JPH04217949A - アミノ酸誘導体 - Google Patents

アミノ酸誘導体

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JPH04217949A
JPH04217949A JP3077209A JP7720991A JPH04217949A JP H04217949 A JPH04217949 A JP H04217949A JP 3077209 A JP3077209 A JP 3077209A JP 7720991 A JP7720991 A JP 7720991A JP H04217949 A JPH04217949 A JP H04217949A
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ハンスヨルク・ウルバツハ
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ラインハルト・ベツカー
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    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は式ＩＶ
【化２】 を有するアミノ酸誘導体に関する。
【０００２】本発明の上記化合物（ＩＶ）は、長期持続
性の強い血圧降下作用を有する式Ｉ
【化３】 を有するシス，エンドアザビシクロ〔３．３．０〕オク
タンカルボン酸の誘導体ならびにその生理学的に許容し
うる塩の合成中間体として有用な化合物である。
【０００３】ここで上記式中、橋頭（ｂｒｉｄｇｅ−ｈ
ｅａｄ）Ｃ原子１および５のところにある水素原子は相
互にシス配置でありそしてＣ原子３にあるカルボキシ基
は二環系に対して内側に配向しており（すなわち−ＣＯ
２Ｈ基はシクロペンタン環に面している）、そして上記
式中、Ｒ１は水素、アリル、ビニルまたは場合により保
護された天然に存在するα−アミノ酸Ｒ１−ＣＨ（ＮＨ
２）−ＣＯＯＨの側鎖であり、Ｒ２は水素、（Ｃ１〜Ｃ
６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルまたはア
リール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、Ｙは水素ま
たはヒドロキシであってＺが水素であるかまたはＹとＺ
が一緒になって酸素でありそしてＸは（Ｃ１〜Ｃ６）−
アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ５〜Ｃ９
）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール〔こ
れは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アル
コキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ
１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
ルキルアミノまたはメチレンジオキシによってモノ、ジ
またはトリ置換されていてもよい〕好ましくはフェニル
、またはインドール−３−イルを意味する。
【０００４】Ｒ１がメチルまたはリジンの場合によりア
シル化されたまたはチロシンのＯ−アルキル化された側
鎖であり、Ｒ２が水素、メチル、エチルまたはベンジル
であり、Ｘがフェニルであるかまたは弗素および／また
は塩素でモノ置換またはジ置換されたフェニルであり、
Ｙが水素またはヒドロキシであってＺが水素であるかま
たはＹとＺは一緒になって酸素を意味する式Ｉの化合物
が好ましい。
【０００５】Ｒ１が例えば保護されたＳｅｒ、Ｔｈｒ、
Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈ
ｙｌ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、Ｃｉｔ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉ
ｓまたはＨｙｐのような保護された天然に存在するα−
アミノ酸の側鎖を表わす場合、保護基としてはペプチド
化学に慣用の基が好ましい（「Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ
」第ＸＶ／１巻および第ＸＶ／２巻参照）。Ｒ１が保護
されたリジン側鎖を意味する場合は、既知のアミノ保護
基特に（Ｃ１〜Ｃ６）−アルカノイルが好ましい。チロ
シンのための好適なＯ−保護基はメチルまたはエチルで
ある。
【０００６】塩としては特に塩酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩またはアルカリ塩、Ｃａ塩、Ｍｇ塩およびＺｎ塩
があげられる。
【０００７】鎖の星印（＊）で標識された炭素原子およ
び二環系の炭素原子３における偏光中心はＲならびにＳ
配置を有しうる。しかしながら、これら中心がＳ配置で
存在する化合物が好ましい。しかしながら−ＮＨ−Ｃ（
＊）　ＨＲ１−ＣＯ−がＣｙｓを表わす場合はこの中心
がＲ配置であるのが好ましい。
【０００８】本発明はさらに式ＩＩ
【化４】 （式中Ｒ２は水素以外の前記した意味を有する）の化合
物を式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ
【０００９】
【化５】 〔式中Ｗはカルボキシをエステル化する基例えば（Ｃ１
〜Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ７〜Ｃ８）−アラルキル
好ましくは第３ブチルまたはベンジルを意味する〕の化
合物とペプチド化学の既知アミド形成法により反応させ
そして次に水素添加によるかまたは酸処理および／また
は塩基処理によりＩ型の化合物を遊離させることを特徴
とする、式Ｉの化合物の製法にも関する。
【００１０】Ｘがフェニルであり、Ｙが水素であり、Ｚ
が水素でありそしてＲ２がメチルまたはエチルである式
ＩＩの化合物は知られており（例えばヨーロッパ特許第
００３７２３１号明細書）そして種々の経路で入手しう
る。ベンジルエステル（Ｒ２＝ベンジル）は同様にして
調製されうる。
【００１１】さらに、式ＩＶａ（式中Ｘは場合により前
記のように置換されたアリールを表わす）のアセトフェ
ノンをグリオキシル酸エステルおよびα−アミノ酸エス
テルとマンニッヒ反応させると式ＩＩ（式中ＹおよびＺ
は一緒になって酸素を意味する）（式ＩＶ）の化合物を
生ずることも知られている。
【００１２】
【化６】 式ＩＶにおいてＷ′が水素添加分解的にか、塩基分解的
にかまたは酸分解的に分解しうる基を意味する場合は、
好ましくはベンジルまたは第３ブチルであり、Ｘは場合
により前記のように置換されたアリールであり、Ｒ１お
よびＲ２は前記定義のとおりである。しかしながらベン
ジルエステル（Ｗ′＝ベンジル）である場合はＲ２はベ
ンジルであることはできない。この化合物をＰｄを用い
て水素添加分解すると式ＩＩ（式中ＹおよびＺは水素で
ある）の化合物が生ずる。
【００１３】式ＩＩ（式中ＹおよびＺは一緒になって酸
素を意味する）の化合物は同じく相当するケト−アクリ
ル酸エステルにα−アミノ酸エステルを用いてミカエル
付加させることにより高収量で取得されうる。
【００１４】
【化７】 エステル分解させるとマンニッヒ反応の場合と同じ生成
物を生ずる。
【００１５】好ましいＳ，Ｓ−配置を有するジアステレ
オマーはＬ−アラニンエステルを用いた場合に優勢な量
で生じそして式ＩＩのエステルを結晶化させるかまたは
シリカゲルでクロマトグラフ分離することにより取得さ
れうる。
【００１６】さらに、式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂを有す
るシス，エンド−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オク
タン−３−カルボン酸エステルが式ＶＩ
【化８】 〔式中、Ｘ１は２〜１０個の炭素原子を有するジアルキ
ルアミノであるかまたは式ＶＩＩ
【化９】 （ここでｍおよびｏは１〜３の整数を表わし、（ｍ＋ｏ
