JPH075458B2 - 徐放性製剤およびその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、徐放性製剤およびその製造法に関する。

従来の技術 薬物を製剤から徐放させて、その薬物の薬理学的な効果
を長時間に亘って持続させる製剤はこれまでにも多種試
みられている。

その中にイオン交換樹脂を用いた徐放性製剤がある。消
化管内で薬物を徐放させるのに薬物とイオン交換樹脂と
の複合体が有効であることが報告されている（たとえ
ば、米国特許第2,990,332号明細書）。しかしながら、
この薬物−樹脂複合体は経口投与に適した細かい粒子、
例えば500μｍ以下の粒子とした場合、薬物の放出速度
が速くほとんど徐放性を示さない。

この欠点を改善して徐放性を付与するために薬物−樹脂
複合体に種々の被膜をほどこし、徐放性のマイクロカプ
セルとすることがこれまでに報告されている（たとえ
ば、米国特許第3,138,525号,3,499,960及び3,594,470号
明細書）。

薬物−樹脂複合体に徐放性被膜を被覆して得られる徐放
性マイクロカプセルを経口で投与すると、薬物は消化管
液中のイオンの置換によって放出され、徐放性被膜を透
過して消化管液中に到達する。そして消化管から吸収さ
れる。このとき、イオン交換樹脂は徐放性被膜を通して
消化管中の水を吸収し、膨潤する。その結果、消化管内
で徐放性被膜に亀裂か生じ（いわゆるreptureが生じ
る）、徐放性を示さなくなる事が多い。また、徐放性マ
イクロカプセルを経口用の懸濁剤として配合する場合
も、製剤中で同様の問題が生じ、従来から大きな問題で
あった。

この問題点に対して、薬物−樹脂複合体に徐放性被膜を
ほどこす前にポリエチレングリコールなどの溶媒和剤で
前処理すると効果的であるとの報告もなされている（米
国特許第4,221,778号明細書）。

発明が解決しようとする課題 本発明者らは、薬物−樹脂複合体を用いる徐放性製剤の
優れた特性に着目し、その欠点を排除すべく鋭意研究し
ていたところ、薬物−樹脂複合体の水分吸収による膨潤
は、イオン交換樹脂の架橋度およびそこに吸着した薬物
濃度に深い関係が存在し、樹脂の架橋度および薬物濃度
を選択することにより薬物−樹脂複合体の膨潤を防ぐこ
とができ、溶媒和剤等による前処理を行うことなく徐放
性被膜をほどこしてもラプチュアが生じないことを明ら
かにした。

さらに、本発明者らは膨潤を伴わない高濃度の薬物を含
有する薬物−樹脂複合体を、通常薬物が安定化その他の
目的で塩の型で存在することに鑑み、製剤薬物に有利な
方法で対応する薬物の塩から製造する方法を確立し本発
明を完成した。

課題を解決するための手段 本発明は、理論イオン吸着量の80％以上の薬物を吸着し
た架橋度６〜16％のイオン交換樹脂（薬物−樹脂複合
体）を透水性高分子被膜で被覆した徐放性マイクロカプ
セル製剤、該製剤を精製水に懸濁してなる経口用懸濁剤
および薬物の塩も遊離体も溶解しうる水性溶媒中で、該
薬物塩をイオン交換樹脂と反応させて得た薬物遊離体水
性溶液に、架橋度６〜16％のイオン交換樹脂を加えて得
られる薬物イオン交換樹脂複合体を透水性高分子被膜で
被覆することを特徴とする該製剤の製造法を提供するも
のである。

上記薬物−樹脂複合体を形成するイオン交換樹脂に関
し、イオン交換樹脂は通常の不溶性多孔質合成高分子、
例えばスチレンとジビニルベンゼンとの共重合体である
ポリマーが挙げられる。

該ポリマーは、酸性イオン交換樹脂（Ｈ型）のときはス
ルホン酸基，カルボン酸基などを有し塩基性薬物を吸着
し、塩基性イオン交換樹脂（OH基型）のときは１〜４級
アミノ基などを有し、酸性薬物を吸着する。本発明にお
いてはとりわけ強酸または強塩基イオン交換樹脂を使用
することが好ましい。

イオン交換樹脂の架橋度は、ジビニルベンゼンの使用量
により決定されるが、架橋度６〜16％、とりわけ８〜14
％のものが好ましい。

これらのイオン交換樹脂は、ダイヤイオン（三菱化成
（株）），ダウエックス（ダウ・ケミカル（株）），ア
ンバーライト（ローム・アンド・ハース（株））などの
商品名で市販さており、適宜これらから選択して使用す
ることができる。

イオン交換樹脂の平均粒径は、５〜1000μｍ、とりわけ
10〜300μｍであることが好ましく、所望により市販の
ものをアトマイザーなどの粉砕機で細粒化して用いるこ
とができる。

理論イオン吸着量（理論飽和吸着量，総交換容量）は、
強塩基イオン（ナトリウムイオンなど）または強酸イオ
ン（塩素イオンなど）の各イオン交換樹脂への最大吸着
量を意味し、本発明においてはこれを100％とした相対
モル数で80％以上、とりわけ85〜100％の薬物を吸着し
たものが好ましい。

