JPH075455B2 - 酸に敏感な有用な薬剤を送給放出し得る投与用製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、新規かつ独特な投与用製剤に関するものであ
る。この投与用製剤は内壁、外壁および室からなり、こ
の室の中に有用な薬剤が存在するが、この薬剤は溶液中
で５未満のpH値を示すものである。この製剤を患者に投
与すると、有用な薬剤が連続的にこの投与用製剤から放
出され、この送給放出期間の終期に、生体内の薬剤適用
部位に存在するアルカリ性の液が投与用製剤中に入り、
内壁の構造的一体性を改変し、そのために投与用製剤が
崩壊し、前記適用部位からの投与用製剤の排出が促進さ
れるのである。

発明の背景 古代から医薬分野では、制御された条件下に有用な医薬
を投与するための投与用製剤の開発に関する研究が行わ
れていた。投与用製剤に関する最初の文献は、大体西暦
紀元前1552年頃のエーベル、パピルスである。エーベ
ル、パピルス（Eber Papyrus）には、坐薬、ちつ用ペツ
サリー、軟膏、経口投与用丸剤の如き種々の投与用製剤
が記載されている。それから約2500年間は投与用製剤分
野に著しい発展はなかつたが、其後にアラビアの外科医
ラーゼス（Rhazes）（西暦863−925年）は被覆丸剤を発
明した。そしてそれから約１世紀後に、ペルシヤのアビ
センナ（Avicenna）は、患者への医薬受容性の向上およ
び医薬の効果の向上のために、金または銀で丸剤を被覆
することを提案した。また、この時代に作られたアラビ
ア語の書籍にアルーザーラウイ（Al-Zahrawi）によつて
錠剤の製法が記載されている。すなわちこの書籍には、
２つの整合性部材からなる錠剤成形用金型の中空部に薬
剤を入れて圧することによつて錠剤を調製することが記
載されている。医薬投与用製剤の技術分野ではそれから
約800年間は顕著な進歩はなく、1833年になつてモテス
（Mothes）が医薬投与用軟質ゼラチンカプセルを発明し
た。その15年後である1848年に、マードツク（Murdoc
k）が２片からなる硬質ゼラチンカプセルを発明した。1
860年頃に、丸剤をトルーバルサムで被覆する技術が推
奨され始めた。1884年にウナ（Unna）は、腸溶性被覆で
あるケラチン被覆を施した丸剤を開発した。

徐放性の投与用製剤の価値はリポウスキー（Lipowski）
によつて認められ、すなわち彼は1938年に、薬剤を生体
内に一定速度で徐々に送給放出するのが好ましいと述べ
た。リポウスキーの最初の特許は、被覆の厚みを種々変
えて作つた複数の小さい医薬含有丸剤からなる経口投与
用製剤に関するものであつて、これを患者に投与して医
薬を体内に一定の速度で徐々に放出することの目的とす
るものである。1952年にブリーテ（Blythe）は、pHとは
無関係に体内に所定の速度で長時間にわたつて放出し得
る複数の小型被覆ペレツトの使用を提案した。ブリーテ
は１個のカプセル中に放出遅延用被覆の厚みを種々変え
ることも提案している。

投与用製剤の分野における其後の進歩は、セーウエス
（Theeuwes）およびヒグチ（Higuchi）による浸透圧を
利用した投与用製剤の発明によつてもたらされた。この
独特な浸透圧利用製剤の１つの具体例は経口投与用のも
のであつて、これは錠剤の形をしており、そして少なく
とも１つの薬剤送給放出用の門口すなわち出口を有す
る。この送給放出用の通路は前もつて形成でき、あるい
は投与用製剤の服用後に体内で孔隙形成用部材（pore f
ormer）を溶出させることによつて形成できる。この最
初の経口投与用製剤は、単位時間当り所定量の医薬を、
制御された送給速度で胃腸管全体に送給放出し得るもの
である。この経口投与用の浸透圧利用製剤は長時間を要
して胃腸管全体を通過する間、その物理、化学的一体性
を確実に保ち得るものである。

上記の浸透圧利用型の投与用製剤は、医薬投与技術分野
において多大の貢献をなすものである。しかしながら現
在では、投与期間の終期において生体内の適用部位、主
として胃腸管から当該投与用製剤を排出させるためにこ
の製剤の物理、化学的一体性を失う型の投与用製剤の開
発が望まれている。換言すれば、一体的構造を失う投与
用製剤、すなわち、医薬放出後に空になつた投与用製剤
が胃腸管の中でそのままの形で存在するのを避けるため
に圧潰および／または自己崩壊し得る投与用製剤の開発
が現在望まれている。

発明の目的 したがつて本発明の第１番目の目的は、従来の技術では
みたされなかつた非常に重要な当業界の上記所望要件を
充分にみたす新規かつ有用な投与用製剤を提供すること
である。