）≧３でありそしてＡはＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳを意
味する）を有する基を表わす〕を有するシクロペンタノ
ンのエナミンを式ＶＩＩＩ
【００１７】
【化１０】 （式中Ｘ２は求核性基好ましくは塩素または臭素であり
、Ｙ１は１〜５個の炭素原子を有するアルカノイル、７
〜９個の炭素原子を有するアロイルまたはその他のペプ
チド化学に慣用の酸分解しうる保護基を表わし、そして
Ｒ２は１〜５個の炭素原子を有するアルキルまたは７〜
９個の炭素原子を有するアラルキルを表わす）を有する
Ｎ−アシル化されたβ−ハロゲン−α−アミノ−カルボ
ン酸エステルとかまたは式ＩＸ
【００１８】
【化１１】 （式中Ｙ１およびＲ２は前記した意味を有する）を有す
るアクリル酸エステルと反応させて式Ｘ
【００１９】
【化１２】 （式中Ｒ２およびＹ１は前記した意味を有する）を有す
る化合物となし、これを強酸を用いてアシルアミドおよ
びエステルを分解させて環化させて式ＸＩａまたはＸＩ
ｂ
【００２０】
【化１３】 を有する化合物となし、これを遷移金属触媒の存在下に
接触水素添加するかまたは低級アルコール中ボラン−ア
ミン複合物または複合硼水素化物を用いて還元すること
により式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ（式中Ｗは水素を表わ
す）を有する化合物に変換しそして場合によりエステル
化して式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ（式中Ｗは１〜６個の
炭素原子を有するアルキルまたは７〜８個の炭素原子を
有するアラルキルを表わす）を有する化合物となすこと
により入手しうることも見出された。
【００２１】式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの二環式アミノ
酸はシス，エンド配置を有しており、すなわち−ＣＯ２
Ｗ基がシクロペンタン環の方に向いている。他の本発明
中において提示されるすべての２−アザビシクロ〔３．
３．０〕オクタン−３−カルボン酸誘導体もシス，エン
ド配置で存在する。
【００２２】好ましいエナミンは例えばピロリジノシク
ロペンテンおよびモルホリノシクロペンテンである。式
Ｘのアルキル化生成物の環化は好ましくは塩酸水溶液を
用いて遂行される。式ＩＩＩ（Ｗ＝Ｈ）の化合物はアミ
ノ酸に慣用の方法〔例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ氏編
「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ
　Ｃｈｅｍｉｅ」第ＶＩＩＩ巻（１９５２年）参照〕に
より例えば塩化チオニル／ベンジルアルコールまたはイ
ソブチレン／硫酸を用いてエステル化されうる。これは
相当する後処理により遊離塩基または塩の形態をした式
ＩＩＩの化合物を生ずる。
【００２３】式Ｉの新規な化合物は長期持続性の強い血
圧降下作用を有する。これらはアンギオテンシン変換酵
素の強力な抑制剤（ＡＣＥ抑制剤）でありそして種々の
起原による高血圧の治療に使用されうる。その他の血圧
降下、血管拡張または利尿作用性化合物とそれらを組合
せることも可能である。これら作用種類の代表物は例え
ばＥｒｈａｒｄｔ−Ｒｕｓｃｈｉｇ両氏により「Ａｒｚ
ｎｅｉｍｉｔｔｅｌ」第２版（１９７２年）に記載され
ている。使用は静脈、皮下または経口により遂行されう
る。
【００２４】経口投与における投薬量は１回１〜１００
ｍｇである。これまで有毒な性質は観察されていないか
ら重症の場合には増量されうる。この量を減らすことも
可能でことに利尿剤が同時に投与される場合にとりわけ
適切である。
【００２５】本発明による化合物は相当する薬学的製剤
の形で経口または非経口的に投与されうる。経口使用形
態には、活性化合物をそれに慣用の添加物質例えば担体
、安定剤または不活性希釈剤と混合しそして常法により
適当な投薬形態、例えば錠剤、糖衣錠、棒状カプセル、
水性、アルコール性あるいは油性溶液または水性、アル
コール性あるいは油性懸濁液となす。不活性担体として
は例えばアラビアゴム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウ
ム、乳糖、グルコースまたは澱粉特にとうもろこし澱粉
が使用されうる。その際調製は乾式顆粒または湿式顆粒
として遂行されうる。油性担体物質または溶媒としては
例えばヒマワリ油または肝油のような植物性および動物
性の油があげられる。
【００２６】皮下または静脈への投与には活性化合物ま
たはその生理学的に受容しうる塩を所望の場合はそれに
慣用の物質例えば溶解補助剤、乳化剤またはその他の助
剤を用いて溶液、懸濁液または乳濁液となす。新規な活
性化合物および相当する生理学的に受容しうる塩に対す
る溶媒としてあげられるものは例えば、水、生理食塩溶
液またはアルコール（例えばエタノール、プロパンジオ
ールまたはグリセリン）、これらの他糖溶液例えばグル
コースまたはマンニット溶液あるいはまた上記した種々
の溶媒の混合物である。
【００２７】経口投与においても非常に強い式Ｉの化合
物の効力を下記薬理学的データにより証明する。
【００２８】１．　　麻酔されたラットへの静脈内投与
（３１０ｎｇのアンギオテンシンＩにより惹起された血
圧亢進反応の投与３０分後における５０％抑制・・・・
ＥＤ５０）
【表１】 ２．　　麻酔されたラットへの十二指腸内投与
【００２
９】
【表２】
【００３０】３．　　覚醒しているラットへの経口投与
において例えば式Ｉ（式中Ｘがフェニルであり、Ｙおよ
びＺがそれぞれに水素であり、Ｒ１がメチルでありそし
てＲ２がエチルである）の化合物はアンギオテンシンＩ
の静脈投与により惹起された血圧亢進反応に対し１ｍｇ
／ｋｇの量で６時間にわたって持続する９０％以上の抑
制を示す。
【００３１】本発明方法を下記例によりさらに詳細に説
明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。
【００３２】例　　１ Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−２−シス，エンド−アザビシクロ
〔３．３．０〕オクタン−３−Ｓ−カルボン酸（１）　
　２−アセチルアミノ−３−（２−オキソ−シクロペン
チル）−プロピオン酸メチルエステル３−クロロ−２−
アセチル−アミノ−プロピオン酸メチルエステル２６９
ｇおよびシクロペンテノピロリジン２５７ｇをＤＭＦ１
．５ｌ中２４時間室温に保持する。真空下に濃縮し、残
留物を少量の水にとり、濃塩酸を用いてｐＨ２に調整し
そして各４ｌの酢酸エステルを用いて２回抽出する。有
機相を濃縮すると淡黄色油状物が残留する。収量２９０
ｇ。
【００３３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．０２（ｓ，３
Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、４．４〜４．８（ｍ，１
Ｈ）。 元素分析値 　　計算値：Ｃ％　５８．１　　　　Ｈ％　７．５４　
　　　Ｎ％　６．１６　　実測値：Ｃ％　５８．５　　
　　Ｈ％　７．２　　　　　　Ｎ％　６．５
【００３４
】（２）　　シス，エンド−２−アザビシクロ〔３．３
．０〕オクタン−３−カルボン酸塩酸塩前記（１）で調
製されたアセチルアミノ誘導体２７０ｇを２ｎ塩酸１．
５ｌ中で４５分間還流煮沸する。真空下に濃縮し、残留
物を氷酢酸中にとり、Ｐｔ／Ｃ（Ｐｔ　１０％）５ｇを
加えそして５バールで水素添加する。濾過後濃縮しそし
て残留物をクロロホルム／ジイソプロピルエーテルから
結晶化させる。融点２０５〜２０９℃、収量１５０ｇ。
【００３５】（３）　　シス，エンド−２−アザビシク
ロ〔３．３．０〕オクタン−３−カルボン酸ベンジルエ
ステル塩酸塩 前記（２）で調製されたカルボン酸４０ｇをベンジルア
ルコール３９０ｇおよび塩化チオニル６５ｇからなる氷
冷された混合物中に加えそして２４時間室温に放置する
。真空下に濃縮後このベンジルエステル４７ｇがクロロ
ホルム／イソプロパノールから結晶化する。融点１７５
℃（塩酸塩）。
【００３６】（４）　　Ｎ−（２−Ｓ−カルボエトキシ
−３−フェニル−プロピル）−Ｓ−アラニル−シス，エ
