JPH01308285A

JPH01308285A - β−ラクタム誘導体

Info

Publication number: JPH01308285A
Application number: JP63209433A
Authority: JP
Inventors: Takeo Kobori; 武夫小堀; Daiei Tsunemoto; 常本　大英
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1988-03-30
Filing date: 1988-08-25
Publication date: 1989-12-12
Anticipated expiration: 2010-06-07
Also published as: JPH0753736B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕〔一般式中、Ｒ１、Ｒ１は水素原子、又はアミノ基の保
護基であり、Ｒ３は水素原子、塩生成カチオン又はカル
ボン酸の保護基、Ｒ４は水素原子、）＼ロゲン原子又は
低級アルキル基である。〕で表わされるβ−ラクタム誘
導体またはその塩類に関するものである。一般式（１）
の化合物は新規物質であり、７位アミノ基部位が適切な
カルボン酸と縮合させることにより、抗菌活性を有する
β−ラクタム系セフェム誘導体に変換可能な有用中間体
である。

〔従来の技術〕

従来、セフェム系β−ラクタム剤の有用合成中量体とし
ては、セフェム核で３位アセトキシメチル体、各種の３
位複素環チオメチル体、３位無置換の水素型誘導体〔以
上、Ｓ、　Ｍ　ｉ　ｔ　ｓ　ｕ　ｈ’ａ　ｓ’ｈ　ｌ’
。

β−Ｌａｃｔａｍ　　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ。

Ｒ５９（１９８１））、３位無置換ビニル体（Ｊ、Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、３９，１０１（１９８６））など
が知られている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、新規なセファロスポリン系抗生物質の探
索を目的とし、それらの原料となるセファロスポラン酸
の新しい３位修飾体について検討し、前記一般式〔Ｉ〕
で表わされる、ビニル基のβ位にチアジアゾール基が置
換した、本発明の新規β−ラクタム誘導体がセフェム系
β−ラクタム剤の有用合成中間体であることを見い出し
、本発明を完成した。

〔問題を解決するための手段〕

前記一般式（１）で表わされる化合物は、セフェム核３
位にチアジアゾール置換ビニル基を有する。この置換基
には幾何異性に基ずく　（Ｅ）および（Ｚ’）異性体が
あるが、本発明はこれら（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体又
はそれらの混合物を包含する。

本発明化合物は（１）の塩類としては塩基および酸付加
塩があり、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアル
カリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、などのア
ルカリ土類金属塩、有機塩基との塩類、例えばエチルア
ミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩などの有機アミン塩、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸
塩、硝酸　。

塩、燐酸塩などの無機酸付加塩、ギ酸塩、酢酸塩、酒石
酸塩、メタンスルホン酸塩、ヘンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩などの有機カルボン酸またはス
ルホン酸付加塩などが含まれる。

一般式〔Ｉ〕のＲ１，Ｒ２は水素原子、又はアミノ基の
保護基であり、アミノ基の保護基としては、第３級ブト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル
、クロロアセチル、トリチル、アルキルシリル、（置換
又は未置換）フェニルアセチル、ル、（置換又は未置換
）フェノキシアセチル又は置換又は未置換の５−アミノ
−５−カルボキシペンタノイル基などである。さらに、
Ｒ１，Ｒ２が、一体となって形成されるジメチルアミノ
メチレン基、（置換又は未置換）ベンジリデン基なども
一般式（１）のアミノ基の保護基として包含する。

但し、Ｒ１，Ｒ１の保護基の意味に、α−オキシイミ、
ノアミノチアゾールアセチル基などの通常ペニシリンお
よびセファロスポリンの分野で、アミノ基の保護基とし
ない基は包含しない。

Ｒ３は水素原子、塩生成カチオン又はカルボン酸の保護
基１である。カルボン酸の保護基としては、アルキル基
、低級アルコキシメチル基、低級アルキルチオメチル基
、低級アルカノイルオキシメチル基、低級アルコキシカ
ルボニルオキシアルキル基、（２−オキソ−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メチル基、アラルキル基、アリ
ール基、シリル基等の従来ペニシリンおよびセファロス
ポリン系化合物で通常に使用されているのが挙げられる
。Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子又は炭素数（１〜３０
）低級アルキル基である。ハロゲン原子としては、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる
。低級アルキル基としてはメチル基、エチル基、ブチル
基等が挙げられる。

ここで本発明で用いる「低級」なる語は、特にことわら
ない限り、□炭素１−６個を意味する。

本発明の化合物は、次の方法により製造するこ一般式一般式（ＩＩ）で示されるリン−イリドに式（Ｉ［［］
で示されるアルデヒドを作用させる。一般式（ＩＩ）の
リン−イリドは、Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ。

■、１７３８　（１９８５）記載の方法で潤製で弓抽ｌ
−ｍ−チー「４了Ｉ川−５−＝＝（−＝１−９−７＝Ｏ
二丼手玉反応は通常、テ１−ラヒドロフラン、ジオキサ
ン、塩化メチレン　ジメチルホルムアミド、水またはこ
れらの混合溶媒中で行われる。反応温度は特に限定しな
いが、室温付近が望ましい。

一般式〔■〕でＲ１，ＲＺの両者が水素原子である化合
物は保護基Ｒ１，ＲＺの脱保護によって形成される。こ
の脱保護の反応は、加水分解、還元、ルイス酸を用いる
反応によって達成される。酸による加水分解の方法は一
般的な方法の一つであり、例えばアルコキシカルボニル
基、ホルミル基、トリチル基などの脱離に適用される。

