JPH0759523B2 - 調節放出組成物 - Google Patents
調節放出組成物Info
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- JPH0759523B2 JPH0759523B2 JP62504060A JP50406087A JPH0759523B2 JP H0759523 B2 JPH0759523 B2 JP H0759523B2 JP 62504060 A JP62504060 A JP 62504060A JP 50406087 A JP50406087 A JP 50406087A JP H0759523 B2 JPH0759523 B2 JP H0759523B2
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases or cochleates; Sponge phases
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、例えばより長く持続する医薬活性物質の作用
を得るためのように、多くの異なる技術分野で望まれて
いる持続的な放出を得るための、生物学的活性物質のカ
プセル封入の分野に関する。より特定的には、本発明
は、熱動力学的に安定であり、水溶性及び水不溶性の生
物学的活性物質に有用であり、生物学的活性物質を高い
再現性を持って持続的に放出しうる、新規のカプセル封
入物質又はシステムに関する。最後に述べた特性に関し
ては、本発明により、どんな活性化合物でも調節された
方法で所望の持続的放出が得られるという事実を強調す
るために、明細書及び請求の範囲全体に亘り、「調節放
出」という用語を使用するであろう。
を得るためのように、多くの異なる技術分野で望まれて
いる持続的な放出を得るための、生物学的活性物質のカ
プセル封入の分野に関する。より特定的には、本発明
は、熱動力学的に安定であり、水溶性及び水不溶性の生
物学的活性物質に有用であり、生物学的活性物質を高い
再現性を持って持続的に放出しうる、新規のカプセル封
入物質又はシステムに関する。最後に述べた特性に関し
ては、本発明により、どんな活性化合物でも調節された
方法で所望の持続的放出が得られるという事実を強調す
るために、明細書及び請求の範囲全体に亘り、「調節放
出」という用語を使用するであろう。
発明の背景 持続的な放出を目的として生物学的活性物質をカプセル
封入する１つの方法は、米国特許第4,016,100;4,145,41
0;4,235,871;及び4,241,046号明細書に開示されてい
る。これらの出願では、カプセル封入物質として、ポリ
マー−水製剤又はシステムが使用される。しかしなが
ら、これらの製剤は熱動力学的に不安定であり（分散
液、エマルジョン及び小胞）、そして少なくとも２相か
らなる。
封入する１つの方法は、米国特許第4,016,100;4,145,41
0;4,235,871;及び4,241,046号明細書に開示されてい
る。これらの出願では、カプセル封入物質として、ポリ
マー−水製剤又はシステムが使用される。しかしなが
ら、これらの製剤は熱動力学的に不安定であり（分散
液、エマルジョン及び小胞）、そして少なくとも２相か
らなる。
本発明は基本的に異なるシステム、すなわち、定義の明
確な構造を有する熱動力学的に安定な一相組成物の使用
に基くものであり、それにより、上記の従来技術の組成
物に伴う欠点を除去する又は少なくとも大巾に減少させ
ることが出来た。
確な構造を有する熱動力学的に安定な一相組成物の使用
に基くものであり、それにより、上記の従来技術の組成
物に伴う欠点を除去する又は少なくとも大巾に減少させ
ることが出来た。
本発明の新しい組成物又はシステムは、ある種の両親媒
性物質と極性の液体から形成された無毒の液相であり、
L2−相と呼ばれている。L2−相はそれ自身公知のもので
あるが、本出願人らの知る限りにおいては、これまでに
本発明の目的に使用されることはなかった。しかしなが
ら、本発明をより良く理解するために、両親媒性物質と
L2−相に関する情報を提供しよう。
性物質と極性の液体から形成された無毒の液相であり、
L2−相と呼ばれている。L2−相はそれ自身公知のもので
あるが、本出願人らの知る限りにおいては、これまでに
本発明の目的に使用されることはなかった。しかしなが
ら、本発明をより良く理解するために、両親媒性物質と
L2−相に関する情報を提供しよう。
両親媒性物質とは、疎水性（親脂性）基のみならず親水
性基も有する物質であり、このような物質は水系中で自
発的に自己会合して種々の型の凝集体を形成する傾向に
ある。L2−相は１つのこのような相である。L2−相は炭
化水素持続媒質中で水凝集体を有する液相である。（EK
wall,P.,Advances in Liquid Crytals,G.W.Brown編,Aca
demic Press,New York,1975参照）。この相は水又は薄
い水溶液と平衡で共存しうる。大豆油のような食用油と
水とが、ひまわり油のモノグリセリドのような不飽和脂
肪酸のモノグリセリドの存在下で、このような相を形成
しうることは公知である（Fontellら、J.Colloid Inter
face Sci.93（1983）453参照）。L2−相に関する情報を
