JPH075528B2 - カルニチン塩酸塩の製造方法 - Google Patents
カルニチン塩酸塩の製造方法Info
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- JPH075528B2 JPH075528B2 JP63294595A JP29459588A JPH075528B2 JP H075528 B2 JPH075528 B2 JP H075528B2 JP 63294595 A JP63294595 A JP 63294595A JP 29459588 A JP29459588 A JP 29459588A JP H075528 B2 JPH075528 B2 JP H075528B2
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Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、3-メトキシカルボニル‐2-ヒドロキシ‐N,
N,N-トリメチル‐1-プロパナミウムクロライドを塩酸水
の下で加水分解させて、カルニチン（3-カルボキシ‐2-
ヒドロキシ‐N,N,N-トリメチル‐1-プロパナミウム）塩
酸塩を工業的に製造する方法に関するものである。
N,N-トリメチル‐1-プロパナミウムクロライドを塩酸水
の下で加水分解させて、カルニチン（3-カルボキシ‐2-
ヒドロキシ‐N,N,N-トリメチル‐1-プロパナミウム）塩
酸塩を工業的に製造する方法に関するものである。
（従来の技術） カルニチンは、ビタミンBtとしても言われ、生体内で脂
肪酸の代謝に関係している重要な化合物である。特に、
近年心臓疾患治療剤（特開昭54-76830号参照）、過度脂
質血症治療剤（特開昭54-13409号参照）、静脈疾患治療
剤（特開昭58-88312号参照）などとして注目されてい
る。
肪酸の代謝に関係している重要な化合物である。特に、
近年心臓疾患治療剤（特開昭54-76830号参照）、過度脂
質血症治療剤（特開昭54-13409号参照）、静脈疾患治療
剤（特開昭58-88312号参照）などとして注目されてい
る。
従来カルニチン塩酸塩の製造法としては、例えば4-クロ
ロ‐3-ヒドロキシ酪酸アルキルエステルをメタノール、
エタノール等のアルコール系溶媒中でトリメチルアミン
を使用して４級アミノ化させて得られた下記構造式
（Ｉ）の3-アルコキシカルボニル‐2-ヒドロキシ‐N,N,
N-トリメチル‐1-プロパナミウムクロライドを塩酸水で
加水分解させる方法が一般的である。
ロ‐3-ヒドロキシ酪酸アルキルエステルをメタノール、
エタノール等のアルコール系溶媒中でトリメチルアミン
を使用して４級アミノ化させて得られた下記構造式
（Ｉ）の3-アルコキシカルボニル‐2-ヒドロキシ‐N,N,
N-トリメチル‐1-プロパナミウムクロライドを塩酸水で
加水分解させる方法が一般的である。
［（R1)3N+CH2‐CH（OH）‐CH2COOR2]C1- …（Ｉ） （式中、R1はメチル基、R2は低級アルキル基） 具体的に、この方法によってカルニチン塩酸塩を製造す
るには、上記構造式（Ｉ）のアルキルエステルに対して
５〜８倍量の塩酸水を加えて還流装置内で１〜2hr程度
沸騰させて加水分解反応を行なった後、塩酸水を蒸発乾
固し、更にエタノール−アセトン溶媒でカルニチン塩酸
塩を再結晶させたり、或いは上述のように加水分解反応
を行なわせた後、塩酸水を濃縮し、更にエタノール溶媒
で抽出し、エタノール溶媒を濃縮してからエタノール−
アセトン溶媒を加えてカルニチン塩酸塩を再結晶させる
方法が採られてきた（特開昭61-271261号、特開昭59-11
8093号等）。
るには、上記構造式（Ｉ）のアルキルエステルに対して
５〜８倍量の塩酸水を加えて還流装置内で１〜2hr程度
沸騰させて加水分解反応を行なった後、塩酸水を蒸発乾
固し、更にエタノール−アセトン溶媒でカルニチン塩酸
塩を再結晶させたり、或いは上述のように加水分解反応
を行なわせた後、塩酸水を濃縮し、更にエタノール溶媒
で抽出し、エタノール溶媒を濃縮してからエタノール−
アセトン溶媒を加えてカルニチン塩酸塩を再結晶させる