薬物は目的により種々の薬効を有するものを選択しうる
が、塩基性薬物としてはpKa6〜10のもの、とりわけpKa
7.5〜10のものが、酸性薬物としてはpKa2〜５のものが
好ましい。

これらの薬物は通常塩として存在し、塩基性薬物は酸と
の塩、酸性薬物は塩基との塩として入手できる。

具体的には、例えば次のようなものが挙げられる。

呼吸器管用剤：リン酸ジヒドロコデイン，リン酸コデイ
ン，塩酸ノスカピン，グアヤコールスルホン酸カリウ
ム，フェンジゾ酸クロペラスチン，臭化水素酸デキスト
ロメトルファン，塩酸クロペラスチンなどの鎮咳・去痰
剤;dl−塩酸メチルエフェドリン,dl−メチルエフェドリ
ンサッカリン塩などの気管支拡張剤、dl−マレイン酸ク
ロルフェニラミンなどの抗ヒスタミン剤、消化器管用
薬：臭化水素酸スコポラミン，塩酸メチキセン，塩酸ジ
サイクロミンなどの消化管鎮痙剤、中枢神経用薬：抗精
神病剤である塩酸クロルプロマジンなどのフェノチアジ
ン誘導体；塩酸クロルプロチキセンなどのフェノチアジ
ン類似化合物；抗不安剤である塩酸クロルジアゼポキシ
ドなどのベンゾジアゼピン誘導体；抗うつ剤である塩酸
イミプラミンなどのイミプラミン系薬剤；解熱・鎮痛剤
であるサリチル酸ナトリウムなど；催眠剤であるフェノ
バルビタールナトリウムなど、循環器管用薬：冠拡張剤
である塩酸エタフェノンなど；抗不整脈剤である塩酸プ
ロカインアミドなど;Ca拮抗剤である塩酸ベラパミルな
ど；降圧剤である塩酸ヒドラジン，塩酸プロプラノロー
ル，塩酸フロニジンなど；末梢血管拡張・収縮剤である
塩酸トラゾリンなど、抗生物質：マクロライド系のリン
酸オレアンドマイシンなど；テトラサイクリン系の塩酸
テトラサイクリンなど；ストレプトマイシン系の硫酸フ
ラジオマイシンなど；ペニシリン剤であるジクロキサシ
リンナトリウム，塩酸ピブメシリナム，カルベニシリン
インダニルナトリウムなど、化学療法剤：サルファ剤で
あるスルフイソミジンナトリウムなど；抗結核剤である
硫酸カナマイシンなど；抗原虫剤である塩酸アモジアキ
ンなど、が挙げられる。

とりわけ、リン酸ジヒドロコデイン,dl−塩酸メチルエ
フェドリン，フェニルプロパノールアミンなど塩基性呼
吸器管用薬において優れた徐放効果が得られる。

透水性高分子被膜は、天然型，非天然型の生体適合性高
分子によって形成され、たとえば、セルロース系高分子
であるエチルセルロース，ニトロセルロース，ベンジル
セルロース，酢酸セルロース，ヒドロキシプロピルセル
ロース，酢酸プロピオン酸セルロースなど、非天然型高
分子であるポリアクリレート，ポリメタアクリレート，
ポリアミド，アクリル酸−メタアクリル酸系共重合体
（例、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーな
ど）などが挙げられ、本発明においては、とりわけオイ
ドラジット（Endragit）などとして知られるアミノアル
キルメタクリレートが有利に用いられる。

本発明の徐放性製剤は、たとえば下記のようにして製造
することができる。

薬物の塩も遊離体も溶解しうる水性溶媒中で、薬物塩を
イオン交換樹脂と反応させて薬物遊離体水溶液を得る。

水性溶媒としては、任意に水に溶けうる有機溶媒、たと
えばメチルアルコール，エチルアルコール，イソプロパ
ノールなどの一価アルコール類、アセトン，メチルエチ
ルケトンなどのケトン類の水溶液が挙げられる。

該水性溶媒は、５〜95％好ましくは10〜90％の有機溶媒
を含む水溶液が挙げられ、とりわけ塩基性薬物の塩の場
合は40〜85％のエタノールもしくはイソプロパノール水
溶液を、酸性薬物の塩の場合は、５〜30％のエタノール
水溶液を用いることが好ましい。

イオン交換樹脂との反応は、水溶性溶媒に溶解した薬物
塩に前記したと同様なイオン交換樹脂を加えて撹拌する
ことにより行う。この場合、イオン交換樹脂は、薬物塩
の必要とする当量の約1.0〜2.0倍量を用いるのが好まし
い。

反応は室温で行うか、所望により70℃程度まで加温する
こともできる。反応時間は0.5〜６時間程度である。

反応後イオン交換樹脂を通常の手段で除去することによ
り、薬物遊離体水溶液が得られる。

薬物−樹脂複合体は、上記水溶液に所定の粒径，架橋度
を有するイオン交換樹脂を加えて反応させることにより
製造できる。反応は通常室温で0.5〜３時間撹拌するこ
とにより行う。

上記反応により、理論イオン吸着量の80％以上の薬物を
吸着した薬物−イオン交換樹脂複合体が定量的に得ら
れ、とりわけ85〜100％の薬物を吸着した複合体として
用いることが好ましい。

