JPH024584B2

JPH024584B2 -

Info

Publication number: JPH024584B2
Application number: JP33434588A
Authority: JP
Inventors: Ikuo Katsumi; Hideo Kondo; Katsuji Yamashita; Takayoshi Hidaka; Kazunori Hosoe; Yutaka Ariki; Toshiaki Yamashita; Kyoshi Watanabe
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1988-12-28
Filing date: 1988-12-28
Publication date: 1990-01-29
Also published as: JPH01230542A

Description

２で表わされる特許請求の範囲第１項記載の３，５
―ジ・ターシヤリー・ブチル―４―ヒドロキシス
チレン誘導体またはその生理的に許容される塩。

【発明の詳細な説明】

＜産業上の利用分野＞本発明は、抗炎症、鎮痛、解熱作用を有する
３，５―ジ・ターシヤリー・ブチル―４―ヒドロ
キシスチレン誘導体または、その生理的に許容さ
れる塩に関する。さらに詳しくは、下記の一般式
(1)で表わされる３，５―ジ・ターシヤリー・ブチ
ル―４―ヒドロキシスチレン誘導体またはその生
理的に許容される塩に関するものである。（ここで、R¹はヒドロキシ基または低級アル
キル基を示し、R²は低級アルキル基を示す。）＜従来の技術＞炎症は最も一般的な病態の一つでサリチル酸
が、その治療に用いられて以来、数多くの化合物
が合成され、あるいは天然から抽出され、治療に
用いられて来た。しかし、それぞれ一長一短があ
り、一般に抗炎症の強い薬物は毒性も強く、毒性
の弱い薬物は抗炎症作用も比較的弱い傾向があ
り、その両者を十分に満足し得るものは未だ見出
されていない。＜発明の解決すべき課題＞本発明者等は、抗炎症作用が強く、毒性の低い
抗炎症、鎮痛、解熱剤の開発を目差し、鋭意研究
を重ねた結果、上記の一般式(1)で表わされる３，
５―ジ・ターシヤリー・ブチル―４―ヒドロキシ
スチレン誘導体が低毒性で良好な抗炎症、鎮痛、
解熱作用を有することを見出し、本発明を完成し
た。＜課題を解決するための手段＞本発明による新規化合物、前記の式(1)で表わさ
れる３，５―ジ・ターシヤリー・ブチル―４―ヒ
ドロキシスチレン誘導体または、その生理的に許
容される塩は、抗炎症作用、解熱・鎮痛作用を有
し、毒性が低い。一般式(1)中、R¹はヒドロキシ基または低級ア
ルキル基で表わされる基、R²は低級アルキル基
を示す。R¹の低級アルキル基としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヘキシル
基等が、R²の低級アルキル基は、メチル基、エ
チル基、プロピル基、ブチル基等を挙げることが
できる。式(1)に属する化合物の具体例としては、β―カ
ルボキシル―β―エチル―３，５―ジ・ターシヤ
リー・ブチル―４―ヒドロキシスチレン（以下化
合物と略称する）、β―アセチル―β―メチル
―３，５―ジ・ターシヤリー・ブチル―４―ヒド
ロキシスチレン（以下、化合物と略称する）な
どがある。一般式(1)で表わされる化合物は、塩基
と塩を形成することが可能であり、塩基としては
一般式(1)で表わされる化合物と造塩可能な任意の
ものを選ぶことができる。具体的塩の例として
は、例えば(1)金属塩、特にアルカリ金属、アルカ
リ土類金属、アルミニウムとの塩、(2)アンモニウ
ム塩、(3)アミン塩、特にメチルアミン、エチルア
ミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロ
リジン、ピペリジン、モルホリン、ヘキサメチレ
ンイミン、アニリン、ピリジン等との塩がある
が、抗炎症、鎮痛、解熱剤としては、これらの塩
のうちから生理的に許容されるものを選べばよ
い。上記の化合物およびその塩は、いずれも優れた
抗炎症、鎮痛、解熱作用を有し、しかも毒性の低
い化合物であり、本発明の目的に合致するもので
あると言える。上記の化合物は、次のような方法
により合成できる。 (1) ３，５―ジ・ターシヤリー・ブチル―４―ヒ
ドロキシベンズアルデヒドと一般式〔ここで、Arはアリール基を、R³は低級アル
