳血栓、脳閉塞による脳梗塞、虚血性
心疾患は生命に重大な影響を与える。本発明者らは、こ
れらの血栓、塞栓及びこれらにより引き起こされる各種
病変の予防、治療に有効な医薬を求め研究するうち、本
発明アシルインドール誘導体が優れた血小板凝集抑制作
用を有し、しかも低毒性で医薬として有用であることを
見出し本発明を完成した。

本発明の目的は、新規なアシルインドール誘導体及びそ
の薬学的に許容しうる塩、その製法並びに該化合物を有
効成分として含有する医薬組成物を提供することにあ
る。

本発明アシルインドール誘導体は、以下の一般式（Ｉ）
で表される化合物である。

〔式中、R₁は水素、R₂は水素、−CO−R₃炭素数１乃至５
の低級アルキル基、又は、R₃は炭素数１乃至５の低級ア
ルキル基を表し、−OR₂基はｏ−位又はｐ−位である〕 R₁は水素、R₂は水素、炭素数１乃至５の低級アルキル
基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プ
ロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、ｔ−ブチル、ペン
チル、又は−CO−R₃（R₃は炭素数１乃至５の低級アルキ
ル基を表す）、例えばアセチル、プロピオニル、ブタノ
イル、ペンタノイル、ヘキサノイル等を表す。

本発明アシルインドール誘導体は、前記一般式（Ｉ）で
表される化合物の薬学的に許容しうる塩を包含し、例え
ばナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属、
又はカルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、
又はアルミニウム等との塩、低級アルキルアミン等の有
機アミン等との塩があげられる。

これらの塩は公知の方法により、遊離の本発明アシルイ
ンドール誘導体より製造でき、或いは相互に変換でき
る。

本発明化合物は、通常の方法によって合成出来るが、例
えばインドールにアシル基を導入することにより合成で
きる。

アシル基の導入に際しては、インドールに、（１）グリ
ニヤール試薬を反応させ、次いで目的化合物のアシル基
に対応した酸塩化物を不活性溶媒中、１乃至数時間適宜
加熱して反応させる方法、（２）オキシ塩化燐を用いて目的化合物のアシル基に対
応したアミド化合物を１乃至数時間適宜加熱して反応さ
せる方法があげられる。

さらに、得られたアシルインドール化合物は、通常のア
シル化反応、アルキル化反応、脱アシル化反応及び脱ア
ルキル化反応を用いて、他の本発明アシルインドール誘
導体に変換できる。

以下に、本発明化合物の製造例を示す。

実施例1. ヨウ化メチルマグネシウム（5.0g）のエーテル溶液10ml
に、インドール（4.0g）のエーテル溶液30mlを加え、次
いで、塩化アニソイル（5.7g）のエーテル溶液30mlを滴
下し、数時間放置した後３時間加熱環流した。冷後、炭
酸水素ナトリウムで洗浄し、有機層を減圧乾固した。シ
リカゲルクロマトグラフィーで精製し、エタノールから
再結晶して、３−（ｐ−メトキシベンゾイル）インドー
ル（化合物１）の白色結晶を42％の収率で得た。

m.p.:200−200.5℃ IR（KBr）:3195,1608,1590,1433cm^-1 NMR（DMSO−d₆）：δ＝3.90（s,3H）,7.08（d,2H,J＝8H
z）,7.1−7.4（m,2H）,7.4−7.6（m,1H）,7.82（d,2H,J
＝8Hz）,7.94（s,1H）,8.1−8.3（m,1H）,13.9（brs,1
H）,7.82（d,2H,J＝8Hz） MS:M⁺;251m/z;220,144,116,89,63 実施例2. 2.6gのインドール及び8.6gのN,N−ジメチルアニスアミ
ドをオキシ塩化リン2.6mlに加えた混液を80−85℃で３
時間加熱した。冷後、50mlのエーテルを加え、次いで反
応液を水中に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液でpHを10に
調整する。濾過後、得られた固体をエタノールから結晶
化して化合物１の白色結晶を得た。

