JPH0753736B2

JPH0753736B2 - β−ラクタム誘導体

Info

Publication number: JPH0753736B2
Application number: JP63209433A
Authority: JP
Inventors: 武夫小堀; 大英常本
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1988-03-30
Filing date: 1988-08-25
Publication date: 1995-06-07
Anticipated expiration: 2010-06-07
Also published as: JPH01308285A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は一般式〔一般式中、R¹、R²は水素原子、又はアミノ基の保護基
であり、R³は水素原子、塩生成カチオン又はカルボン酸
の保護基、R⁴は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキ
ル基である。〕で表わされるβ−ラクタム誘導体または
その塩類に関するものである。一般式〔Ｉ〕の化合物は
新規物質であり、７位アミノ基部位が適切なカルボン酸
と縮合させることにより、抗菌活性を有するβ−ラクタ
ム系セフェム誘導体に変換可能な有用中間体である。

〔従来の技術〕

従来、セフェム系β−ラクタム剤の有用合成中間体とし
ては、セフェム核で３位アセトキシメチル体、各種の３
位複素環チオメチル体、３位無置換の水素型誘導体〔以
上、S.Mitsuhashi,β−Lactam Antibiotics,p59（198
1）〕、３位無置換ビニル体〔J.Antibiotics,39,101（1
986）〕などが知られている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、新規なセファロスポリン系抗生物質の探
索を目的とし、それらの原料となるセファロスポラン酸
の新しい３位修飾体について検討し、前記一般式〔Ｉ〕
で表わされる、ビニル基のβ位にチアジアゾール基が置
換した、本発明の新規β−ラクタム誘導体がセフェム系
β−ラクタム剤の有用合成中間体であることを見い出
し、本発明を完成した。

〔問題点を解決するための手段〕

前記一般式〔Ｉ〕で表わされる化合物は、セフェム核３
位にチアジアゾール置換ビニル基を有する。この置換基
には幾何異性に基ずく（Ｅ）および（Ｚ）異性体がある
が、本発明はこれら（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体又はそ
れらの混合物を包含する。

本発明化合物は〔Ｉ〕の塩類としては塩基および酸付加
塩があり、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアル
カリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、などのア
ルカリ土類金属塩、有機塩基との塩類、例えばエチルア
ミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩などの有機アミン塩、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸
塩、硝酸塩、燐酸塩などの無機酸付加塩、ギ酸塩、酢酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機カルボン酸
又はスルホン酸付加塩などが含まれる。

一般式〔Ｉ〕のR¹，R²は水素原子、又はアミノ基の保護
基であり、アミノ基の保護基としては、第３級ブトキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、ク
ロロアセチル、トリチル、アルキルシリル、（置換又は
未置換）フェニルアセチル、ル、（置換又は未置換）フ
ェノキシアセチル又は置換又は未置換の５−アミノ−５
−カルボキシペンタノイル基などである。さらに、R¹，
R²が、一体となって形成されるジメチルアミノメチレン
基、（置換又は未置換）ベンジリデン基なども一般式
〔Ｉ〕のアミノ基の保護基として包含する。但し、R¹，
R²の保護基の意味に、α−オキシイミノアミノチアゾー
ルアセチル基などの通常ペニシリンおよびセファロスポ
リンの分野で、アミノ基の保護基としない基は包含しな
い。

R³は水素原子、塩生成カチオン又はカルボン酸の保護基
である。カルボン酸の保護基としては、アルキル基、低
級アルコキシメチル基、低級アルキルチオメチル基、低
級アルカノイルオキシメチル基、低級アルコキシカルボ
ニルオキシアルキル基、（２−オキソ−1,3−ジオキソ
レン−４−イル）メチル基、アラルキル基、アリール
基、シリル基等の従来ペニシリンおよびセファロスポリ
ン系化合物で通常に使用されているのが挙げられる。R⁴
は水素原子、ハロゲン原子又は炭素数（１〜30）低級ア
ルキル基である。ハロゲン原子としては、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。低級ア
ルキル基としてはメチル基、エチル基、ブチル基等が挙
げられる。ここで本発明で用いる「低級」なる語は、特
にことわらない限り、炭素１〜６個を意味する。

