JPH0755959B2 - 新規の１７α―ハロゲンビニル―エストラン誘導体 - Google Patents

新規の１７α―ハロゲンビニル―エストラン誘導体

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JPH0755959B2
JPH0755959B2 JP60163096A JP16309685A JPH0755959B2 JP H0755959 B2 JPH0755959 B2 JP H0755959B2 JP 60163096 A JP60163096 A JP 60163096A JP 16309685 A JP16309685 A JP 16309685A JP H0755959 B2 JPH0755959 B2 JP H0755959B2
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パウル―エーベルハルト・シユルツエ
ルドルフ・ヴイーヒエルト
ヴアルター・エルガー
クンハルト・ポロヴ
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シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J15/00—Stereochemically pure steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a partially or totally inverted skeleton, e.g. retrosteroids, L-isomers

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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規17α−ハロゲンビニル−エストラン誘導
体、その製法及びこれを含有するエストロゲン作用を有
する薬剤に関する。
一般式I: 〔式中、 ＸはＺ位における臭素原子または沃素原子であり、 R1は水素原子、ヒドロキシ基であり、 R2は水素原子、３個までのＣ−原子を有するアルキル基
であり、 R3は水素原子またはメチル基であり、 R4はα位またはβ位の水素原子であり、 R5は水素原子、メチル基またはメトキシ基であり、かつ R6は水素原子またはメチル基であり、 この際、Ｘが臭素原子を表わす場合には、R1、R3、R5およ
びR6は水素原子ではなく、かつR2はメチル基ではない〕
の17α−ブロム−および17α−ヨードビニル−エストラ
ン−誘導体は、相応する17α−エチニル化合物、例えば
公知のエストロゲン、エチニルエストラジオールと同様
の作用プロフイールを有する薬物学的に有効な物質であ
る。
式Ｉの化合物はその放射性標識された誘導体の形で、重
要な診断剤でもある。
式Ｉの化合物におけるアシルオキシ基もしくはアシル基
は、低級脂肪族もしくは芳香族カルボン酸、例えば酢
酸、プロピオン酸または安息香酸から誘導される。３個
までのＣ−原子を有するアルキル基は低級アルキル基、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基およびｉ−プロ
ピル基である。
従来の技術 ハンソン（Hanson）等の研究〔ジヤーナル・オブ・ヌク
レア・メデイシン（J.Nucl.Med.）第23巻（1982年）第4
31頁〕から、Ｅ−配置されたエストロゲン系列におい
て、17α−（Ｅ−２−ヨードビニル）−1,3,5（10）−
エストラトリエン−3,17β−ジオールが明らかにされ
る。相応の３−メチルエーテル〔カバルカ（Kabalka）
等、シン・コミユン．（Syn.Commun.）第11巻（1981
年）第247頁〕、相応の放射性沃素化合物〔カバルカ（K
abalka）等、ジエイ．ラベル．コンプ．ラジオフアー
ム．（J.Label.Comp.Radiopharm.）第19巻（1982年）〕
第795頁）および11β−メトキシ化合物、すなわち、17
α−（Ｅ−２−ヨードビニル）−11β−メトキシ−1,3,
5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオール〔ジヤ
ゴダ（Jagoda）等、ジヤーナル・オブ・ヌクレア・メデ
イシン第25巻（1984年）第472頁〕もすでに製造されて
いる。
Ｚ−配置されたエストロゲン系列においては、17α−
（Ｚ−２−ブロムビニル）−メトキシ−1,3,5（10）−
エストラトリエン−17β−オールが公知である〔カバル
カ（Kabalka）等、シン・コミユン（Syn.Commun.）第13
巻（1983年）第1027頁〕。
これらのハロゲンビニル−ステロイドの合成並びに放射
性沃素ビニル−化合物の合成も、17α−（Ｅ−２−トリ
ブチルスタニルビニル）−誘導体を介して、または17α
−（Ｅ−２−ビニルボラン）−化合物を介して行なわ
れ、これらを沃素または〔125Ｉ〕沃素と反応させる。1
7α−トリブチルスタニルはエチニルエストラジオール
またはその３−メチル−エーテルから、例えばラジカル
形成剤、例えばテトラヒドロフラン中のα，α′−アゾ
イソブチロニトリルの添加下に、水素化トリブチル錫と
の反応により、一方Ｅ−17α−ビニルボランは有機ボラ
ン、例えばカテコールボランで硼水素化することにより
生成される。
公知の17α−（Ｚ−２−ブロムビニル）−化合物は、相
応する17α−（Ｅ−２−ビニルボラン）−ステロイドを
介して、臭化ナトリウムおよびＮ−クロルサクシンイミ
ドとの反応により得られる。
発明を達成する手段 17α−側鎖にＥ−配置を有する式Ｉの化合物は自体公知
の方法により製造することができる。一般式IIの化合物
と、水素化トリフエニル錫またはアルキル基１個当り２
〜６個の炭素原子を有するトリアルキル錫水素化物との
反応は不活性溶剤中で実施される。適当な溶剤は例えば
エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフランまたは1,2−ジメトキシエタンである。
反応は触媒としてラジカル形成剤、例えばα，α′−ア
ゾイソブチロニトリルの存在で行なわれる。引続いてト
リアルキルスタニル基を臭素原子または沃素原子と交換
することは、不活性溶剤中で、臭素陽イオンまたは沃素
陽イオンを生成させる試剤の存在で実施される。適当な
方法は、例えば錫有機化合物を不活性溶剤、例えばエー
テル、例えばジオキサン、テトラヒドロフランまたは1,
2−ジメトキシエタン中で、Ｎ−ブロムサクシンイミド
もしくはＮ−ヨードサクシンイミドと反応させることで
ある。その他の適当な方法は、例えば刊行物、ジヤーナ
ル・オブ・ヌクレア・メデイシン（J.Nucl.Med.）第23
巻1982年第431頁、アプル．ヌクレ．ラジオケム．（App
l.Nucl.Radiochem.）1982年第197頁またはヘルベチカ．
ヒミカ．アクタ（Helv.Chim.Acta）1982年第1018頁に記
載されている方法である。
17α−側鎖にＺ−配置を有する式Ｉの化合物は有利に新
規の方法により製造される。このために、式IIの出発物
質を、不活性の極性または非極性の溶剤、例えばテトラ
ヒドロフラン、２−ジメトキシエタン、アセトニトリ
ル、ヘキサメチル燐酸トリアミド、ジオキサン、ｉ−プ
ロパノールおよびＮ−メチルピロリドン中で、トリアル
キル錫水素化物または水素化トリフエニル錫で、20℃〜
100℃の温度で処理する。触媒としてのラジカル形成剤
はＥ−配置された化合物の系列におけるように添加され
ない。反応時間は反応条件に依り数時間〜数日であり、
かつ長くとも４日間後に終了する。
トリフエニル錫−またはトリアルキル錫水素化物を過剰
に使用する。使用量はステロイドの量に対して２〜10倍
である。
反応経過は全く驚異的である、それというのもＥ−配置
された化合物の製造のための自体公知の反応の際にラジ
カル形成剤を省略するだけで、Ｚ−配置されている化合
物が得られるからである。
３−位に存在するアルカノイル基は方法の経過中に鹸化
される。3,17β−ジアシルオキシ−1,3,5（10）−エス
トラトリエンを使用する場合には、例えばまず17−位に
モノ−アシレートが得られる。
引続いてトリアルキルスタニル基を臭素原子または沃素
原子と交換することは、Ｅ−配置された系列におけるよ
うに立体特異的に行なわれる。
場合により３位に存在するアロイル基または17位に存在
するアシル基は自体公知の方法によりアルカリで離脱す
ることができる。
一般式Ｉの17α−（２−ブロムビニル）−ステロイド
は、相応する17α−（２−放射性−ヨードビニル）−化
合物の製造のための出発生成物であつてよい。すなわち
例えば17α−（２−ブロムビニル）−ステロイドから、
放射性の沃化〔＊Ｉ〕ナトリウムとの交換反応により、
相応する17α−（２−〔＊Ｉ〕−ヨードビニル−化合物
を製造することができる。17α−（Ｚ−２−〔＊Ｉ〕−
ヨードビニル−もしくは17α−（Ｚ−２−〔＊Br〕−ブ
ロムビニル−ステロイドの製造のためのもう１つの方法
は、17α−（Ｚ−２−トリブチルスタニルビニル）−化
合物を介して行なわれ、これを沃化（125Ｉ）ナトリウ
ムもしくは臭化(77Br)ナトリウムと反応させる。好適な
放射性沃素同位元素は、例えば124I-、125I-、126I-また
は131I-同位元素である。好適な放射性臭素同位元素
は、例えば77Br-および82Br-同位元素である。
作用 Ｚ−並びにＥ−配置された一般式Ｉの17α−ブロム−お
よび17α−ヨードビニルエストラジオールは、強いエス
トロゲン作用を有する。特にＺ−配置された17α−ハロ
ビニルエストラジオールは異性体のＥ−17α−ハロゲン
ビニルエストラジオールよりも実際に強いエストロゲン
受容体への結合を示す。すなわち17α−（Ｚ−２−ヨー
ドビニル）−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β
−ジオールの場合のエストロゲン受容体に対する親和力
は、エチニルエストラジオールの場合よりも３倍強く、
一方異性体のＥ−２−ヨードビニル−化合物は、エチニ
ルエストラジオールに比べて実際に弱い受容体結合を示
す（0.6×エチニルエストラジオール）。
放射性ハロゲンを有する式Ｉの化合物は、その強力な受
容体形成に基づき、放射性診断剤として適する。従つて
これはシンチグラフイーに依り、ビニルハロゲンステロ
イドにより占有されるエストロゲン−受容体を有する臓
器および腫瘍の描写に使用することができる。臓器とは
女性の場合には特に子宮および乳腺である。更に放射性
ハロゲンビニル−ステロイドは呈示される臓器の組織に
おける腫瘍および転移の発見に使用することができる。
17α−〔125I〕−ヨードビニル−化合物が試験管内診断
剤に好適であるために特に重要である。
実施例 本発明を次の実施例につき詳説する。
例１ 17α−（Ｚ−２−ヨードビニル）−1,3,5（10）−エス
トラトリエン−3,17β−ジオール ａ）テトラヒドロフラン200ml中の３−ベンゾイルオキ
シ−17α−エチニル−1,3,5（10）−エストラトリエン
−17β−オール10.0gを70℃で水素化トリブチル錫30ml
と共に攪拌する。４日間後に溶剤を溜去し、残渣をトル
オール／酢酸エステルを用いて珪酸ゲルのクロマトグラ
フイーにかける。３−ベンゾイルオキシ−17α−（Ｚ−
２−トリブチルスタニルビニル）−1,3,5（10）−エス
トラトリエン−17β−オール3.5gが油状物として単離さ
れる。
３−ベンゾイルオキシ−17α−（Ｚ−２−トリブチルス
タニルビニル）−1,3,5（10）−エストラトリエン−17
β−オール760mgをテトラヒドロフラン15ml中でＮ−ヨ
ードサクシンイミド300mgと共に室温で攪拌する。45分
間後に酢酸エステルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、か
つ真空中濃縮する。粗生成物をメタノール10ml及び水1.