実施例１及び２と同様にして、以下の化合物を得た。

３−（ｏ−メトキシベンゾイル）インドール（化合物
２） m.p.:210−211℃ IR（KBr）:3075,1595,1442,746cm^-1 NMR（DMSO−d₆）：δ＝3.70（s,3H）,6.9−7.7（m,7
H）,7.60（s,1H）,8.0−8.4（m,1H）,12.0（brs,1H） MS:M⁺;251m/z;234,144,116,89,63 実施例3. 1gの化合物１を3gのピリジン塩酸塩と、窒素気流中、21
5℃に１時間加熱する。冷後、1.5N塩酸を加え、遠心し
て上澄を除く。残渣を10％の水酸化ナトリウムを含むメ
タノール溶液に溶解し、不溶物を濾別後、酸性にして粗
生成物を得た。酢酸エチルより再結晶して３−（ｐ−ヒ
ドロキシベンゾイル）インドール（化合物３）を66％の
収率で得た。

m.p.:288−288.5℃ IR（KBr）:3190,1612,1596,1220cm^-1 NMR（DMSO−d₆）：δ＝6.88（d,2H,J＝8Hz）,7.1−7.3
（m,2H）,7.47−7.6（m,1H）,7.70（d,2H,J＝8Hz）,7.9
4（s,1H）,8.1−8.3（m,1H）,10.1（brs,1H）,13.9（br
s,1H） MS:M⁺;237m/z;220,144,116,89,65 同様にして３−（ｏ−ヒドロキシベンゾイル）インドー
ル（化合物４）を得た。

m.p.:165−165.5℃ IR（KBr）:3260,1555,1441,1220,700cm^-1 NMR（DMSO−d₆）：δ＝6.8−7.8（m,7H）,7.97（d,1H,J
＝3Hz）,8.0−8.4（m,1H）,10.8（brs,1H）,12.0（brs,
1H） MS:M⁺;237m/z;144,117,89 実施例4. 1gの化合物１を30mlのジメチルホルムアミドに溶解し、
室温下攪拌した。この溶液に258mgのナトリウムメトキ
シドを加え30分間攪拌し、次いで、678mgのヨウ化メチ
ルを少量づつ滴下して加え、１時間反応させた。反応溶
液を減圧下濃縮乾固した後、酢酸エチルを加え水で洗浄
した。得られた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後濃縮乾固し、エタノールから再結晶して、３−
（ｐ−メトキシベンゾイル）−Ｎ−メチルインドールの
無色板状晶を94％の収率で得た。

m.p.:143.5−144℃ IR（KBr）:1612,1594,1248,741cm^-1 NMR（DMSO−d₆）：δ＝3.85（s,3H）,3.87（s,3H）,7.0
6（d,2H,J＝8Hz）,7.0−7.8（m,3H）,7.80（d,2H,J＝8H
z）,7.98（s,1H）,8.1−8.4（m,1H） MS:M⁺;265m/z;222,158,102 同様にして以下の化合物を得た。

３−（ｐ−イソプロポキシベンゾイル）インドール（化
合物５） m.p.:202−203℃ IR（KBr）:3146,2970,1592,1427,745cm^-1 NMR（DMSO−d₆）：δ＝1.30（d,6H,J＝6Hz）4.4−5.0
（m,1H）,7.01（d,2H,J＝8Hz）,7.0−7.8（m,3H）,7.79
（d,2H,J＝8Hz）,7.95（brs,1H）8.1−8.4（m,1H）,11.
65（brs,1H） MS:M⁺;279m/z;237,208,144,116,89 ３−（ｐ−エトキシベンゾイル）インドール（化合物
６） m.p.:193−194℃ IR（KBr）:3150,2955,1586,1597,1440,1240,720cm^-1 NMR（CDCl₃）：δ＝1.36（t,3H,J＝6Hz）4.11（q,2H,J
＝6Hz）,6.9−7.7（m,3H）,7.03（d,2H,J＝8Hz）,7.7−
8.0（m,1H）,7.81（d,2H,J＝8Hz）,8.0−8.4（m,1H）,1
2.05（brs,1H） MS:M⁺;265m/z;236,208,144,116,89 次に本発明化合物の薬理作用について述べる。