また使用される酸としては、ギ酸、トリフルオロ酢酸、
Ｉ）−）ルエンスルホン酸、塩酸、硫酸などの有機およ
び無機の酸である。反応は無溶媒又は水、親水性有機溶
媒もしくは混合溶媒の存在下、いずれでも行なうことが
できる。トリフルオロ酢酸を用いる場合はアニソールの
存在下に反応を行っても良い。

その他、一般弐［）の保護基、Ｒ１，Ｒｍの脱離には、
化合物ＣＩ）にイミノハロゲン化剤、次いでイミノエー
テル化剤を作用させ、必要なら生した化合物を加水分解
し付することにより保護基を除去することができる。さ
らに、一般式（１）でＲ３が水素原子の化合物は、カル
ボン酸の保護基Ｒ３の脱離によって形成される。カルボ
ン酸の保護基の脱離反応は、加水分解、還元など慣用さ
れる任意の方法を適用できる。酸を用いる加水分解は一
般的方法の一つであり、例えばシリル基、ｔ−ブトキシ
基、ｐ−メトキシヘンシル基、ジフェニルメチル基など
の脱離に適用される。

逆に一般式（１）でＲ３が水素原子の化合物から所望の
エステルを得る方法は公知の慣用される方法、例えばカ
ルボン酸の金属塩とピバロイルオキシメチルハライドな
ど相当するアルキルハライドなどを溶媒中で反応させる
方法で達成できる。

以上の保護基の脱離およびエステルの反応温度は特に限
定されず、反応は通常冷却下もしくは室温で行なわれる
。

以上の方法で得られる本発明の一般式（１）で示される
β−ラクタム誘導体は、セフェム核７位のアミノ基に於
いて、修飾鎖となるカルボン酸と改めて縮合することに
より、所望なら保護基の脱離などを経由して、抗菌活性
を有するセフプロスポリン誘導体に変換することができ
る。（以下参考側参照）。

参考例１ギ酸（４”、３ｇ．０．０９　３ｍｏ　１）と無水酢酸
（９，４ｇ、０．０９３ｍｏ　ｌ）を混合し、５０℃で
１時間攪拌した。７−アミノ−３−クロロメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシヘンシルエステ
ル　ｐ−）ルエンスルホン酸塩（１０ｇ、０．０１　！
１ｍｏ　Ｉ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍ　ｌ　）に懸濁し、
トリエチルアミン（１，８７ｇ。

０．０１−９　ｍ　ｏ　＋、　）を滴下し、溶解した。

氷冷したあと、ギ酸−無水酢酸混液を室温まで冷却し、
残渣に酢酸エチル（２５０ｍｌ）と少量の飽和炭酸水素
ナトリウムを加え溶解した。有機層を分液した。水層を
さらに酢酸エチルで抽出した。合した有機層を乾燥、濾
過、濃縮し、残渣をヘキサンで洗浄し、結晶として、３
−クロロメチル−７−ホルミルアミノ−３−セフェム−
４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（７ｇ）　ヲ得り
。

’Ｈ−，ＮＭＲ（０ＭＳＯ４−ｄ６）　　δ　３．６７
（ｑＡ、、Ｊ＝１８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ
）、４．５５　（ｂｓ、、２Ｈ）。

５．２２　　（ｄ、　　Ｊ＝２Ｈｚ、　　ＩＨ）、　　
５．２７（ｓ、　　２Ｈ）、　　５．８７　　（ｄｄ、
　　Ｊ＝４Ｈｚ。

Ｊ＝８Ｈｚ、　　ＩＨ）、　　６．４１７　　（ｄ、　
　Ｊ＝９Ｈｚ、　　２Ｈ）、　　８．１６　　（ｓ、　
　ＬＨ）、　　９．１０（ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ、　　Ｉ
Ｈ）。

上記３位クロロメチル体（７８ｇ、０．０］、８ｍｏ　
Ｉ）をＤＭＦ　（２０ｍｌ）に溶解した。ヨウ化ナトリ
ウム（２，７ｇ、０．０１８ｍｏ　ｌ）とトリフ　！　
：　７Ｌ／ホスフイン（７，１ｇ、０．０２７ｍｏ　＋
）を加え、溶解し、室温で２日間攪拌した。イソプロピ
ルエーテル（４００ｍｌ）とイソプロピルアルコール（
４００ｍｌ）の混液に注いだ。析出物を濾別し、ヨウ化
７−ホルミルアミノ−４−（４−メトキシヘンシルオキ
シカルボニル）−３−セフェム−３−イルメチル〕　ト
リフェニルホスホニウム（６，６ｇ）を得た。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｂ　）δ　３．
６４（ｑＡＢ、Ｊ＝１８Ｈ２，２Ｈ）、３．８０（ｓ、
　　３Ｈ）、　　４．７６　　（ｑＡＩｌ、　　Ｊ＝１
６Ｈ２゜２Ｈ）、　　５．１４　　（ｓ、、２Ｈ）、、
５．３３（ｄ、ｄ、　　Ｊ＝４Ｈｚ、　　Ｊ＝８Ｈｚ、
　　ＬＨ）。

６．９４　　（ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ、　　２Ｈ）、、７
．２４（ｄ、　　　Ｊ＝１０Ｈｚ、　　　２　　夏（）
　　、　　　１．□８１（ｓ、　　５Ｈ）、　　８．１
８　　（ｓ、　　ＬＨ）＋’　　９．１７（ｄ、　　Ｊ
＝８Ｈｚ、　　ＬＨ）。