更に、本発明の開示と関係して下記に提供するであろ
う。
性基も有する物質であり、このような物質は水系中で自
発的に自己会合して種々の型の凝集体を形成する傾向に
ある。L2−相は１つのこのような相である。L2−相は炭
化水素持続媒質中で水凝集体を有する液相である。（EK
wall,P.,Advances in Liquid Crytals,G.W.Brown編,Aca
demic Press,New York,1975参照）。この相は水又は薄
い水溶液と平衡で共存しうる。大豆油のような食用油と
水とが、ひまわり油のモノグリセリドのような不飽和脂
肪酸のモノグリセリドの存在下で、このような相を形成
しうることは公知である（Fontellら、J.Colloid Inter
face Sci.93（1983）453参照）。L2−相に関する情報を
更に、本発明の開示と関係して下記に提供するであろ
う。
発明の概要 本発明により、従来技術の組成物と比べ多くの利点を有
する、生物学的活性物質の調節された放出が得られる組
成物が完成した。これは、上記のように、カプセル封入
物質として特別なL2−相を使用することにより得られ
た。より特定的には、本発明組成物は、（ａ）少なくと
も１つの、炭素原子16〜22個を有する不飽和脂肪酸のモ
ノグリセリド又はこのようなモリグリセリドを含有する
植物油もしくは動物油，（ｂ）少なくとも１つの、炭素
原子16〜22個の不飽和脂肪酸を少なくとも１つ持つトリ
グリセリド又はこのようなトリグリセリドを含有する植
物油もしくは動物油及び（ｃ）水、グリセロール，エチ
レングリコール及びプロピレングリコールからなる群か
ら選択した少なくとも１つの極性の液体からなるL2−相
に、生物学的活性物質を溶解又は分散させることを特徴
としている。
する、生物学的活性物質の調節された放出が得られる組
成物が完成した。これは、上記のように、カプセル封入
物質として特別なL2−相を使用することにより得られ
た。より特定的には、本発明組成物は、（ａ）少なくと
も１つの、炭素原子16〜22個を有する不飽和脂肪酸のモ
ノグリセリド又はこのようなモリグリセリドを含有する
植物油もしくは動物油，（ｂ）少なくとも１つの、炭素
原子16〜22個の不飽和脂肪酸を少なくとも１つ持つトリ
グリセリド又はこのようなトリグリセリドを含有する植
物油もしくは動物油及び（ｃ）水、グリセロール，エチ
レングリコール及びプロピレングリコールからなる群か
ら選択した少なくとも１つの極性の液体からなるL2−相
に、生物学的活性物質を溶解又は分散させることを特徴
としている。
上記のL2−相は特に以下の理由により本発明の目的に有
利である。
利である。
熱動力学的に安定であり、従って（化学的な分解が起ら
ない限り）時間と共に相分離を起す傾向を有していな
い。
ない限り）時間と共に相分離を起す傾向を有していな
い。
明確な親水性部分と疎水性部分とを有しており、そのた
めに水溶性化合物及び水不溶性化合物の両者を溶解（可
溶化）又は分散させることができる。
めに水溶性化合物及び水不溶性化合物の両者を溶解（可
溶化）又は分散させることができる。
明確な親水性部分と疎水性部分は、添加した化合物の拡
散を制限する組織的な構造を表わし、すなわち、調節さ
れた放出という目的にその構造を有利に使用できるとい
う事実を示している。従って、生物活性物質の放出速度
は、周囲の媒質に向っている相の外側の表面及び相内の
親水性部分と疎水性部分との割合により決定される。上
記のように、本発明に従って使用されるL2−相は特殊な
液体モノグリセリド，特殊な液体トリグリセリド及び極
性の液体のみからなる又はこれらを含んでいる。各１つ
の例について、系のこれら３つの成分を特定化すると、
対応するL2−相の正確な組成は、従来技術、例えば三元
の状態図から見出すことができる。このような状態図の
一例を第１図に示すが、第１図は、40℃及び90℃におけ
るひまわり油モノグリセリド／大豆油／水の系の状態図
を示している。２相部分と３相の三角形は40℃でのみ記
されている。記号の表示:L2,等方性「油状」溶液;C,立
方液晶相;D,ラメラ液晶相;F,逆六方晶系液晶相。濃度は
％（w/w）で表わす。室温では、L2−相は約12〜14％（w
/w）の最大の水分含量を有し、水性部分に局在する物質
又は凝集体は、外側の水相（又は極性液体相の各々）
に、非常に再現性を持って、持続的に放出されるであろ
う。
散を制限する組織的な構造を表わし、すなわち、調節さ
れた放出という目的にその構造を有利に使用できるとい
う事実を示している。従って、生物活性物質の放出速度
は、周囲の媒質に向っている相の外側の表面及び相内の
親水性部分と疎水性部分との割合により決定される。上
記のように、本発明に従って使用されるL2−相は特殊な
液体モノグリセリド，特殊な液体トリグリセリド及び極
性の液体のみからなる又はこれらを含んでいる。各１つ
の例について、系のこれら３つの成分を特定化すると、
対応するL2−相の正確な組成は、従来技術、例えば三元
の状態図から見出すことができる。このような状態図の
一例を第１図に示すが、第１図は、40℃及び90℃におけ
るひまわり油モノグリセリド／大豆油／水の系の状態図
を示している。２相部分と３相の三角形は40℃でのみ記
されている。記号の表示:L2,等方性「油状」溶液;C,立