本発明の化合物は、次の方法により製造することができ
る。

一般式一般式〔II〕で示されるリン−イリドに式〔III〕で示
されるアルデヒドを作用させる。一般式〔II〕のリン−
イリドは、J.Antibiotics,38,1738（1985）記載の方法
で調製できる。反応は通常、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、水また
はこれらの混合溶媒中で行われる。反応温度は特に限定
しないが、室温付近が望ましい。

一般式〔Ｉ〕でR¹，R²の両者が水素原子である化合物は
保護基R¹，R²の脱保護によって形成される。この脱保護
の反応は、加水分解、還元、ルイス酸を用いる反応によ
って達成される。酸による加水分解の方法は一般的な方
法の一つであり、例えばアルコキシカルボニル基、ホル
ミル基、トリチル基などの脱離に適用される。また使用
される酸としては、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、塩酸、硫酸などの有機および無機の酸
である。反応は無溶媒又は水、親水性有機溶媒もしくは
混合溶媒の存在下、いずれでも行なうことができる。ト
リフルオロ酢酸を用いる場合はアニソールの存在下に反
応を行っても良い。その他、一般式〔Ｉ〕の保護基、
R¹，R²の脱離には化合物〔Ｉ〕にイミノハロゲン化剤、
次いでイミノエーテル化剤を作用させ、必要なら生じた
化合物を加水分解し付することにより保護基を除去する
ことができる。さらに、一般式〔Ｉ〕でR³が水素原子の
化合物は、カルボン酸の保護基R³の脱離によって形成さ
れる。カルボン酸の保護基の脱離反応は、加水分解、還
元など慣用される任意の方法を適用できる。酸を用いる
加水分解は一般的方法の一つであり、例えばシリル基、
ｔ−ブトキシ基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニル
メチル基などの脱離に適用される。

逆に一般式〔Ｉ〕でR³が水素原子の化合物から所望のエ
ステルを得る方法は公知の慣用される方法、例えばカル
ボン酸の金属塩とピバロイルオキシメチルハライドなど
相当するアルキルハライドなどを溶媒中で反応させる方
法で達成できる。

以上の保護基の脱離およびエステルの反応温度は特に限
定されず、反応は通常冷却下もしくは室温で行なわれ
る。

以上の方法で得られる本発明の一般式〔Ｉ〕で示される
β−ラクタム誘導体は、セフェム核７位のアミノ基にお
いて、修飾鎖となるカルボン酸と改めて縮合することに
より、所望なら保護基の脱離などを経由して、抗菌活性
を有するセファロスポリン誘導体に変換することができ
る。（以下参考例参照）。