上記ホスホニウム塩（０，５ｇ、０．６７ｍｏ　ｌ）を
塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解した。１規定水酸化ナト
リウム溶液（０，７５ｍ１）を加え室温で１５分間攪拌
した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で、水層が、中性
になるまで洗浄したあと、乾燥、濃縮し、残留析出物を
ヘキサンで洗浄し、７−ホルミルアミノ−３−トリフェ
ニルホスホラニリデンメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ｐ−メトキシヘンシル（０，３２ｇ）を得た。

ＬＨ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６３．２〜３．６（ｍ
、２Ｈ）、３．１７　（ｓ、３Ｈ）、５．０７（ｓ、　
　２Ｈ）、　５．１３　　（ｄ、　　Ｊ−４Ｈｚ。

ＬＨ）、　　５．２３　　（ｄｄ、　　Ｊ＝４Ｈｚ、　
　Ｊ＝８Ｈ２，ＩＨ）、　　５．４８　　（ｄ、　　Ｊ
＝２．２．５Ｈｚ。

ＬＨ）、　　６．９２　　（ｄ、　　Ｊ　＝１０１（ｚ
、　　２Ｈ）。

７．５３　　（ｄ、、　　Ｊ＝１０Ｈｚ、　　２Ｈ）、
　　７．７７（ｓ、１５Ｈ）、　　８．１３　　（ｓ、
　　ＩＨ）。

８．８１　　（ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ、　　ＬＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　　３２５０．　３０５０．　２９５
０゜１？６０．　１６８０．　１６２０．　１５１０゜
１４８０、、　１４４０．　１３９０．　１３００゜１
２４０、　１２２０．　１１７０．　１１００゜１０３
６、　１０１０．　１０００．　８９０゜８２０、　７
５０．　７２０．　６９０．　５２０゜実施例１ヨウ化７−ホルミルアミノ−４−（４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル）−３−セフェム−３−イルメチル
〕　トリフェニルホスホニウム（４，５ｇ。

５．９ｍｏｌ）を原料とし、参考例１の方法で調製した
粗製７−ホルミルアミノ−３−トリフェニルホスホラニ
リデンメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジル（３ｇ）を塩化メチレン（２０ｍ　ｌ）に
溶解し、４−ホルミル−１゜２．３−チアジアゾール（
１ｇ、８．８ｍｒｎｏ　＋）を加えた。室温で終夜攪拌
し、減圧上溶媒を留去後シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、７−ホルミルアミノ−３−（（Ｚ）−
２−（１’。

２．３−チアジアゾール−４−イル）ビニルクー３−セ
フェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシヘンシル（０，６
ｇ）を黄色粉末固型物として得た。

’　ＨＮＭＲ（Ｉ）Ｍ　Ｓ　Ｏ’　ｄ　ａ）　６３．６
８　（ｑＡＢ。

Ｊ−１８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８　（ｓ、２Ｈ）。

５．０３　（ｓ、２Ｈ）、５，２７　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
’。

ＩＨ）、５．８６　（ｄｄ、Ｊ−９Ｈｚ、Ｊ＝５Ｈ２，
ＬＨ）、６．７２　（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ。

ＩＨ）、６．９２　（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ；　　２Ｈ）。

６．９７　（ｄ、Ｊ−１２Ｈｚ、ＬＨ）、７．２８（ｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８　（ｓ。

Ｉ　Ｈ）、９．０４　（ｓ、ＬＨ）、９．１３　（ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ、、ＬＨ）。

上記エステル（０，６ｇ、１．３ｍｍｏ　ｌ）をメタノ
ール（１０ｍｌ）に溶解した。濃塩酸（０，１ｍ　ｌ　
）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣
に少量の水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、ｐＨ８〜９に調製した。酢酸エチルを加えて溶解し
、有機層を分液した。有機層と乾燥、溶媒留去し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄
色粉末固型物とし、７−アミノ−３−（（Ｚ）２−　（
１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ビニルクー３
−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（０
，２１ｇ）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ○−ｄａ）　　δ　３．６８　　
（ＱＡＩＩＪ＝１８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７　　（ｓ、
２Ｈ）。

５．０３　　（ｓ、２Ｈ）、５．１６　　（ｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ。

ＬＨ）、６．６８　　（ｄ、Ｊ＝１２Ｈ２，ＬＨ＞。

６．９３　　（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ
、Ｊ＝１２Ｈｚ、ＩＨ）、７．２８　　（ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、９．０３　　（ｓ、ＩＨ）。

実施例２７−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−３−Ｌ
！フエムー４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（，１
（Ｉｇ、　　２０　ｍ、ｍ　ｏ　１　）とヨウ化ナトリ
ウム（３，，３ｇ、２２ｍｍｏ　＋）のＤＭＦ（，４５
９ｍ　ｌ　）　溶Ｗ、にトリフェニルホスフィン（５，
８！。

２２ｍ−ｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。、反
応樫はインプロピルアルコール−ジイソプロビルエーテ
ル（１：　１．２０００ｍ１）中に加えた。

析出物は濾取した後、減圧で乾燥し、白色の結晶化合物
を得た。この化合物を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶か
した後、４−ホルミル−１，２，３−チアゾール（２，
７ｇ、２４ｍｍｏ　Ｉ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（３０ｍｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した
。反応液は分液した後、塩化メチレン層を水洗した。硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し残留物を得た。

カラムクロマトグラフィーで精製し白色の粉末状物質と
して７−フェニルアセトアミド−３−（（Ｚ）−２−（
１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ビニル〕−３
−セフェムー４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（７
，６ｇ、収率７０％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ１，）ｉ３．４８（ｄ、Ｊ＝
１８Ｈｚ、ＬＨ＞、３．７３　　（ｄ。