方法が採られてきた（特開昭61-271261号、特開昭59-11
8093号等）。
（発明が解決しようとする課題） しかし、以上の方法においては構造式（Ｉ）で表わされ
るアルキルエステルに対して５〜８倍量の塩酸水を加え
て還流装置内で１〜2hr程度沸騰させて加水分解反応を
行なった後、塩酸水を釜内で濃縮乃至蒸発乾固させるも
のであるが、この方法を工業的に行なう場合、上述のよ
うな過剰量の塩酸水を釜内で濃縮乃至蒸発乾固すること
は極めて困難であり、一方アルキルエステルに対して加
える塩酸水の量を少量にすると加水分解反応が十分に進
行せず、未反応物が残留するという難点がある。
るアルキルエステルに対して５〜８倍量の塩酸水を加え
て還流装置内で１〜2hr程度沸騰させて加水分解反応を
行なった後、塩酸水を釜内で濃縮乃至蒸発乾固させるも
のであるが、この方法を工業的に行なう場合、上述のよ
うな過剰量の塩酸水を釜内で濃縮乃至蒸発乾固すること
は極めて困難であり、一方アルキルエステルに対して加
える塩酸水の量を少量にすると加水分解反応が十分に進
行せず、未反応物が残留するという難点がある。
そこで、この発明においては以上の課題を解消して工業
的にカルニチン塩酸塩を製造する方法を提供することを
目的とするものである。
的にカルニチン塩酸塩を製造する方法を提供することを
目的とするものである。
（課題を解決するための手段） このため、この発明では3-メトキシカルボニル‐2-ヒド
ロキシ‐N,N,N-トリメチル‐1-プロパナミウムクロライ
ドを塩酸水の下で加水分解させて、カルニチン酸塩酸塩
を製造するに際し、反応系内で生成するメタノールを含
む塩酸水を順次除去しながら加水分解反応を行なわせる
カルニチン塩酸塩の製造方法を提案するものである。
ロキシ‐N,N,N-トリメチル‐1-プロパナミウムクロライ
ドを塩酸水の下で加水分解させて、カルニチン酸塩酸塩
を製造するに際し、反応系内で生成するメタノールを含
む塩酸水を順次除去しながら加水分解反応を行なわせる
カルニチン塩酸塩の製造方法を提案するものである。
即ち、この発明においては上述の加水分解反応によって
生成するメタノールを順次反応系外に除去しているた
め、少量の塩酸水の量で加水分解反応を進行させること
ができる。例えば従来の1/3以下の量で反応を進行させ
ることができる。
生成するメタノールを順次反応系外に除去しているた
め、少量の塩酸水の量で加水分解反応を進行させること
ができる。例えば従来の1/3以下の量で反応を進行させ
ることができる。
また、この発明においては加水分解反応中にメタノール
とともに塩酸水を除去するため、反応終了後除去する塩
酸水の量が少量で済む。例えば従来の1/3程度で済むの
である。
とともに塩酸水を除去するため、反応終了後除去する塩
酸水の量が少量で済む。例えば従来の1/3程度で済むの
である。
なお、反応終了後残留する塩酸水を或る程度（例えば、
７割程度）除去したところで、例えばメチルイソブチル
ケトン（以下、MIKBと略記する。）、酢酸エチル、オク
タノール、ジブチルエーテル等の水と共沸する溶媒を加
え、水抜きを続行すればカルニチン塩酸塩の結晶を溶媒
中で析出させることができる。即ち、この方法によれば
残留する塩酸水の蒸発乾固という工業的に不可能な方法
を採用しなくても、カルニチン塩酸塩の結晶を得ること
ができる。
７割程度）除去したところで、例えばメチルイソブチル
ケトン（以下、MIKBと略記する。）、酢酸エチル、オク
タノール、ジブチルエーテル等の水と共沸する溶媒を加
え、水抜きを続行すればカルニチン塩酸塩の結晶を溶媒
中で析出させることができる。即ち、この方法によれば
残留する塩酸水の蒸発乾固という工業的に不可能な方法
を採用しなくても、カルニチン塩酸塩の結晶を得ること
ができる。
この発明において原料として使用する3-メトキシカルボ
ニル‐2-ヒドロキシ‐N,N,N-トリメチル‐1-プロパナミ
ウムクロライドは、光学活性を有する4-クロロ‐3-ヒド
ロキシ酪酸メチルエステルをトリメチルアミンを使用し
て４級アミノ化した反応生成物をそのまま使用すること
ができる。
ニル‐2-ヒドロキシ‐N,N,N-トリメチル‐1-プロパナミ
ウムクロライドは、光学活性を有する4-クロロ‐3-ヒド