2ml中で炭酸ナトリウム120mgと共に室温で攪拌する。１
時間後に酢酸エステルを添加し、水で洗浄し、かつ乾燥
する。粗生成物をヘキサン／酢酸エステルを用いて珪酸
ゲルでクロマトグラフイーにかける。17α−（Ｚ−２−
ヨードビニル）−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,1
7β−ジオール320mgが得られる。
融点:95℃（分解）。
ｂ）3,17β−ジアセトキシ−17α−エチニル−1,3,5（1
0）−エストラトリエン10.0gをＮ−メチルピロリドン15
0mlおよび水素化トリブチル錫80ml中で70℃で攪拌す
る。48時間後に酢酸エステルで希釈し、水で数回洗浄
し、乾燥し、かつ真空中十分に濃縮する。粗生成物をト
ルオール／酢酸エステルを用いる珪酸ゲルでクロマトグ
ラフイーにかけた後に、17β−アセトキシ−17α−（Ｚ
−２−トリブチルスタニルビニル）−1,3,5（10）−エ
ストラトリエン−３−オーオ2.9gが油状物として得られ
る。
17β−アセトキシ−17α−（Ｚ−２−トリブチルスタニ
ルビニル）−1,3,5（10）−エストラトリエン−３−オ
ール510mgを室温でテトラヒドロフラン15ml中のＮ−ヨ
ードサクシンイミド250mgと共に攪拌する。30分間後に
酢酸エステルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、かつ真空
中濃縮する。粗生成物をメタノール8mlおよび水1ml中で
炭酸ナトリウム100mgと共に室温で攪拌する。１時間後
に酢酸エステルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、かつ真
空中濃縮する。粗生成物をヘキサン／酢酸エステルを用
いて珪酸ゲルでクロマトグラフイーにかける。17α−
（Ｚ−２−ヨードビニル）−1,3,5（10）−エストラト
リエン−3,17β−ジオール240mgが得られる。
融点:97℃（分解）。
例２ 17α−（Ｚ−２−ブロムビニル）−1,3,5（10）−エス
トラトリエン−3,17β−ジオール ３−ベンゾイルオキシ−17α−（Ｚ−２−トリブチルス
タニルビニル）−1,3,5（10）−エストラトリエン−17
β−オール630mgをテトラヒドロフラン12ml中でＮ−ブ
ロムサクシンイミド280mgと共に室温で攪拌する。反応
混合物を30分間後に酢酸エステルで希釈し、水で洗浄
し、乾燥し、かつ真空中濃縮する。残渣をメタノール8m
lおよび水1mlよりなる混合物中に溶解し、炭酸ナトリウ
ム100mgと共に室温で攪拌する。反応混合物を酢酸エス
テル中に取り込み、水で洗浄し、かつ乾燥する。粗生成
物をヘキサン／酢酸エステルを用いるクロマトグラフイ
ーにかけた後に、17α−（Ｚ−２−ブロムビニル）−1,
3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオール270mg
が得られる。
融点:93℃（分解）。
例３ 17α−（Ｚ−２−ヨードビニル）−３−メトキシ−1,3,
5（10）−エストラトリエン−17β−オール 17α−エチニル−３−メトキシ−1,3,5（10）−エスト
ラトリエン−17β−オール8.0gを例１と同様にして水素
化トリブチル錫と反応させる。３−メトキシ−17α−
（Ｚ−２−トリブチルスタニルビニル）−1,3,5（10）
−エストラトリエン−17β−オール2.1gが油状物として
得られる。
３−メトキシ−17α−（Ｚ−２−トリブチルスタニルビ
ニル）−1,3,5（10）−エストラトリエン−17β−オー
ル900mgをテトラヒドロフラン15mlおよびＮ−ヨードサ
クシンイミド400mg中で室温で反応させる。45分間後に
酢酸エステルで希釈し、水で洗浄し、かつ乾燥させる。
粗生成物をヘキサン／酢酸エステルを用いてクロマトグ
ラフイーにかける。17α−（２−ヨードビニル）−３−
メトキシ−1,3,5（10）−エストラトリエン−17β−オ
ール470mgが泡状物として単離される。
例４ 17α−（Ｚ−２−ヨードビニル）−７α−メチル−1,3,
5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオール 17α−エチニル−７α−メチル−1,3,5（10）−エスト
ラトリエン−3,17β−ジオール（西ドイツ国特許出願公
告第1443683号明細書（1969年））3.9gをＮ−メチルピ
ロリドン40ml中で水素化トリブチル錫40mlと70℃で反応
させる。反応混合物を48時間後に酢酸エステルで希釈
し、水で数回洗浄し、乾燥し、かつ真空中十分に濃縮す
る。粗生成物をトルオール／酢酸エステルでのクロマト
グラフイーにかけた後に、７α−メチル−17α−（Ｚ−
２−トリブチルスタニルビニル）−1,3,5（10）−エス
トラトリエン−3,17β−ジオール1.4gが油状物として得
られる。
７α−メチル−17α−（Ｚ−２−トリブチルスタニルビ
ニル）−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジ
オール620mgを例３と同様にしてＮ−ヨード−サクシン
イミドと反応させる。17α−（Ｚ−２−ヨードビニル）
−７α−メチル−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,1
7β−ジオール340mgが得られる。
例５ 17α−（Ｚ−２−ブロムビニル）−７α−メチル−1,3,
5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオール ７α−メチル−17α−（Ｚ−２−トリブチルスタニルビ
ニル）−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジ
オール420mgをテトラヒドロフラン10ml中でＮ−ブロム
サクシンイミド260mgと室温で反応させる。30分間後に
酢酸エステルで希釈し、水で洗浄し、かつ乾燥する。ヘ
キサン／酢酸エステルを用いる珪酸ゲルのクロマトグラ
フイー後、17α−（Ｚ−２−ブロムビニル）−７α−メ
チル−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオ
ール210mgが泡状物として得られる。
例６ 17α−（Ｚ−２−ヨードビニル）−1,3,5（10）−エス