Ｊ＝１８Ｈｚ、ＩＨ）、３．７７　（ｓ、３Ｈ）。

５．０５　（ｄ、Ｊ−５Ｈｚ、２Ｈ）、５．２５（ｄ、
Ｊ−５Ｈｚ、］Ｈ）、５．７９　（ｄｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ）、６．７０（ｄ、　　
Ｊ＝１　２Ｈｚ、　　ＩＨ）、　　６．９２　　（ｄ。

Ｊ−９Ｈｚ、　　２Ｈ）、　　６．９８　　（ｄ、　　
Ｊ＝１２Ｈｚ、　　ＬＨ）、　　７．４０　　（ｄ、　
　Ｊ＝９Ｈｚ。

２Ｈ）、　　７．４２　　（ｓ、　　５Ｈ）、　　９．
０３　　（ｓ。

ＩＨ）、　　９．１７　　（ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ、　　
ＩＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　；３３００．　３０５０゜２９７０
、　１７７０．　１６６５．　１６２０゜１５４０、　
１５２０．　１３８０．　１３６０゜１３００、　１２
５０．　１１８０．　１１００゜１０３０、　９８０．
　８２５．　７００゜５　４０ｃｍ−’。

実施例３一２０＝塩化メチレン（７０ｍｌ）に五塩化リン（８，１２ｇ、
３９ｍｍｏｌ）を加え、５℃に冷却した。ピリジン（１
０，３９ｇ＋　　１３０ｍｍｏ　Ｉ）を加え、１時間攪
拌した。この反応液に７−フェニルアセトアミド−３−
（（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イ
ル）ビニル〕−３−セフェムー４−カルボン酸ｐ−メト
キシベンジル（７，２７ｇ、１３ｍｍｏ　１）を加え、
５°Ｃで４時間攪拌した。反応液は一３０℃に冷却し、
脱水メタノール（５３ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。

反応液は一１０℃に戻し水（１’０ｍ１）を加え、１０
分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え
、ｐＨ４とした後、減圧上溶媒を留去した。残留物は酢
酸エチルで抽出後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し残留物をカラムクロマトグラフィーで
精製し薄黄色物末物質として７−アミノ−３−〔（Ｚ）
−２−（１゜２．３−チアジアゾール−４−イル）ビニ
ル〕−３−セフェムー４−カルボン酸ｐ−メトキシベン
ジル（３；９ｇ、収・率７０％）を得た。

実施例４７−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（１２，８ｇ、
　２４ｍｍｏ　＋）のＤＭＦ（３２ｍｌ）溶液にトリフ
ェニルホスフィン（６，９ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）とヨ
ウ化ナトリウム（３，９６ｇ。

２６．４ｍｍｏ＋）を加え、室温で３時間撹拌した。

反応液は酢酸エチル（５００ｍｌ）中に加えた。

析出物を濾取した後、乾燥し、白色の結晶化合物（２１
，５６ｇ）を得た。この化合物（１７，７２ｇ）を塩化
メチレン（３０ｍｌ）に溶解した後、５−ホルミル−４
−メチル−１，２，３−チアジアゾール（２，４９ｇ、
１９．４ｍｍｏ　１）を加え、さらに飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌し
た。反応液は分液し、塩化メチレン層を水洗した。硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した後残留物をカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、７−フェニルアセトア
ミド−３−（２−（４−メチル−１，２，３−チアジア
ゾール−５−イル）ビニルクー３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリルの３位二重結合異性体（Ｅ／Ｚ＝
１／３．５．５．６９ｇ、収率４７％）を得た。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３、Ｅ及び２異性体の１
：３．５混合物）δ２，５０及び２．５６（ｓ、３Ｈ）
、３．２０　（ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６
０　（ｓ、２Ｈ）。

４．９６及び５．０３　（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ。

ＩＨ）、５．８９　（ｄ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ。

Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）、６．３３　（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、
ＬＨ）、６．５３　（ｄ、Ｊ＝１　２Ｈｚ、　　ＩＨ）
、　　６．７６　　（ｓ、　　ＩＨ）。

７．１３−７．２６　　（ｍ、　　１５Ｈ）　　、Ｉ　
Ｒ（ＫＢ　ｒ）　　３３００．　３０５０゜１７９０、
　１７３０．　１６８０．　１５３０゜１３８０、　１
２２０．　１１．８０．　１０９０゜１００５、　７４
０．　７０（ｌｅｎｄ−’。

実施例５五塩化リン（５，８３ｇ、　　２８　ｍｍ　ｏ　１　）
を塩化メチレン＜５０ｍ　ｌ）懸濁液とし、ピリジン（
７，３９’ｇ、９３ｍｍｏ　ｌ）を５〜１０℃にて加え
、４０分間攪拌を続けた。これに７−フェニルアセトア
ミド−１−（２−（４−メチル−１，２゜３−チアジア
ゾール−５−イル）ビニルクー３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル（Ｅ／Ｚ＝１／３．５，５．６９
ｇ、９．３６ｍｍｏ　Ｉ）を５℃で一度に加え、混合物
を同温度で３時間攪拌した。反応混合物にメタノール（
３８ｍｌ）を−５０℃で徐々に加え、−５０〜−３０℃
で１時間攪拌した。水（７ｍｌ）を−１０℃にて加え、
反応温度を０℃とした後、１０分間攪拌した。反応液は
飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨ６とした後、塩化メ
チレンで抽出した。水洗後、塩化メチレン層は硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物に酢酸
エチルを加えた。析出物を濾過した後、酢酸エチルで洗
浄し７−アミノ□−３−（（Ｚ）−２−（４−メチル−
１，２，３−チアジアゾール−５−イル）ビニルクー３
−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（２，０６
ｇ。