本発明の別の目的は、実質的に全量の医薬を投与用製剤
から送給放出した後に投与用製剤が崩壊し、胃腸管から
容易に排出できるように構成された新規な投与用製剤を
提供することである。

本発明のさらに別の目的は、浸透圧利用製剤としての形
態、寸法および構造を有するものとして製造でき、有用
な医薬を胃腸管に制御条件下に連続的に送給放出でき、
送給放出期間の終期にその構造的一休性を失い、胃腸管
から容易に排出できる投与用製剤を提供することであ
る。

本発明のさらに別の目的は、送給放出期間の終期に崩壊
する室（“内室”とも称する）を有し、これによつて、
生体内の適用部位からの投与用製剤の蠕動排出を促進す
るように構成されたことを特徴とする、制御条件下に一
定時間放出し得る機能を有する投与用製剤を提供するこ
とである。

本発明のさらに別の目的は、制御条件下に持久的に胃腸
管に医薬を送給放出することによつて医薬の血中濃度を
所定の一定値に保つ機能を有し、腸のアルカリ性環境の
影響下にその構造が変化し、腸の蠕動によつて腸からの
排出が促進されるように構成された投与用製剤を提供す
ることである。

本発明のさらに別の目的は、浸透圧利用経口投与用製剤
の形に作られ、制御された速度で実質的に全量の医薬を
胃や腸に送給放出でき、医薬を胃や腸に送給放出してい
る間はその物理、化学的一体性を保ち、腸内への送給放
出期間の経過後にその物理、化学的一体性を失い、比較
的経済的に製造でき、医師に信頼され得る投与用製剤で
あり、しかも実用に適し、患者が使用し易い投与用製剤
を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、制御された速度で医薬を胃
や腸に送給放出でき、次いで、腸の生物学的環境に応答
して生体から容易に排出され得る構造を有する経口投与
用の浸透圧利用製剤を提供することである。

本発明における他の種々の目的、構造および効果は、以
下の記載を添付図面および特許請求の範囲の記載と共に
参照することによつて、当業者には一層明らかになるで
あろう。添付図面は本発明の投与用製剤の正確な縮尺の
図面ではなく、その構成を判り易く図示した略式説明図
である。

明細書および添付図面において、同一部材は同一参照番
号で示されている。さらに、本明細書中の前記の諸文節
に使用された用語は、以下の文節においても、同じ意味
で使用されている。

図面に示された具体例の説明 添付図面は本発明の投与用製剤の具体例を示したもので
あるが、本発明は決してこの具体例のみに限定されるも
のではない。第１図に記載の投与用製剤20は、壁部22を
含む本体部21を有し、この壁部22は内室（第１図には示
されていない）を形成し包囲する。投与用製剤20はさら
に、少なくとも１つの出口構成手段23を有するが、これ
は、投与用製剤20の内部と、製剤の生体内適用部位の外
部環境との間の連通手段である。

第２図は、第１図記載の投与用製剤20の内部構造を示す
図面であつて、この投与用製剤20は前記の如く本体部2
1、壁部22および出口構成手段23を有する。壁部22は外
壁24および内壁25からなり、そして壁部22は内室26を包
囲し画定する。しかして壁部22は上記の如く外壁24およ
び内壁25からなる複合壁であつて、壁部22の少なくとも
一部または全部は、生体内ま適用部位の環境中に存在す
る外液を透過し得る組成物からなる。外壁24は不活性重
合体組成物からなり、そして、投与用製剤20の作用時間
中該製剤の物理、化学的一体生を保つ。用語“物理、化
学的一体性”は、投与用製剤の作用期間中、外壁24がそ
の構造を失わず、かつ変化しないことを意味する、外壁
24を構成する材料の代表的な例には、オスモ重合体（os
mosis polymers）（オスモ重合体とは、半透性の外壁を
通して浸透圧勾配を生ぜしめる重合体を意味する）や逆
オスモ重合体として知られている選択的半透性重合体が
あげられる。この重合体組成物はセルロースエステル、
セルロースエーテル、セルロースエステル‐エーテルを
含有するものであり得る。セルロースエステルとして
は、例えば、セルロースアセテートなどのセルロースア
シレート；セルロースジアセテートなどのセルロースジ
アシレート；セルローストリアセテートなどのセルロー
ストリアシレート等が挙げられる。別の半透性重合体組
成物はセルロースアセテートエチルカルバメート、セル
ロースアセテートメチルカルバメート、セルロースアセ
テートサクシネート、セルロースアセテートジメチルア
ミノアセテート、セルロースアセテートクロルアセテー
ト、セルロースジパルメート、セルロースジオクタノエ
ート、セルロースアセテートバレレート、セルロースプ
ロピオネートサクシネート等を包含する。本発明の好ま
しい具体例では、外壁24の厚みは0.01−3mmである。半
透性重合体は投与用製剤の技術分野において公知であつ
て、米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第4,160,
020号および第4,250,108号明細書に開示されている。