該複合体を透水性高分子で被覆して本発明のマイクロカ
プセル製剤を製造する。

透水性高分子による被覆は、高分子を溶解しうる有機溶
媒、例えばエタノール，トルエン，クロロホルム，メチ
ルエチルケトン，エチレンクロライド，イソプロパノー
ル，シクロヘキサン，メタノール，塩化エチレン，ジメ
チルホルムアミド，酢酸エチルエステルなどを用いる。

合せて、可塑剤あるいは抗酸化剤などの安定剤を任意を
量添加してもよい。可塑剤には、フタル酸エステルなど
の二塩基酸エステル，グリコールエステル，脂肪酸エス
テルなどを挙げることが出来る。また安定化の抗酸化剤
には２（３）−ｔ−ブチル−４−ピドロキシアニソール
（BHA）,3,5−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエ
ン（BHT），酢酸トコフェロール，トコフェロールなど
を挙げることが出来る。

透水性高分子がアクリル酸−メタアクリル酸共重合物の
場合は、メチレンクロライド，クロロホルムなどに溶解
しこの中に薬物−樹脂複合体を添加して懸濁させる。こ
の懸濁物を物理的・機械的製法であるスプレードライ法
でマイクロカプセルを製造する。他の方法としては、高
分子を良溶媒に溶解し、これに、例えばポリブタジエ
ン，ポリジメチルシロキサン，フェニルメチルシロキサ
ン，メタアクリル高分子などから選ばれる相分離剤を任
意の量添加し、撹拌下、貧溶媒を加え、物理化学的方法
すなわち相分離法によりマイクロカプセルを製造するこ
とが出来る。更に、例えば化学的方法である界面重合法
などによりマイクロカプセルを製造することが出来る。
いずれの方法であっても得られる徐放性のマイクロカプ
セルの粒径は５〜1000μｍのものが良く、特に好ましく
は10〜300μｍにするのがよい。

徐放性マイクロカプセルの経口懸濁液剤を製造するに
は、溶媒に日本薬局方による精製水を用いることが出来
る。通常100mlの精製水に対し、上記マイクロカプセル
の総量として約0.2g〜10gを懸濁させる。必要に応じ
て、防腐剤，矯味・矯臭剤，分散剤，湿潤剤，増粘剤等
を添加することが出来る。

防腐剤として非イオン性のパラオキシ安息香酸メチル，
パラオキシ安息香酸エチル，パラオキシ安息香酸プロピ
ル，パラオキシ安息香酸ブチルなどが用いられる。矯味
剤としてしょ糖，果糖，乳糖，ソルビトール，マンニト
ールなどを用いることが出来る。湿潤剤としてポリソル
ベート80,アラセル83のようなポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル,HCO−50などのポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油，シュガーエステルなどの界面活性剤を
配合することが出来る。分散剤あるいは増粘剤として、
ローカストビンガム，グアヤグアム，プルラン，ザンサ
ンガム，カラギーナン，トラガントガム，デギストリ
ン，ペクチン，ゼラチンなどを任意の量添加することが
出来る。これらの添加剤のほかに、必要に応じて非イオ
ン性の物質を添加することが出来る。

本発明のマイクロカプセル製剤は、経口徐放性懸濁液剤
以外に、このマイクロカプセルを直接ハードカプセルに
充填し、カプセル剤とすることも出来る。また、このマ
イクロカプセルをオリーブ油，サフラワ油などの油性物
質中に懸濁し、ソフトゼラチンカプセル剤とすることも
出来る。また、乳糖，しょ糖，コーンスターチ，ヒドロ
キシプロピルセルロースなどと混合して顆粒剤あるいは
散剤，錠剤とすることも出来る。

本発明の徐放性製剤は下記の特徴を有する。

（１） 薬物−イオン交換樹脂複合体は、塩基性薬物の
塩（あるいは酸性薬物の塩）を水性溶液中で塩基性イオ
ン交換樹脂（あるいは酸性イオン交換樹脂）と反応させ
薬物遊離体を得て、これを所望のイオン交換樹脂に吸着
させることにより一貫工程で製造される。従って従来の
平衡反応による製造法に比べ、理論飽和吸着量に近い複
合体が得られ、繰返して吸着させる必要もなく、薬物の
ロスが少ない上、マイクロカプセルの服用量を最小とす
ることが出来るので、服用しやすくなるのはもとより、
経済性が良いので製剤の設計上好都合であり、開発が容
易となる。

（２） 本発明においては、水性溶媒特に水とエタノー
ルもしくはメタノールとの組成物中では水のみを用いる
場合と比べて、イオン交換樹脂は、より膨潤するので薬
物の吸着速度が速くなり効率良く薬物−樹脂複合体を製
造する事が出来る。

（３） 薬物を高濃度吸着した薬物−樹脂複合体を透水
性の高分子徐放性被膜で被覆しているので、このマイク
ロカプセルを溶媒中に分散，懸濁させても、マイクロカ
プセルの被膜は亀裂や破壊（repture）は生じない。薬
物の分子量が大きい程、また薬物の構造が立体的にバル
キーである程reptureは生じにくい。従来技術のよう
に、被膜成分中に可塑剤などの添加物を配合することな
く合理的に製剤の設計を行うことができ、設計通りの徐
放性を示す製剤を保証する事が出来る。