収率４５％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、−ｄ６ＤＭＳＯ）６２．５
０　　（ｓ、　　３Ｈ）、　　２．８０　　（ｂｓ。

２Ｈ）、　　３．４６　　（ＡＢｑ、　　Ｊ−１８Ｈｚ
。

２Ｈ）’、　　４’、８９　　（ｄ、　　Ｊ＝３Ｈｚ、
　　ＩＨ）。

５．１０　　（ｄ、１＝３Ｈｚ、　　ＩＨ）、　　６．
３６（ｄ、　　Ｊ−１２Ｈｚ、　　１’Ｈ）、　　６．
５９（ｄ、　　Ｊ＝１２Ｈｚ、　　ＩＨ）、　　６．７
６（ｓ、”Ｉ　Ｈ）、　　７．１７〜７．２６　　（ｍ
。

１０Ｈ）。

ＴＲ（ＫＢｒ）　　３４２５．　２９６０゜１７６５、
　１７２０．　１６００．　１３９０゜１３７’０．１
２９０．１２２０，１１００゜参考例２−（１，１（Ｚ）−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−トリチルオキシイミノ酢酸（１，５８’ｇ、
２．３５ｍｍｏ　１）をＴＨＦ−塩化メチレン（２０ｍ
ｌ−１０ｍｌ）の混合溶媒に熔かし、５℃に冷却した。

この反応液にＨＯＢ　Ｔ（０，３２ｇ、２．４ｍｍｏ　
＋）を加え、次いでＤＣＣ（０，５０ｇ、’２．４ｍｍ
ｏ　＋）を加え、同温度で２時間攪拌した。反応液は濾
過した後、濾液に７−アミノ−３−（（Ｚ）−１−（４
−メチル−１゜２．３−チアジアゾール−５−イル）ビ
ニル〕−３−セフェムー４−カルボン酸ヘンズヒドリル
（０，９８ｇ、２．０ｍｍｏ　Ｉ）を加え、５℃で２２
時間゛攪拌した。反応液は濃縮した後、濃縮物をカラム
クロマトグラフィーで精製し、黄色粉末状化合物として
７−　Ｃ（Ｚ）−２−（’２−’）ジチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２’−トリチルオキシイミノアセト
アミド）　−３’−（（Ｚ）　−’２−（４−メチル−
１，’２．３−チアジアゾールー５−イル）ビニル〕−
３−セフェムー４−カルボン酸ベンズヒドリルを（１，
３８ｇ、収率６０．５％′）で得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１１）　　δ、２．５０　　（Ｓ
、”３’Ｈ）、３．１０　　（ＡＢＱ’、’Ｊ＝１８Ｈ
ｚ。

２Ｈ）、’５．１３　　（ｄ、’Ｊ−４，５Ｈｚ。

Ｉ　Ｈ）　、　　６’、１６”　（ｄ、’ｄ　＋”　Ｊ
−４，５Ｈｚ’。

Ｊ＝９Ｈｚ、ＬＨ）、６’、３９　　（ｓ”、’Ｉ　Ｈ
”）。

６．４３　　（ｄ、Ｊ＝１２Ｈ２，１’Ｍ）。

６．８０　　（ｓ、　　ＩＨ）、　　７．１０〜７．４
０（ｍ、４０Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢ　ｒ）　　３４００．　３０７５゜３０’２
５．　１７９０．　１７３０．　１５３０゜１５００、
’１’４４０．　１２２０．　９６０゜７５０、　７０
’Ｏｃｍ−’。

参考例２−（２１７−（（Ｚ）’−２−’　（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−）リチルオキシイミノ−アセト
アミド）−３−（（Ｚ）　−１−（４−メチル−１，２
，３−チアジアゾール−５−イル）ビニルシー３−セフ
ェム−４−カル本ン酸ベンズヒドリル（１，３８ｇ＋　
　１．２ｍｍｏ　］）にギ酸（１４ｍｌ）を加え、室温
で１時間攪拌した。反応液に濃塩酸（Ｑ、１．１ｍ１）
を加え室温で１時間攪拌した。反応液は減圧で濃縮した
後、残留物をエーテルで洗浄し黄色粉末物を得た。この
ものは炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液に溶解し、ＨＰ−
２０カラムクロマトグラフイーで精製し、７−（（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒド
ロキシイミノアセトアミド）−３−Ｃ（Ｚ）−２−（４
−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−イル）ビ
ニルシー３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（７
９■）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　　δ２．５５　　（ｓ、３Ｈ
）。

３．３９　　（ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ、２Ｈ）。

５．３６　　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１．Ｈ）、５．８４３
ｌ− （ｄ、　　Ｊ＝５Ｈ２，ＬＨ）、　　６：、５７　　（
ｄ。

Ｊ＝１　１Ｈｚ、　　ＬＨ）、　　６．６１　　（ｄ。

Ｊ−１１Ｈｚ、　　ＬＨ）、　　６．９１　　（ｓ。

ＩＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　３４２５．　１７６５゜１６ｉｓ、
１６．’００，１５４０．１３９０゜１　３６０ｃｍ−
’。

実施例６ツーフェニルアセトアミド−３−クロロメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（４０ｇ＋　７
５ｍｍｏ　１）のＤＭＦ（１００ｍ　ｌ）溶液にトリフ
ェニルホスフィン（２１，７ｇ。