トラトリエン−1,3,17β−トリオール 1,3−ジアセトキシ−17α−エチニル−1,3,5（10）−エ
ストラトリエン−17β−オール（米国特許第3418415号
明細書（1968年））5.6gを例４と同様にして水素化トリ
ブチル錫と反応させる。17α−（Ｚ−２−トリブチルス
タニルビニル）−1,3,5（10）−エストラトリエン−1,
3,17β−トリオール1.6gが油状物として得られる。
17α−（Ｚ−２−トリブチルスタニルビニル）−1,3,5
（10）−エストラトリエン−1,3,17β−トリオール380m
gを例３と同様にしてＮ−ヨードサクシンイミドと反応
させる。17α−（Ｚ−２−ヨードビニル）−1,3,5（1
0）−エストラトリエン−1,3,17β−トリオール130mgが
得られる。
例７ 17α−（Ｚ−２−ブロムビニル）−1,3,5（10）−エス
トラトリエン−1,3,17β−トリオール 17α−（Ｚ−２−トリブチルスタニルビニル）−1,3,5
（10）−エストラトリエン−1,3,17β−トリオール510m
gを例５と同様にしてＮ−ブロムサクシンイミドと反応
させる。収量:17α−（Ｚ−２−ブロムビニル）−1,3,5
（10）−エストラトリエン−1,3,17β−トリオール240m
g 例８ 17α−（Ｚ−２−ヨードビニル）−18−メチル−1,3,5
（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオール 17α−エチニル−18−メチル−1,3,5（10）−エストラ
トリエン−3,17β−ジオール（米国特許第3519714号明
細書（1970年））4.0gを例４と同様にして水素化トリブ
チル錫と反応させる。18−メチル−17α−（Ｚ−２−ト
リブチルスタニルビニル）−1,3,5（10）−エストラト
リエン−3,17β−ジオール1.8gが油状物として単離され
る。
18−メチル−17α−（Ｚ−２−トリブチルスタニルビニ
ル）−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオ
ール800mgを例３と同様にしてＮ−ヨードサクシンイミ
ドと反応させる。17α−（Ｚ−２−ヨードビニル）−18
−メチル−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−
ジオール380mgが得られる。
例９ 17α−（Ｚ−２−ブロムビニル）−18−メチル−1,3,5
（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオール 18−メチル−17α−（Ｚ−２−トリブチルスタニルビニ
ル）−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオ
ール650mgを例５と同様にしてＮ−ブロムサクシンイミ
ドと反応させる。17α−（Ｚ−２−ブロムビニル）−18
−メチル−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−
ジオール310mgが得られる。
例10 17α−（Ｚ−２−ヨードビニル）−８α−エストラ−1,
3,5（10）−トリエン−3,17β−ジオール 17α−エチニル−８α−エストラ−1,3,5（10）−トリ
エン−3,17β−ジオール（米国特許第3407217号明細書
（1968年））5.0gを例４と同様にして水素化トリブチル
錫と反応させる。17α−（Ｚ−２−トリブチルスタニル
ビニル）−８α−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−
3,17β−ジオール2.2gが油状物として得られる。
17α−（Ｚ−２−トリブチルスタニルビニル）−８α−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−3,17β−ジオール
2.1gを、例３と同様にして、Ｎ−ヨードサクシンイミド
と反応させる。17α−（Ｚ−２−ヨードビニル）−８α
−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−3,17β−ジオー
ル980mgが得られる。
例11 17α−（Ｚ−２−ブロムビニル）−８α−エストラ−1,
3,5（10）−トリエン−3,17β−ジオール 17α−（Ｚ−２−トリブチルスタニルビニル）−８α−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−3,17β−ジオール
1.3gを例５と同様にして反応させる。17α−（Ｚ−２−
ブロムビニル）−８α−エストラ−1,3,5（10）−トリ
エン−3,17β−ジオール610mgが得られる。
例12 17α−（Ｚ−２−ヨードビニル）−11β−メトキシ−1,
3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオール 17α−エチニル−11β−メトキシ−1,3,5（10）−エス
トラトリエン−3,17β−ジオール（米国特許第3579545
号明細書（1971年））4.0gを例４と同様にして水素化ト
リブチル錫と反応させる。11β−メトキシ−17α−（Ｚ
−２−トリブチルスタニルビニル）−1,3,5（10）−エ
ストラトリエン−3,17β−ジオール1.8gが油状物として
単離される。
11β−メトキシ−17α−（Ｚ−２−トリブチルスタニル
ビニル）−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−
ジオール850mgを例３と同様にして、Ｎ−ヨードサクシ
ンイミドと反応させる。17α−（Ｚ−２−ヨードビニ
ル）−11β−メトキシ−1,3,5（10）−エストラトリエ
ン−3,17β−ジオール380mgが得られる。
例13 17α−（Ｚ−２−ブロムビニル）−11β−メトキシ−1,
3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオール 11β−メトキシ−17α−（Ｚ−２−トリブチルスタニル
ビニル）−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−
ジオール350mgを例５と同様にして反応させる。17α−
（Ｚ−２−ブロムビニル）−11β−メトキシ−1,3,5（1
0）−エストラトリエン−3,17β−ジオール150mgが得ら