作用および実施例 以下の実施例および比較例により本発明をより具体的に
説明する。

実施例１ 塩酸メチルエフェドリン14gを60％メタノール溶液150ml
に溶解した後、この液にアニオン交換樹脂（OH型；ダイ
ヤイオン SAN1（三菱化成製））70gを加えて１時間撹
はんした。この後、スラリーをろ別してさらに、ろ別し
たイオン交換樹脂を300mlの60％メタノール溶液で洗浄
し洗液を先のろ液に混ぜ、60％メタノール溶液で500ml
とした。

この溶液500ml中の塩酸塩及び遊離塩基の合計含量を高
速液体クロマトグラフで、遊離塩基の含量を滴定法で定
量したところ塩酸塩としてのメチルエフェドリンは認め
られず、100％遊離塩に転換されていた。また、その含
量は塩酸メチルエフェドリン換算で13.8gであり、98.6
％の回収率であった。

次に、この溶液450mlにジビニルベンゼン含有量８％
（架橋度８％）のカチオン交換樹脂（Ｈ型；ダイヤイオ
ン SKNUPC（三菱化成））24.3g（メチルエフェドリン
の吸着がイオン交換樹脂の理論飽和の吸着量の90％とな
る量）を加え１時間撹はんし反応させた。反応後のろ液
のメチルエフェドリンを測定したところ検出されなかっ
た。したがって、溶液中の遊離塩基型メチルエフェドリ
ンは全量イオン交換樹脂に結合したことになる。

ろ別したメチルエフェドリンResinateを乾燥し、この2.
8gをメチレンクロライド5mlにアミノアルキルメタクリ
レートコポリマーRS（オイドラギット RS100（Rohm P
harma製）1gを溶解した溶液中に分散させた。このスラ
リーを噴霧乾燥してマイクロカプセルを得た。得られた
マイクロカプセルからのメチルエフェドリンの徐放性は
溶出試験（JP XIパドル法：ただし溶出液は0.05％Tween
80を含有する0.2M NaCl溶液500ml）を用いて評価した。
結果を第１表に示すが、良好な徐放性を示し、溶出試験
後の走査型電子顕微鏡観察では、マイクロカプセル被膜
の亀裂、破壊などのいわゆるreptureの発生は、まった
く認められなかった。

実施例２ 塩酸メチルエフェドリン12gを50％イソプロピルアルコ
ール溶液150mlに溶解した後、この液に実施例１と同じ
アニオン交換樹脂（OH型）70gを加えて１時間撹はんし
た。この後、スラリーをろ別してさらに、ろ別したイオ
ン交換樹脂を300mlの50％イソプロピルアルコール溶液
で洗浄し洗液を先のろ液に混ぜ、50％イソプロピルアル
コール溶液で500mlとした。

この溶液500ml中で塩酸塩及び遊離塩基の合計含量を高
速液体クロマトグラフで、遊離塩基の含量を滴定法で定
量したところ塩酸塩としてのメチルエフェドリンは認め
られず、100％遊離塩器に転換されていた。また、その
含量は塩酸メチルエフェドリン換算で11.2gであり、93.
3％の回収率であった。

次に、この溶液450mlにジビニルベンゼン含有量10％
（架橋度10％）のカチオン交換樹脂（Ｈ型；ダイヤイオ
ン SK110（三菱化成製））22.1g（メチルエフェドリン
の吸着がイオン交換樹脂の理論飽和の吸着量の85％とな
る量）を加え１時間撹はんし反応させた。反応後のろ液
のメチルエフェドリンを測定したところ検出されなかっ
た。したがって、溶液中の遊離塩基型メチルエフェドリ
ンは全量イオン交換樹脂に結合したことになる。

ろ別したメチルエフェドリンResinateを乾燥し、この3.
1gをクロロホルム4mlにアミノアルキルメタアクリレー
トコポリマーRSオイドラギット RS（Rohm Pharma製）
0.7g,アミノアルキルメタアクリレートコポリマーRL
（オイドラギットRS100L（Rohm Pharma製））0.3gを溶
解した溶液中に分散させた。次に、シクロヘキサンをこ
のスラリーに徐々に10ml加え凝集が起こらない程度のコ
アセルベーションを誘起させた。このスラリーを噴霧乾
燥してマイクロカプセルを得た。得られたマイクロカプ
セルからのメチルエフェドリンの徐放性は溶出試験（JP
XIパドル法：ただし溶出液は0.05％Tween80を含有する
0.2M NaCl溶液500ml）を用いて評価した。結果を第２
表に示すが、良好に徐放性を示し、溶出試験後の走査型
電子顕微鏡観察では、マイクロカプセル被膜の亀裂、破
壊などのいわゆるruptureの発生は、まったく認められ
なかった。

実施例３ リン酸ジヒドロコデイン10gを50％エタノール溶液250ml
に溶解した後、この液に実施例１と同じアニオン交換樹
脂（OH型）30gを加えて２時間撹はんした。この後、ス
ラリーをろ別してさらに、ろ別したイオン交換樹脂を30
0mlの50％エタノール溶液で洗浄し洗液を先のろ液に混
ぜ、50％エタノール溶液で500mlとした。