ロキシ酪酸メチルエステルをトリメチルアミンを使用し
て４級アミノ化した反応生成物をそのまま使用すること
ができる。
しかし、光学的に純度の高いカルニチン塩酸塩を安価に
得るためには、上述のような４級アミノ化反応によって
得られた光学活性を有する反応生成物をイソプロピルア
ルコール等の溶媒を使用して再結晶した光学純度の高い
3-メトキシカルボニル‐2-ヒドロキシ‐N,N,N-トリメチ
ル‐1-プロパナミウムクロライドを使用する必要があ
る。
得るためには、上述のような４級アミノ化反応によって
得られた光学活性を有する反応生成物をイソプロピルア
ルコール等の溶媒を使用して再結晶した光学純度の高い
3-メトキシカルボニル‐2-ヒドロキシ‐N,N,N-トリメチ
ル‐1-プロパナミウムクロライドを使用する必要があ
る。
これは、加水分解反応によって生成したカルニチン塩酸
塩を溶媒を用いて再結晶させると、ラセミ体の結晶が先
に析出して、光学的に純度の高いカルニチン塩酸塩を収
率良く得ることができず、また光学的に純度の高い4-ク
ロロ‐3-ヒドロキシ酪酸メチルエステルを製造する方法
も存在しないからである。
塩を溶媒を用いて再結晶させると、ラセミ体の結晶が先
に析出して、光学的に純度の高いカルニチン塩酸塩を収
率良く得ることができず、また光学的に純度の高い4-ク
ロロ‐3-ヒドロキシ酪酸メチルエステルを製造する方法
も存在しないからである。
（発明の効果） 以上要するに、この発明によれば加水分解反応中に生成
するメタノールを含む塩酸水を順次除去するため、反応
進行のために必要な塩酸水の量及び反応終了後に除去す
る塩酸水の量を従来に比べて極端に減少させることがで
きる。
するメタノールを含む塩酸水を順次除去するため、反応
進行のために必要な塩酸水の量及び反応終了後に除去す
る塩酸水の量を従来に比べて極端に減少させることがで
きる。
更に、この発明によれば加水分解反応終了後にMIBK等の
溶媒を加えて水抜きすれば、残存する塩酸水を蒸発乾固
しなくてもカルニチン塩酸塩の結晶を容易に析出させる
ことができる。
溶媒を加えて水抜きすれば、残存する塩酸水を蒸発乾固
しなくてもカルニチン塩酸塩の結晶を容易に析出させる
ことができる。
したがって、この発明では工業的に適したカルニチン塩
酸塩の製造方法が提供できる。
酸塩の製造方法が提供できる。
（実施例） 以下、この発明の実施例を示す。
実施例１ 3-メトキシカルボニル‐2-ヒドロキシ‐N,N,N-トリメチ
ル‐1-プロパナミウム211gに10％HC1水356gを仕込み、6
0℃にて1hr反応させる。
ル‐1-プロパナミウム211gに10％HC1水356gを仕込み、6
0℃にて1hr反応させる。
次に減圧下約70gのメタノールを含むHC1水を減圧下釜温
60℃にて除去する。その後、反応を行なう。上記反応操
作３〜４回を繰返すことにより反応を完了させた。
60℃にて除去する。その後、反応を行なう。上記反応操
作３〜４回を繰返すことにより反応を完了させた。
上記反応操作での脱水も含めてメタノールを含むHC1水
が釜温60℃で250gになる迄、濃縮し、更に反応装置に水
抜き装置を付け、MIBKを600ml加え、釜温60℃にて減圧
下水抜きを行なった結果、徐々にカルニチン塩酸塩の結
晶が析出した。そこで、水の生成が止ったら、MIBKの溶
液を０℃に冷却し、濾過してカルニチン塩酸塩の結晶18
2gを得た。
が釜温60℃で250gになる迄、濃縮し、更に反応装置に水
抜き装置を付け、MIBKを600ml加え、釜温60℃にて減圧
下水抜きを行なった結果、徐々にカルニチン塩酸塩の結
晶が析出した。そこで、水の生成が止ったら、MIBKの溶
液を０℃に冷却し、濾過してカルニチン塩酸塩の結晶18
2gを得た。
なお、使用したMIBKは精製することなく、次回の結晶析
出用の溶媒として使用した。
出用の溶媒として使用した。
実施例２ 実施例１のMIBKの代わりに、酢酸エチルを１加え、水
抜き装置を付けて常圧下で釜温70〜80℃で水抜きを行っ
た結果、徐々にカルニチン塩酸塩の結晶が析出した。そ
こで、水の生成が止ったら、酢酸エチルの溶液を０℃に
冷却し、濾過してカルニチン塩酸塩の結晶153gを得た。
抜き装置を付けて常圧下で釜温70〜80℃で水抜きを行っ