（１）急性毒性 18時間絶食したddY系雄性マウスを１群５匹とし、被検
薬4000mg/kgを経口投与した。

被検薬として本発明化合物１、２、３、４及び５を用い
たが、いずれも死亡例はなかった。

（２）血小板凝集阻害作用１群５匹のウィスター系雄性ラット（体重250−300g）
を用い、エーテル麻酔下に腹部大動脈より、クエン酸ナ
トリウム存在下採血した。これを、200xgで８分間遠心
分離した上清より多血小板血漿（PRP）を得た。さらに1
500xgで15分間遠心分離した上清より乏血小板血漿（PP
P）を得た。

血小板凝集反応は凝集計を用いて追跡し、37℃定温下で
前記PRPに被検薬を添加し１分間インキュベートした
後、凝集剤を添加した。凝集剤としてコラーゲン（最終
濃度４μg/ml）を用いた。

結果の一例を表１に示す。

以上の結果から明らかなように、本発明化合物は毒性が
低く、血小板のコラーゲンによる凝集を阻害するので、
血小板凝集によって惹起される各種の血栓症、脳血管障
害、動脈硬化症、虚血性心疾患（心筋梗塞、冠動脈硬化
症）、静脈血栓症などの予防又は治療剤として、あるい
は血液透析時における血栓障害の予防又は治療剤、手術
時又は手術後における血管壁への血小板凝集の阻害剤と
して有用である。

本発明化合物は遊離の形で、あるいは適当な薬学的に許
容しうる塩の形で投与してもよく、単独で、若しくは他
の医薬活性成分と組み合わせて用いることができる。

本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と
組み合わせて、通常の方法により経口若しくは非経口投
与用に製剤することができ、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤、粉末、液剤、座剤、注射剤等の剤形にす
ることができる。

通常用いられる添加剤として、例えば乳糖、デンプン、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、リン酸水素カ
ルシウム等の賦形剤の他、適宜結晶セルロース、アラビ
アゴム、デンプン、カルボキシメチルセルロース等の崩
壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を
用いて経口投与用製剤とすることができる。

また、水性又は非水性の溶液若しくは懸濁液の注射剤と
してもよく、この場合必要に応じ溶解補助剤、等張化剤
等、通常用いられる添加剤を加えてもよい。

本発明アシルインドール誘導体は対象疾患、投与経路等
に合を適宜用いることができるが、通常成人一人に対
し、一日に、経口投与の場合１乃至4000mg、非経口投与
（注射剤）の場合、その３乃至10分の１の用量レベルで
投与することができる。

以下に本発明医薬組成物の一例を示す。

例1.錠剤本発明化合物 50mg 乳糖 130mg トウモロコシデンプン 60mgステアリン酸マグネシウム 10mg 計250mg 本発明化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを均一に
混合し、水を用いて練り合わせ、造粒機によって顆粒と
する。温風乾燥後ステアリン酸マグネシウムを加えて混
合し、錠剤プレスで打錠する。

例2.カプセル剤本発明化合物 200mg乳糖 120mg 計320mg 該成分を均一に混合し硬カプセルに充填する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭57−4972（ＪＰ，Ａ) 特開昭56−83472（ＪＰ，Ａ) 特開昭56−63960（ＪＰ，Ａ) ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．22 （47）（1981）Ｐ．4751〜4754

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）で表されるアシルインドール
誘導体及びその薬学的に許容しうる塩。〔式中、R₁は水素、R₂は水素、炭素数１乃至５の低級ア
ルキル基又は−CO−R₃、R₃は炭素数１乃至５の低級アル
キル基を表し、−OR₂基はｏ−位又はｐ−位である。〕
【請求項２】一般式（Ｉ）で表されるアシルインドール
誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分として
含有する血小板凝集抑制剤。〔式中、R₁は水素、R₂は水素、炭素数１乃至５の低級ア
ルキル基又は−CO−R₃、R₃は炭素数１乃至５の低級アル
キル基を表し、−OR₂基はｏ−位又はｐ−位である。〕