この溶液500ml中のリン酸塩及び遊離塩基の合計含量を
高速液体クロマトグラフで、遊離塩基の含量を滴定法で
定量したところリン酸塩としてのジヒドロコデインは認
められず、100％遊離塩基に転換されていた。また、そ
の含量はリン酸ジヒドロコデイン換算で9.8gであり、9
8.0％の回収率であった。

次に、この溶液450mlにジビニルベンゼン含有量％（架
橋度８％）のカチオン交換樹脂（Ｈ型；ダイヤイオン
SKNUPC（三菱化成製））25.69g（ジヒドロコデインの吸
着がイオン交換樹脂の理論飽和の吸着量の85％となる
量）を加え１時間撹はんし反応させた。反応後のろ液の
ジヒドロコデインを測定したところ検出されなかった。
したがって、溶液中の遊離塩基型ジヒドロコデインは全
量イオン交換樹脂に結合したことになる。

ろ別したジヒドロコデインResinateを乾燥し、この3.3g
をアセトン8mlにアミノアルキルメタアクリレートコポ
リマーRS（オイドラギットRS100（Rohm Pharma製））
0.8gとアミノアルキルメタアクリレートコーポリマーRL
（オイギラギットRS100L）0.2gとを溶解した溶液中に分
散させた。このスラリーを噴霧乾燥してマイクロカプセ
ルを得た。得られたマイクロカプセルからのジヒドロコ
デインの徐放性は溶出試験（JP XIパドル法：ただし溶
出液は0.05％Tween80を含有する0.2M NaCl溶液500ml）
を用いて評価した。結果を第３表に示すが、良好な徐放
性を示し、溶出試験後の走査型電子顕微鏡観察では、マ
イクロカプセル被膜の亀裂、破壊などのいわゆるruptur
eの発生は、まったく認められなかった。

実施例４ リン酸ジヒドロコデイン10gを50％エタノール溶液250ml
に溶解した後、この液に実施例１と同様にアニオン交換
樹脂（OH型）30gを加えて２時間撹はんした。この後、
スラリーをろ別してさらに、ろ別したイオン交換樹脂を
300mlの50％エタノール溶液で洗浄し洗液を先のろ液に
混ぜ、50％エタノール溶液で500mlとした。

この溶液500ml中のリン酸塩及び遊離塩基の合計含量を
高速液体クロマトグラフで、遊離塩基の含量を滴定法で
定量したところリン酸塩としてのジヒドロコデインは認
められず、100％遊離塩基に転換されていた。また、そ
の含量はリン酸ジヒドロコデイン換算で9.8gであり、9
8.0％の回収率であった。

次に、この溶液450mlにジビニルベンゼン含有量６％
（架橋度６％）のカチオン交換樹脂（Ｈ型；ダイヤイオ
ン SK106（三菱化成製））26.0g（ジヒドロコデインの
吸着がイオン交換樹脂の理論飽和の吸着量の90％となる
量）を加え１時間撹はんし反応させた。反応後のろ液の
ジヒドロコデインを測定したところ検出されなかった。
したがって、溶液中の遊離塩基型ジヒドロコデインは全
量イオン交換樹脂に結合したことになる。

ろ別したジヒドロコデインResinateを乾燥し、この3.3g
をクロロフォルム5mlにアミノアルキルメタアクリレー
トコポリマーRS（オイドラギット RS100（Rohm Pharm
a製））1.0g、及びポリイソブチレン（MW.40万）0.5gを
溶解した溶液中に分散させた。次に、このスラリーを撹
はんしながらシクロヘキサン40mlにポリイソブチレン2.
5gを溶解した液を徐々に滴下した。滴下終了後マイクロ
カプセルをろ別しさらに、シクロヘキサンでポリイソブ
チレンを洗浄し乾燥した。得られたマイクロカプセルか
らのジヒドロコデインの徐放性は溶出試験（JP XIパド
ル法：ただし溶出液は0.05％Tween80を含有する0.2M N
aCl溶液500ml）を用いて評価した。結果を第４表に示す
が、良好な徐放性を示し、溶出試験後の走査型電子顕微
鏡観察では、マイクロカプセル被膜の亀裂、破壊などの
いわゆるruptureの発生は、まったく認められなかっ
た。

実施例５ 臭化水素酸デキストロメトルファン31gを85％エタノー
ル溶液600mlに溶解した後、この液に実施例１と同様の
アニオン交換樹脂（OH型）75gを加えて２時間撹はんし
た。この後、スラリーをろ別してさらに、ろ別したイオ
ン交換樹脂を200mlの85％エタノール溶液で洗浄し洗液
を先のろ液に混ぜ、85％エタノール溶液で1000mlとし
た。

この溶液1000ml中の臭化水素酸塩及び遊離塩基の合計含
量を高速液体クロマトグラフで、遊離塩基の含量を滴定
法で定量したところ臭化水素酸塩としてのデキストロメ
トルファンは認められず、100％遊離塩基に転換されて
いた。また、その含量は臭化水素酸デキストロメトルフ
ァン換算で30.2gで、回収率として97.4％であった。

次に、この溶液440mlにジビニルベンゼン含有量８％
（架橋度８％）のカチオン交換樹脂（Ｈ型ダイヤイオン
SKNUPC（三菱化成製））16.25g（デキストロメトルフ
ァンの吸着がイオン交換樹脂の理論飽和の吸着量の82％
となる量）を加え１時間撹はんし反応させた。反応後の
ろ液のデキストロメトルファンを測定したところ検出さ
れなかった。したがって、溶液中の遊離塩基型のデキス
トロメトルファンは全量イオン交換樹脂に結合したこと
になる。