８３ｍｍｏｌ）とコラ化ナトリウム（１２，４ｇ。

８３ｍｍｏ、ｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。

反応液は酢酸エチル中に加え、析出物を濾取した。

析出物は酢酸エチルで洗浄後乾燥し、白色の結晶化合物
を（７４，６２ｇ）得た。この化合物（２９，３ｇ、３
３ｒｈｍ６１）を塩化メチレン（７０ｍｌ）に溶解し、
４−ホルミル−５−メチル−１，’２．．．３−チアジ
ゾール（４，２３１，’３３ｒｎｍｏｔ）を加え、さら
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４９，５ｍ１）を加
え、室温で１時間１０分攪拌した。反応液は分液し、塩
化メチレン層を水洗した。硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去し残留物を得た。カラムクロマトグラフィー
で精製し、７−フェニルアセトアミド−３−（２−（５
−メチルニ１．２，３−チアジアソ゛−ルー４−イル）
ビニル〕−３−セフェムー４−カルボン酸ベンズヒドリ
ルの３位二重結合異性体（Ｅ／Ｚ＝１／２．３，６．２
１ｇ、収率４５％）。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌａ、Ｅ及び２異性体の１：２．３
混合物）δ２．５０及び２．５５（ｓ、　　３Ｈ）、　
　３．５７　　（ＡＢｑ、Ｊ−１８Ｈｚ、　　ＩＨ）、
　　３．７３　　（ｓ、２Ｈ）。

５．１８　　（ｄ、　　Ｊ−４，５Ｈｚ、　　ＩＨ）。

５．９０　　（、ｄ、　　ｄ、　　Ｊ＝４．５Ｈｚ、　
　Ｊ＝９Ｈ２，ＬＨ）、　　６．４５　　（ｄ、　　Ｊ
＝１２Ｈｚ、、　Ｌ　Ｈ）　　、　　６．９２　　（ｓ
’、　　Ｌ　Ｈ）　　’。

７、（１５（ｄ、　　Ｊ　＝　１２　Ｈｚ、　　Ｉ　Ｈ
）　　。

７．２８〜７．６０　　（ｍ、　　１５Ｈ）。

ｊＲ（Ｋ、Ｂ、ｒ）’３３０（１，，１７８０，１７２
５゜１６７０’、　　１５３０．　１５００．　１３７
０゜１３１０、　１２９５．　１２４０．　１２１５゜
１１？５．　１０８５．　１００５．　７５５゜７’４
０，７００ｃｍ−重。

実施例７Ｍｅ五塩化リン（４，２３ｇ、２０．３ｍｍｏ　Ｉ）を塩化
メチレン（３８ｍｌ）懸濁液とじピリジン（５，３５ｇ
、６７．７ｍｍｏ　Ｉ）を５〜１０℃にて加え、１時間
攪拌した。これに７−フェニルアセトアミド−３−（２
−（５−メチル−１，２，３−チアジアゾール−４−イ
ル）ビニル〕−３−セフェムー４−カルポジ酸ベンズヒ
ドリル（Ｅ／　Ｚ＝　１／　２．３．　４．１２　ｇ、　　６
．８ｍｍｏ　　１　）を５℃で一度に加え、混合物を同
温度で２時間攪拌した。反応液は一７８℃に冷却後、メ
タノール（２８ｍｌ）を加えた後、反応温度を一３０℃
に戻し１時間攪拌した。さらに反応温度を一１０℃に戻
した後、水（５ｍｌ）を加え、２０分間攪拌した。反応
液は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７とした後、
塩化メチレンで抽出した。水洗後、塩化メチレン層は硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残留物
をカラムクロマトグラフィーで精製し、７−アミノ−３
’−（（Ｚ）　−２−（５−メチル−１，２，３−チア
ジアゾール−４−イル）ビニル〕−３−セフェムー４−
カルボン酸ベンズヒドリル（１，５ｇ、収率４５％）を
得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩＨ）　　６１．７５　　（ｓ。

２Ｈ）、２．３１　　（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ
＝１６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈ２，
ＩＨ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、ＩＨ）、６．
３８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、ＩＨ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝
１２Ｈｚ、ＩＨ）、６．９３＝３６＝（ｓ、　　Ｉ　Ｈ）、　　７．１０〜７．６０　　（ｍ
。

１０Ｈ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　３４１５．　１７６５゜１７２０、
　１３６５．　１２４０．　１２１５゜１１７０、　１
０８０．　７４０．　６９５ｃａ＋−’。

参考例３−（１）（Ｚ）−２−（１−）リチルアミノチアゾールー４−イ
ル）−２−）リチルオキシイミノ酢酸（１，１７ｇ、１
．７ｍｍｏ　りをＴＨＦ　（１５ｍｌ）に溶かし、５℃
に冷却した。この反応液にＨＯＢＴ（０，２７ｇ、１．
９ｍｍｏ　＋）を加え、次いでＤＣＣ（０，３６ｇ、１
．７ｍｒｎｏｌ）を加え、同温度で２時間攪拌した。反
応液は濾過した後、濾液に７−アミノ−３−［（Ｚ）−
２−（５−メチル−１゜２．３−チアジアゾール−４−
イル）ビニル〕−３−セフェムー４−カルボン酸ヘンズ
ヒドリル（０，８５ｇ、１．７ｍｍｏ　ｌ）を加え、５
℃で２日間攪拌した。反応液は濃縮した後、濃縮物をカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、黄色粉末状化合物と
して７−、（（Ｚ）−２−（２−１−リチルアミノチア
ゾールー４−イル）−２−）リチルオキシイミノアセト
アミド）−３−［ＣＺ）−２−’＜５−メチル−１，２
，３−チアジアゾール−４−イル）ビニル〕−３−セフ
ェムー４−カルボン酸ベンズヒドリルを（１，１７ｇ、
収率５９％）得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ２．４３　（ｓ。