ンド−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−
Ｓ−カルボン酸ベンジルエステル 前記（３）で調製されたベンジルエステル１４ｇをＨＯ
Ｂｔ　６．７ｇ、Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−
フェニルプロピル）−Ｓ−アラニン１３．８ｇおよびジ
シクロヘキシルカルボジイミド１０．２ｇとジメチルホ
ルムアミド２００ｍｌ中で反応させる。室温で３時間撹
拌後析出したジシクロヘキシル尿素を吸引濾過し、濃縮
し、酢酸エステル１ｌ中にとりそして５％ＮａＨＣＯ３
溶液５００ｍｌずつを用いて３回振盪抽出する。有機相
を濃縮しそして酢酸エステル／石油エーテル（２：１）
を用いシリカゲル１ｋｇのカラムでクロマトグラフィー
する。はじめに溶出した異性体はＳ，Ｓ，Ｓ−化合物で
あり、後からの溶出液を濃縮するとＳ，Ｓ，Ｒ−化合物
が得られる。それぞれ生成物８．０ｇが油状物として得
られる。
【００３７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：Ｓ，Ｓ，Ｓ−化合
物、特徴的なシグナル：１．２０（ｄ，３Ｈ）、１．２
７（ｔ，２Ｈ）、４．１７（ｑ，３Ｈ）、５．１３（ｓ
，２Ｈ）、７．１８（ｓ，５Ｈ）、７．３２（ｓ，５Ｈ
）。 元素分析値（Ｃ３０Ｈ３８Ｎ２Ｏ５として）　　計算値
：Ｃ％　７１．１　　　　Ｈ％　７．５６　　　　Ｎ％
　５．５３　　実測値：Ｃ％　７０．８　　　　Ｈ％　
７．８　　　　　　Ｎ％　５．７
【００３８】（５）　
　Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロ
ピル）−Ｓ−アラニル−シス，エンド−２−アザビシク
ロ〔３．３．０〕オクタン−３−Ｓ−カルボン酸 前記（４）で得られたＬ，Ｌ，Ｌ−ベンジルエステル８
．０ｇをエタノール１００ｍｌ中に溶解させそして１０
％Ｐｄ／Ｃ　０．５ｇを添加して常圧下に水素添加分解
的に脱ベンジルする。この反応は加圧下にかつ反応時間
を短縮して行うこともできる。計算量の水素が吸収され
た後触媒を濾去しそして真空下に濃縮する。双性イオン
がほとんど定量的収率でエーテルから晶出する。融点１
１０〜１１２℃（分解）。
【００３９】当量の塩酸を添加することにより塩酸塩（
１２０℃以上で分解）が得られまたは標記化合物の濃メ
タノール性溶液中に水性亜鉛塩を添加することにより熱
的に特に安定なＺｎ−錯塩（１６０℃以上で分解）が得
られうる。 元素分析値（Ｃ２３Ｈ３２Ｎ２Ｏ５として）　　計算値
：Ｃ％　６６．３　　　　Ｈ％　７．７　　　　Ｎ％　
６．７３　　実測値：Ｃ％　６６．１　　　　Ｈ％　７
．８　　　　Ｎ％　６．６得られるＮＭＲおよびマスス
ペクトルは所定の構造と一致する。〔α〕Ｄ＝＋１５．
６°（ｃ＝１、メタノール）。
【００４０】例　　２ （１）　　シス，エンド−２−アザビシクロ〔３．３．
０〕オクタン−３−カルボン酸第３ブチルエステル例１
（２）で得られたアザビシクロ〔３．３．０〕オクタン
カルボン酸塩酸塩２５ｇをジオキサン２５０ｍｌ中イソ
ブチレン２５０ｍｌおよび濃硫酸２５ｍｌと反応させる
。室温で１４時間経過後苛性ソーダを用いてアルカリ性
に調整し、真空下に濃縮し、水１００ｍｌを加えそして
エステルをエーテルで抽出する。エーテルを蒸発除去し
て無色油状物１５ｇを得る。 元素分析値（Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ２として）　　計算値：
Ｃ％　６８．２　　　　Ｈ％　１０．２　　　　Ｎ％　
６．６３　　実測値：Ｃ％　６７．９　　　　Ｈ％　１
０．１　　　　Ｎ％　６．３
【００４１】（２）　　Ｎ
−（１−Ｓ−カルボベンジルオキシ−３−オキソ−３−
フェニル−プロピル）−Ｓ−アラニン第３ブチルエステ
ル アセトフェノン１２．０ｇ、グリオキシル酸ベンジルエ
ステル１７ｇおよびアラニン第３ブチルエステルトルエ
ンスルホン酸塩３１．７ｇを氷酢酸２００ｍｌ中４５〜
５０℃に２４〜４８時間加熱する。反応を薄層クロマト
グラフィーにより追跡しそして最適の反応時点で停止す
る。真空下に濃縮し、重炭酸塩水溶液を用いて塩基性に
調整しそして酢酸エステルで抽出する。有機相をできる
だけ充分に濃縮しそしてＳ，Ｓ−異性体をシクロヘキサ
ン／石油エーテルから結晶化させる。Ｒ，Ｓ−化合物は
実質上溶液中に残留する。種晶を得るにはトリエチルア
ミン０．１％を添加したシクロヘキサン／酢酸エステル
（２：１）溶媒系中で粗製混合物をシリカゲルでクロマ
トグラフィーするのが好ましい。Ｓ，Ｓ−化合物は２種
類のジアステレオマーの第２番目として溶出しそして多
い方の量にて沈殿する。収量９ｇ。
【００４２】（３）　　Ｎ−（１−Ｓ−カルボベンジル
オキシ−３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−Ｓ−
アラニントリフルオロ酢酸塩 前記（２）で得られたマンニッヒ縮合生成物８ｇを無水
トリフルオロ酢酸２．５ｍｌ中に溶解させそして室温で
１時間放置する。真空下に濃縮し、ジイソプロピルエー
テルを加えそして石油エーテルを用いて沈殿させる。無
定形物質７．２ｇが得られる。
【００４３】（４）　　Ｎ−（１−Ｓ−カルボベンジル
オキシ−３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−Ｓ−
アラニル−２−シス，エンド−アザビシクロ〔３．３．
０〕オクタン−３−カルボン酸第３ブチルエステル前記
（３）で得られたＮ−置換アラニン３５．５ｇを例２（
１）で得られたアザビシクロオクタンカルボン酸第３ブ
チルエステル２１．１ｇと例１（４）におけると同様に
して反応させる。シリカゲルでのクロマトグラフィー後
に標記化合物２０．３ｇが得られる。 元素分析値（Ｃ３２Ｈ４０Ｎ２Ｏ６として）　　計算値
：Ｃ％　７０．０４　　　　Ｈ％　７．３５　　　　Ｎ
％　５．１０　　実測値：Ｃ％　６９．６　　　　　　
Ｈ％　７．４　　　　　　Ｎ％　５．３
【００４４】（
５）　　Ｎ−（１−Ｓ−カルボベンジルオキシ−３−オ
キソ−３−フェニル−プロピル）−Ｓ−アラニル−２−
シス，エンド−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−
３−カルボン酸 前記（４）で得られた第３ブチルエステル２０ｇをＴＦ
Ａ　１００ｍｌ中に溶解させそして１時間室温で放置す
る。真空下に濃縮し、残留する樹脂を酢酸エステル中に
とりそして重炭酸塩水溶液を用いて中和する。酢酸エス
テル相から標記化合物１４ｇが取得される。 元素分析値（Ｃ２８Ｈ３２Ｎ２Ｏ６として）　　計算値
：Ｃ％　６８．２７　　　　Ｈ％　６．５５　　　　Ｎ
％　５．６９　　実測値：Ｃ％　６８．１　　　　　　
Ｈ％　６．４　　　　　　Ｎ％　５．７
【００４５】（
６）　　Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−Ｒ，Ｓ−ヒド
ロキシ−３−フェニル−プロピル）−Ｓ−アラニル−シ
ス，エンド−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン
−３−カルボン酸 Ｎ−（１−Ｓ−カルボベンジルオキシ−３−オキソ−３
−フェニル−プロピル）−Ｓ−アラニル−シス，エンド
−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−カル
ボン酸１ｇをエタノール５０ｍｌ中に溶解させ、Ｐｄ／
ＢａＳＯ４　１５０ｍｇを加えそして常圧下に水素添加
する。計算量の水素が吸収された後濾過し、濃縮しそし
てシリカゲル上溶媒系ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３
ＣＯＯＨ（５０：２０：５）を用いてクロマトグラフィ
ーする。 収量０．６ｇ。
【００４６】（７）　　Ｎ−（１−Ｓ−カルボベンジル
オキシ−３−Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−３−フェニル−プロ
ピル）−Ｓ−アラニル−シス，エンド−２−アザビシク
ロ〔３．３．０〕オクタン−３−カルボン酸Ｎ−（１−
Ｓ−カルボベンジルオキシ−３−オキソ−３−フェニル