内壁25は、pHの変化に敏感な重合体組成物からなる。投
与用製剤20に入る液と混合したときにpH4未満の酸性溶
液を形成するような有用な酸性薬剤の存在下において
は、内壁25はその物理、化学的一体性を保つ。すなわ
ち、投与用製剤20から有用な薬剤が放出されている間
は、内壁25はその一体性を保つ。好ましい具体例では、
投与用製剤20の適用部位に存在するpHが５より大である
溶液［すなわち、内壁25の一体性を失わしめる溶液］が
投与用製剤20に入つたときに、内壁25はその一体性を失
う。内壁25がその一体性を失うと、外壁24が崩壊し、こ
れによつて、適用部位から投与用製剤が排出され易くな
る。内壁25を構成する材料の代表的な例には、投与用製
剤20の中でアルカリ性溶液と接したときまたはアルカリ
性環境下に置かれたときに溶解するかまたは分解する材
料があげられる。この溶液はまた、胃腸管内の緩衝腸液
をも包含する。内壁25形成材料の例には、イオン化し得
るポリ酸があげられ、そしてしばしば使用されるもの
は、イオン化し得るカルボキシル基等を有する長鎖重合
体である。内壁25を形成し得る材料の具体例にはケラチ
ン；ケラチンとサンダラツク−トル−油、β−ナフチル
ベンゾエート、アセトタニン（acetotanin）その組成
物；ペル−バルサム、トル−バルサム、シエラツク、ガ
ム樹脂、ザロール−シエラツク配合ゼラチン、ミリスチ
ン酸−水素化ひまし油、シエラツク−ｎ−ブチルステア
レート、セルロースカルボン酸フタレート、セルロース
エチルフタレート、セルロースアセテートフタレート、
澱粉アセテートフタレート、アミロースアセテートフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート、
セルロースアセテートヘキサヒドロフタレート、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースヘキサヒドロフタレー
ト、ポリアシル酸、ポリアシル酸コエステル（co-ester
s）およびその類似物があげられる。内壁25の厚みは好
ましくは0.1−5mmである。アルカリ性環境下の上記の如
き材料の崩壊速度や時間を測定する方法（試験管試験）
は、チヤンブリス（Chamblis）の論文（「フアーマシユ
ウチカル、テクノロジー（Pharmaceutical Technolog
y）」1983年９月号）に記載されている。pHに敏感な材
料は、「レミントンズ、フアーマシユウチカル、サイエ
ンシズ（Remington′s Pharmaceutical Sciences）」第
14版、第604頁−第605頁（1965年）、および「バイオフ
アーマシユウチクス、アンド、リレバント、フアーマコ
カイネチツクス（Biopharmaceutics and Relevant Phar
macokinetics）」第１版、第158頁−第165頁（1971年）
に記載されている。

内室26は有用な薬剤27を含み、本発明の好ましい具体例
ではこの薬剤は有用な医薬である。内室26に入れること
ができる医薬として、動物に局所的または全身的に作用
する生理学的または薬理学的に活性なあらゆる種類の医
薬があげられる。用語“動物”は、ヒト、混血ほ乳動
物、霊長類、家畜、競技用動物、農場の動物および動物
園の動物を包含して意味する用語である。投与できる活
性医薬は、無機および有機医薬を例外なく包含し、その
例には、中枢神経系に作用する医薬、抑制剤、催眠剤、
鎮静剤、精神ふかつ剤、トランキライザー、抗けいれん
剤、筋肉弛緩剤、パーキンソン病治療剤、抗炎症剤、局
所麻酔剤、筋収縮剤、殺菌剤、マラリア治療剤、ホルモ
ン剤、避妊剤、利尿剤、交感神経興奮剤、寄生虫駆除
剤、抗ガン剤、低血糖症治療剤、眼科用薬剤、診断用薬
剤、心臓血管用薬剤等があげられる。本発明の目的に適
した有用な医薬は、溶液中で酸性pHを示す医薬、あるい
は該医薬及び酸性緩衝剤を包含する。本発明の好ましい
具体例に使用される有用な医薬は、酸付加塩である医薬
である。薬学的に許容され得る無毒性の酸付加塩を構成
する酸成分の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、
酢酸、プロピオン酸、クエン酸、シユウ酸、マレイン酸
等があげられる。pH4未満の酸性医薬の具体例には、塩
酸サイクリジン、マレイン酸チエチルペラジン、臭化水
素酸ジフエノキシレエート、メシリン酸フエントラミ
ン、塩酸サイクロペントレート、臭化メペンゾレート、
硫酸シクロメチカイン、クエン酸トリペレナミン、酒石
酸トリメプラジンおよびその類似物があげられる。これ
らの有用な医薬は当業界で公知であり、レミントン（Re
mington）編「フアーマシユウチカル、セイエンシズ（P
harmaceutical Sciences）」第14版、1979年、米国ペン
シルバニア州イーストマンのマツク（Mack）出版社発
行；フアルコーナー（Falconer）等編「ザ、ドラグズ、
ザ、ナース、ザ、ペーシエント（The Drug、The Nurse
The、Patient）」（現代医薬便覧を含む）、1974年−19
76年、米国ペンシルバニア州フイラデルフイアのサウン
ダース（Saunders）社発行；および「フイジシヤンズ、
デスク、リフアレンス（Physician′s Desk Referenc
e）」第40版、1986年、米国ニユージヤーシー州オラデ
ルのメジカル、エコノミツクス（Medical Economics）
社発行に記載されている。