キル基、低級アルコキシ基またはNHR⁴（R⁴は水
素または低級アルキル基を示す）で表わされるア
ミノ基を示し、R²は低級アルキル基を表わす〕
で表わされるイリドとを0.Isterらの方法〔ヘルベ
テイカ・キミカ・アクタ40，1242（1957）〕に従つ
て反応させることにより合成される。この合成方
法は、いわゆるウイツテイヒ反応を用いるもので
あり、上記ベンズアルデヒドと反応させるイリド
としては、上記の化合物以外に、トリアルキルホ
スフイン、トリアルキルホスフアイト、トリアリ
ールアルシンから誘導されるイリドも同様に用い
ることができる。また、得られた化合物中に存在
するエステルまたはアミドを加水分解するには、
硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸や水酸化ナトリウ
ム、ピロリジン等の塩基が用いられる。 (2) 一般式(1)で表わされる化合物のうち、下記一
般式(3) （R₂は低級アルキル基を示す）で表わされる
化合物は、３，５―ジ・ターシヤリー・ブチル―
４―ヒドロキシベンズアルデヒドと、（R²CH₂CO）₂O（R²は低級アルキル基を示す）
で表わされる酸無水物とR²CH₂COOM（R²は低級
アルキル基、Ｍはアルカリ金属を示す）で表わさ
れる有機酸アルカリ金属塩とをパーキン反応に附
すことによつて合成することができる。ここで用
いることができるアルカリ金属にはナトリウム、
カリウム等がある。 (3) 一般式(1)で表わされる化合物のうち、下記一
般式(4) （R²は低級アルキル基を示す）で表わされる
化合物は３，５―ジ・ターシヤリー・ブチル―４
―ヒドロキシベンズアルデヒドとR²―CH
（COOH）₂（R²は低級アルキル基を示す）で表わ
されるマロン酸誘導体とをピリジン等を溶媒とし
て、ピペリジン、ピロリジン等の塩基を触媒とし
て反応させて合成することができる。抗炎症、鎮痛、解熱作用本発明による抗炎症、鎮痛、解熱剤は前記一般
式(1)で表わされる化合物またはその塩を有効成分
とするものである。これらの化合物の薬理作用お
よび毒性は下記の実験例に示される通りである。
なお、抗炎症作用のカラゲニン足蹠浮腫抑制作用
はC.A.Winterらの方法〔プロシーデイング・オ
ブ・ソサイアテイー・フオア・エキスペリメンタ
ル・バイオロジー・アンド・メデイシン、111、
544（1962）〕、肉芽増殖抑制作用は原幸男らの方法
〔日本薬理学雑誌、73，557（1977）〕、アジユバン
ト関節炎抑制作用はD.T.Walzらの方法（ザ・ジ
ヤーナル・オブ・フアーマコロジー・アンド・エ
キスペリメンタル・セラピユテイクス、178、223
（1971）〕に準じて試験した。解熱作用は柳義和ら
の方法（日本薬理学雑誌、74、735（1978）〕、鎮痛
作用はR.Kosterらの方法（フエデレーシヨン・
プロシーデイング、18、412（1959）〕にそれぞれ
準じて試験した。表１から表４に示された結果から、本発明によ
る抗炎症、鎮痛、解熱剤は優れた薬理効果と高い
安全性を有することが明らかである。なお表１か
ら表４に示した化合物番号は前記化合物番号に対
応するものである。抗炎症作用 (1) カラゲニン足蹠浮腫抑制作用ウイスター系雄性ラツト（体重150―180ｇ）を
用い、１群６匹とした。被検化合物を2.5％アラ
ビアゴム水溶液に懸濁したものを、1.0ml／100ｇ
体重の割合で経口投与した。１時間後、１％カラ
ゲニンを一側後肢足蹠皮下に0.1ml注射し、起炎
した。起炎後、３および５時間目に後肢足蹠腫脹
容積を測定し、下記の式により抑制率を求めた。抑制率（％）＝（１−被検化合物投与群平均腫脹容積
／対照群平均腫脹容積）×100 結果を表１に示す。本発明による化合物は強い
カラゲニン浮腫抑制作用を有することが分る。

【表】鎮痛作用 ddY系雄性マウス（体重20〜25ｇ）を用い、１
群10匹とした。被検化合物を2.5％アラビアゴム
水溶液に懸濁したものを0.1ml／10ｇ体重の割合
で経口投与した。１時間後に、0.6％酢酸を0.1
ml／10ｇ体重の割合で腹腔内注射し、直後より20
分間に生じるストレツチングの回数を測定した。
対照群のストレツチング回数と比較して、次式よ
り抑制率を求めた。抑制率（％）＝（１―被検化合物投与群の平均ストレ
ツチング回数／対照群の平均ストレツチング回数）×10
0 結果を表２に示す。本発明による化合物は強い
鎮痛作用を有することが分る。