−プロピル）−Ｓ−アラニル−２−シス，エンド−アザ
ビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−カルボン酸１ｇ
をアセトニトリルおよび水からなる混合物５０ｍｌ中に
溶解させそしてＮａＢＨ４　１５０ｍｇを用いて還元す
る。１２時間経過後濃縮乾固させ、希塩酸を用いて中性
となしそして標記化合物を酢酸エステルを用いて抽出す
る。硼酸およびその他の不純物を除去するために溶媒系
ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＯＯＨ（５０：１０
：５）中シリカゲルでクロマトグラフィーする。 元素分析値（Ｃ２８Ｈ３４Ｎ２Ｏ６として）　　計算値
：Ｃ％　６７．９９　　　　Ｈ％　６．９３　　　　Ｎ
％　５．６６　　実測値：Ｃ％　６７．７　　　　　　
Ｈ％　６．６　　　　　　Ｎ％　５．３
【００４７】例
　　３ 式Ｉ（Ｒ２＝Ｈ）を有する化合物調製のためのエステル
のけん化（一般法） 相当する式Ｉのエチルまたはベンジルエステル１０ｇを
ジメトキシエタン２００ｍｌ中に溶解させる。これに希
指示薬溶液例えばブロムチモールブルー１滴を加えそし
て強力に撹拌しながら５分間で当量の４ｎ　ＫＯＨ（水
性）をこれに加えると、指示薬は反応終了に際してｐＨ
９〜１０を示す。次に塩酸を用いてｐＨ４に調整し、真
空下に濃縮乾固し、酢酸エステル２５０ｍｌ中にとりそ
して濾過する。酢酸エステルを濃縮するとジカルボン酸
が固形結晶または無定形化合物として沈殿する。収量は
８０〜９５％である。
【００４８】例　　３ａ Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フェニル−プロピル）
−Ｓ−アラニル−シス，エンド−２−アザビシクロ〔３
．３．０〕オクタン−３−Ｓ−カルボン酸例１（５）で
得られたＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル
−プロピル）−Ｓ−アラニル−２−アザビシクロ〔３．
３．０〕オクタン−３−Ｓ−カルボン酸１ｇを例３に記
載されるようにしてけん化（１時間）しそして後処理す
る。収量０．８５ｇ。ｍ／ｅ：３８８。
【００４９】例　　４ Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−オキソ−３−フェ
ニル−プロピル）−Ｓ−アラニンベンジルエステル４−
フェニル−４−オキソ−ブテン−２−カルボン酸エチル
エステル（ベンゾイルアクリル酸エチルエステル）６５
．７ｇをエタノール２２５ｍｌ中に溶解させそしてこれ
にトルエチルアミン１ｍｌを加える。この溶液中にエタ
ノール９０ｍｌ中のＳ−アラニンベンジルエステル７０
ｇの溶液を室温で迅速に滴下する。これを室温で２時間
撹拌しそして次にこの溶液を冷却する。Ｓ，Ｓ−異性体
が晶出する。収量９４．３ｇ、融点８３〜７４℃。〔α
〕Ｄ２０＝＋１７．８°（ｃ＝１、ＣＨ３ＯＨ）。
【００５０】例　　５ Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−オキソ−３−フェ
ニル−プロピル）−Ｓ−アラニン 例４で得られる化合物０．５ｇをエタノール４０ｍｌ中
に溶解させそして１０％　Ｐｄ／Ｃ　０．１ｇを加え、
室温ならびに常圧下に水素添加する。収量３００ｍｇ、
融点２１０〜２２０℃。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０〜１．４（ｔ
，６Ｈ）、３．２〜５．０（ｍ，８Ｈ）、７．２〜８．
２（ｍ，５Ｈ）。
【００５１】例　　６ Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−オキソ−３−フェ
ニル−プロピル）−Ｓ−アラニル−シス，エンド−２−
アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−Ｓ−カルボ
ン酸ベンジルエステル シス，エンド−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタ
ン−３−Ｓ−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩および
例５で得られるＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−オ
キソ−３−フェニル−プロピル）−Ｓ−アラニンから例
１（４）記載の方法と同様にして調製される。
【００５２】例　　７ Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−オキソ−３−フェ
ニル−プロピル）−Ｓ−アラニル−シス，エンド−２−
アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−Ｓ−カルボ
ン酸 例６で得られるベンジルエステル１ｇをエタノール３０
ｍｌ中に溶解させ、１０％　Ｐｄ／Ｃ　１００ｍｇを用
い室温で常圧下に水素添加する。１モル当量の水素が吸
収されたのち水素添加を停止する。触媒を吸引濾過して
除き、溶液を濃縮する。油状物の収量６００ｍｇ。１Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０〜３．０（ｍ，１
５Ｈ）、３．３〜５．０（ｍ，１０Ｈ）、７．２〜８．
１（ｍ，５Ｈ）。
【００５３】例　　８ Ｎα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロ
ピル）−Ｓ−リジル−シス，エンド−２−アザビシクロ
〔３．３．０〕オクタン−３−Ｓ−カルボン酸ジ塩酸塩
【００５４】（１）　　Ｎα−（１−Ｓ−カルボエトキ
シ−３−オキソ−３−フェニル−プロピル）−Ｎε−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジンベンジルエステル
４−フェニル−４−オキソ−ブテン−２−カルボン酸エ
チルエステル１０ｇをエタノール１００ｍｌ中に溶解さ
せる。これにＮε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リ
ジンベンジルエステル１９．１ｇおよびトリエチルアミ
ン０．２ｇを加える。この溶液を室温で３時間撹拌し、
次に真空下に濃縮する。油状の残留物（３１ｇ）をイソ
プロパノール／ジイソプロピルエーテル中に溶解させそ
して冷却する。Ｎα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−
オキソ−３−フェニル−プロピル）−Ｎε−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｓ−リジンベンジルエステル１３ｇが
結晶化する。 〔α〕Ｄ２０＝３．５°（ｃ＝１、ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．０〜１．４（ｔ，３Ｈ）
、１．０〜２．０（ｍ，９Ｈ）、２．０〜２．６（ｂｓ
，１Ｈ）、２．９〜３．９（ｍ，６Ｈ）、３．９〜４．
４（ｑ，２Ｈ）、４．６〜４．９（ｂｓ，１Ｈ）、５．
０〜５．２（二重のｓ，４Ｈ）、７．１〜８．１（ｍ，
１５Ｈ）。
【００５５】（２）　　Ｎα−（１−Ｓ−カルボエトキ
シ−３−フェニル−プロピル）−Ｎε−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｓ−リジン 例８（１）で調製されたリジンベンジルエステル誘導体
４．０ｇを氷酢酸５０ｍｌ中に溶解させ、これに１０％
　Ｐｄ／Ｃ　０．６ｇおよび濃硫酸０．６ｇを加える。 室温および常圧下に６時間水素添加する。次に触媒を吸
引濾過し、エタノール性溶液を固形炭酸水素ナトリウム
１．４ｇと撹拌する。この溶液を回転蒸発器を用いて蒸
発させそして残留物を水中に溶解させる。水相を酢酸エ
ステルおよびメチレンクロリドで抽出する。有機相を捨
てそして水相を真空下に蒸発乾固させる。残留物をメタ
ノールと撹拌して抽出する。メタノールを蒸発除去後に
油状の残留物が残り、これはジイソプロピルエーテルと
処理すると固形となる。Ｎα−（１−Ｓ−カルボエトキ
シ−３−フェニル−プロピル）−Ｓ−リジンの収量２．
０ｇ。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：１．０〜１．４（ｔ，３Ｈ）