ろ別したデキストロメトルファンResinateを乾燥し、こ
の3.0gをメチレンクロライド20mlにエチルセルロース10
0cp 1.0gを溶解した溶液中に分散させた。次に、このス
ラリーを噴霧乾燥した。得られたマイクロカプセルから
のデキストロメトルファンの徐放性は溶出試験（JP XI
パドル法：ただし溶出液は0.05％Tween80を含有する0.2
M NaCl溶液500ml）を用いて評価した。結果を第５表に
示すが、良好な徐法性を示し、溶出試験後の走査型電子
顕微鏡観察では、マイクロカプセル被膜の亀裂、破壊な
どのいわゆるruptureの発生は、まったく認められなか
った。

実施例６ マレイン酸クロルフェニラミン20gを55％エタノール溶
液1000mlに溶解した後、この液に実施例１と同様のアニ
オン交換樹脂（OH型）35gを加えて２時間撹はんした。
この後、スラリーをろ別してさらに、ろ別したイオン交
換樹脂を300mlの55％エタノール溶液で洗浄し洗液を先
のろ液に混ぜ、55％エタノール溶液で1500mlとした。

この溶液1500ml中のマレイン酸塩及び遊離塩基の合計含
量を高速液体クロマトグラフで、遊離塩基の含量を滴定
法で定量したところマレイン酸塩としてのクロルフェニ
ラミンは認められず、100％遊離塩基に転換されてい
た。また、その含量はマレイン酸クロルフェニラミン換
算で19.5gで、回収率として97.5％であった。

次に、この溶液1000mlにジビニルベンゼン含有量６％
（架橋度６％）のカチオン交換樹脂（Ｈ型；ダイヤイオ
ン SK106（三菱化成製））17.98g（クロルフェニラミ
ンの吸着がイオン交換樹脂の理論飽和の吸着量の80％と
なる量）を加え１時間撹はんし反応させた。反応後のろ
液のクロルフェニラミンを測定したところ検出されなか
った。したがって、溶液中の遊離塩基型のクロルフェニ
ラミンは全量イオン交換樹脂に結合したことになる。

ろ別したクロルフェニラミンResinateを乾燥し、この2.
8gをメチルエチルケトン6mlにアミノアルキルメタアク
リレートコポリマーRS（オイドラギット RS100（Rohm
Pharma製））0.7g、及びアミノアルキルメタアクリレ
ートコポリマーRL（オイドラギット RS100L（Rohm Ph
arma製））0.2g,中鎖脂肪酸トリグリセリド0.05gを溶解
した溶液中に分散させた。次に、このスラリーを噴霧乾
燥した。得られたマイクロカプセルからのクロルフェニ
ラミンの徐放性は溶出試験（JP XIパドル法：ただし溶
出液は0.05％Tween80を含有する0.2M NaCl溶液500ml）
を用いて評価した。結果を第６表に示すが、良好な徐放
性を示し、検出試験後の走査型電子顕微鏡観察では、マ
イクロカプセル被膜の亀裂、破壊などのいわゆるruptur
eの発生は、まったく認められなかった。

実施例７ 塩酸フェニルプロパノールアミン35gを50％エタノール
溶液400mlに溶解した後、この液に実施例１と同様のア
ニオン交換樹脂（OH型）200gを加えて２時間撹はんし
た。この後、スラリーをろ別してさらに、ろ別したイオ
ン交換樹脂を100mlの50％エタノール溶液で洗浄し洗液
を先のろ液に混ぜ、50％エタノール溶液で500mlとし
た。

この溶液500ml中の塩酸塩及び遊離塩基の合計含量を高
速液体クロマトグラフで、遊離塩基の含量を滴定法で定
量したところ塩酸塩としてのフェニルプロパノールアミ
ンは認められず、100％遊離塩基に転換されていた。ま
た、その含量は塩酸フェニルプロパノールアミン換算で
34.8gで、回収率として99.5％であった。

次に、この溶液300mlにジビニルベンゼン含有量８％
（架橋度８％）のカチオン交換樹脂（Ｈ型；ダイヤイオ
ン SKNUPC（三菱化成製））38.1g（フェニルプロパノ
ールアミンの吸着がイオン交換樹脂の理論飽和の吸着量
の100％となる量）を加え１時間撹はんし反応させた。
反応後のろ液のフェニルプロパノールアミンを測定した
ところ検出されなかった。したがって、溶液中の遊離塩
基型のフェニルプロパノールアミンは全量イオン交換樹
脂に結合したことになる。

ろ別したフェニルプロパノールアミンResinateを乾燥
し、この3.0gをメチレンクロライド6mlにアミノアルキ
ルメタアクリレートコポリマーRS（オイドラギット RS
100（Rohm Pharma製））0.70を溶解した溶液中に分散
させた。次に、このスラリーを噴霧乾燥した。得られた
マイクロカプセルからのフェニルプロパノールアミンの
徐放性は溶出試験（JP XIパドル法：ただし溶出液は0.2
M NaCl溶液500ml）を用いて評価した。結果を第７表に
示すが、良好に徐放性を示し、溶出試験後の走査型電子
顕微鏡観察では、マイクロカプセル被膜の亀裂、破壊な
どのいわゆるruptureの発生は、まったく認められなか
った。

