JPH0761965A - １３，１４−ジヒドロ−プロスタグランジンＦ２βおよびそのイソプロピルエステル、その製造方法およびそれを含有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式(I) 【化１】 （式中、Ｒ¹ は、水素原子またはイソプロピル基を表わ
す。）で示される１３，１４−ジヒドロ−プロスタグラ
ンジンＦ_２βおよびそのイソプロピルエステル、その製
造方法及びそれを有効成分として含有する薬剤。 【効果】 式(I) の１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ_２β
イソプロピルエステルは、眼に対する刺激が少なく、低
濃度で十分な眼圧低下作用を有し、緑内障予防剤および
／または治療剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は１３，１４−ジヒドロ−
プロスタグランジン（以下、１３，１４−ジヒドロ−Ｐ
Ｇと略記する。）Ｆ_２βイソプロピルエステルに関す
る。さらに詳しくは、 １） 式(I)

【０００２】

【化７】

【０００３】で示される１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ
_２βおよびそのイソプロピルエステル、 ２） その製造方法、および ３） それを有効成分として含有する緑内障予防剤およ
び／または治療剤に関する。

【０００４】

【発明の背景】緑内障は、眼圧が亢進することにより起
こる疾患であり、病状の進行により視野狭搾を生じ、さ
らに進行すると失明を引起こす。眼圧は、主として毛様
体上皮による房水の分泌とシュレム管からの排出のバラ
ンスにより変化するが、このバランスがくずれると眼圧
亢進が引起こされる。緑内障の治療は、現在２つの方
法、すなわち、外科的手術と眼圧低下剤の投与とが行な
われている。眼圧低下剤としては、ピロカルピン、カル
バコール等の縮瞳剤や炭酸脱水酵素阻害剤、またはβ−
ブロッカー等が知られている。

【０００５】

【従来の技術】最近の研究の成果として、プロスタグラ
ンジン（ＰＧ）の誘導体が眼圧の低下に有用であり、し
かも重篤な副作用を示さないことが見出されている。例
えば、一般式（Ａ）

【０００６】

【化８】

【０００７】（式中、Ｒ^A はＣ１〜５のアルキル基を表
わす。） ［上記の一般式は、本発明者らによって書き換えられた
ものである。］で示されるＰＧＦ_２αアルキルエステル
が眼圧低下作用を有することが開示されている（特開昭
59-1418号）。この中で、具体的に効果の記載のあるＰ
ＧＦ型化合物としては、ＰＧＦ_２αメチルエステル、Ｐ
ＧＦ_２αエチルエステル、ＰＧＦ_２αイソプロピルエス
テル、ＰＧＦ_２α、ＰＧＦ_２β、１５−ケト−ＰＧＦ
_２α、１６, １６−ジメチル−ＰＧＦ_２α、ＰＧＦ_１α
である。また、一般式（Ｂ）

【０００８】

【化９】

【０００９】（式中、Ｒ^B はアルキル基およびアルキル
アリール基を表わす。） ［上記の一般式は、本発明者らによって書き換えられた
ものである。］で示される１１−エピ−ＰＧＦ_２αアル
キルおよびアルキルアリールエステルが眼圧低下作用を
有することが開示されている（特開平 2-501483 号）。
この中で、具体的に効果の記載のある化合物は１１−エ
ピ−ＰＧＦ_２αイソプロピルエステルである。さらに、
一般式（Ｃ）