方液晶相;D,ラメラ液晶相;F,逆六方晶系液晶相。濃度は
％（w/w）で表わす。室温では、L2−相は約12〜14％（w
/w）の最大の水分含量を有し、水性部分に局在する物質
又は凝集体は、外側の水相（又は極性液体相の各々）
に、非常に再現性を持って、持続的に放出されるであろ
う。
一般に、モノグリセリドは炭素原子16〜22個を有する不
飽和脂肪酸のモノグリセリドである。しかしながら、し
ばしは、純粋な形のモノグリセリドを使用することは必
要でない又はむしろ使用しないことが望ましく、その代
りに所望のモノグリセリドを含む植物油又は動物油のよ
うな、上記のモノグリセリドを含有する天然物質を使用
する。
飽和脂肪酸のモノグリセリドである。しかしながら、し
ばしは、純粋な形のモノグリセリドを使用することは必
要でない又はむしろ使用しないことが望ましく、その代
りに所望のモノグリセリドを含む植物油又は動物油のよ
うな、上記のモノグリセリドを含有する天然物質を使用
する。
本発明組成物の好ましい実施態様によれば、モノグリセ
リドは、炭素原子18個の不飽和脂肪酸のモノグリセリド
又はそれを含有する植物油又は動物油である。この群の
中で特に好ましいモノグリセリドはモノオレイン又はモ
ノリノレイン又はそれらを含有する植物もしくは動物油
である。
リドは、炭素原子18個の不飽和脂肪酸のモノグリセリド
又はそれを含有する植物油又は動物油である。この群の
中で特に好ましいモノグリセリドはモノオレイン又はモ
ノリノレイン又はそれらを含有する植物もしくは動物油
である。
使用するトリグリセリドは、炭素原子16〜22個の不飽和
脂肪酸を少なくとも１つ持つトリグリセリドであるが、
この場合、所望のトリグリセリドを含有する植物油又は
動物油のような前記トリグリセリド含有天然物で置き換
えることもできる。
脂肪酸を少なくとも１つ持つトリグリセリドであるが、
この場合、所望のトリグリセリドを含有する植物油又は
動物油のような前記トリグリセリド含有天然物で置き換
えることもできる。
本発明の好ましい組成物は、トリグリセリドとして、炭
素原子18個の不飽和脂肪酸を少なくとも１つ持つトリグ
リセリド又はそれを含有する植物もしくは動物油を包含
しており、ここで、特に好ましい油は大豆油である。
素原子18個の不飽和脂肪酸を少なくとも１つ持つトリグ
リセリド又はそれを含有する植物もしくは動物油を包含
しており、ここで、特に好ましい油は大豆油である。
本発明の組成物に使用する極性の液体は、好ましくは水
であるが、水をグリセロール，エチレングリコール及び
／又はプロピレングリコールで部分的又は全面的に置き
換えることもできる。これらの極性の液体は、L2−相か
らの生物学的活性物質の放出速度を細かく調整するのに
使用できる。これは、種々の極性の液体つまり極性の液
体間の種々の割合を使用して特定の活性物質の放出速度
を調節しうるということである。このような放出速度の
調節又は調整のために、通常の塩、すなわち塩化ナトリ
ウムを使用することができる。
であるが、水をグリセロール，エチレングリコール及び
／又はプロピレングリコールで部分的又は全面的に置き
換えることもできる。これらの極性の液体は、L2−相か
らの生物学的活性物質の放出速度を細かく調整するのに
使用できる。これは、種々の極性の液体つまり極性の液
体間の種々の割合を使用して特定の活性物質の放出速度
を調節しうるということである。このような放出速度の
調節又は調整のために、通常の塩、すなわち塩化ナトリ
ウムを使用することができる。
上述のように、特定のL2−相の正確な組成は、カプセル
封入すべき活性物質の所望の放出速度を考慮に入れて、
状態図から得られる。そして、所望の放出速度は簡単な
通常の実験により当業者が決定する。しかしながら、モ
ノグリセリドとトリグリセリドの好ましい重量比は、1:
1〜3:1の範囲であり、より好ましくは2:1〜2.5:1そして
特に約7:3である。水（又は他の極性の液体）の含量は
一般的にL2−相部分の最大の水分含量により決定され、
しばしば12〜14％（w/w）以下である。従って、好まし
い水分含量は４〜12、好ましくは５〜10％の範囲であ
る。
封入すべき活性物質の所望の放出速度を考慮に入れて、
状態図から得られる。そして、所望の放出速度は簡単な
通常の実験により当業者が決定する。しかしながら、モ
ノグリセリドとトリグリセリドの好ましい重量比は、1:
1〜3:1の範囲であり、より好ましくは2:1〜2.5:1そして
特に約7:3である。水（又は他の極性の液体）の含量は
一般的にL2−相部分の最大の水分含量により決定され、
しばしば12〜14％（w/w）以下である。従って、好まし
い水分含量は４〜12、好ましくは５〜10％の範囲であ
る。
明細書及び請求の範囲全体に亘り使用される「生物学的
活性物質」又は同様の用語については、有効量が存在す
るときに生きている細胞又は生物と反応する及び／又は
それらに作用する化合物又は組成物を意味している。
活性物質」又は同様の用語については、有効量が存在す
るときに生きている細胞又は生物と反応する及び／又は
それらに作用する化合物又は組成物を意味している。
本発明に従ってカプセル封入すべき１つの興味ある群の
化合物は医薬化合物の群、すなわち、抗生物質，蛋白
質，ステロイド，ビタミン及び核酸であり、ペニシリン