れる。
例14 17α−（Ｚ−２−ヨードビニル）−11β−メチル−1,3,
5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオール 17α−エチニル−11β−メチル−1,3,5（10）−エスト
ラトリエン−3,17β−ジオール（西ドイツ国特出願公告
第1593444号明細書（1976年））2.3gを例４と同様にし
て水素化トリブチル錫と反応させる。11β−メチル−17
α−（Ｚ−２−トリブチルスタニルビニル）−1,3,5（1
0）−エストラトリエン−3,17β−ジオール900mgが油状
物として得られる。
11β−メチル−17α−（Ｚ−２−トリブチルスタニルビ
ニル）−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジ
オール350mgを例３と同様にしてＮ−ヨードサクシンイ
ミドと反応させる。17α−（Ｚ−２−ヨードビニル）−
11β−メチル−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17
β−ジオール160mgが得られる。
例15 17α−（Ｚ−２−ブロムビニル）−11β−メチル−1,3,
5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオール 11β−メチル−17α−（Ｚ−２−トリブチルスタニルビ
ニル）−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジ
オール300mgを例５と同様にして、Ｎ−ブロムサクシン
イミドと反応させる。17α−（Ｚ−２−ブロムビニル）
−11β−メチル−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,1
7β−ジオール110mgが単離される。
例16 17α−（Ｅ−２−ブロムビニル）−1,3,5（10）−エス
トラトリエン−3,17β−ジオール テトラヒドロフラン200ml中の３−ベンゾイルオキシ−1
7α−エチニル−1,3,5（10）−エストラトリエン−17β
−オール10.0gを70℃で水素化トリブチル錫30mlおよび
α，α′−アゾイソブチロニトリル2.0gと共に攪拌す
る。30分間後に反応混合物を真空中十分に濃縮する。残
渣をトルオール／酢酸エステルを用いる珪酸ゲルでのク
ロマトグラフイーにかけた後に、３−ベンゾイルオキシ
−17α−（Ｅ−２−トリブチルスタニルビニル）−1,3,
5（10）−エストラトリエン−17β−オール16.3gが油状
物として単離される。
３−ベンゾイルオキシ−17α−（Ｅ−２−トリブチルス
タニルビニル）−1,3,5（10）−エストラトリエン−17
β−オール3.0gを例２と同様にしてＮ−ブロムサクシン
イミドと反応させる。３−ベンゾエートの鹸化後に、17
α−（Ｅ−２−ブロムビニル）−1,3,5（10）−エスト
ラトリエン−3,17β−ジオール1.3gが得られる。
例17 17α−（Ｅ−２−ブロムビニル）−３−メトキシ−1,3,
5（10）−エストラトリエン−17β−オール 17α−エチニル−３−メトキシ−1,3,5（10）−エスト
ラトリエン−17β−オール6.0gを例16と同様にして、水
素化トリブチル錫と反応させる。３−メトキシ−17α−
（Ｅ−２−トリブチルスタニルビニル）−1,3,5（10）
−エストラトリエン−17β−オール8.2gが油状物として
得られる。
３−メトキシ−17α−（Ｅ−２−トリブチルスタニルビ
ニル）−1,3,5（10）−エストラトリエン−17β−オー
ル1.5gを例５と同様にしてＮ−ブロムサクシンイミドと
反応させる。17α−（Ｅ−２−ブロムビニル）−３−メ
トキシ−1,3,5（10）−エストラトリエン−17β−オー
ル710mgが得られる。
例18 17α−（Ｅ−２−ヨードビニル）−７α−メチル−1,3,
5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオール 17α−エチニル−７α−メチル−1,3,5（10）−エスト
ラトリエン−3,17β−ジオール（西ドイツ国特許出願公
告第1443683号明細書（1969年））2.0gを例16と同様に
して水素化トリブチル錫と反応させる。収量:7α−メチ
ル−17α−（Ｅ−２−トリブチルスタニルビニル）−1,
3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオール2.6g
油状物として。
７α−メチル−17α−（Ｅ−２−トリブチルスタニルビ
ニル）−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジ
オール900mgを例３と同様にしてＮ−ヨードサクシンイ
ミドと反応させる。収量:17α−（Ｅ−２−ヨードビニ
ル）−７α−メチル−1,3,5（10）−エストラトリエン
−3,17β−ジオール540mg。
例19 17α−（Ｅ−２−ブロムビニル）−７α−メチル−1,3,
5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオール ７α−メチル−17α−（Ｅ−２−トリブチルスタニルビ
ニル）−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジ
オール750mgを例５と同様にしてＮ−ブロムサクシンイ
ミドと反応させる。収量:17α−（Ｅ−２−ブロムビニ
ル）−７α−メチル−1,3,5（10）−エストラトリエン
−3,17β−ジオール370mg。
例20 17α−（Ｅ−２−ヨードビニル）−1,3,5（10）−エス
トラトリエン−1,3,17β−トリオール 17α−エチニル−1,3,5（10）−エストラトリエン−1,
3,17β−トリオール（米国特許第3418415号明細書（196
8年））2.3gを例16と同様にして水素化トリブチル錫と
反応させる。収量:17α−（Ｅ−２−トリブチルスタニ
ルビニル）−1,3,5（10）−エストラトリエン−1,3,17
β−トリオール2.7g油状物として。
17α−（Ｅ−２−トリブチルスタニルビニル）−1,3,5
（10）−エストラトリエン−1,3,17β−トリオール1.2g
を例３と同様にしてＮ−ヨードサクシンイミドと反応さ
せる。収量:17α−（Ｅ−２−ヨードビニル）−1,3,5