参考例１ギ酸（4.3g,0.093mol）と無水酢酸（9.4g,0.093mol）を
混合し、50℃で１時間攪拌した。７−アミノ−３−クロ
ロメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（10g.0.01
9mol）を乾燥THF（30ml）に懸濁し、トリエチルアミン
（1.87g,0.019mol）を滴下し、溶解した。氷冷したあ
と、ギ酸−無水酢酸混液を室温まで冷却し、残渣に酢酸
エチル（250ml）と少量の飽和炭酸水素ナトリウムを加
え溶解した。有機層を分液した。水層をさらに酢酸エチ
ルで抽出した。合した有機層を乾燥、濾過、濃縮し、残
渣をヘキサンで洗浄し、結晶として、３−クロロメチル
−７−ホルミルアミノ−３−セフエム−４−カルボン酸
ｐ−メトキシベンジル（7g）を得た。¹ H−NMR（DMSO₄-d₆）δ3.67（q_AB,J＝18Hz,2H）,3.78
（s,3H）,4.55（bs,2H）,5.22（d,J＝2Hz,1H）,5.27
（s,2H）,5.87（dd,J＝4Hz,J＝8Hz,1H）,6.97（d,J＝9H
z,2H）,8.16（s,1H）,9.10（d,J＝8Hz,1H）．上記３位クロロメチル体（7.8g,0.018mol）をDMF（20m
l）に溶解した。ヨウ化ナトリウム（2.7g,0.018mol）と
トリフェニルホスフィン（7.1g,0.027mol）を加え、溶
解し、室温で２日間攪拌した。イソプロピルエーテル
（400ml）とイソプロピルアルコール（400ml）の混液に
注いだ。析出物を濾別し、ヨウ化７−ホルミルアミノ−
４−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）−３−
セフエム−３−イルメチル〕トリフェニルホスホニウム
（6.6g）を得た。¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ3.64（q_AB,J＝18Hz,2H）,3.80
（s,3H）,4.76（q_AB,J＝16Hz,2H）,5.14（s,2H）,5.33
（dd,J＝4Hz,J＝8Hz,1H）,6.94（d,J＝9Hz,2H）,7.24
（d,J＝10Hz,2H）,7.87（s,5H）,8.18（s,1H）,9.17
（d,J＝8Hz,1H）．上記ホスホニウム塩（0.5g,0.67mol）を塩化メチレン
（5ml）に溶解した。１規定水酸化ナトリウム溶液（0.7
5ml）を加え室温で15分間攪拌した。有機層を塩化ナト
リウム水溶液で、水層が、中性になるまで洗浄したあ
と、乾燥、濃縮し、残留析出物をヘキサンで洗浄し、７
−ホルミルアミノ−３−トリフエニルホスホラニリデン
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジル（0.32g）を得た。¹ Ｈ−NMR（DMSO−d₆）δ3.2〜3.6（m,2H）,3.77（s,3
H）,5.07（s,2H）,5.13（d,J＝4Hz,1H）,5.23（dd,J＝4
Hz,J＝8Hz,1H）,5.48（d,J＝22.5Hz,1H）,6.92（d,J＝1
0Hz,2H）,7.53（d,J＝10Hz,2H）,7.77（s,15H）,8.13
（s,1H）,8.81（d,J＝Hz,1H）． IR（KBr）3250,3050,2950,1760,1680,1620,1510,1480,1
440,1390,1300,1240,1220,1170,1100,1036,1010,1000,8
90,820,750,720,690,520,500cm^-1．実施例１ヨウ化７−ホルミルアミノ−４−（４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル）−３−セフエム−３−イルメチ
ル〕トリフェニルホスホニウム（4.5g,5.9mol）を原料
とし、参考例１の方法で調製した粗製７−ホルミルアミ
ノ−３−トリフェニルホスホラニリデンメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（3g）を
塩化メチレン（20ml）に溶解し、４−ホルミル−1,2,3
−チアジアゾール（1g,8.8mmol）を加えた。室温で終夜
攪拌し、減圧下溶媒を留去後シリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、７−ホルミルアミノ−３−
〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾール−４−イル）
ビニル〕−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジル（0.6g）を黄色粉末固型物として得た。¹ H−NMR（DMSO−d₆）δ3.68（q_AB,J＝18Hz,2H）,3.78
（s,2H）,5.03（s,2H）,5.27（d,J＝5Hz,1H）,5.86（d