ここで使用された用語“pH"は、水溶液の酸度またはア
ルカリ度を表す数であるpH値を意味する。pH値は、酸−
塩基滴定、および電子式pHメーターによつて測定でき、
その参考文献として、「エンサイクロペジア、オブ、ケ
ミストリ（Encyclopedia of Chemistry）」第２版第799
頁−第800頁、1966年、米国ニユーヨークのバン、ノス
トランド−レインホルド（Van Nostrand-Reinhold）社
発行があげられる。pHに敏感な材料の構造的一体性に及
ぼす酸性溶液またはアルカリ性溶液の直接接触による影
響は、「J.Amer.Pharm.Assoc.（ザ、ジャーナル、オ
ブ、アメリカン、フアーマシユウテイカル、アソシエー
シヨン」第27巻第379頁−第384頁、1938年、および「米
国薬局方」第18版、第932頁−第932頁、1970年に記載の
試験方法によつて具体的に評価できる。

第３図は、本発明の投与用製剤の別の具体例の一部切開
斜視図である。第３図に記載の投与用製剤20は、本体部
21および二重壁型の壁部22を有する。この壁部22は、製
剤20に入る流体を透過し得る外壁24と、アルカリ敏感性
材料から形成された内壁25とからなる。医薬が投与用製
剤20から送給放出された後に、そしてこの医薬放出後に
腸管や結腸から投与用製剤20に入つたアルカリ性の生体
液の存在下に、内壁25はその構造的一体性を失う。この
二重壁の型の壁部22は内室26を包囲し、そして少なくと
も１つの出口構成手段23を有する。

第３図に記載の好ましい具体例に配置された内室26は、
有用な医薬からなる第１層27（破線で示す）と、膨張性
の層28（点線で示す）とを有する。医薬組成物27は第２
図中の上部に記載されている。膨張性の層28は流体吸収
性および／または流体吸込性を有する親水性ヒドロゲル
組成物からなる。この親水性材料からなる層28は、具体
的にいえば、水や水性生体液の作用下に、平衡状態にな
るまで膨潤または膨張し得る親水性重合体組成物からな
るものである。投与用製剤20の作用中は、第２層28が液
を吸収して膨張して第１層を押圧し、そのために第１層
27および第２層28が共働して医薬を投与用製剤20から送
給放出するのである。第１層は任意的に流体を吸収して
送給放出可能組成物を形成し、そしてこれらの操作の組
合わせによつて第２層が膨張して第１層27を圧し、これ
によつて第１層27が内室26中で圧迫される。この方法に
よつて医薬組成物は出口構成手段23を経て生体内の適用
部位に送給放出されるのである。

第２層28を構成する親水性ヒドロゲル組成物は非常に大
きく膨潤または膨張し、すなわち、無水和状態のときの
容積の一般に２−50倍の容積に膨張するものである。代
表的な親水性ヒドロゲルの例には、分子量15,000−5,00
0,000のポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）；
分子量約10,000−360,000のポリ（ビニルピロリド
ン）；アセテート含量が低く、グリオキザール、ホルム
アルデヒドまたはグルタルアルデヒドでかるく架橋され
ており、200−30,000の重合度を有するポリ（ビニルア
ルコール）；分子量10,000−6,000,000のポリ（エチレ
ンオキサイド）；分子量10,000−2,000,000のカルボキ
シメチルセルロースのナトリウム塩；ポリアリルサクロ
ースでかるく架橋されたアクリル酸からなるカルボキシ
ポリメチレンおよびカルボキシビニル重合体として公知
であり、そしてカルボポール（登録商標）なる商品名で
市販されている酸性カルボキシ重合体；酸性カルボキシ
ビニルヒドロゲルのナトリウム塩および酸性カルボキシ
ビニルヒドロゲルのカリウム塩を包含する分子量200,00
0−6,000,000の酸性カルボキシ重合体；シアナマー（登
録商標）なる商品名で市販されているポリアクリルアミ
ド等があげられる。これらの代表的な公知重合体の説明
は、スコット（Scott）およびロフ（Roff）編「ハンド
ブツク、オブ、コモン、ポリマーズ（Handbook of Comm
on Polymers）」米国オハイオ州クリーブランドのケミ
カル（Chemical）社発行；「ACSシンポジウム、シリー
ス（ACS Symposium Series）」第31号、ラトナー（Ratn
er）およびホフマン（Hoffman）編、第１頁−第36頁（1
976年）、アメリカン、ケミカル、ソサイエテイ（Ameri
can Chemical Society）発行；およびシヤハト（Schach
t）編「リーセント、アドバーンシス、イン、ドラツ
グ、デリバリー、システム（Recent Advances In Drug
Delivery Systems）」第259頁−第278頁、米国ニユーヨ
ークのプレナム（Plenum）出版社発行、にて記載されて
いる。

