JPH0647574B2

JPH0647574B2 - 新規アシルインド−ル誘導体及び該化合物を有効成分として含有する血小板凝集抑制剤

Info

Publication number: JPH0647574B2
Application number: JP59168928A
Authority: JP
Inventors: 和治家永; 耕中村
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1984-08-11
Filing date: 1984-08-11
Publication date: 1994-06-22
Anticipated expiration: 2009-06-22
Also published as: JPS6147462A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は新規なアシルインドール誘導体及びその薬学的
に許容しうる塩、並びに該化合物を有効成分として含有
する医薬組成物に関する。

（従来の技術）近年、各種の血栓、特に脳血栓、脳閉塞による脳梗塞、
虚血性心疾患は生命に重大な影響を与える疾病として医
学的にも社会的にも大きな問題になっており、これを予
防あるいは治療する薬剤の研究が盛んに行われている。
本発明者らは、これらの血栓、栓塞及びこれらにより引
き起こされる各種病変の予防、治療に有効な医薬を求め
研究するうち、本発明アシルインドール誘導体が優れた
血小板凝集抑制作用を有し、しかも低毒性で医薬として
有用であることを見出し本発明を完成した。

（発明が解決しようとする問題点）本発明の目的は、新規なアシルインドール誘導体及びそ
の薬学的に許容しうる塩、その製法並びに該化合物を有
効成分として含有する医薬組成物を提供することにあ
る。

（問題点を解決するための手段）本発明アシルインドール誘導体は下記一般式（Ｉ）で表
される化合物である。

Ｒ₁は水素、Ｒ₂は水酸基で置換された直鎖状又は分岐状
の炭素数１乃至５好ましくは１乃至３の低級アルキル
基、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジ
ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ジヒドロキシ
プロピル、トリヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチ
ル、ジヒドロキシブチル、トリヒドロキシブチル若しく
はテトラヒドロキシブチル等を表す。

本発明化合物中、特に好ましい化合物は以下のとおりで
ある。

３−〔Ｐ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕イ
ンドール３−〔ｐ−（2,3−ジヒドロキシプロポキシ）ベンゾイ
ル〕インドール３−〔ｐ−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンゾイル〕
インドール本発明化合物は、通常の方法によって合成出来るが、例
えばインドールにアシル基を導入することにより合成で
きる。

アシル基の導入に際しては、インドールに、 (1)グリニヤール試薬を反応させ、次いで目的化合物の
アシル基に対応した酸塩化物を不活性溶媒中、１乃至数
時間適宜加熱して反応させる方法、 (2)オキシ塩化燐を用いて目的化合物のアシル基に対応
したアミド化合物を１乃至数時間適宜加熱して反応させ
る方法が挙げられる。

さらに、得られたアシルインドール化合物は、通常のア
シル化反応、アルキル化反応、脱アシル化反応及び脱ア
ルキル化反応を用いて、他の本発明アシルインドール誘
導体に変換できる。即ち、例えば、 (1)アルコール類、ジメチルホルムアミド等の無水溶媒
或いは水、アルコール類若しくはこれらの混合溶媒等の
不活性溶媒中、ナトリウムアルコキシド或いは水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等の塩基存在下、目的化合物
のアルキル基又はヒドロキシアルキル基に対応するハロ
ゲン化アルカン又はハロゲン化ヒドロキシアルカンと室
温乃至適宜加熱して反応させる方法、 (2)水溶媒中、酸の存在下、目的化合物のヒドロキシア
ルキル基に対応するアルデヒドと室温乃至適宜加熱して
反応させる方法等の通常のアルキル化反応を行うことに
より目的化合物を得ることができる。

又、目的化合物のアシル基に対応するカルボン酸或いは
その酸無水物等を適当な酸、塩基触媒存在下、不活性溶
媒中室温乃至適宜加熱して所望の化合物を得ることがで
きる。

本発明アシルインドール誘導体は、前記一般式（Ｉ）で
表される化合物の薬学的に許容しうる塩を包含し、例え
ばリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、
カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、その
他アルミニウム等との金属塩、或いは、例えばアンモニ
ア、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリス（ヒ
ドロキシメチル）アミノメタン等の有機塩基との塩が挙
げられる。