d,J＝9Hz,J＝5Hz,1H）,6.72（d,J＝12Hz,1H）,6.92（d,
J＝9Hz,2H）,6.97（d,J＝12Hz,1H）,7.28（d,J＝9Hz,2
H）,8.18（s,1H）,9.04（s,1H）,9.13（d,J＝9Hz,1
H）．上記エステル（0.6g,1.3mmol）をメタノール（10ml）に
溶解した。濃塩酸（0.1ml）を加え、室温で２時間攪拌
した。溶媒を留去後、残渣に少量の水を加え、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え、pH8〜９に調製した。酢
酸エチルを加えて溶解し、有機層を分液した。有機層と
乾燥、溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、黄色粉末固型物とし、７−アミノ
−３−〔（Ｚ）２−（1,2,3−チアジアゾール−４−イ
ル）ビニル〕−３−セフエム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジル（0.21g）を得た。¹ Ｈ−NMR（DMSO−d₆）δ−3.68（q_ABＪ＝18Hz,2H）,3.7
7（s,2H）,5.03（s,2H）,5.16（d,J＝5Hz,1H）,6.68
（d,J＝12Hz,1H）,6.93（d,J＝9Hz,2H）,6.96（d,J＝12
Hz,1H）,7.28（d,J＝9Hz,2H）,9.03（s,1H）．実施例２７−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（10g,20
mmol）とヨウ化ナトリウム（3.3g,22mmol）のDMF（50m
l）溶液にトリフェニルホスフィン（5.8g,22mmol）を加
え、室温で２時間攪拌した。反応液はイソプロピルアル
コール−ジイソプロピルエーテル（1:1,2000ml）中に加
えた。析出物は濾取した後、減圧で乾燥し、白色の結晶
化合物を得た。この化合物を塩化メチレン（30ml）に溶
かした後、４−ホルミル−1,2,3−チアジアゾール（2.7
g,24mmol）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30
ml）を加え、室温で18時間攪拌した。反応液は分液した
後、塩化メチレン層を水洗した。硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去し残留物を得た。カラムクロマトグラ
フィーで精製し白色の粉末状物質として７−フェニルア
セトアミド−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾ
ール−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ｐ−メトキシベンジル（7.6g,収率70％）を得た。¹ Ｈ−NMR（δ，CDCl₃）;3.48（d,J＝18Hz,1H）,3.73
（d,J＝18Hz,1H）、3.77（s,3H）,5.05（d,J＝5Hz,2
H）,5.25（d,J＝5Hz,1H）,5.79（dd,J＝5Hz,J＝8Hz,1
H）,6.70（d,J＝12Hz,1H）,6.92（d,J＝9Hz,2H）,6.98
（d,J＝12Hz,1H）,7.40（d,J＝9Hz,2H）,7.42（s,5H）,
9.03（s,1H）,9.17（d,J＝8Hz,1H）． IR（KBr）;3300,3050,2970,1770,1665,1620,1540,1520,
1380,1360,1300,1250,1180,1100,1030,980,825,700,540
cm^-1．実施例３塩化メチレン（70ml）に五塩化リン（8.12g,39mmol）を
加え、５℃に冷却した。ピリジン（10.39g,130mmol）を
加え、１時間攪拌した。この反応液に７−フェニルアセ
トアミド−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾー
ル−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン
酸ｐ−メトキシベンジル（7.27g,13mmol）を加え、５℃
で４時間攪拌した。反応液は−30℃に冷却し、脱水メタ
ノール（53ml）を加え、１時間攪拌した。反応液は−10
℃に戻し水（10ml）を加え、10分間攪拌した。反応液に
飽和炭酸水素ナトリウムを加え、pH4とした後、減圧下
溶媒を留去した。残留物は酢酸エチルで抽出後、水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し残留物
をカラムクロマトグラフィーで精製し薄黄色粉末物質と
して７−アミノ−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジ
アゾール−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジル（3.9g,収率70％）を得
た。