た結果、徐々にカルニチン塩酸塩の結晶が析出した。そ
こで、水の生成が止ったら、酢酸エチルの溶液を０℃に
冷却し、濾過してカルニチン塩酸塩の結晶153gを得た。
実施例３ 実施例１のMIBKの代りに、１−オクタノール600mlを加
え、水抜き装置を付けずに釜温60℃減圧下で１−オクタ
ノールと水を蒸留した。この時、留出する１−オクタノ
ールと同量の１−オクタノールを滴下ロートを通して順
次反応装置に滴下した。水の留出量が600ml程度で、徐
々にカルニチン塩酸塩の結晶が析出した。そこで、水の
生成が止ったら、１−オクタノールの溶液を室温に冷却
し、濾過してカルニチン塩酸塩の結晶145gを得た。
え、水抜き装置を付けずに釜温60℃減圧下で１−オクタ
ノールと水を蒸留した。この時、留出する１−オクタノ
ールと同量の１−オクタノールを滴下ロートを通して順
次反応装置に滴下した。水の留出量が600ml程度で、徐
々にカルニチン塩酸塩の結晶が析出した。そこで、水の
生成が止ったら、１−オクタノールの溶液を室温に冷却
し、濾過してカルニチン塩酸塩の結晶145gを得た。
実施例４ 実施例１のMIBKの代りに、ジブチルエーテル600mlを加
え、水抜き装置を付けて減圧下で釜温60℃で水抜きを行
った結果、徐々にカルニチン塩酸塩の結晶が析出した。
そこで、水の生成が止ったら、ジブチルエーテルの溶液
を室温に冷却し、濾過してカルニチン塩酸塩の結晶153g
を得た。
え、水抜き装置を付けて減圧下で釜温60℃で水抜きを行
った結果、徐々にカルニチン塩酸塩の結晶が析出した。
そこで、水の生成が止ったら、ジブチルエーテルの溶液
を室温に冷却し、濾過してカルニチン塩酸塩の結晶153g
を得た。
なお、比較例として反応途中で水抜きを行なわずに加水
分解反応を行なった例（比較例１）、水と共沸を試みて
結晶化を企てたが、結晶化しなかった例（比較例２〜
４）を以下に示す。
分解反応を行なった例（比較例１）、水と共沸を試みて
結晶化を企てたが、結晶化しなかった例（比較例２〜
４）を以下に示す。
なお、下記の液体クロマトグラフィーは次のような分析
条件で行った。
条件で行った。
使用機種 （ポンプ）島津LC-5A （検出器）日本分光UV-IDEC-100-IV カラム NUCLEOSIL 5C18 4.6φ×250mm 溶離液 水（1000）にトリエチルアミン（10）を加え、
リン酸にてPH3.0とする。このリン酸溶液95volにメタノ
ール5volを加え溶離液とする。
リン酸にてPH3.0とする。このリン酸溶液95volにメタノ
ール5volを加え溶離液とする。
流速 0.5ml/min 温度 25℃ 検出波長 UV220nm 感度 0.08×AUF リテンションタイム カルニチン塩酸塩＝5.8分 カルニチンメチルエステルハライド＝6.7分 比較例１ 3-メトキシカルボニル‐2-ヒドロキシ‐N,N,N-トリメチ
ル‐1-プロパナミウム200gに10％HC1水400gを加え、60
℃にて加水分解させる。反応の進行状況を高速液体クロ
マトグラフィー（HPLC）にて分析すると、1.5〜2.0hrで
進行するが、その後は平衡状態となり、生成物70％未反
応物30％で反応は停止した。
ル‐1-プロパナミウム200gに10％HC1水400gを加え、60
℃にて加水分解させる。反応の進行状況を高速液体クロ
マトグラフィー（HPLC）にて分析すると、1.5〜2.0hrで
進行するが、その後は平衡状態となり、生成物70％未反
応物30％で反応は停止した。
比較例２ 実施例１のMIKBの代りに、トルエン600mlを加え、水抜
き装置を付けて水抜きを行った結果、反応生成物は装置
内でベタベタの団子状になり、結晶化しなかった。
き装置を付けて水抜きを行った結果、反応生成物は装置
内でベタベタの団子状になり、結晶化しなかった。
比較例３ 実施例１のMIKBの代りに、イソプロピルアルコール（IP
A）5lを加え、85℃で水抜き蒸留を行ったが、残存するI
PA中では結晶の析出が見られなかった。
A）5lを加え、85℃で水抜き蒸留を行ったが、残存するI
PA中では結晶の析出が見られなかった。
比較例４ 実施例１のMIKBの代りに、ベンゼン600mlを加え、水抜
き装置を付けて水抜きを行った結果、反応生成物は装置