、１．０〜２．５（ｍ，９Ｈ）、２．５〜４．４（ｍ，
９Ｈ）、３．９〜４．４（ｑ，２Ｈ）、４．５〜５．０
（ｍ，１Ｈ）、７．１〜７．６（ｍ，５Ｈ） ｍ／ｅ：３３６。
【００５６】Ｎα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フ
ェニル−プロピル）−Ｓ−リジン３．４ｇをメチレンク
ロリド３０ｍｌ中に溶解させそして０℃に冷却する。こ
れに氷冷下にトリエチルアミン２．１ｇを加えそして次
にクロル蟻酸ベンジルエステル１．９ｇを滴下する。０
℃で１時間撹拌しそして室温となす。メチレンクロリド
溶液を水、炭酸ナトリウム溶液および水と順次振盪する
。 乾燥後濃縮しそして油状の残留物をシリカゲル上メチレ
ンクロリド／メタノールを用いてクロマトグラフィーす
る。Ｎα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−
プロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リ
ジン２．０ｇが得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：１
．０〜１．４（ｔ，３Ｈ）、１．０〜２．５（ｍ，９Ｈ
）、２．５〜４．４（ｍ，９Ｈ）、３．９〜４．４（ｑ
，２Ｈ）、４．５〜５．０（ｍ，１Ｈ）、５．１（ｓ，
２Ｈ）、７．１〜７．５（ｍ，１０Ｈ）。
【００５７】（３）　　Ｎα−（１−Ｓ−カルボエトキ
シ−３−フェニル−プロピル）−Ｎε−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｓ−リジル−シス，エンド−２−アザビシ
クロ〔３．３．０〕オクタン−３−Ｓ−カルボン酸ベン
ジルエステル ａ）　　例１（３）記載の方法により調製された２−ア
ザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−カルボン酸ベ
ンジルエステル塩酸塩５６０ｍｇを例８（２）に記載の
方法により調製されたＮα−（１−Ｓ−カルボエトキシ
−３−フェニル−プロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｓ−リジン９４０ｍｇと例１（４）に記載の
方法と同様にして反応させる。後処理すると油状物１．
５ｇが得られ、これは２種類のジアステレオマー化合物
の混合物である。
【００５８】このジアステレオマー混合物をシリカゲル
および溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エステル（２
：１）混合物を用いてカラムクロマトグラフィーするこ
とにより個々の成分に分離する。最初に溶出する異性体
が上記化合物である。油状物０．６ｇが得られる。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（Ｄ２Ｏを用いてＨ／Ｄ変
換後）：１．０〜２．６（ｍ，２０Ｈ）、２．６〜４．
５（ｍ，８Ｈ）、４．６〜５．０（ｍ，２Ｈ）、５．１
〜５．３（二重のｓ，４Ｈ）、７．１〜７．６（ｍ，１
５Ｈ）。
【００５９】ｂ）　　後からの溶出液からＮα−（１−
Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピル）−Ｎε
−ベンジルオキシカルボニル−Ｓ−リジル−シス，エン
ド−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−Ｒ
−カルボン酸ベンジルエステル０．４ｇが得られる。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（Ｄ２Ｏを用いてＨ／Ｄ変
換後）：１．０〜２．６（ｍ，２０Ｈ）、２．６〜４．
４（ｍ，８Ｈ）、４．５〜５．０（ｍ，２Ｈ）、５．１
〜５．３（二重のｓ，４Ｈ）、７．１〜７．５（ｍ，１
５Ｈ）。
【００６０】（４）　　Ｎα−（１−Ｓ−カルボエトキ
シ−３−フェニル−プロピル）Ｓ−リジル−シス，エン
ド−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−Ｓ
−カルボン酸ジ塩酸塩 例８（３ａ）で得られたＮα−（１−Ｓ−カルボエトキ
シ−３−フェニル−プロピル）−Ｎε−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｓ−リジル−シス，エンド−２−アザビシ
クロ〔３．３．０〕オクタン−３−Ｓ−カルボン酸ベン
ジルエステル５００ｍｇをエタノール２０ｍｌ中に溶解
させそして１０％Ｐｄ／Ｃ　０．１ｇを添加して常圧下
に水素添加分解的に脱ベンジルする。水素の吸収が終了
したのち触媒を濾去し、エタノール性溶液にエタノール
性塩化水素溶液を加えてｐＨ１となし、エタノールを真
空下に蒸発除去する。残留物にジイソプロピルエーテル
を加えると生成物が固体となる。２００ｍｇが得られる
。ベタインの１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、Ｄ２Ｏを用い
てＨ／Ｄ変換後）：１．０〜２．５（ｍ，２０Ｈ）、２
．６〜４．４（ｍ，８Ｈ）、４．４〜５．１（ｍ，２Ｈ
）、７．２（ｓ，５Ｈ）。
【００６１】例　　９ Ｎα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロ
ピル）−Ｓ−リジル−シス，エンド−２−アザビシクロ
〔３．３．０〕オクタン−３−Ｒ−カルボン酸ジ塩酸塩
例８（３ｂ）で得られた相当するベンジルエステル０．
３ｍｇを例８（４）と同様にして反応させそして後処理
する。カルボン酸１１０ｍｇがジ塩酸塩として得られる
。 ベタインの１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、Ｄ２Ｏを用いて
Ｈ／Ｄ変換後）：１．０〜２．６（ｍ，２０Ｈ）、２．
６〜４．４（ｍ，８Ｈ）、４．１〜５．１（ｍ，２Ｈ）
、７．２（ｓ，５Ｈ）。
【００６２】例　　１０ Ｎα−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フェニル−プロピル
）−Ｓ−リジル−シス，エンド−２−アザビシクロ〔３
．３．０〕オクタン−３−Ｓ−カルボン酸塩酸塩例８（
４）で得られたＮα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−
フェニル−プロピル）−Ｓ−リジル−シス，エンド−２
−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−Ｓ−カル
ボン酸ジ塩酸塩０．５ｇをジメトキシエタン２０ｍｌ中
に懸濁させる。これに４ｎ　ＫＯＨ水溶液をｐＨ９〜１
０となるまで加える。３０分間撹拌する。次に塩酸を用
いてｐＨ４に調整し、真空下に濃縮乾固させ、残留物を
酢酸エステル中にとりそして濾過する。酢酸エステル溶
液を濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテルと磨砕す
ると固体となる。収量０．３５ｇ。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２
Ｏ）：１．２〜２．５（ｍ，１７Ｈ）、２．５〜４．５
（ｍ，６Ｈ）、４．５〜５．０（ｍ，２Ｈ）、７．２（
ｓ，５Ｈ）。
【００６３】例　　１１ Ｎα−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フェニル−プロピル
）−Ｓ−リジル−シス，エンド−２−アザビシクロ〔３
．３．０〕オクタン−３−Ｒ−カルボン酸塩酸塩例９で
得られたＮα−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニ
ル−プロピル）−Ｓ−リジル−シス，エンド−２−アザ
ビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−Ｒ−カルボン酸
ジ塩酸塩５００ｍｇを例１０におけると同様にしてけん
化しそして後処理する。収量０．３２ｇ。 １Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：１．２〜２．５（ｍ，１７Ｈ