第４図は、本発明のさらに別の具体例に従つて作られた
投与用製剤20の一部切開斜視図である。第４図記載の投
与用製剤20は本体部21および壁部22を有し、壁部22は外
壁24および内壁25からなり、かつ壁部22は、医薬組成物
27を含有する室26、ならびに出口構成手段23を有する。
ここに使用された用語“出口構成手段”は、室26から医
薬組成物27を放出させるために適した手段および方法を
包含して意味する用語である。用語“少なくとも１つの
通路”は、開口、オリフイス、孔、空隙、医薬を透過で
きる透過性部材、中空繊維、毛管等を包含して意味する
用語である。この用語はまた、生体内の適用部位の環境
中の流体によつて侵食され、あるいは壁部22から溶出し
て少なくとも１つの通路を投与用製剤中に形成できる材
料をも包含するものである。少なくとも１つの通路また
は多数の通路を形成するのに適した代表的な材料の例に
は、壁部形成用部材として使用される被侵蝕性ポリ（乳
酸）やポリ（グリコール酸）、ゼラチン質繊維、およ
び、流体中に溶出して空隙を形成し得るポリサツカライ
ド、塩類、酸化物またはアルコール類の如き溶出性材料
があげられる。外壁および内壁を貫く１またはそれ以上
の通路は、壁部からソルビトールの如き材料を溶出する
ことによつて形成でき、すなわちこれによつて、制御さ
れた放出を行い得る通路が形成できる。投与用製剤20に
は、その１以上の表面に１以上の通路を、相互に或距離
を隔てて設けることができる。この通路は壁部に挿入さ
れた微孔質部材からなるものであつてもよく、しかして
この微孔質部材は前もつて形成されたものであつてもよ
く、あるいは、投与用製剤の作用期間中に形成されたも
のであつてもよい。通路および通路形成装置の説明は
は、米国特許第3,916,899号、第4,063,064号および第4,
088,864号明細書に記載されている。ソルビトールの如
き空隙形成剤を溶出することによつて浸透圧利用製剤中
に形成され、そして制御された寸法を有する通路は、米
国特許第4,200,098号明細書に記載されている。

投与用製剤に存在させる医薬の量は一般に、所定の治療
を行うのに充分な量である。一般に投与用製剤は、医薬
を0.05ng−1500mg含有し得、たとえば医薬を25ng、1m
g、25mg、50mg、125mg、250mg、750mgまたはそれ以外の
量含有し得る。この投与用製剤は１日当たり１回または
２回もしくはそれ以上投与でき、投与期間は１日−１年
またはそれ以上の長期間であつてもよい。用語“医薬組
成物”は、室の中に単独で、または錠剤形成用助剤と共
に存在する医薬を意味する。

壁部22は前記の如く外壁24および内壁25からなり、そし
て医薬組成物27を包囲し、あるいは医薬組成物27および
膨張性成分28を包囲するが、種々の具体例において壁部
22は気流懸濁法によつて有利に形成できる。この気流懸
濁法について説明する。室形成用成分および壁部形成成
分を空気流の中に懸濁、回転させ、しかして前記壁部の
形成の場合には、最初に、室形成成分上に内壁形成成分
を付着させて内壁を形成させ、次いで、外壁形成成分を
付着させて外壁を形成させる。気流懸濁法は、各々の壁
部をそれぞれ別々の操作によつて形成させるのに非常に
適した方法である。気流懸濁法の説明は米国特許第2,79
9,240号明細書；「J.Am.Pharm.Assoc.（ザ、ジヤーナ
ル、オグ、アメリカン、フアーマシユウテイカル、アソ
シエーシヨン）」第48巻第451頁−第459頁（1959年）；
および同誌、第49巻第82頁−第84頁（1960年）に記載さ
れている。壁部形成組成物は、ワルスター（登録商標）
気流懸濁コーター（coater）またはエアロマチツク（登
録商標）気流懸濁コーターを用いて被覆できる。他の壁
部形成法たとえばパンコーチング（pan coating）法も
また投与用製剤の製造のために利用できる。パンコーチ
ング法について説明すると、回転パンを用いて回転操作
を行いながら壁部形成成分を連続的に噴射し該成分を堆
積付着させて壁部を形成させるのである。パンコーター
は、比較的厚い壁部の形成のために有利に使用できる。
壁部を被覆した後の投与用製剤を強制通風炉において50
℃において１週間乾燥し、また温度−湿度制御炉で温度
50℃、相対湿度（R.H.）50％において24時間乾燥する。