実施例４７−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（12.8g,24mmo
l）のDMF（32ml）溶液にトリフェニルホスフィン（6.9
g,26.4mmol）とヨウ化ナトリウム（3.96g,26.4mmol）を
加え、室温で３時間攪拌した。反応液は酢酸エチル（50
0ml）中に加えた。析出物を濾取した後、乾燥し、白色
の結晶化合物（21.56g）を得た。この化合物（17.72g）
を塩化メチレン（30ml）に溶解した後、５−ホルミル−
４−メチル−1,2,3−チアジアゾール（2.49g,19.4mmo
l）を加え、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30m
l）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液は分液し、
塩化メチレン層を水洗した。硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去した後残留物をカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、７−フェニルアセトアミド−３−〔２−
（４−メチル−1,2,3−チアジアゾール−５−イル）ビ
ニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
の３位二重結合異性体（E/Z＝1/3.5,5.69g,収率47％）
を得た。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃,E及びＺ異性体の1:3.5混合物）δ2.50
及び2.56（s,3H）,3.20（ABq,J＝18Hz,2H）,3.60（s,2
H）,4.96及び5.03（d,J＝4.5Hz,1H）,5.89（d,d,J＝4.5
Hz,J＝9Hz,1H）,6.33（d,J＝12Hz,1H）,6.53（d,J＝12H
z,1H）,6.76（s,1H）,7.13〜7.26（m,15H）． IR（KBr）3300,3050,1790,1730,1680,1530,1380,1220,1
180,1090,1005,740,700cm^-1．実施例５五塩化リン（5.83g,28mmol）を塩化メチレン（50ml）懸
濁液とし、ピリジン（7.39g,93mmol）を５〜10℃にて加
え、40分間攪拌を続けた。これに７−フェニルアセトア
ミド−３−〔２−（４−メチル−1,2,3−チアジアゾー
ル−５−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル（E/Z＝1/3.5,5.69g,9.36mmol）を５
℃で一度に加え、混合物を同温度で３時間攪拌した。反
応混合物にメタノール（38ml）を−50℃で徐々に加え、
−50〜−30℃で１時間攪拌した。水（7ml）を−10℃に
て加え、反応温度を０℃とした後、10分間攪拌した。反
応液は飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH6とした後、塩
化メチレンで抽出した。水洗後、塩化メチレン層は硫酸
マグネシムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物に酢
酸エチルを加えた。析出物を濾過した後、酢酸エチルで
洗浄し７−アミノ−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチル−
1,2,3−チアジアゾール−５−イル）ビニル〕−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（2.06g,収率45
％）を得た。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃-d₆DMSO）δ2.50（s,3H）,2.80（bs,2
H）,3.46（ABq,J＝18Hz,2H）,4.89（d,J＝3Hz,1H）,5.1
0（d,J＝3Hz,1H）,6.36（d,J＝12Hz,1H）,6.59（d,J＝1
2Hz,1H）,6.76（s,1H）,7.17〜7.26（m,10H）． IR（KBr）3425,2960,1765,1720,1600,1390,1370,1290,1
220,1100,1005,760,700cm^-1．参考例２−（１）（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸（1.58g,2.35mmo
l）をTHF−塩化メチレン（20ml-10ml）の混合溶媒に溶
かし、５℃に冷却した。この反応液にHOBT（0.32g,2.4m
mol）を加え、次いでDCC（0.50g,2.4mmol）を加え、同
温度で２時間攪拌した。反応液は濾過した後、濾液に７
−アミノ−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチル−1,2,3−
チアジアゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリル（0.98g,2.0mmol）を加
え、５℃で22時間攪拌した。反応液は濃縮した後、濃縮
物をカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色粉末状化
合物として７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチル−1,2,3
−チアジアゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリルを（1.38g,収率60.5
％）で得た。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）δ,2.50（s,3H）,3.10（ABq,J＝18H
z,2H）,5.13（d,J＝4.5Hz,1H）,6.16（d,d,J＝4.5Hz,J
＝9Hz,1H）,6.39（s,1H）,6.43（d,J＝12Hz,1H）,6.80
（s,1H）,7.10〜7.40（m,40H）． IR（KBr）3400,3075,3025,1790,1730,1530,1500,1440,1
220,960,750,700cm^-1．参考例２−（２）７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセトアミ
ド〕−３−〔（Ｚ）−２−（４−メチル−1,2,3−チア
ジアゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−
カルボン酸ベンズヒドリル（1.38g,1.2mmol）にギ酸（1
4ml）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に濃塩酸
（0.11ml）を加え室温で１時間攪拌した。反応液は減圧
で濃縮した後、残留物をエーテルで洗浄し黄色粉末物を
得た。このものは炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、
HP-20カラムクロマトグラフィーで精製し、７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−
２−（４−メチル−1,2,3−チアジアゾール−５−イ
ル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム（79mg）を得た。¹ Ｈ−NMR（D₂）δ2.55（s,3H）,3.39（ABq,J＝18Hz,2
H）,5.36（d,J＝5Hz,1H）,5.84（d,J＝5Hz,1H）,6.57
（d,J＝11Hz,1H）,6.61（d,J＝11Hz,1H）,6.91（s,1
H）． IR（KBr）3425,1765,1665,1600,1540,1390,1360cm^-1．実施例６７−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（40g,75mmol）
のDMF（100ml）溶液にトリフェニルホスフィン（21.7g,