は抗生物質の，インシュリンは蛋白質の，そしてエスト
リオール及びプロスタグランジンはステロイドの例であ
る。
化合物は医薬化合物の群、すなわち、抗生物質，蛋白
質，ステロイド，ビタミン及び核酸であり、ペニシリン
は抗生物質の，インシュリンは蛋白質の，そしてエスト
リオール及びプロスタグランジンはステロイドの例であ
る。
蛋白質に関しては、L2−相は腸内での脂肪の消化吸収と
関係して存在しているということも言うことができる
（Lindstrｍら、Lipids19,1981,749参照）。このL2−
相は、ペプチドのような敏感な物質を、それらが吸収さ
れるまで胃腸内の環境から保護することができるという
ことを我々は発見した。更に、取込みの増加も観察され
た。このL2−相は薬物の経口投与において化学的に保護
し、取込みを調節する、そしてある場合には腸のシステ
ムでの取込みを改善するベヒクルとして機能することが
できる。
関係して存在しているということも言うことができる
（Lindstrｍら、Lipids19,1981,749参照）。このL2−
相は、ペプチドのような敏感な物質を、それらが吸収さ
れるまで胃腸内の環境から保護することができるという
ことを我々は発見した。更に、取込みの増加も観察され
た。このL2−相は薬物の経口投与において化学的に保護
し、取込みを調節する、そしてある場合には腸のシステ
ムでの取込みを改善するベヒクルとして機能することが
できる。
医薬組成物として使用するときには、本発明組成物は経
口，経直腸又は経皮（transdermal）投与に適した又は
吸入に適した担体と共に製造する。
口，経直腸又は経皮（transdermal）投与に適した又は
吸入に適した担体と共に製造する。
本発明の原理に従ってカプセル封入すべき生物学的活性
物質のもう１つの例は、農業用の化合物、例えば殺虫
剤，肥料及び微量元素である。
物質のもう１つの例は、農業用の化合物、例えば殺虫
剤，肥料及び微量元素である。
これに関係する興味深い活性化合物の更にもう１つの例
はフェロモン（feromone）であるが、L2−相に溶解又は
分散しうるどんな活性物質も本発明に従ってカプセル封
入しうるべきである。
はフェロモン（feromone）であるが、L2−相に溶解又は
分散しうるどんな活性物質も本発明に従ってカプセル封
入しうるべきである。
一般に、生物学的活性物質はすぐに使用できる組成物の
0.1〜10重量％存在するが、本発明はこの量に限定され
るものではない。
0.1〜10重量％存在するが、本発明はこの量に限定され
るものではない。
本発明のもう１つの面によれば、本発明は上記の調節さ
れた放出を行う組成物の製法も提供する。この方法は、
上記定義のモノグリセリドとトリグリセリドとの混合物
を、水，グリセロール，エチレングリコール及びプロピ
レングリコールからなる群から選択した極性の液体と前
記混合物とを接触させたときにL2−相が形成されるよう
な量で形成し、生物学的活性物質はL2−相形成前，形成
中又は形成後に添加することを特徴としている。一般
に、このことは、L2−相が形成されるときにここに活性
物質を加えるが、L2−相形成前に、例えば極性の液体に
活性物質を加えることも可能であることを意味してい
る。
れた放出を行う組成物の製法も提供する。この方法は、
上記定義のモノグリセリドとトリグリセリドとの混合物
を、水，グリセロール，エチレングリコール及びプロピ
レングリコールからなる群から選択した極性の液体と前
記混合物とを接触させたときにL2−相が形成されるよう
な量で形成し、生物学的活性物質はL2−相形成前，形成
中又は形成後に添加することを特徴としている。一般
に、このことは、L2−相が形成されるときにここに活性
物質を加えるが、L2−相形成前に、例えば極性の液体に
活性物質を加えることも可能であることを意味してい
る。
本発明方法のいくつかの好ましい実施態様を開示する前
に、次のことを記すべきである。水が好適な極性の液体
であるために、本発明のいくつかの面又は実施態様は水
と関係して記載されよう。しかしながら、このことは、
この一般的な考えが、ここに挙げられた他の極性の液体
に同様に使用しえないことは意味していない。相内に活
性物質が溶けている場合、L2−相又は相の親水性部分と
疎水性部分の間の界面領域は調節された放出の部位を提
供する。活性物質の相への溶解度が非常に低い場合に
は、L2−相に分散させることができる。L2−相は外側の
水相に対する界面張力が非常に低く、従って、容易に水
とエマルジョンを形成する。例えば、蛋白質のような敏
感な物質をL2−相に可溶化させるときには、先ず水相に
溶かさなければならない。次に、蛋白質溶液をモノグリ
セリド−トリグリセリド混合物と混合させる。前記混合
物の最適な重量比は7:3である。前記混合操作は、蛋白
質溶液にモノグリセリド−トリグリセリド液を滴加する
ことにより実施する。これら条件下でのみ、本来の蛋白
質構造を維持することができる。約１秒の間隔で蛋白質
溶液に液滴を加えると、形成されたL2−相は各添加の間
に水膨潤の限度まで膨潤するであろう。このようにし
て、全製造公定の間、蛋白質は必要な水の環境を維持す
るであろう。従って、蛋白質のような敏感な物質と関係
して特に興味深い本発明方法の１つの実施態様は、極性
の液体、好ましくは水中の活性物質の溶液並びにモノグ