本発明に含有される薬学的に許容し得る塩は公知の方法
により、遊離の本発明アシルインドール誘導体より製造
でき、或いは相互に変換できる。

本発明化合物は遊離の形で、あるいは適当な薬学的に許
容しうる塩の形で投与してもよく、単独で、若しくは他
の医薬活性成分と組み合わせて用いることができる。

本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と
組み合わせて、通常の方法により経口若しくは非経口投
与用に製剤することができ、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、顆粒剤、粉末、液剤、座剤、注射剤等の剤形にす
ることができる。

経口投与製剤としては、そのまま或いは適当な添加剤、
例えば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレ
イショデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロー
ス、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデ
ンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、
バレイショデンプン、カルボキシメチルセルロースナト
リウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム
等の滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存
剤、香料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或い
はカプセル剤とすることができる。

注射剤としては水性溶剤又は非水性溶剤、例えば注射用
蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植物油、合成脂肪酸
グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロピレングリコー
ル等の溶液若しくは懸濁液とすることができ、この場合
必要に応じ溶解補助剤、等張化剤等、通常用いられる添
加剤を加えてもよい。

本発明アシルインドール誘導体は対象疾患、投与経路等
に合わせ適宜用いることができるが、通常成人一人に対
し、一日に、経口投与の場合１乃至4000mg、非経口投与
（注射剤）の場合、その３乃至１０分の１の用量レベル
で投与することができる。

（実施例）以下に、実施例により本発明を詳細に説明する。

実施例１．７ｇの３−（ｐ−ヒドロキシベンゾイル）インドールに
1.44ｇの水酸化ナトリウムを加え、これを200mlのエタ
ノールと水の混合溶媒（エタノール：水＝１：１）で溶
解した。この溶液に2.85ｇの２−クロルエタノールを加
え、油浴中３時間還流した。その後、溶媒を濃縮乾固
し、水−酢酸エチルにより抽出し、得られた有機層をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ粗生成物を得
た。これを酢酸エチルから再結晶化して、３−〔ｐ−
（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイル〕インドール
（化合物１）の白色針状晶を54％の収率にて得た。

m.p.：196−197℃ ＩＲ(KBr)：3250,2925,1600,1590,1422cm^-1 NMR(DMSO-d₆)：δ＝3.76(dt,2H,J₁＝4.8Hz,J₂＝4.8Hz),
4.09(t,2H,J＝4.8Hz),4.93(t,1H,J＝4.8Hz),7.07(d,2H,
J＝8.7Hz),7.2-7.3(m,2H),7.51(dd,1H,J₁＝1.5Hz,J₂＝
6.8Hz),7.79(d,2H,J＝8.7Hz),7.94(s,1H),8.21(dd,1H,J
₁＝1.5Hz,J₂＝6.8Hz),12.00(brs,1H) ＭＳ：M⁺；281 m/z；264,236,144,116 実施例２． 11ｇの３−（ｐ−ヒドロキシベンゾイル）インドールに
7.43ｇの水酸化ナトリウムを加え、これを10mlの水で溶
かした。この溶液に20.51ｇの３−クロル−1,2−プロパ
ンジオールを加え、攪拌しながら油浴中で３時間還流し
た。反応溶液を冷却後濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチルを
用いて再結晶化し、白色結晶の３−〔ｐ−（2,3−ジヒ
ドロキシプロポキシ）ベンゾイル〕インドール（化合物
２）を収率13.8％にて得た。

m.p.：178-180℃ ＩＲ(KBr)：3350,3160,1600,1438,1244cm^-1 NMR(DMSO-d₆)：δ＝3.47(dd,2H,J₁＝5.5Hz,J₂＝5.5Hz),
3.83(m,1H),3.95(dd,1H,J₁＝6.2Hz,J₂＝10.3Hz),4.10(d
d,1H,J₁＝4.4Hz,J₂＝10.3Hz),4.72(t,1H,J＝5.5Hz),5.0
2(d,1H,J＝5.2Hz),7.07(d,2H,J＝8.7Hz),7.1-7.3(m,2
H),7.51(dd,1H,J₁＝1.5Hz,J₂＝6.8Hz),7.79(d,2H,J＝8.
7Hz),7.94(s,1H),8.21(dd,1H,J₁＝1.5Hz,J₂＝6.8Hz),1
2.01(brs,1H) ＭＳ：M⁺；311 m/z；237,181,144 実施例３．５ｇの３−（ｐ−ヒドロキシベンゾイル）インドール
を、2.28ｇのナトリウムメトキシドを含むジメチルホル
ムアミド50mlに溶かした。この溶液に4.0ｇの３−クロ
ロプロパノールを加え、110℃の油浴中で３時間攪拌し
た。冷却後溶液を還流し、酢酸エチル100ml、水50mlを
加えて抽出した。得られた有機層を濃縮し、シリカゲル
クロマトグラフィーにより精製し、各々画分を酢酸エチ
ルで再結晶化して、白色針状晶の３−〔ｐ−（３−ヒド
ロキシプロポキシ）ベンゾイル〕インドール（化合物
３）を収率30.5％にて得た。