壁部形成のときに使用できる溶剤として、壁部および投
与用製剤に悪影響を与えない不活性有機および無機溶剤
があげられる。広義にはこの溶剤はアルコール、ケト
ン、エステル、エーテル、脂肪族溶剤、ハロゲン化溶
剤、環式脂肪族溶剤、芳香族溶剤、複素環式族溶剤、水
性溶剤等からなる群から選択されたものであつてよい。

医薬および他の成分からなる室形成成分は次の方法によ
つて調製できる。流動床グラニユレーター中で粉末状の
医薬および他の室形成成分（すなわちコア形成成分）を
混合する。グラニユレーター中で粉末成分を乾式混合し
た後に、粒状化用流体たとえばポリビニルピロリドンの
水溶液を粉末成分に噴霧する。これによつて被覆された
粉末をグラニユレーター中で乾燥する。乾燥後に、ステ
アリン酸マグネシウムの如き滑剤をグラニユレーターに
添加する。この粒状物に圧縮成形操作を行い、そして壁
部形成組成物を被覆する。

他の製造技術を用いて本発明の投与用製剤を製造するこ
とも可能である。そのうちの１つの製法について説明す
る。有用な医薬および他の室形成成分を混合し、次いで
圧縮操作を行つて固体層を形成させる。この層は、投与
用製剤の内部の寸法（すなわち室の寸法）に相当する寸
法を有する。この医薬組成物は任意的に溶剤と混合で
き、この混合はボールミリング、カレンダリング、かく
はんまたはロールミリングの如き慣用混合方法によつて
実施でき、次いで圧縮操作によつて所定の形態に成形で
きる。室形成成分からなる圧縮成形物に、其後に被覆操
作を行つて内壁および外壁を形成させる。壁部形成成分
は、プレスコーチング、モールジング、噴霧、浸漬また
は気流懸濁操作によつて被覆できる。気流懸濁−気流中
回転操作は、圧縮成形された組成物を気流中に懸濁、回
転させてその表面に被覆を施し、そしてこの操作を、成
形組成物の周囲に壁部が形成されるまで行うことからな
る。かように、医薬組成物の層に内壁および外壁を密着
状態で被覆することによつて、投与用製剤が製造でき
る。

別の製法について説明するが、これは湿式粒状化技術を
用いて投与用製剤する方法である。この湿式粒状化技術
では、医薬と他の室形成成分との混合を、有機共溶剤
（cosolvent）を粒状化用流体として用いて行うのであ
る。この共溶剤の例にはイソプロピルアルコール−二塩
化メチレン混合液（混合比80/20;v/v）があげられる。
前記成分を、40メツシユのふるいを通過させ、ミキサー
で混合する。得られた混合物を其後に強制通風炉に入れ
て42℃において18−24時間乾燥する。次いで、乾燥した
混合物に滑剤を添加し、この混合物をジヤーミルに入れ
て５−15分間混合操作を行う。得られた組成物をマネス
チー層状圧縮製錠機に入れて２トンの最高荷重のもとで
圧縮して成形物を作る。次いでこの圧縮成形物をキアリ
ン（登録商標）ドライコータープレスに入れ、壁部形成
用被覆操作を行う。

実施例 以下に記載の実施例は本発明の単なる例示にすぎず、本
発明の範囲は決して実施例に記載の範囲内のみに限定さ
れるものではない。なぜならばこれらの実施例および他
の種々の態様は、本明細書中の種々の記録、添付図面お
よび特許請求の範囲の記載から製剤技術分野の当業者に
は明らかなものであるからである。

例 １ 有用な医薬を送給放出し得る投与用製剤を下記の方法に
よつて製造した。最初に、次の方法によつて室形成組成
物を調製した。エタノール95％と蒸留水５％からなる共
溶剤30mlにポリビニルピロリドン4gを溶解し、このポリ
ビニルピロリドン溶液に、塩酸シメチジン475gと、架橋
されたカルボキシメチルセルロースナトリウム10gから
なる均質混合物（前もつて40メツシユのステンレス鋼製
のふるいを通過させた混合物）を混合した。この塩酸シ
メチジン含有混合物に、エタノールおよび蒸留水からな
る前記共溶剤をさらに70ml追加して、湿潤した粒状化用
原料を調製した。この湿潤粒状化用原料を、10メツシユ
のステンレス鋼製のふるいを通過させ、50℃において18
−20時間乾燥した。乾燥した粒状化用原料にステアリン
酸マグネシウム5gを添加し、20メツシユのステンレス鋼
製のふるいを通過させた。この混合物に圧縮成形操作を
行つて、若干個のコア（すなわち室）を形成させた。こ
のコアの平均重量は742.2mg、硬度は12−18kp（キロポ
ンド）であつた。