【表】解熱作用ウイスター系雄性ラツト（体重150〜180ｇ）を
用い、１群５匹とした。乾燥酵母を生理食塩水で
懸濁し、20％懸濁液としたものを１ml／100ｇ体
重の割合で背部皮下に注射した。その18時間後
に、サーミスター温度計を用いて直腸温度を測定
し、38.6℃以上に体温上昇したラツトのみを選ん
で実験に用いた。体温測定直後、被検化合物を
2.5％アラビアゴム水溶液で懸濁したものを１
ml／100ｇ体重の割合で経口投与した。投与後、
１，３および５時間目に直腸温度を測定し、下記
の式により抑制率を求めた。抑制率（％）＝（１−被検化合物投与群の平均上昇体
温／対照群の平均上昇体温）×100 結果を表３に示す。本発明による化合物は強い
解熱作用を有することが分る。

【表】急性毒性 ICR系雌性マウス（体重20〜25ｇ）を用い、１
群６匹とした。被検化合物を2.5％アラビアゴム
水溶液に懸濁したものを0.1ml／10ｇ体重の割合
で経口投与した。投与後２週間にわたり、一般症
状を観察して、死亡例数／供試例数を求め、50％
致死量LD₅₀（mg／Kg）を測定した。結果を表４に
示す。本発明の化合物はいずれも低毒性であるこ
とが分る。

【表】調剤および投与量本発明による抗炎症、鎮痛、解熱剤の製剤とし
ては経口、経腸または非経口的投与による製剤の
いずれをも選ぶことができる。具体的製剤として
は錠剤、カプセル剤、細粉剤、シロツプ剤、坐
薬、軟膏剤等を挙げる事ができる。本発明による
抗炎症、鎮痛、解熱剤の製剤の担体としては、経
口、経腸、その他非経口的に投与するために適し
た有機または無機の固体または液体の、通常は不
活性な薬学的担体材料が用いられる。具体的に
は、例えば結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、
澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物
性および動物性脂肪および油、ガム、ポリアルキ
レングリコールがある。製剤中の担体に対する本
発明による抗炎症、鎮痛、解熱剤の割合は0.2〜
100％の間で変化させることができる。また、本
発明による抗炎症、鎮痛、解熱剤は、これと両立
性の他の抗炎症、鎮痛、解熱剤その他の医薬を含
むことができる。この場合、本発明による抗炎
症、鎮痛、解熱剤がその製剤中の主成分でなくて
もよいことはいうまでもない。本発明による抗炎症、鎮痛、解熱剤は、一般に
所望の作用が副作用を伴うことなく達成される投
与量で投与される。その具体的な値は医師の判断
で決定されるべきであるが、一般に成人１日当り
10mgｇ〜10ｇ、好ましくは20mg〜５ｇ程度で投与
されるのが普通であろう。なお、本発明の抗炎
症、鎮痛、解熱剤は有効成分として１mg〜５ｇ、
好ましくは３mg〜１ｇの単位の薬学的製剤として
投与することができる。以下に本発明の実施例について説明する。実施例１化合物の合成３，５―ジ・ターシヤリー・ブチル―４―ヒド
ロキシベンズアルデヒド2.3ｇと３―トリフエニ
ルホスホラニリデン―２―ブタノン4.5ｇとを
DMSO20ml中に入れ、湯浴上80℃で撹拌しなが
ら40時間反応させた。反応終了後、冷却した反応
液にクロロホルム200mlを加え、同量の水で10回
洗浄し、溶媒のDMSOを取り除いた。クロロホ
ルム層を分離し、次いでクロロホルムを減圧除去
し、残渣を水性アルコール（アルコール／水＝
７／３）に溶解し、晶析を行なつた。次いで、得
られた結晶をアセトンに溶解し、ｎ―ヘキサンを
加えて再度結晶を析出させた。収量2.0ｇ。

Claims

【特許請求の範囲】１下記の一般式(1)で表わされる３，５―ジ・タ
ーシヤリー・ブチル―４―ヒドロキシスチレン誘
導体またはその生理的に許容される塩。（ここで、R¹はヒドロキシ基または低級アル
キル基を示し、R²は低級アルキル基を示す。）