）、２．５〜４．５（ｍ，６Ｈ）、４．５〜５．０（ｍ
，２Ｈ）、７．２（ｓ，５Ｈ）。
【００６４】例　　１２ Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−シス，エンド−２−
アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−Ｓ−カルボ
ン酸 （１）　　Ｎ−（１−Ｒ，Ｓ−カルボエトキシ−３−フ
ェニル−プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシンベンジ
ルエステル 例４と同様にして、１００ｍｌのエタノール中に溶解し
た２４ｇのエチルベンゾイル−アクリレートを０．５ｍ
ｌのトリエチルアミンの存在下に３０ｇのＯ−エチル−
Ｓ−チロシンベンジルエステルと反応させた。溶液を濃
縮し、残渣をジエチルエーテル／石油エーテル（１：１
）で熟成しそして真空中で乾燥した。４２ｇのＲＳ，Ｓ
−化合物を得た。
【００６５】（２）　　Ｎ−（１−Ｒ，Ｓ−カルボエト
キシ−３−フェニル−プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チ
ロシン 上記（１）からの４０ｇの生成物を８００ｍｌの氷酢酸
中に溶解させそして溶液を４ｇのＰｄ／Ｃ（１０％）の
存在下に１００バールおよび室温で水素添加した。粗生
成物を酢酸エチル／シクロヘキサン　１：３の溶媒中の
シリカゲル上でクロマトグラフを行いそして溶液を濃縮
乾固させた後、２５ｇの標記化合物を得た。これは薄層
クロマトグラフィーによって殆んど単一であることが判
明した。融点２０５〜２１３℃。 元素分析値（Ｃ２３Ｈ３９ＮＯ５（３９９．５）として
）　　計算値：Ｃ％　６９．１５　　　　Ｈ％　７．３
１　　　　Ｎ％　３．５０　　実測値：Ｃ％　６９．５
　　　　　　Ｈ％　７．４　　　　　　Ｎ％　３．３
【
００６６】（３）　　Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−
３−フェニル−プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル
−シス，エンド−２−アザビシクロ〔３．３．０〕−オ
クタン−３−Ｓ−カルボン酸 例１（４）と同様にして、アルカリで処理しそしてジエ
チルエーテルで抽出して例１（３）から得られた５ｇの
遊離ベンジルエステルを２．７ｇの１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールの存在下例１２（２）からの８ｇの化合
物および４．４ｇのジシクロヘキシルカルボジイミドと
反応させた。引き続いて例１（４）に述べたようにして
クロマトグラフを行った後、中間体ベンジルエステルで
ある２．９ｇの油を得た。
【００６７】１Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトルは所定
の構造と一致した。ベンジルエステルを５０ｍｌのエタ
ノール中に溶解し、ＰＤ（Ｃ）を加えそして水素添加を
常圧で行った。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣を
熟成しそして真空中で乾燥させた。収量２．２ｇ。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ３）：１．２〜３．０（ｍ，１５
Ｈ）、１．２７（ｔ，３Ｈ）、１．４（ｔ，３Ｈ）、３
．０〜４．３（ｍ，４Ｈ）、３．８〜４．２（ｍ，４Ｈ
）、６．５〜７．１（２ｄ，４Ｈ）、７．３（ｓ，５Ｈ
）。
【００６８】例　　１３ Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシル−シス，エンド−２−
アザビシクロ〔３．３．０〕−オクタン−３−Ｓ−カル
ボン酸 例１２で述べた方法と同様にして、Ｏ−メチル−Ｓ−チ
ロシンベンジルエステルから標記化合物を製造した。１
Ｈ−ＮＭＲスペクトルは所定の構造と一致した。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式ＩＶ 【化１】 ｛式中、Ｒ１は水素、アリル、ビニルまたは場合により
    保護されていてもよい天然に存在するα−アミノ酸Ｒ１
    −ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨの側鎖であり、Ｒ２′は（
    Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル
    またはアリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、Ｘ
    は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケ
    ニル、（Ｃ５〜Ｃ９）−シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１
    ２）−アリール〔これは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（
    Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニ
    トロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−
    （Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノまたはメチレンジオキ
    シによってモノ、ジまたはトリ置換されていてよい〕ま
    たはインドール−３−イルを意味し、Ｗ′は水素添加分
    解、塩基分解または酸分解しうる基でありそしてＲ２′
    はＷ′がベンジルである場合はベンジルまたはニトロベ
    ンジルを意味しない｝を有するアミノ酸誘導体。
JP3077209A 1981-11-05 1991-03-18 アミノ酸誘導体 Expired - Lifetime JPH0694443B2 (ja)

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DE3143946 1981-11-05
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DE3226768.1 1982-07-17

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BG (1) BG60532B2 (ja)
CA (1) CA1187087A (ja)
CS (1) CS247159B2 (ja)
CZ (1) CZ416291A3 (ja)
DD (2) DD203047A5 (ja)
DE (3) DE3226768A1 (ja)
DK (2) DK166624C (ja)
DZ (1) DZ473A1 (ja)
ES (3) ES517066A0 (ja)
FI (1) FI81087C (ja)
GR (1) GR77381B (ja)
HK (1) HK74889A (ja)
HU (2) HU186339B (ja)
IE (1) IE56476B1 (ja)
IL (1) IL67172A (ja)
JO (1) JO1224B1 (ja)
LU (1) LU88260I2 (ja)
MA (1) MA19639A1 (ja)
NL (1) NL930039I2 (ja)
NO (2) NO156940C (ja)
NZ (1) NZ202378A (ja)
PH (2) PH22417A (ja)
PT (1) PT75792A (ja)
SG (1) SG1189G (ja)
SU (1) SU1277895A3 (ja)

Families Citing this family (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE20469T1 (de) * 1980-10-23 1986-07-15 Schering Corp Carboxyalkyl-dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel.