内でベタベタの団子状固形物になり、結晶化しなかっ
た。
き装置を付けて水抜きを行った結果、反応生成物は装置
内でベタベタの団子状固形物になり、結晶化しなかっ
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 雲林 秀徳 神奈川県茅ケ崎市中海岸１―４―39 (72)発明者 長島 弘幸 神奈川県横浜市戸塚区鳥が丘17―５ (56)参考文献 特開 昭53−63123（ＪＰ，Ａ)
Claims (3)
- 【請求項１】3-メトキシカルボニル‐2-ヒドロキシ‐N,
N,N-トリメチル‐1-プロパナミウムクロライドを塩酸水
の下で加水分解させて、カルニチン塩酸塩を製造するに
際し、反応系内で生成するメタノールを含む塩酸水を順
次除去しながら加水分解を行わせ、加水分解終了後、塩
酸水をカルニチン塩酸塩の結晶が析出しない程度に濃縮
し、水と共沸する溶媒を加え、更に水抜きを続行し、カ
ルニチン塩酸塩の結晶を溶媒中で析出させることを特徴
とするカルニチン塩酸塩の製造方法。 - 【請求項２】水と共沸する溶媒がメチルイソブチルケト
ン、酢酸エチル、オクタノール、ジブチルエーテルより
選ばれた１種以上である特許請求の範囲第１項記載のカ
ルニチン塩酸塩の製造方法。 - 【請求項３】4-クロロ‐3-ヒドロキシ酪酸メチルエステ
ルをトリメチルアミンを４級アミノ化した反応生成物を
再結晶して得られる光学的純度の高い3-メトキシカルボ
ニル‐2-ヒドロキシ‐N,N,N-トリメチル‐1-プロパナミ
ニウムクロライドを原料とする範囲第１項記載の特許請
求の範囲第１項記載のカルニチン塩酸塩の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63294595A JPH075528B2 (ja) | 1988-11-24 | 1988-11-24 | カルニチン塩酸塩の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63294595A JPH075528B2 (ja) | 1988-11-24 | 1988-11-24 | カルニチン塩酸塩の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02142759A JPH02142759A (ja) | 1990-05-31 |
| JPH075528B2 true JPH075528B2 (ja) | 1995-01-25 |
Family
ID=17809798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63294595A Expired - Fee Related JPH075528B2 (ja) | 1988-11-24 | 1988-11-24 | カルニチン塩酸塩の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH075528B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3119430B2 (ja) * | 1995-07-25 | 2000-12-18 | 大鵬薬品工業株式会社 | 水酸基ラジカル消去剤 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR205840A1 (es) * | 1974-09-25 | 1976-06-07 | Lonza Ag | Procedimiento para la elaboracion de carnitina |
-
1988
- 1988-11-24 JP JP63294595A patent/JPH075528B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02142759A (ja) | 1990-05-31 |
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|---|---|---|---|
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