（10）−エストラトリエン−1,3,17β−トリオール680m
g。
例21 17α−（Ｅ−２−ブロムビニル）−1,3,5（10）−エス
トラトリエン−1,3,17β−トリオール 17α−（Ｅ−２−トリブチルスタニルビニル）−1,3,5
（10）−エストラトリエン−1,3,17β−トリオール450m
gを例５と同様にしてＮ−ブロムサクシンイミドと反応
させる。収量:17α−（Ｅ−２−ブロムビニル）−1,3,5
（10）−エストラトリエン−1,3,17β−トリオール180m
g。
例22 17α−（Ｅ−２−ヨードビニル）−18−メチル−1,3,5
（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオール 17α−エチニル−18−メチル−1,3,5（10）−エストラ
トリエン−3,17β−ジオール（米国特許第3519714号明
細書（1970年））2.6gを例16と同様にして水素化トリブ
チル錫と反応させる。収量:18−メチル−17α−（Ｅ−
２−トリブチルスタニルビニル）−1,3,5（10）−エス
トラトリエン−3,17β−ジオール2.9g、油状物として。
18−メチル−17α−（Ｅ−２−トリブチルスタニルビニ
ル）−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオ
ール1.6gを例３と同様にしてＮ−ヨードサクシンイミド
と反応させる。収量:17α−（Ｅ−２−ヨードビニル）
−18−メチル−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17
β−ジオール840mg。
例23 17α−（Ｅ−２−ブロムビニル）−18−メチル−1,3,5
（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオール 18−メチル−17α−（Ｅ−２−トリブチルスタニルビニ
ル）−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオ
ール500mgを例５と同様にしてＮ−ブロムサクシンイミ
ドと反応させる。収量:17α−（Ｅ−２−ブロムビニ
ル）−18−メチル−1,3,5（10）−エストラトリエン−
3,17β−ジオール280mg。
例24 17α−（Ｅ−２−ヨードビニル）−８α−エストラ−1,
3,5（10）−トリエン−3,17β−ジオール 17α−エチニル−８α−エストラ−1,3,5（10）−トリ
エン−3,17β−ジオール（米国特許第3407217号明細書
（1968年））2.5gを例16と同様にして水素化トリブチル
錫と反応させる。収量:17α−（Ｅ−２−トリブチルス
タニルビニル）−８α−エストラ−1,3,5（10）−トリ
エン−3,17β−ジオール2.7g、油状物として。
17α−（Ｅ−２−トリブチルスタニルビニル）−８α−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−3,17β−ジオール
1.2gを例３と同様にして、Ｎ−ヨードサクシンイミドと
反応させる。収量:17α−（Ｅ−２−ヨードビニル）−
８α−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−3,17β−ジ
オール700mg。
例25 17α−（Ｅ−２−ブロムビニル）−８α−エストラ−1,
3,5（10）−トリエン−3,11β−ジオール 17α−（Ｅ−２−トリブチルスタニルビニル）−８α−
エストラ−1,3,5（10）−トリエン−3,17β−ジオール9
00mgを例５と同様にしてＮ−ブロムサクシンイミドと反
応させる。収量:17α−（Ｅ−２−ブロムビニル）−８
α−エストラ−1,3,5（10）−トリエン−3,11β−ジオ
ール360mg。
例26 17α−（Ｅ−２−ブロムビニル）−11β−メトキシ−1,
3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオール 17α−エチニル−11β−メトキシ−1,3,5（10）−エス
トラトリエン−3,17β−ジオール（米国特許第3579545
号明細書（1971年））2.3gを例16と同様にして水素化ト
リブチル錫と反応させる。収量:11β−メトキシ−17α
−（Ｅ−２−トリブチルスタニルビニル）−1,3,5（1
0）−エストラトリエン−3,17β−ジオール2.4g、油状
物として。
11β−メトキシ−17α−（Ｅ−２−トリブチルスタニル
ビニル）−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−
ジオール550mgを例５と同様にしてＮ−ブロムサクシン
イミドと反応させる。収量:17α−（Ｅ−２−ブロムビ
ニル）−11β−メトキシ−1,3,5（10）−エストラトリ
エン−3,17β−ジオール230mg。
例27 17α−（Ｅ−２−ヨードビニル）−11β−メチル−1,3,
5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオール 17α−エチニル−11β−メチル−1,3,5（10）−エスト
ラトリエン−3,17β−ジオール（西ドイツ国出願公告第
1593444号明細書（1976年））2.0gを例16と同様にして
水素化トリブチル錫と反応させる。収量:11β−メチル
−17α−（Ｅ−２−トリブチルスタニルビニル）−1,3,
5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオール2.2g、
油状物として。
11β−メチル−17α−（Ｅ−２−トリブチルスタニルビ
ニル）−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジ
オール1.1gを例３と同様にしてヨーヨードサクシンイミ
ドと反応させる。収量:17α−（Ｅ−２−ヨードビニ
ル）−11β−メチル−1,3,5（10）−エストラトリエン
−3,17β−ジオール600mg。
例28 17α−（Ｅ−２−ブロムビニル）−11β−メチル−1,3,
5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオール 11β−メチル−17α−（Ｅ−２−トリブチルスタニルビ