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
CA1341296C (en) * 1981-12-29 2001-09-25 Hansjorg Urbach 2-azabicycloalkane-3-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3303112A1 (de) * 1983-01-31 1984-08-09 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren
US5175306A (en) * 1983-01-31 1992-12-29 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters
DE3303344A1 (de) 1983-02-02 1984-08-02 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern
DE3324263A1 (de) * 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
DE3333454A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3410732A1 (de) * 1984-03-23 1985-09-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Methode zur behandlung des glaukoms
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
WO1986000896A1 (en) * 1984-07-30 1986-02-13 Schering Corporation NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS, ENDOOCTAHYDROCYCLOPENTA ADb BDPYRROLE-2-CARBOXYLATE
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
EP0190687B1 (en) * 1985-02-04 1988-10-05 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparing ethyl-alpha-(1-carboxyethyl)-amino-gamma-oxo-gamma-phenylbutyrate
US4925969A (en) * 1985-02-04 1990-05-15 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparing ethyl-alpha-amino-gamma-oxo-gamma-phenybutyrate derivatives
US4762821A (en) * 1985-03-22 1988-08-09 Syntex (U.S.A.) Inc. N',N"-dialkylguanidino dipeptides
DE3518514A1 (de) * 1985-05-23 1986-11-27 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
CA1277993C (en) * 1986-03-27 1990-12-18 Kazuhiko Yamada N2-(1-carboxy-3-oxo-3-phenylpropyl)-l-lysine compounds and their derivatives
US4749688A (en) * 1986-06-20 1988-06-07 Schering Corporation Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
EP0566157A1 (en) 1986-06-20 1993-10-20 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
EP0254032A3 (en) * 1986-06-20 1990-09-05 Schering Corporation Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE3641451A1 (de) * 1986-12-04 1988-06-16 Hoechst Ag Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung
US5262436A (en) * 1987-03-27 1993-11-16 Schering Corporation Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
DE3731085A1 (de) * 1987-09-16 1989-04-06 Hoechst Ag Neue aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
FR2620703B1 (fr) * 1987-09-17 1991-10-04 Adir Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2(2s, 3as, 7as). application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides
DE3739690A1 (de) * 1987-11-24 1989-06-08 Hoechst Ag Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen
HU904967D0 (en) * 1988-04-22 1991-01-28 Hoechst Ag Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives
DE3839127A1 (de) * 1988-11-19 1990-05-23 Hoechst Ag Pyrrolidon-2-carbonsaeure-derivate mit psychotroper wirkung
DD284030A5 (de) 1988-11-24 1990-10-31 Hoechst Ag,De Verfahren zur herstellung von peptiden mit bradykinin-antagonistischer wirkung
ZA902661B (en) * 1989-04-10 1991-01-30 Schering Corp Mercapto-acyl amino acids
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5389610A (en) * 1989-11-21 1995-02-14 Schering Corporation Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors
US5075302A (en) * 1990-03-09 1991-12-24 Schering Corporation Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors
US5173506A (en) * 1990-08-16 1992-12-22 Schering Corporation N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
TW197945B (ja) * 1990-11-27 1993-01-11 Hoechst Ag
CN1047384C (zh) * 1994-07-28 1999-12-15 北京大学 雷米普利的合成方法
RU2235541C2 (ru) * 1994-10-04 2004-09-10 Эмори Юниверсити Лечение атеросклероза и других сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний
FR2746394B1 (fr) 1996-03-20 1998-05-29 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0796855B1 (de) 1996-03-20 2002-02-06 Hoechst Aktiengesellschaft Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
AP1019A (en) 1996-10-18 2001-10-16 Vertex Pharma Inhibitors of serinre proteases, particularly hepatitis C virus NS3 protease.
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
JP3847934B2 (ja) * 1997-02-14 2006-11-22 株式会社カネカ γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体及びそれを還元してなるホモフェニルアラニン誘導体の製造方法
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
PL353199A1 (en) * 1999-08-30 2003-11-03 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events
SI1216038T1 (sl) * 1999-08-30 2006-02-28 Sanofi Aventis Deutschland Ramipril za preprecevanje kardiovaskularnih dogodkov
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
US7067148B2 (en) 2001-02-15 2006-06-27 King Pharmaceutical Research & Development, Inc. Stabilized pharmaceutical and thyroid hormone compositions and method of preparation
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
US20030198671A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-23 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique plasma AUC properties
US7101569B2 (en) * 2001-08-14 2006-09-05 Franz G Andrew Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions
US20030171436A1 (en) * 2001-10-29 2003-09-11 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties
EP1443919A4 (en) 2001-11-16 2006-03-22 Bristol Myers Squibb Co DOUBLE INHIBITORS OF THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF THE ADIPOCYTES AND THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF KERATINOCYTES
US6407262B1 (en) 2001-11-21 2002-06-18 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of Ramipril
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
WO2004092132A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Warner-Lambert Company Llc [b]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
CA2521364A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Warner-Lambert Company Llc [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
ES2322854T3 (es) * 2003-06-26 2009-06-30 Teva Pharmaceutical Industries Limited Composiciones farmaceuticas estables de derivados del acido 2-aza-biciclo(3.3.0)-octano-3-carboxilico.
AR045141A1 (es) * 2003-07-31 2005-10-19 Neurosearch As Sales de tartrato de 2- metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo (3,2,1) octano. composiciones farmaceuticas que los contienen y usos de las mismas.
UY28500A1 (es) 2003-09-05 2005-04-29 Vertex Pharma Inhibidores de proteasas de serina, en particular proteasa ns3-ns4a del vhc.
DE10347873B4 (de) * 2003-10-10 2005-08-04 Wirtgen Gmbh Straßenfräsmaschine mit Lenkeinrichtung
AU2003290401A1 (en) * 2003-11-24 2005-06-08 Potluri Ramesh Babu A process for industrially viable preparation of (s,s,s) phenylmethyl-2-azabicyclo-(3.3.0)-octane-3-carboxylate tosylate
WO2005068422A2 (en) 2004-01-19 2005-07-28 Lupin Limited Process for crystallization of ramipril and preparation of a hydrated form thereof
EP1734931A2 (en) * 2004-03-24 2006-12-27 Actavis Group Formulations of ramipril
PL367931A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-14 Instytut Farmaceutyczny Method for manufacture of 2-[n-[(s)-1- etoxycarbonyl-3-phenyl propyl]-(s)-alanyl] -(1s,3s,5s)-2-azabicyclo [3.3.0] octane-3-carboxylic acid
CZ296860B6 (cs) * 2004-06-08 2006-07-12 Zentiva, A. S. Zpusob výroby ramiprilu
KR20070085754A (ko) * 2004-11-05 2007-08-27 킹 파머슈티칼스 리서치 앤드 디벨로프먼트 아이엔씨 안정화된 라미프릴 조성물 및 제조 방법
DE102005012771A1 (de) * 2005-03-19 2006-09-21 Degussa Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo(3.3.0)octan-3-carbonsäurederivaten
US8399615B2 (en) * 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7964624B1 (en) 2005-08-26 2011-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
GB0518129D0 (en) * 2005-09-06 2005-10-12 Arrow Int Ltd Ramipril formulation
US8080579B2 (en) 2005-10-03 2011-12-20 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease
CN100376556C (zh) * 2005-10-14 2008-03-26 浙江工业大学 2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐的制备方法
US20070098782A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Selamine Limited Ramipril Formulation
GB2431579A (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Arrow Int Ltd Ramipril formulations
DE102005061756B4 (de) * 2005-12-21 2008-01-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Ramipril
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
AU2007217355B2 (en) 2006-02-27 2012-06-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals comprising VX-950 and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2007109080A2 (en) * 2006-03-16 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated hepatitis c protease inhibitors
US20070232680A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-04 Vijayabhaskar Bolugoddu Preparation of ramipril and stable pharmaceutical compositions
US20080015188A1 (en) * 2006-04-19 2008-01-17 Julia Hrakovsky Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo(3.3.0)-octane-3-carboxylic acid derivatives
EP2059242A1 (en) * 2006-08-28 2009-05-20 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Methods of lowering glucose levels
US20080096863A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Torrent Pharmaceuticals Limited Stable pharmaceutical compositions of calcium channel blocker and an ACE inhibitor
EP2089355A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof
US8198311B2 (en) 2006-11-01 2012-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
GB0624090D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amine salts
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
EP2102353A2 (en) * 2006-12-04 2009-09-23 DSM IP Assets B.V. Whole-cell catalytic system comprising a hydantoinase, a racemase and a carbamoylase
WO2008106058A2 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
HRP20120330T1 (hr) 2007-02-27 2012-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sukristali i farmaceutski pripravci koji ih sadrže
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2527360B1 (en) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20100210604A1 (en) * 2007-06-13 2010-08-19 Meythaler Jay M Zwitterion solution for low-volume therapeutic delivery
EP2167071B1 (en) 2007-06-13 2020-03-18 Wayne State University Board Of Governors A baclofen solution for low-volume therapeutic delivery
NZ583699A (en) 2007-08-30 2012-04-27 Vertex Pharma Co-crystals of vx-950 (telaprevir) other components and pharmaceutical compositions comprising the same
US20090076119A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched ramipril
CA2705097A1 (en) * 2007-11-07 2009-05-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Combination therapy comprising angiotensin converting enzyme inhibitors and vasopressin receptor antagonists
WO2009122433A2 (en) * 2008-03-13 2009-10-08 Ipca Laboratories Limited A process for preparation of ramipril
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
HUE025982T2 (en) 2008-06-24 2016-05-30 Mylan Laboratories Ltd New polymorphic forms of perindopril (L) -arginine and a process for their preparation
CN102149710A (zh) 2008-06-24 2011-08-10 百时美施贵宝公司 糖皮质激素受体、AP-1和/或NF-κB 活性的环戊噻吩调节剂及其用途
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
WO2010049401A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-06 Dsm Ip Assets B.V. Method for the synthesis of a ramipril intermediate
TR200906322A2 (tr) 2009-08-17 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Çözünürlük ve stabilite özellikleri geliştirilmiş granüller.