実施例８ 実施例３の方法で調製したジヒドロコデインResinate
（DVB含量８％のダイヤイオンSVNUPCに理論飽和吸着量
の85％となる量のジヒドロコデインが吸着してなる（Re
sinate）3.3gをジクロルメタン5mlにアミノアルキルメ
タアクリレートコーポリマーRS（オイドラギットRS100
（Rohm Phavma社製））0.8g,アミノアルキルメタアク
リレートコーポリマーRL（オイドラギットRS100L）0.2g
を溶解した液に分散させた。次に50％エタノール水溶液
を2ml添加し充分に均一になるように撹はんした。その
後このスラリーを噴霧乾燥してマイクロカプセルを得
た。これとは別に実施例１と同方法で遊離塩基としたメ
チルエフェドリン溶液を使用してダイヤイオンSK−112
（DVB含量12％,H型）に理論飽和の吸着量に対して82％
となる量のメチルエフェドリンを吸着させたメチルエフ
ェドリンResinate3gをジクロルメタン5mlにアミノアル
キルメタアクリレートコーポリマーRS（オイドラギット
RS100）1.0gを溶解した液に分散させた。次に50％エタ
ノール水溶液を2ml添加し充分に均一になるようにかく
はんした。その後このスラリーを噴霧乾燥してマイクロ
カプセルを得た。

実施例９ 実施例８および実施例６で得たマイクロカプセルを用い
下記の経口用懸濁剤を得た。

処方 ジヒドロコデイン 徐放性マイクロカプセル 12.5g メチルエフェドリン 徐放性マイクロカプセル 45.0g クロルフェニラミン 徐放性マイクロカプセル 4.9g グアヤコールグリセリルエーテル ８ g 無水カフェイン 10 g Ｄ−ソルビトール 1.0kg 精製白糖 1.0kg ローカストビンガム 1.0kg 安息香酸 ３ g パラオキシ安息香酸ブチル 0.25gTween80 0.5g 精製水を加えて全量 ５ 精製水2.0を85℃まで加熱し、安息香酸3g,パラオキシ
安息香酸ブチル0.25gを溶解した。次にこの液を冷却後
0.5g Tween80を溶解後ローカストビンガム10gを徐々に
分散溶解した。その後無水カフェイン10g,グアヤコール
グリセリルエーテル８を溶解し、さらにＤ−ソルビトー
ル，精製白糖各々1kgを溶解した。これとは別に、１
の精製水にTween80を0.5g溶解した液に処方中の３種の
徐放性マイクロカプセルを分散させ先のシロップ液と混
合し精製水を加え全量５とした。

本懸濁剤を、成人につき１回10ml量あて１日２回経口投
与する。

比較例１ グアヤコールスルホン酸カリウム5gを蒸留水500mlに溶
解した。この溶液にジビニルベンゼン含有量８％（架橋
度８％）のアニオン交換樹脂（OH型；ダイヤイオン SA
N1（三菱化成製））6.08gを加え３時間撹はんした（イ
オン交換樹脂と当量数に対して、グアヤコールスルホン
酸カリウム量が200％になるように混合した）。次に、
このスラリーをろ過してろ液中のグアヤコールスルホン
酸カリウムを定量したところ、仕込んだ量の36.3％が結
合し、ろ液には、仕込んだ量の63.7％が残存していた。

生成したグアヤコールスルホン酸Resinateには、イオン
交換樹脂交換基の71.3％にグアヤコールスルホン酸が結
合していた。

次に、生成したResinateをろ別して乾燥した。このもの
2.5gを、メチレンクロライド5.0mlにアミノアルキルメ
タアクリレートRS（オイドラギット RS100（Rohm Phar
ma製））を1.0g溶解した液に分散させた。得られたスラ
リーを噴霧してコーティングした。得られたマイクロカ
プセルを乾燥した。マイクロカプセルからのグアヤコー
ルスルホン酸の溶出をJP XIの溶出試験器を用いて、37
度で試験した。溶出液は、0.05％ Tween80を含有する0.
2M NaCl500mlを使用した。結果を第８表に示した。

ruptureの発生により試験開始直後のバーストが認めら
れかつ徐放性も良好ではなかった。試験後の走査型電子
顕微鏡観察では、Resinateの膨潤に起因するマイクロカ
プセル被膜の亀裂、破壊などのいわゆるruptureの発生
が認められた。

比較例２ グアヤコールスルホン酸カリウム5gを蒸留水500mlに溶
解した。この溶液にジビニルベンゼン含有量８％（架橋
度８％）のアニオン交換樹脂（OH型；ダイヤイオン SA
N1（三菱化成製））23.9gを加え３時間撹はんした（イ
オン交換樹脂の当量数にたいして、グアヤコールスルホ
ン酸カリウムの量が50.8％になるよう混合した）。次
に、このスラリーをろ過してろ液中のグアヤコールスル
ホン酸カリウムを定量したところ、仕込んだ量の92.1％
が結合し、ろ液には、仕込んだ量の7.9％が残存してい
た。