m.p.：184-185℃ ＩＲ(KBr)：3460,3440,3180,2860,1602,1258cm^-1 NMR(DMSO-d₆)：δ＝1.91(tt,2H,J₁＝6.2Hz,J₁＝6.2Hz),
3.59(dt,2H,J₁＝6.2Hz,J₂＝6.2Hz),4.14(t,2H,J＝6.2H
z),4.59(t,1H,J＝6.2Hz),7.06(d,2H,J＝8.7Hz),7.1-7.3
(m,2H),7.51(dd,1H,J₁＝1.5Hz,J₂＝7.0Hz),7.79(d,2H,J
＝8.7Hz),7.94(s,1H),8.21(dd,1H,J₁＝1.5Hz,J₂＝7.0H
z),12.00(brs,1H) ＭＳ：M⁺；295 m/z；236,220,144,116,89 以下に本発明医薬組成物の一例を示す。

例１．錠剤成分１錠当り本発明化合物５０mg 乳糖１３０mg トウモロコシデンプン６０mgステアリン酸マグネシウム１０mg 計２５０mg 本発明化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを均一に
混合し、水を用いて練り合わせ、造粒機によって顆粒と
する。温風乾燥後ステアリン酸マグネシウムを加えて混
合し、錠剤プレスで打錠する。

例２．カプセル剤成分１カプセル当り本発明化合物２００mg乳糖１２０mg 計３２０mg 各成分を均一に混合し硬カプセルに充填する。

（作用）次に本発明化合物の薬理作用について述べる。

（１）急性毒性１８時間絶食したｄｄＹ系雄性マウスを１群５匹とし、
被検薬４０００mg/kgを経口投与した。

被検薬として本発明化合物１、２及び３を用いたが、い
ずれも死亡例はなかった。

（２）血小板凝集阻害作用１群５匹のウィスター系雄性ラット（体重500-700ｇ）
を用い、エーテル麻酔下に腹部大動脈より、クエン酸ナ
トリウム存在下採血した。これを、200xgで８分間遠心
分離した上清より多血小板血漿（ＰＲＰ）を得た。さら
に1500xgで15分間遠心分離した上清より乏血小板血漿
（ＰＰＰ）を得た。

血小板凝集反応は凝集計を用いて追跡し、37℃定温下で
前記ＰＲＰ450μに被検薬溶液５μを添加し１分間
インキュベートした後、凝集剤を添加した。凝集剤とし
てコラーゲン（最終濃度４μｇ／ml）を用いた。尚、被
検薬はDMSO（ジメチルスルホキシド）に溶解した。

結果の一例を表１に示す。

（発明の効果）以上の結果から明らかなように、本発明化合物は毒性が
低く、血小板のコラーゲンによる凝集を阻害するので、
血小板凝集によって惹起される各種の血栓症、脳血管障
害、動脈硬化症、虚血性心疾患（心筋梗塞、冠動脈硬化
症）、静脈血栓症などの予防又は治療剤として、あるい
は血液透析時における血栓障害の予防又は治療剤、手術
時又は手術後における血管壁への血小板凝集の阻害剤と
して有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭57−4972（ＪＰ，Ａ) 特開昭56−83472（ＪＰ，Ａ) 特開昭56−63960（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−72861（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）で表されるアシルインドール
誘導体及びその薬学的に許容しうる塩。〔式中、Ｒ₁は水素、Ｒ₂は水酸基で置換された炭素数１
乃至５の低級アルキル基を表し、−ＯＲ₂基はｏ−位又
はｐ−位である。〕
【請求項２】一般式（Ｉ）で表されるアシルインドール
誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分として
含有する血小板凝集抑制剤。〔式中、Ｒ₁は水素、Ｒ₂は水酸基で置換された炭素数１
乃至５の低級アルキル基を表し、−ＯＲ₂基はｏ−位又
はｐ−位である。〕