個々のコア（すなわち室形成成形物）に内壁形成組成物
を被覆した。この組成物はヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート30％、セルロースアセテート（アセ
チル含量39.8％）15％、ソルビトール45％およびポリエ
チレングリコール10％からなるものであつた。壁部形成
用被覆液の溶剤はアセトン／水混合液（混合比80/20;v/
v）であつた。この被覆液の全固体含量は３％であり、
混合はコール−パルマー（登録商標）かくはん機を用い
て行つた。壁部形成組成物を気流懸濁被覆機の中でコア
上に被覆した。最初に形成された内壁の厚みは約0.1mm
であつた。最初に形成された内壁の上に、其後に、アセ
チル含量32％のセルロースアセテートからなる厚み約0.
0127mmの外壁を形成させた。第２番目の半透性壁部であ
る外壁は次の方法によつて作成した。塩化メチレン／メ
タノール混合液（混合比80/20;v/v）からなる共溶剤を
用い、全固体含量は２％とした。半透性壁部形成組成物
の混合はコール−パルマー（登録商標）ミキサーで行
い、被覆操作はエアロマチツク（登録商標）−気流懸濁
コーターを用いて行つた。最終製品である投与用製剤に
は、相互に距離を隔てて存在する直径0.38mmの１対の通
路を設けた。この投与用製剤を次の方法で試験した。投
与用製剤中の医薬が蒸留水中に送給放出した後に、この
製剤を人工腸液中に移した。人工腸液中で内壁がこの溶
液に溶解した。すなわち、投与用製剤に入つた人工腸液
中の水酸イオンのために内壁が腸液に溶け、これが原因
となつて投与用製剤が崩壊した。これらの崩壊試験は、
ジャーナル、オブ、ファーマシュウティカル、サイエン
シズ（Journal of Pharmaceutical Sciences）、第54
巻、No.2、169頁−175頁（1965）；およびレミントン
（Remington）編、ファーマシュウティカル、サイエン
シズ（Pharmaceutical Sciences）、第17巻、1652頁−1
653頁（1985）に記載の方法に従って実施した。

例 ２ 例１の場合と同様な条件下に操作を行つたが、今回は次
の点が異なつていた。半透性の外壁は2mmの厚さであつ
て、アセチル含量36％のセルロースアセテート、または
アセチル含量39.8％のセルロースアセテートからなるも
のであつた。例１の内壁と同じ内壁の周囲に被覆された
アセチル含量36％のセルロースアセテートからなる外壁
の初期崩壊圧は150mm Hgであり、アセチル含量39.8％の
セルロースアセテートからなる外壁の初期崩壊圧もまた
150mm Hgであつた。人工腸液に接したときに、これらの
壁部（内壁および外壁）の崩壊圧は60mm Hgであり、す
なわち、４より大なるpHの人工腸液の存在下では壁部は
溶出して強度が低下し、換言すれば構造的一体性および
連続性が失われた。これらの崩壊試験は例１の場合と同
様にして実施した。この投与用製剤では壁部が腸液に溶
解して製剤が崩壊するので、この溶解性のために、胃腸
管から肛門を通じての投与用製剤の排出が非常に容易で
ある。

例 ３ 酸性の有用な医薬の投与用製剤を、次の方法によつて製
造した。最初に、インドメタシン600g、分子量200,000
のポリエチレンオキサイド2220gおよびヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース150gを混合し、40メツシユのふる
いを通し、混合用ボウルに入れて15−20分間にわたつて
充分に乾式混合した。次いで、無水の変性エタノール20
00mlを徐々に添加し、混合をさらに15−20分間またはそ
れ以上続けた。其後にこの湿潤混合物を16メツシユのふ
るいを通し、白い紙の上にひろげ、室温で一晩中空気乾
燥した。次いで、乾燥した混合物を16メツシユのふるい
を通し、ステアリン酸マグネシウム30gを添加し、混合
操作を５分間行つて、医薬含有コア形成組成物を調製し
た。

其後に、分子量約5,000,000のポリエチレンオキサイド4
480gを40メツシユのふるいを通した。次いで塩化ナトリ
ウム2030g、およびヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス350gを15−20分間混合した。この成分混合物に、無水
エタノール６およびメタノール100mlからなる粒状化
操作用溶剤を徐々に添加し、湿潤粒状化物を５−10分間
混合した。湿潤粒状化物をミキサーから除去し、16メツ
シユのふるいを通し、紙を敷いた炉用トレーに入れた。
このトレーを炉に入れ、30−35℃において24時間乾燥し
た。乾燥後の粒状化物をステンレス鋼製の16メツシユの
ふるいを通し、ステアリン酸マグネシウム30gを添加し
た。次いで全成分を15分間混合して、均質な親水性ヒド
ロゲル組成物を調製した。