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2864456A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Egis Gyogyszergyar Zrt. Pharmaceutical formulation having improved stability
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
SI3004138T1 (sl) 2013-06-05 2024-07-31 Bausch Health Ireland Limited Ultra čisti agonisti gvanilat ciklaze C, postopek za njihovo pripravo in uporabo
HUP1300496A2 (hu) 2013-08-16 2015-03-02 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény
US9593113B2 (en) 2013-08-22 2017-03-14 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
WO2015189108A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Process for the preparation of ramipril
KR101648973B1 (ko) 2016-04-28 2016-08-18 한전원자력연료 주식회사 6불화우라늄(uf6) 실린더 세척공정에서 발생한 세척폐액의 처리공정에 의한 우라늄(u) 회수방법
EP3501502A1 (en) 2017-12-20 2019-06-26 Midas Pharma GmbH Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR31741E (fr) * 1926-03-29 1927-06-10 Essuie-glace
BE758462A (fr) * 1969-11-04 1971-05-04 Basf Ag Procede pour l'obtention de composes carbonyles beta-hydroxy etalpha-non satures
AT343125B (de) * 1976-03-24 1978-05-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von 3-phenylpyridazon- (6)
SU761462A1 (en) * 1978-07-31 1980-09-07 Inst Orch Khim An Armyanskoj S Method of preparing trans-cyclopentano-2,3-pyrrolidine
JPS5572169A (en) * 1978-11-27 1980-05-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd Isoquinoline derivative and its preparation
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4294832A (en) * 1979-04-28 1981-10-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof
FR2487829A2 (fr) * 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2503155A2 (fr) * 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4508729A (en) * 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2491469A1 (fr) * 1980-10-02 1982-04-09 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
JPS56112359A (en) * 1980-02-08 1981-09-04 Fuji Electric Co Ltd Centralized cooling device for car electric apparatus
IE52663B1 (en) * 1980-04-02 1988-01-20 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
DE3032709A1 (de) * 1980-08-30 1982-04-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
EP0046953B1 (de) * 1980-08-30 1989-12-06 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
IL63813A0 (en) * 1980-09-17 1981-12-31 Univ Miami Carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides,antihypertensive compositions and methods for their use
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
ATE20469T1 (de) * 1980-10-23 1986-07-15 Schering Corp Carboxyalkyl-dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel.
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4470972A (en) * 1981-04-28 1984-09-11 Schering Corporation 7-Carboxyalkylaminoacyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]-nonane-8-carboxylic acids
GB2086390B (en) * 1980-11-03 1984-06-06 Ciba Geigy Ag 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4820729A (en) * 1981-03-30 1989-04-11 Rorer Pharmaceutical Corporation N-substituted-amido-amino acids
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3210496A1 (de) * 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3211397A1 (de) * 1982-03-27 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3211676A1 (de) * 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
US4490386A (en) * 1982-09-23 1984-12-25 Warner-Lambert Company Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof
DE3242151A1 (de) * 1982-11-13 1984-05-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US4468396A (en) * 1982-12-20 1984-08-28 Schering Corporation Antihypertensive benzothiadiazines
DE3300316A1 (de) * 1983-01-07 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3300774A1 (de) * 1983-01-12 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3303112A1 (de) * 1983-01-31 1984-08-09 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren
DE3315464A1 (de) * 1983-04-28 1984-10-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3322530A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren
DE3324263A1 (de) * 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US4542234A (en) * 1983-10-06 1985-09-17 Usv Pharmaceutical Corp. Process for the separation of (S,S) diastereoisomers
US4535177A (en) * 1983-11-14 1985-08-13 Usv Pharmaceutical Corp. N-substituted amino acid derivatives
US4559340A (en) * 1983-11-25 1985-12-17 Schering Corporation Antihypertensive agents
DE3345355A1 (de) * 1983-12-15 1985-06-27 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester
WO1986000896A1 (en) * 1984-07-30 1986-02-13 Schering Corporation NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS, ENDOOCTAHYDROCYCLOPENTA ADb BDPYRROLE-2-CARBOXYLATE
JPH074338B2 (ja) * 1987-02-27 1995-01-25 オリンパス光学工業株式会社 内視鏡

Also Published As

Publication number Publication date
FI81087C (fi) 1990-09-10
DE3226768A1 (de) 1983-05-26
FI81087B (fi) 1990-05-31
NO823674L (no) 1983-05-06
JPH0355449B2 (ja) 1991-08-23
DE3269875D1 (en) 1986-04-17
DK114492A (da) 1992-09-17
DK172751B1 (da) 1999-06-28
BG60532B2 (bg) 1995-07-28
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DK166624C (da) 1993-11-08
NO156940C (no) 1987-12-23
IE822636L (en) 1983-05-05
HK74889A (en) 1989-09-22
AU586316B2 (en) 1989-07-06
EP0079022A3 (en) 1983-10-05
CZ416291A3 (en) 1993-09-15
DK114492D0 (da) 1992-09-17
PH21175A (en) 1987-08-07
NO156940B (no) 1987-09-14
JPH02104573A (ja) 1990-04-17
SG1189G (en) 1993-02-19
GR77381B (ja) 1984-09-11
AU6851087A (en) 1987-05-07
ES8307746A1 (es) 1983-08-01
HU186594B (en) 1985-08-28
DK490482A (da) 1983-05-06
SU1277895A3 (ru) 1986-12-15
AU565200B2 (en) 1987-09-10
DE3280196D1 (de) 1990-07-26
ES8308542A1 (es) 1983-09-01
JPH0565508B2 (ja) 1993-09-17
AR240675A1 (es) 1990-08-31
CA1187087A (en) 1985-05-14
US5053519A (en) 1991-10-01
ES8308541A1 (es) 1983-09-01
AU6850987A (en) 1987-05-07
US4727160A (en) 1988-02-23
DK166624B (da) 1993-06-21
DD203047A5 (de) 1983-10-12
NL930039I2 (nl) 1993-09-16
DD219480A5 (de) 1985-03-06
KR840002354A (ko) 1984-06-25
EP0079022A2 (de) 1983-05-18
NZ202378A (en) 1988-01-08
US4879403A (en) 1989-11-07
PH22417A (en) 1988-09-12
LU88260I2 (ja) 1994-02-03
KR890000007B1 (ko) 1989-03-02
JO1224B1 (en) 1985-04-20
CS247159B2 (en) 1986-12-18
EP0079022B1 (de) 1986-03-12
HU186339B (en) 1985-07-29
MA19639A1 (fr) 1983-07-01
AU585429B2 (en) 1989-06-15
EP0150263A1 (de) 1985-08-07
ES518133A0 (es) 1983-09-01
US5061722A (en) 1991-10-29
ES517066A0 (es) 1983-08-01
DZ473A1 (fr) 2004-09-13
AU9014582A (en) 1983-05-12
NO1995001I1 (no) 1995-03-03
FI823757A0 (fi) 1982-11-03
IL67172A (en) 1991-06-30
ES518132A0 (es) 1983-09-01
JPH0694443B2 (ja) 1994-11-24
EP0150263B1 (de) 1990-06-20
JPH02104526A (ja) 1990-04-17
PT75792A (de) 1982-12-01

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