ニル）−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジ
オール300mgを例５と同様にしてＮ−ブロムサクシンイ
ミドと反応させる。収量:17α−（Ｅ−２−ブロムビニ
ル）−11β−メチル−1,3,5（10）−エストラトリエン
−3,17β−ジオール120mg。
例29 メチルエチルケトン250μｌ中の17α−（Ｚ−２−トリ
ブチルスタニルビニル）−1,3,5（10）−エストラトリ
エン−3,17β−ジオール500μｇに、室温で、185MBq125
Iを含有するNa-125I50μｌを中性の水溶液として添加す
る。５分間室温で放置し、生成する物質を分析用のHPTL
C−プレート上で分離し、放射性帯域を溶離する。溶離
物を半調製のHPLC−カラムを介して放射能モニターを用
いて分離する。メタノール性水溶液中の純粋な17α−
（Z-2-125ヨードビニル）−1,3,5（10）−エストラトリ
エン−3,17β−ジオール＞148MBqが得られる。放射性標
識は無担体である。比放射能は使用する放射性沃素のそ
れに相応する。125 沃素について記載したのと同様に、123沃素、131沃
素および132沃素で、 同様に77臭素、80臭素および82臭素で標識された化合物
が得られる。
例30 17α−（Ｚ−２−ブロムビニル）−17β−ヒドロキシ−
1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオール５
μｇ（0.013μモル）をジエチレングリコールジエチル
エーテル（無水）0.25ml中に溶かし、保護気体下で沃化
(125I)ナトリウム（無担体）370MBqおよび硫酸銅１μｇ
の存在で３時間120℃に加熱する。氷浴温度に冷却後、
メタノール0.25ml、水0.1mlおよび沃化ナトリウム１μ
ｇを添加する。イオンの除去のために、溶液を混床式−
イオン交換体に通す。使用した沃化(125I)ナトリウムの
それに相応する比放射能を有する17α−（Ｚ−２−〔
125I〕−ヨードビニル）−1,3,5（10）−エストラトリ
エン−3,17β−ジオール２μｇが得られる。従つてこれ
は80.29GBq/μモルの大きさの順位にある。無担体で125
Iで標識されて得られる17α−（Ｚ−２−ヨードビニ
ル）−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオ
ールは、出発生成物から、ヘキサン／アセトン（アセト
ン10→30％）系中へ低圧カラム上の珪酸ゲルでのクロマ
トグラフイーにより分離される。濃縮、エタノール／プ
ロピレングリコールへの取り込み後、診断目的に好適な
生成物が得られる。
例31 四塩化炭素2ml中の125I2〔37MBq〕の溶液に、室温で、
クロロホルム2ml中の17α−（Ｚ−２−トリブチルスタ
ニルビニル）−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17
β−ジオール1mgを添加する。５分間後、重硫酸ナトリ
ウムおよび弗化カリウムの水溶液を添加する。相を振出
し、かつ分離する。水相をクロロホルムで２回洗浄し、
有機相を合一し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
かつ濃縮する。分析用のHPTLC−プレート上で分離し、
放射性帯域をエタノールで溶離し、無担体で37MBq〔
125I〕標識の17α−（Ｚ−２−ヨードビニル）−1,3,5
（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオールが得られ
る。
フロントページの続き (72)発明者 ルドルフ・ヴイーヒエルト ドイツ連邦共和国ベルリン39・ペツオヴア ー・シユトラーセ ８アー (72)発明者 ヴアルター・エルガー ドイツ連邦共和国ベルリン33・シヨルレン マー・アレー 12ベー (72)発明者 クンハルト・ポロヴ ドイツ連邦共和国マインツ―ヘヒツハイ ム・リオン・フオイヒトヴアンガーシユト ラーセ 63 (72)発明者 ハンス―イエルク・グリル ドイツ連邦共和国マインツ・ノイエ・ウニ フエルジテーツシユトラーセ ５ (56)参考文献 特開 昭58−15925（ＪＰ，Ａ) Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃ ａｔｉｏｎｓ ｖｏｌ．13 Ｎｏ．12 Ｐ．1027−1032（1983) Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃ ａｔｉｏｎｓ ｖｏｌ．11 Ｎｏ．３ Ｐ．247−251（1981) Ｔｈｅ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌ ｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｖｏｌ．23 Ｎｏ．５ Ｐ．431−436（1982) Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｎｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｒａｄｉ ｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｖｏ ｌ．19 Ｎｏ．６ Ｐ．795−799（1982) Ｔｈｅ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌ ｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｖｏｌ．25 Ｎｏ．９ Ｐ．998−1002（1984) Ａｐｐｌｅｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｎｕ ｃｌｅａｒ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｃｈｅｍ ｉｓｔｒｙ Ｐ．197−203（1982)

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式I: ［式中、 ＸはＺ位における臭素原子または沃素原子であり、ここ
    で臭素原子または沃素原子は放射性同位元素であっても
    よい、 R1は水素原子、ヒドロキシ基であり、 R2は水素原子、３個までのＣ−原子を有するアルキル基