リセリドとトリグリセリドとの混合物を形成し、極性液
体中の活性物質溶液にモノグリセリド−トリグリセリド
混合物を適加することを特徴としている。
に、次のことを記すべきである。水が好適な極性の液体
であるために、本発明のいくつかの面又は実施態様は水
と関係して記載されよう。しかしながら、このことは、
この一般的な考えが、ここに挙げられた他の極性の液体
に同様に使用しえないことは意味していない。相内に活
性物質が溶けている場合、L2−相又は相の親水性部分と
疎水性部分の間の界面領域は調節された放出の部位を提
供する。活性物質の相への溶解度が非常に低い場合に
は、L2−相に分散させることができる。L2−相は外側の
水相に対する界面張力が非常に低く、従って、容易に水
とエマルジョンを形成する。例えば、蛋白質のような敏
感な物質をL2−相に可溶化させるときには、先ず水相に
溶かさなければならない。次に、蛋白質溶液をモノグリ
セリド−トリグリセリド混合物と混合させる。前記混合
物の最適な重量比は7:3である。前記混合操作は、蛋白
質溶液にモノグリセリド−トリグリセリド液を滴加する
ことにより実施する。これら条件下でのみ、本来の蛋白
質構造を維持することができる。約１秒の間隔で蛋白質
溶液に液滴を加えると、形成されたL2−相は各添加の間
に水膨潤の限度まで膨潤するであろう。このようにし
て、全製造公定の間、蛋白質は必要な水の環境を維持す
るであろう。従って、蛋白質のような敏感な物質と関係
して特に興味深い本発明方法の１つの実施態様は、極性
の液体、好ましくは水中の活性物質の溶液並びにモノグ
リセリドとトリグリセリドとの混合物を形成し、極性液
体中の活性物質溶液にモノグリセリド−トリグリセリド
混合物を適加することを特徴としている。
このようにして５％（w/w）のチトクロームｃ水溶液を
製造し、これを次に、モノオレイン−大豆油（重量比7:
3）で形成したL2−相に移すと、L2−相中の蛋白質最終
濃度は0.6％となる。このL2−相と水相とを、各相1cm3,
接触面積1cm2で接触させ続けると、外側の水の中の蛋白
質濃度が平衡に達するまでに約２日間を要する。
製造し、これを次に、モノオレイン−大豆油（重量比7:
3）で形成したL2−相に移すと、L2−相中の蛋白質最終
濃度は0.6％となる。このL2−相と水相とを、各相1cm3,
接触面積1cm2で接触させ続けると、外側の水の中の蛋白
質濃度が平衡に達するまでに約２日間を要する。
より単純な型の生物活性物質、例えばヒドロコルチゾン
又はビタミンを含有するL2−相の製剤は、所望の割合で
成分を単に混合するだけで製造できる。次に、L2−相は
熱動力学的に安定なので、平衡になるまで唯待つだけで
ある。
又はビタミンを含有するL2−相の製剤は、所望の割合で
成分を単に混合するだけで製造できる。次に、L2−相は
熱動力学的に安定なので、平衡になるまで唯待つだけで
ある。
本発明方法に関しては、組成物と関係して上記に示した
これらの好ましい実施態様が製法についても同様に利用
しうるものであり、ここに繰り返す必要はないことも付
け加えるべきである。
これらの好ましい実施態様が製法についても同様に利用
しうるものであり、ここに繰り返す必要はないことも付
け加えるべきである。
最後に、本発明は、生物学的活性物質を調節放出する製
剤を得るために生物学的活性物質をカプセル封入するた
めの、全ての好ましい実施態様をも含めた上記のL2−相
の使用にも関している。上記のように、この使用は蛋白
質のような敏感な物質と関係して特に興味深い。
剤を得るために生物学的活性物質をカプセル封入するた
めの、全ての好ましい実施態様をも含めた上記のL2−相
の使用にも関している。上記のように、この使用は蛋白
質のような敏感な物質と関係して特に興味深い。
実 施 例 ここで、次の非限定実施例により、本発明のいくつかの
実施態様をより詳細に述べよう。
実施態様をより詳細に述べよう。
実施例 １ 100mgのリゾチールを水1gに溶解する。40℃で、大豆油3
gとひまわり油モノグリセリド7gとの混合物をリゾチー
ム溶液に滴加して混合する。それにより形成されたL2−
相は周りの水に蛋白質分子をゆっくりと放出する。まぶ
たの下のその液滴は、数時間に亘り抗微生物効果を提供
するであろう。
gとひまわり油モノグリセリド7gとの混合物をリゾチー
ム溶液に滴加して混合する。それにより形成されたL2−
相は周りの水に蛋白質分子をゆっくりと放出する。まぶ
たの下のその液滴は、数時間に亘り抗微生物効果を提供
するであろう。
実施例 ２ モノオレイン65g,オリーブ油27g,プロピレングリコール
5g及び水3gで製造したL2−相にヒドロコルチゾン1gを溶
解させる。この溶液はヒドロコルチゾンの経皮投与に使
用しうる。
5g及び水3gで製造したL2−相にヒドロコルチゾン1gを溶
解させる。この溶液はヒドロコルチゾンの経皮投与に使
用しうる。
実施例 ３ ベンジルペニシリンを飽和水溶液の形態で使用して、ペ
ニシリン溶液13％（w/w），モノオレイン60％，及び大
豆油27％（w/w）からなるL2−相を形成する。透明な一
相が得られるまで、成分を室温で混合する。ペニシリン
は胃内の酸性分解から保護される。
ニシリン溶液13％（w/w），モノオレイン60％，及び大
豆油27％（w/w）からなるL2−相を形成する。透明な一
相が得られるまで、成分を室温で混合する。ペニシリン