其次に、若干個の重量60mgの医薬含有コア組成物に圧縮
操作を行つて層状体に成形し、次いでこれを、親水性ヒ
ドロゲル組成物からなる重量240mgの層と接触するよう
に配置した。これらの第１層および第２層の周囲に壁部
を形成させた。内壁形成組成物はヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート22.5％、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース25％、ポリエチレングリコール25％、
アセチル含量39.8％のセルロースアセテート22.5％およ
びアジピン酸５％からなるものであつた。内壁形成のた
めに使用された共溶剤は塩化メチレン／メタノール混合
液（混合比80/20;v/v）であり、全固体含量は４％であ
つた。これらの内壁形成成分の混合はコール−パルマー
（登録商標）かくはん機を用いて行い、被覆操作はエア
ロマチツク（登録商標）気流懸濁コーターを用いて行
い、厚さ1mmの内壁を形成した。

かくして形成された内壁の上に半透性の外壁を被覆し、
2mmの厚さの外壁を形成した。外壁に使用された材料は
アセチル含量39.8％のセルロースアセテートであつた。
この半透性壁部の形成のために塩化メチレン／メタノー
ル混合液（混合比90/10;v/v）からなる共溶剤を使用
し、固体含量は２％であつた。外壁形成成分はコール−
パルマー（登録商標）かくはん機を用いて混合し、エア
ロマチツク（登録商標）気流懸濁コーターを用いて被覆
した。この投与用製剤は、径0.38mmのオリフイスを有し
ていた。医薬含有層から医薬が放出された後に内壁は人
工腸液中で裂開、崩壊し、これによつて胃腸管中の投与
用製剤の蓄積が防止できる。崩壊試験は例１の場合と同
様に実施した。

例 ４ 外壁がエチルセルロースからなるものであつたことを除
いて、例３の操作を、全操作条件を同一にして繰り返し
た。崩壊試験を例１の場合と同様に実施した所、例３の
場合とほぼ同様に医薬含有層から医薬が放出された後に
内壁は人工腸液中で裂開、崩壊した。

当業者には明らかなように本発明は、実際の利用範囲の
広い医薬投与手段として作られた新規な投与用製剤を提
供するものである。本明細書には本発明の若干の具体例
について詳細に記載されているけれども、当業者には容
易に理解され得るように本発明はその要旨を逸脱するこ
となく種々多用の態様変化が可能である。すなわち本発
明は、特許請求の範囲に記載された技術的範囲内で種々
の態様で実施し得るものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明に従つて、有用な薬剤を胃腸管に送給
放出する浸透圧利用製剤として作られた投与用製剤一例
の略式斜視図である。 第２図は、第１図記載の投与用製剤の一部を切開して内
部の構造を示した一部切開斜視図である。 第３図は、別の具体例に従つて作られ、別の形の内部構
造を有する投与用製剤の一部切開斜視図である。 第４図は、さらに別の具体例に従つて作られ、別の形の
放出手段を備えた投与用製剤の一部切開斜視図である。 20……投与用製剤;21……本体部;22……壁部;23……出
口構成手段;24……外壁;25……内壁;26……室;27……医
薬組成物を含有する第１層;28……膨張し得る第２層。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フェリックス セーウウエス アメリカ合衆国 カリフォルニア州，ロス アルトス，フォールン リーフ レーン 1643 (72)発明者 ブライアン バークレイ アメリカ合衆国 カリフォルニア州，サニ ーベイル，ロイス アベニュー 887

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】有用な薬剤をその適用部位に送給放出し得
   る投与用製剤であって薬剤の送給放出期間の終期には崩
   壊する投与製剤において、 （ａ）流体を透過し得る内壁である第１壁部を有し、こ
   の第１壁部はpH5未満の第１流体環境内でその構造的一
   体性を維持するが、５より大なるpHの第２流体環境内で
   はその構造的一体性を失う手段を含有するものであり； （ｂ）流体を透過し得る外壁である第２壁部を有し、こ
   の第２壁部は、pH5未満の第１流体環境内でその構造的
   一体性を維持し、さらにまた、５より大なるpHの第２流
   体環境内でもその構造的一体性を維持するための手段を
   含有するものであり、そしてこの第２壁部は薬剤の送給
   放出期間の終期には、第１壁部がその構造的一体性を失
   うのに伴ってその構造一体性を失って崩壊して適用部位
   からの当該投与用製剤の排出を促進するものであり； （ｃ）前記の第１壁部および第２壁部によって形成され
   た室を有し、第１壁部はこの室の内部に対向しかつこれ
   を包囲し、第２壁部は第１壁部を包囲しかつ適用部位の
   環境に対向し得る位置に存在し； （ｄ）この室の中に有用な薬剤が存在し、この薬剤は、
   室内に入る流体と一緒になって、PH5未満の流体環境を
   形成し得るものであり； （ｅ）壁部を通る少なくとも１つの通路を有し、しかし
   てこの通路は、前記の有用な薬剤を所定の時間にわたっ
   てこの投与用製剤から所定の適用部位に送給放出させる
   ための通路である、 ことを特徴とする有用な薬剤を送給放出し得る投与用製
   剤。