生成したグアヤコールスルホン酸Resinateには、イオン
交換樹脂交換基の46.8％にグアヤコールスルホン酸が結
合していた。

次に、生成したResinateをろ別して乾燥した。このもの
2.0gを、メチレンクロライド5.0mlにアミノアルキルメ
タアクリレートRS（オイドラギット RS100（Rohm Phar
ma製））を1.0g溶解した液に分散させた。得られたスラ
リーを噴霧してコーティングした。得られたマイクロカ
プセルを乾燥した。マイクロカプセルからのグアヤコー
ルスルホン酸の溶出をJP XIの溶出試験器を用いて、37
度で試験した。溶出液は、0.05％ Tween80を含有する0.
2M NaCl500mlを使用した。結果を第９表に示した。rup
tureの発生により試験開始直後のバーストが認められか
つ徐放性も良好ではなかった。試験後の走査型電子顕微
鏡観察では、Resinateの膨潤に起因するマイクロカプセ
ル被膜の亀裂、破壊などのいわゆるruptureの発生が認
められた。

比較例３ 塩酸フェニルプロパノールアミン10gを蒸留水500mlに溶
解した。この溶液にジビニルベンゼン含有量８％（架橋
度８％）のカチオン交換樹脂（Ｈ型；ダイヤイオン SK
NUPC（三菱化成製））25.81gを加え３時間撹はんした
（イオン交換樹脂の当量数にたいして、塩酸フェニルプ
ロパノールアミンの量が74.2％になるよう混合した）。
次に、このスラリーをろ過してろ液中の塩酸フェニルプ
ロパノールアミンを定量したところ、仕込んだ量の84.0
％の結合し、ろ液には、仕込んだ量の16.0％が残存して
いた。

生成したフェニルプロパノールアミンResinateには、イ
オン交換樹脂交換基の62.3％にフェニルプロパノールア
ミンが結合していた。

次に、生成したResinateをろ別して乾燥した。このもの
2.8gを、メチレンクロライド5.0mlにアミノアルキルメ
タアクリレートRS（オイドラギット RS100（Rohm Pha
rma製））を1.0g溶解した液に分散させた。得られたス
ラリーを噴霧してコーティングした。得られたマイクロ
カプセルを乾燥した。マイクロカプセルからのフェニル
プロパノールアミンの溶出をJP XIの溶出試験器を用い
て、37度で試験した。溶出液は、0.05％ Tween80を含有
する0.2M NaCl500mlを使用した。結果を第10表に示し
た。ruptureの発生により試験開始直後のバーストが認
められかつ徐放性も良好ではなかった。試験後の走査型
電子顕微鏡観察では、Resinateの膨潤に起因するマイク
ロカプセル被膜の亀裂、破壊などのいわゆるruptureの
発生が認められた。

比較例４ 塩酸メチルエフェドリン10gを蒸留水500mlに溶解した。
この溶液にジビニルベンゼン含有量８％（架橋度８％）
のカチオン交換樹脂（Ｈ型；ダイヤイオン SKNUPC（三
菱化成製））34.6gを加え３時間撹はんした（イオン交
換樹脂の当量数にたいして、塩酸メチルエフェドリンの
量が48.4％になるよう混合した）。仕込んだ量の93.0％
が結合し、ろ液には、仕込んだ量の7.0％が残存してい
た。

生成したメチルエフェドリンResinateには、イオン交換
樹脂交換基の45.0％にメチルエフェドリンが結合してい
た。

次に、生成したResinateをろ別して乾燥した。このもの
2.2gを、メチレンクロライド5.0mlにアミノアルキルメ
タアクリレートRS（オイドラギット RS100（Rohm Pha
rma製））を1.0g溶解した液に分散させた。得られたス
ラリーを噴霧してコーティングした。得られたマイクロ
カプセルを乾燥した。マイクロカプセルからのメチルエ
フェドリンの溶出をJP XIの溶出試験器を用いて、37度
で試験した。溶出液は、0.05％ Tween80を含有する0.2M
NaCl500mlを使用した。結果を第11表に示した。

ruptureの発生により試験開始直後のバーストが認めら
れかつ徐放性も良好ではなかった。試験後の走査型電子
顕微鏡観察では、Resinateの膨潤に起因するマイクロカ
プセル被膜の亀裂、破壊などのいわゆるruptureの発生
が認められた。

発明の効果 本発明の徐放性製剤は、高濃度の薬物を含有しており、
また製剤被膜の亀裂や破壊はなく、良好な徐放性を示
す。従って製剤設計上有利で、服用も容易である。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】理論イオン吸着量の80％以上の薬物を吸着
   した架橋度６〜16％のイオン交換樹脂を透水性高分子被
   膜で被覆した徐放性マイクロカプセル製剤。
2. 【請求項２】精製水に請求項（１）記載の徐放性マイク
   ロカプセル製剤を懸濁してなる経口用懸濁剤。
3. 【請求項３】薬物の塩も遊離体も溶解しうる水性溶媒中
   で、該薬物塩をイオン交換樹脂と反応させて得た薬物遊
   離体水性溶液に、架橋度６〜16％のイオン交換樹脂を加
   えて得られる薬物イオン交換樹脂複合体を透水性高分子
   被膜で被覆することを特徴とする請求項（１）記載の徐
   放性マイクロカプセル製剤の製造法。