、３Ｈ）、３．４１　　（ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ。

２Ｈ）、　　５．２２　　（ｄ、　　Ｊ＝４．５Ｈｚ。

ＩＨ）、　　６．１２　　（ｄ、　　ｄ、　　Ｊ＝４．
５Ｈｚ。

Ｊ＝９Ｈｚ、　　ＩＨ）、　　６．４２　　（ｄ、　　
Ｊ＝１２Ｈ２，ＩＨ）、　　６．８２　　（ｄ、　　Ｊ
＝１２Ｈ２，ＩＨ）、　　６．８９　　（ｓ、　　ＩＨ
）。

７．１５〜７．５０　　（ｍ、　　４０Ｈ）。

７−　（（Ｚ）−２−（２−）ジチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトアミド
）−３７（（Ｚ）−２−（５−メチルー１．　２．　３
−チアジアゾール−４−イル）ビニル〕−３−セフェム
ー４−カルボン酸ベンズヒドリル（０，５ｇ、０．４ｍ
ｍｏｌ）にギ酸（５ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌し
た。反応液に濃塩酸（４０μｌ）を加え、室温で１時間
攪拌した。反応液は減圧で濃縮した後、残留物をエーテ
ルで洗浄し粉末状物を得た。このものは炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に溶解し、ＨＰ−２０カラムクロマトグラフ
イーで精製し７＝　（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド
）−３−（（Ｚ）−，２−（５−メチル−１，２，３−
チアジアゾール−４−イル）ビニル〕−３−セフェムー
４−カルボン酸ナトリウム（０，１３ｇ）を得た。

’ＨＮＭＲ（（ＤＺＯ）　δ２．４６　（ｓ、３Ｈ）。

３．２７　（ＡＢｑ、　　Ｊ＝ｔ　７Ｈｚ、２Ｈ）。

５．１Ｔ　　（ｄ、　　Ｊ　＝　４．５Ｈｚ、　　Ｉ　
Ｈ）。

５．７１　　（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、ＩＨ）。

＝４０− ６．５２　　（ｄ、’Ｊ＝１２Ｈｚ’、ＩＨ）。

６．６５　　（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、ＬＨ）。

６．８０　　（ｓ、　　ＬＨ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，１７６０゜１６６５．１６１０，１５３５．．１３９０゜１３５５
０−１゜参考例３−＋３１７−　（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（（
Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）
ビニルクー３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（
０，２０ｇ＋　　０．３９ｍｍｏ　１）をＤＭＦ　（２
ｍｌ）に溶かし、ピバリン酸コードメチル（０，１９ｇ
、０．８ｍｍｏ　１）を水冷下に加えた。反応液は水冷
下で１５分攪拌した後、水（３０ｍ　ｌ　）を加え、酢
酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。有機層は水洗後、硫
酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を留去した後、残渣をジエチルエーテル中で粉砕し
、７−　（（Ｚ）−２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミド〕−３−（（Ｚ）
−２＝（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）ビニ
ル〕−３−セフェムー４−カルボン酸ピバロイルオキシ
メチル（０，０８ｇ）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩｍ）　δＬ、、１Ｂ　　（ｓ。

９Ｈ）、３．４２と３．６２（ＡＢｑ、Ｊ＝１’８Ｈｚ
、２Ｈ）、５．２１　　（ｄ’、Ｊ＝５Ｈｚ、　　ＩＨ
）、　　５．４５　　（ｂｓ、　　２Ｈ）。

５．８０　　（ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ、　　ＩＨ）、　　
５．９１（ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ、　　ＬＨ）、　　５．
９８　　（ｄ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、’−Ｊ＝！ＪＨｚ、ＩＨ）。

６、’、０’０”（ｄ、　　Ｊ＝１２Ｈｚ、　　ＩＨ）
。

６．８４　　（ｄ、−Ｊ＝１２Ｈｚ、’ＩＨ）’。

７．１４　　（ｓ、　　ＩＨ）、　　８．４０　　（ｓ
、　　ＩＨ）。

１　１；０６　　（ｂ　ｓ、　　ｉ　Ｈ）　　。

ＩＲ（ＫＢｒ）　　３３３０．　２９８０゜１７Ｂ０．
　１７５０．　１７１０．　１６６０゜１５２０、　１
３６０．　１２２０．　１１２０゜９　Ｂ　０．　８０
０ｃｎ−’。

４３一実施例８７−ホルミルアミノ−３−トリフェニルホスホラニリデ
ンメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシ
ベンジル（２，８ｇ、４．５ｍｍｏ　＋）の塩化メチレ
ン（４２ｍｌ）溶液に５−ホルミル−１，２，３−チア
ジアゾール（，０，４７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、
室温で１゜５時間攪拌した。反応液は減圧で濃縮し、残
渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、７−ホルミル
アミノ−３−（（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾ
ール−４−イル）ビニルシー３−セフェム−４−カルボ
ン酸ｐ−メトキシベンジル（０，３７ｇ、　ｌ［１２０
％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１１）　６３．２５　（ＡＢｑ。