は胃内の酸性分解から保護される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭55−79323（ＪＰ，Ａ) 特表 昭60−500256（ＪＰ，Ａ)
Claims (13)
- 【請求項１】（ａ） 少なくとも１つの、炭素原子16〜
22個の不飽和脂肪酸のモノグリセリド、又はこのような
モノグリセリドを含有する植物油もしくは動物油、 （ｂ） 少なくとも１つの、炭素原子16〜22個の不飽和
脂肪酸を少なくとも１つ持つトリグリセリド、又はこの
ようなトリグリセリドを含有する植物油もしくは動物
油、及び （ｃ） 少なくとも１つの、水、グリセロール、エチレ
ングリコール及びプロピレングリコールからなる群から
選択した極性の液体 を含むL2−相に生物学的活性物質を溶解又は分散させる
ことを特徴とする、生物学的活性物質用調節放出組成
物。 - 【請求項２】モノグリセリドが炭素原子18個の不飽和脂
肪酸のモノグリセリド又は前記モノグリセリドを含有す
る植物油もしくは動物油であることを特徴とする請求項
１に記載の組成物。 - 【請求項３】モノグリセリドを、モノオレイン及びモノ
リノレイン又はモノオレインもしくはモノリノレインを
含有する植物油又は動物油からなる群から選択すること
を特徴とする請求項２に記載の組成物。 - 【請求項４】トリグリセリドが炭素原子18個の不飽和脂
肪酸のトリグリセリド又は前記トリグリセリドを含有す
る植物油もしくは動物油であることを特徴とする請求項
１から３のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項５】トリグリセリドが大豆油であることを特徴
とする請求項４に記載の組成物。 - 【請求項６】モノグリセリド対トリグリセリドの重量比
が1:1〜3:1の範囲、好ましくは2:1〜2.5:1、特に約7:3
であることを特徴とする請求項１から５のいずれかに記
載の組成物。 - 【請求項７】生物学的活性物質を、抗生物質、蛋白質、
ステロイド、ビタミン及び核酸のような医薬化合物；殺
虫剤、肥料及び微量元素のような農用化合物；及びフェ
ロモンからなる群から選択することを特徴とする請求項
１から６のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項８】生物学的活性物質がすぐに使用できる組成
物の0.1〜10重量％の量で存在することを特徴とする請
求項１から７のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項９】水分含量が約４〜12、好ましくは５〜10重
量％であることを特徴とする請求項１から８のいずれか
に記載の組成物。 - 【請求項１０】放出速度改良剤として塩化ナトリウムを
含有することを特徴とする請求項１から９のいずれかに
記載の組成物。 - 【請求項１１】経口、経直腸もしくは経皮投与又は吸入
に有用な医薬的に許容される担体を含有することを特徴
とする請求項１から10のいずれかに記載の薬剤組成物。 - 【請求項１２】水、グリセロール、エチレングリコール
及びプロピレングリコールからなる群から選択した極性
液体と混合物を接触させるとL2−相を形成するような量
でモノグリセリドとトリグリセリドとの混合物を形成
し、L2−相に生物学的活性物質を加えて溶解または分散
させ、この添加をL2−相形成前、形成中又は形成後に行
うことを特徴とする、請求項１から11のいずれかに記載
の調節放出組成物の製法。 - 【請求項１３】モノグリセリドとトリグリセリドとの混
合物を形成し、極性液体（好ましくは水）に生物学的活
性物質を溶解し、極性液体中の生物学的活性物質溶液に
モノグリセリド−トリグリセリド混合物を滴加すること
を特徴とする、蛋白質のような敏感な物質に特に有用
な、請求項12に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8602931A SE457693B (sv) | 1986-07-01 | 1986-07-01 | Komposition med reglerad frigoering vari ett biologiskt material aer loest eller dispergerat i en l2-fas |
| SE8602931-1 | 1986-07-01 | ||
| PCT/SE1987/000279 WO1988000059A1 (en) | 1986-07-01 | 1987-06-12 | A controlled-release composition for a biologically active material dissolved or dispersed in an l2-phase |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01503140A JPH01503140A (ja) | 1989-10-26 |
| JPH0759523B2 true JPH0759523B2 (ja) | 1995-06-28 |
Family