    であり、 R3は水素原子またはメチル基であり、 R4はα位またはβ位の水素原子であり、 R5は水素原子、メチル基またはメトキシ基であり、かつ R6は水素原子またはメチル基であり、 この際、Ｘが臭素原子を表わす場合には、R1、R3、R5およ
    びR6は水素原子ではなく、かつR2はメチル基ではない］
    の17α−ブロム−および17α−ヨードビニル−エストラ
    ン−化合物。
  2. 【請求項２】17α−（Ｚ−２−ヨードビニル）−1,3,5
    （10）−エストラトリエン−3,17β−ジオールである、
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】17α−（Ｚ−２−ブロムビニル）−1,3,5
    （10）−エストラトリエン−3,17β−ジオールである、
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】17α−（Ｚ−２−ヨードビニル）−３−メ
    トキシ−1,3,5（10）−エストラトリエン−17β−オー
    ルである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】17α−（Ｚ−２−ヨードビニル）−７α−
    メチル−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジ
    オールである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】17α−（Ｚ−２−ブロムビニル）−７α−
    メチル−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジ
    オールである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】17α−（Ｚ−２−ヨードビニル）−1,3,5
    （10）−エストラトリエン−1,3,17β−トリオールであ
    る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】17α−（Ｚ−２−ブロムビニル）−1,3,5
    （10）−エストラトリエン−1,3,17β−トリオールであ
    る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】17α−（Ｚ−２−ヨードビニル）−18−メ
    チル−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオ
    ールである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】17α−（Ｚ−２−ブロムビニル）−18−
    メチル−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジ
    オールである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】17α−（Ｚ−２−ヨードビニル）−８α
    −エストラ−1,3,5（10）−トリエン−3,17β−ジオー
    ルである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】17α−（Ｚ−２−ブロムビニル）−８α
    −エストラ−1,3,5（10）−トリエン−3,17β−ジオー
    ルである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  13. 【請求項１３】17α−（Ｚ−２−ヨードビニル）−11β
    −メトキシ−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β
    −ジオールである、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  14. 【請求項１４】17α−（Ｚ−２−ブロムビニル）−11β
    −メトキシ−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β
    −ジオールである、特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  15. 【請求項１５】17α−（Ｚ−２−ヨードビニル）−11β
    −メチル−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−
    ジオールである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  16. 【請求項１６】17α−（Ｚ−２−ブロムビニル）−11β
    −メチル−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−
    ジオールである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  17. 【請求項１７】17α−（Ｚ−２−［125I］−ヨードビニ
    ル）−1,3,5（10）−エストラトリエン−3,17β−ジオ
    ールである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  18. 【請求項１８】臭素又は沃素元素は放射性臭素同位元素
    または放射性沃素同位元素である、特許請求の範囲第１
    項から第16項までのいずれか１項に記載の17α−ブロム
    −および17α−ヨードビニル−エストラン−化合物。
JP60163096A 1984-07-25 1985-07-25 新規の１７α―ハロゲンビニル―エストラン誘導体 Expired - Lifetime JPH0755959B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

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DE3427795.1 1984-07-25
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