Ｊ　＝　１８　Ｈｚ、　　２’Ｈ）　、　　３’、７０
　（ｓ。

３Ｈ）、５．０７　　（ｓ、２Ｈ）、５．１３（ｄ、ｊ
＝５Ｈｚ、’　Ｌ　Ｈ’）＋’　５．９７　（ｄ。

ｄ、　　Ｊ　＝　５　Ｈｚ’、　　Ｊ’＝　１０　Ｈ’
ｚ）、　６．５０（ｄ、Ｊ＝’１２Ｈｚ、１’）ｔ’）
−、’、’６．７６（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、ＬＨ）、６．
７’９（ｄ、Ｊ＝１０＃ｚ、２Ｈ）、７ｔ２１（ｄ、Ｊ
＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、８．２９（ｓ、ＩＨ）、８．５０
　　（ｓ、ＩＨ）。

８．８１　　（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｉｆ−１）。

上記エステル（１，３５ｇ、２．９ｍｍｏ　１）をメタ
ノール（２５ｍｌ）に溶かし濃塩酸（０’、２５　ｍ　
ｌ）を加え、水冷下で６時間そして室温で１時間攪拌し
た。反応液は減圧で濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。水洗後
、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製
し、７−アミノ−３−（（Ｚ）−１−（１゜２．３−チ
アジアゾール−４−イル）ビニルシー３−セフェム−４
−カルボン酸ｐ−メトキシベンジル（０，５８ｇ、収率
４５％）を得た。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｂ　）δ３．７
４　（ｓ。

３Ｈ）、４．９７　（ｓ、２Ｈ）、５．００（ｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ、ＩＨ）、５．２６　（ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）、６．５０’（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、
ＬＨ）、６．７６　（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、ＩＨ）、６．
８２　（ｄ、Ｊ−１０Ｈｚ。

２Ｈ）、７．１３　（４，Ｊ＝１０Ｈｚ。

２Ｈ）、８．８４　（ｓ、ＩＨ）。

参考例４７−　Ｃ（Ｚ）−＝２−　（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−トリチルオキシイミノアセトア
ミド）−３−〔（１−リフェニルホスホラニリデン）メ
チルツー３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ル〔特開昭６２−４９１）（３，１ｇ、２．９ｍｍｏ　
Ｉ）を酢酸エチルニ溶カシ、５−ホルミル−１，２，３
−チアジアゾール（０，３５ｇ、３．１ｍｍｏ　Ｉ）を
加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液は減圧で濃縮
した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、７
−（（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−）リチルオキシイミノアセトアミド）　
−３−Ｃ（Ｚ）−２−（１，２，３−チアジアゾール−
５−イル）ビニルシー３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル（０，６７ｇ、収率２６％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６３．４４　（ｍ。

２Ｈ）、５．０４　（ｄ、Ｊ＝５Ｈ２，ＩＨ）。

６．０５　　（’ｄ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　　Ｊ’＝９Ｈ
ｚ。

ＩＨ）、６．４８　　（ｓ、ＩＨ）、６．９１（ｓ、Ｉ
Ｈ）、６．９４　（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、ＬＨ）、７．１
〜７．７　（ｍ、４１Ｈ）。

８．３３　　（ｓ、ＩＨ）。

上記エステル（０，６７ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）にギ酸
（８，５ｍ１）を加え、室温で１時間攪拌した後、反応
液に濃塩酸（０，７５ｍ１）を加え室温で４時間攪拌し
た。反応液は減圧下で濃縮した後、’　　　　　−４８
− 残渣に炭酸水素ナトリウムを加え、ｐＨ７，４に調整し
た後、溶液をＨＰ−２０カラムクロマトグラフイーで精
製し、’ｌ−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド）−３
−（（Ｚ）−２−（１，２゜３−チアジアゾール−５−
イル）ビニルクー３−セフェム−４−カルボン酸ナトリ
ウム（１４■）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）　　６３．２７　　（ｄ、Ｊ＝
１８Ｈｚ、ＩＨ）、３．５５　　（ｄ、Ｊ＝１８Ｈ２，
ＩＨ）、５．３８　　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＬＨ）、５．
８５　　（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＬＨ）、６．５８　　（ｄ
、Ｊ＝１１Ｈｚ、ＩＨ）、６．７７　　（ｄ、Ｊ＝１１
Ｈｚ、ＩＨ）、６．９０　　（ｓ、ＩＨ）。

８．６７　　（ｓ、ＩＨ）。

手続補正書（自発）平成元年　６月１６　　日特許庁長官　吉　１）文　毅　殿１、事件の表示昭和６３年特許願第２０９４３３号２、発明の名称 β−ラクタム誘導体３、補正をする者事件との関係　　　　　特許出願人トウキョウト　チ　ョ　ダ　フマル　　ウチ　　チョウ
メ　　ハン　　Ｊつ住　所　東京都千代田区丸の内１丁
目４番５号４、補正の対象明細書あ「発明の詳細な説明」の欄５、補正の内容（］）本願明細書第１２頁第６行の１１８　ｇＪを’７
．８ｇ」に訂正する。

（２）同第１５頁第３行の構造式に訂正する。

（３）同第１９頁第３行の１チアゾール」を「チアジア
ゾール」に訂正する。

（４）同第２５頁第９行の構造式％式％に訂正する。

（５）同第３３頁第９行の１チアジゾール」をｒチアジ
アゾール」に訂正する。

（６）同第４４頁最下行から第２行及び第４６頁第３行
の１４−イル」を「５−イル」に訂正する。

以上

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔一般式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２は水素原子、又はアミノ基
の保護基であり、Ｒ＾３は水素原子、塩生成カチオン又
はカルボン酸の保護基、Ｒ＾４は水素原子、ハロゲン原
子又は低級アルキル基である。〕で表わされるβ−ラク
タム誘導体またはその塩類。