83mmol）とヨウ化ナトリウム（12.4g,83mmol）を加え、
室温で2.5時間攪拌した。反応液は酢酸エチル中に加
え、析出物を濾取した。析出物は酢酸エチルで洗浄後乾
燥し、白色の結晶化合物を（74.62g）得た。この化合物
（29.3g,33mmol）を塩化メチレン（70ml）に溶解し、４
−ホルミル−５−メチル−1,2,3−チアジアゾール（4.2
3g,33mmol）を加え、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液（49.5ml）を加え、室温で１時間10分攪拌した。反
応液は分液し、塩化メチレン層を水洗した。硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去し残留物を得た。カラムク
ロマトグラフィーで精製し、７−フェニルアセトアミド
−３−〔２−（５−メチル−1,2,3−チアジアゾール−
４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルの３位二重結合異性体（E/Z＝1/2.3,6.21
g,収率45％）。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃,E及びＺ異性体の1:2.3混合物）δ2.50
及び2.55（s,3H）,3.57（ABq,J＝18Hz,1H）,3.73（s,2
H）,5.18（d,J＝4.5Hz,1H）,5.90（d,d,J＝4.5Hz,J＝9H
z,1H）,6.45（d,J＝12Hz,1H）,6.92（s,1H）,7.05（d,J
＝12Hz,1H）,7.28〜7.60（m,15H）． IR（KBr）3300,1780,1725,1670,1530,1500,1370,1310,1
295,1240,1215,1175,1085,1005,755,740,700cm^-1．実施例７五塩化リン（4.23g,20.3mmol）を塩化メチレン（38ml）
懸濁液としピリジン（5.35g,67.7mmol）を５〜10℃にて
加え、１時間攪拌した。これに７−フェニルアセトアミ
ド−３−〔２−（５−メチル−1,2,3−チアジアゾール
−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリル（E/Z＝1/2.3,4.12g,6.8mmol）を５℃で
一度に加え、混合物を同温度で２時間攪拌した。反応液
は−78℃に冷却後、メタノール（28ml）を加えた後、反
応温度を−30℃に戻し１時間攪拌した。さらに反応温度
を−10℃に戻した後、水（5ml）を加え、20分間攪拌し
た。反応液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7とし
た後、塩化メチレンで抽出した。水洗後、塩化メチレン
層は硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、
残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、７−アミ
ノ−３−〔（Ｚ）−２−（５−メチル−1,2,3−チアジ
アゾール−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル（1.5g,収率45％）を得た。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）δ1.75（s,2H）,2.31（s,3H）,3.52
（d,J＝16Hz,2H）,4.80（d,J＝4.5Hz,1H）,5.10（d,J＝
4.5Hz,1H）,6.38（d,J＝12Hz,1H）,6.85（d,J＝12Hz,1
H）,6.93（s,1H）,7.10〜7.60（m,10H）． IR（KBr）3415,1765,1720,1365,1240,1215,1170,1080,7
40,695cm^-1．参考例３−（１）（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸（1.17g,1.7mmo
l）をTHF（15ml）に溶かし、５℃に冷却した。この反応
液にHOBT（0.27g,1.9mmol）を加え、次いでDCC（0.36g,
1.7mmol）を加え、同温度で２時間攪拌した。反応液は
濾過した後、濾液に７−アミノ−３−〔（Ｚ）−２−
（５−メチル−1,2,3−チアジアゾール−４−イル）ビ
ニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（0.85g,1.7mmol）を加え、５℃で２日間攪拌した。反
応液は濃縮した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー
で精製し、黄色粉末状化合物として７−〔（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ト
リチルオキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−２
−（５−メチル−1,2,3−チアジアゾール−４−イル）
ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルを（1.17g,収率59％）得た。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）δ2.43（s,3H）,3.41（ABq,J＝18Hz,
2H）,5.22（d,J＝4.5Hz,1H）,6.12（d,d,J＝4.5Hz,J＝9
Hz,1H）,6.42（d,J＝12Hz,1H）,6.82（d,J＝12Hz,1H）,
6.89（s,1H）,7.15〜7.50（m,40H）．参考例３−（２）７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕
−３−〔（Ｚ）−２−（５−メチル−1,2,3−チアジア
ゾール−４−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル（0.5g,0.4mmol）にギ酸（5ml）
を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に濃塩酸（40μ
ｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液は減圧で濃
縮した後、残留物をエーテルで洗浄し粉末状物を得た。
このものは炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、HP−20
カラムクロマトグラフィーで精製し７−〔（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシ
イミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−２−（５−メチ
ル−1,2,3−チアジアゾール−４−イル）ビニル〕−３
−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（0.13g）を得
た。¹ Ｈ−NMR（（D₂O）δ2.46（s,3H）,3.27（ABq,J＝17Hz,
2H）,5.17（d,J＝4.5Hz,1H）,5.71（d,J＝4.5Hz,1H）,
6.52（d,J＝12Hz,1H）,6.65（d,J＝12Hz,1H）,6.80（s,
1H）． IR（KBr）3400,1760,1665,1610,1535,1390,1355cm^-1．参考例３−（３）７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾール−４−イル）
ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
（0.20g,0.39mmol）をDMF（2ml）に溶かし、ピバリン酸
ヨードメチル（0.19g,0.8mmol）を氷冷下に加えた。反
応液は氷冷下で15分攪拌した後、水（30ml）を加え、酢
酸エチル（30ml）で抽出した。有機層は水洗後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。