ID=20364989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62504060A Expired - Fee Related JPH0759523B2 (ja) | 1986-07-01 | 1987-06-12 | 調節放出組成物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0314689B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0759523B2 (ja) |
| CA (1) | CA1296631C (ja) |
| DE (1) | DE3778024D1 (ja) |
| DK (1) | DK105888D0 (ja) |
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| SE (1) | SE457693B (ja) |
| WO (1) | WO1988000059A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5196201A (en) * | 1989-10-20 | 1993-03-23 | Bioapatite Ab | Implant material composition, preparation thereof as well as uses thereof and implant product obtainable therefrom |
| ATE134136T1 (de) * | 1989-10-20 | 1996-02-15 | Bioapatite Ab | Implantatmaterialzusammensetzung, ihre herstellung sowie ihre verwendungen und daraus erhältliches implantat |
| US5688761A (en) * | 1991-04-19 | 1997-11-18 | Lds Technologies, Inc. | Convertible microemulsion formulations |
| AU668509B2 (en) * | 1991-04-19 | 1996-05-09 | Affinity Biotech, Inc. | Convertible microemulsion formulations |
| US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
| YU87892A (sh) * | 1991-10-01 | 1995-12-04 | Eli Lilly And Company Lilly Corporate Center | Injektibilne formulacije produženog otpuštanja i postupci za njihovo dobijanje i primenu |
| HK1004520A1 (en) | 1992-05-13 | 1998-11-27 | Novartis Ag | Ophthalmic compositions containing a cyclosporin |
| PT589843E (pt) | 1992-09-25 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Composicoes farmaceuticas contendo ciclosporinas |
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| SE518619C2 (sv) * | 1994-12-09 | 2002-10-29 | Gs Dev Ab | Komposition för reglerad frisättning innehållande monokaproin |
| SK164796A3 (en) | 1994-11-03 | 1997-06-04 | Dresden Arzneimittel | Novel cyclosporine preparation forms for oral administration of and process for producing them |
| SE504582C2 (sv) * | 1995-07-06 | 1997-03-10 | Gs Dev Ab | Cyklosporinkomposition baserad på en L2-fas |
| DE19544507B4 (de) | 1995-11-29 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
| SK285019B6 (sk) | 1997-01-30 | 2006-04-06 | Novartis Ag | Tvrdá želatínová tobolka |
| PT942780E (pt) * | 1997-09-09 | 2003-11-28 | Lyotropic Therapeutics Inc | Particulas revestidas processos de obtencao e uso |
| US6761903B2 (en) | 1999-06-30 | 2004-07-13 | Lipocine, Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent |
| US6458383B2 (en) | 1999-08-17 | 2002-10-01 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| WO2016033549A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| US9498485B2 (en) | 2014-08-28 | 2016-11-22 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters |
| US20160361322A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-15 | Lipocine Inc. | Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs |
| US11559530B2 (en) | 2016-11-28 | 2023-01-24 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
| WO2020018974A1 (en) | 2018-07-20 | 2020-01-23 | Lipocine Inc. | Liver disease |
| CN114145290A (zh) * | 2021-06-02 | 2022-03-08 | 贵州省烟草科学研究院 | 高效长效昆虫性诱芯及其制作方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5579323A (en) * | 1978-12-09 | 1980-06-14 | Nippon Kayaku Co Ltd | Base |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1052697A (en) * | 1974-03-29 | 1979-04-17 | Upjohn Company (The) | Composition for treating mastitis in animals |
| DE3224619A1 (de) * | 1981-07-14 | 1983-05-19 | Freund Industrial Co., Ltd., Tokyo | Orale pharmazeutische zusammensetzung |
-
1986
- 1986-07-01 SE SE8602931A patent/SE457693B/sv not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-05-28 CA CA000538239A patent/CA1296631C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-12 DE DE87904411T patent/DE3778024D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-06-12 WO PCT/SE1987/000279 patent/WO1988000059A1/en not_active Ceased
- 1987-06-12 JP JP62504060A patent/JPH0759523B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-12 EP EP87904411A patent/EP0314689B1/en not_active Expired
-
1988
- 1988-02-29 DK DK105888A patent/DK105888D0/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-30 FI FI886055A patent/FI97687C/fi not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5579323A (en) * | 1978-12-09 | 1980-06-14 | Nippon Kayaku Co Ltd | Base |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01503140A (ja) | 1989-10-26 |
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| SE8602931L (sv) | 1988-01-02 |
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| EP0314689B1 (en) | 1992-04-01 |
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| DK105888D0 (da) | 1988-02-29 |
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