溶媒を留去した後、残渣をジエチルエーテル中で粉砕
し、７−〔（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｚ）
−２−（1,2,3−チアジアゾール−４−イル）ビニル〕
−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチ
ル（0.08g）を得た。¹ HNMR（CDCL₃）δ1.18（s,9H）,3.42と3.62（ABq,J＝18
Hz,2H）,5.21（d,J＝5Hz,1H）,5.45（bs,2H）,5.80（d,
J＝5Hz,1H）,5.91（d,J＝5Hz,1H）,5.98（d,d,J＝5Hz,J
＝9Hz,1H）,6.00（d,J＝12Hz,1H）,6.84（d,J＝12Hz,1
H）,7.14（s,1H）,8.40（s,1H）,11.06（bs,1H）． IR（KBr）3330,2980,1780,1750,1710,1660,1520,1360,1
220,1120,980,800cm^-1．実施例８７−ホルミルアミノ−３−トリフェニルホスホラニリデ
ンメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジル（2.8g,4.5mmol）の塩化メチレン（42ml）溶液
に５−ホルミル−1,2,3−チアジアゾール（0.47g,4.1mm
ol）を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液は減圧で
濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、７
−ホルミルアミノ−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チア
ジアゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−
カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（0.37g,収率20％）を
得た。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）δ3.25（ABq,J＝18Hz,2H）,3.70（s,
3H）,5.07（s,2H）,5.13（d,J＝5Hz,1H）,5.97（d,d,J
＝5Hz,J＝10Hz）,6.50（d,J＝12Hz,1H）,6.76（d,J＝12
Hz,1H）,6.79（d,J＝10Hz,2H）,7.21（d,J＝10Hz,2H）,
8.29（s,1H）,8.50（s,1H）,8.81（d,J＝10Hz,1H）．上記エステル（1.35g,2.9mmol）をメタノール（25ml）
に溶かし濃塩酸（0.25ml）を加え、氷冷下で６時間そし
て室温で１時間攪拌した。反応液は減圧で濃縮した後、
残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、塩化メチレ
ンで抽出した。水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製
し、７−アミノ−３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジ
アゾール−５−イル）ビニル〕−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−メトキシベンジル（0.58g,収率45％）を得
た。¹ Ｈ−NMR（DMSO-d₆）δ3.74（s,3H）,4.97（s,2H）,5.0
0（d,J＝5Hz,1H）,5.26（d,J＝5Hz,1H）,6.50（d,J＝12
Hz,1H）,6.76（d,J＝12Hz,1H）,6.82（d,J＝10Hz,2H）,
7.13（d,J＝10Hz,2H）,8.84（s,1H）．参考例４７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕
−３−〔（トリフェニルホスホラニリデン）メチル〕−
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル〔特開
昭62-491〕（3.1g,2.9mmol）を酢酸エチルに溶かし、５
−ホルミル−1,2,3−チアジアゾール（0.35g,3.1mmol）
を加え、室温て2.5時間攪拌した。反応液は減圧で濃縮
した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、７
−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド〕−
３−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾール−５−イ
ル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル（0.67g,収率26％）を得た。¹ Ｈ−NMR（CDCl₃）δ3.44（m,2H）,5.04（d,J＝5Hz,1
H）,6.05（d,d,J＝5Hz,J＝9Hz,1H）,6.48（s,1H）,6.91
（s,1H）,6.94（d,J＝12Hz,1H）,7.1〜7.7（m,41H）,8.
33（s,1H）．上記エステル（0.67g,0.74mmol）にギ酸（8.5ml）を加
え、室温で１時間攪拌した後、反応液に濃塩酸（0.75m
l）を加え室温で４時間攪拌した。反応液は減圧下で濃
縮した後、残渣に炭酸水素ナトリウムを加え、pH7.4に
調製した後、溶液をHP-20カラムクロマトグラフィーで
精製し、７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（Ｚ）−２−（1,2,3−チアジアゾール−５−イ
ル）ビニル〕−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム（14mg）を得た。¹ Ｈ−NMR（D₂O）δ3.27（d,J＝18Hz,1H）,3.55（d,J＝1
8Hz,1H）,5.38（d,J＝5Hz,1H）,5.85（d,J＝5Hz,1H）,
6.58（d,J＝11Hz,1H）,6.77（d,J＝11Hz,1H）,6.90（s,
1H）,8.67（s,1H）．

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔一般式中、R¹、R²は水素原子、又はアミノ基の保護基
であり、R³は水素原子、塩生成カチオン又はカルボン酸
の保護基、R⁴は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキ
ル基である。〕で表わされるβ−ラクタム誘導体または
その塩類。