【００１０】

【化１０】

【００１１】（式中、点線は単結合あるいはシスまたは
トランス配置における二重結合を表わし；Ａ^C は−ＯＨ
またはその薬学的に許容できる塩あるいはＯＲ^5Cであ
り；Ｒ^1CおよびＲ^2Cは次の組合せ、すなわち−ＯＨ／−
ＯＨ, ＝Ｏ／−ＯＨまたは−ＯＨ／＝Ｏであり；Ｒ^3Cは
１〜２０個の炭素原子を持つ非環式炭化水素、飽和また
は不飽和であるか、あるいはＲ^3Cは−（ＣＨ₂ ）_ｎＲ^4C
（式中、ｎは０〜１０であり；Ｒ^4Cは３〜７個の炭素原
子の脂肪族環あるいは芳香族またはヘテロ芳香環であ
る）であり；Ｒ^5Cは１〜１０個の炭素原子の脂肪族基で
ある。）で示される１５−アシル−ＰＧ誘導体が眼圧低
下作用を有することが開示されている（特開平 3-17017
号）。この中で、具体的に効果の記載のある化合物は１
５−アセチル−ＰＧＦ_２α、１５−イソブチリル−ＰＧ
Ｆ_２α、１５−バレリル−ＰＧＦ_２α、１５−イソバレ
リル−ＰＧＦ_２α、１５−ピバロイル−ＰＧＦ_２α、Ｐ
ＧＦ_２αである。また、一般式（Ｄ）

【００１２】

【化１１】

【００１３】［（式中、Ａ^D は

【００１４】

【化１２】

【００１５】を表わし；Ｒ^1Dは

【００１６】

【化１３】

【００１７】（式中、Ｒ^4DおよびＲ^5Dは同一または異な
り、それぞれ水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表
わし；Ｒ^6Dは水素原子またはＣ１〜３のアルキル基を表
わし；Ｒ^7Dは水素原子、メチル基またはエチル基を表わ
し；Ｒ^8Dは水素原子またはメチル基を表わし；Ｒ^9Dは水
素原子またはメチル基を表わす。ただし、Ｒ^4D、Ｒ^5D、
Ｒ^6D、Ｒ^7DおよびＲ^8Dは３つ以上同時にアルキル基をと
らない。）およびＲ^1Dはシクロヘキシルまたはシクロペ
ンチルをもつメチル、エチル、プロピル、ブチルを表わ
し；Ｒ^2Dは水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わ
し；Ｒ^3Dは水素原子を表わす。ただし、Ｒ^2Dが水素原子
の時、Ｒ^1Dはｎ−ペンチル基以外の基を表わす。）で示
される化合物、それらのエステル、それらの酸およびエ
ステルのシクロデキストリンによる包接化合物およびそ
れらの酸の非毒性塩。］［上記の一般式および基中の説
明は、本発明者らによって関連のある部分のみを抜粋し
たものである。］で示される１３，１４−ジヒドロ−Ｐ
ＧＦ_２α誘導体が降圧活性、胃酸分泌および胃潰瘍抑制
活性、気管支拡張活性、黄体退縮活性、子宮収縮刺激活
性、腸管収縮刺激活性を有することが開示されている
（英国特許第 1450691号）。さらに、一般式（Ｅ）

【００１８】

【化１４】

【００１９】で示される１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ
_２αが血中でのＰＧＦ_２αの微量代謝物であることが開
示されている（E. Granstrom, Eur. J. Biochem., 27,
462 (1972)）。また、その１３，１４−ジヒドロ−ＰＧ
Ｆ_２αの構造を同定するために１３，１４−ジヒドロ−
ＰＧＦ_２αメチルエステルへの変換も行なわれている。
また、式（Ｆ）

【００２０】

【化１５】

【００２１】で示されるＰＧＦ_２βエチルエステルが、
仏国特許第 2290425号中に特定して開示されている。し
かし、この化合物は明細書中に原料として記載されてい
るのみであり、本発明を示唆するものではない。これま
で知られている種々のＰＧＦ型の化合物について、眼圧
の低下作用を追試したところ、いずれも作用が弱いか、
副作用（結膜および虹彩の充血、眼圧の初期上昇作用、
全身作用等）を有することが判明した。副作用を減らす
には、薬剤の濃度・投与量を下げればよいが、そうする
と主活性も下がってしまい、主作用と副作用の分離は困
難であった。

【００２２】

【発明の目的】本発明者らは、これらの知見をもとに、
様々なＰＧＦ型化合物を合成し、その薬理効果および物
性を検討した結果、その化学構造として、ＰＧＦ_２αの
（１）９位の水酸基がβ−配置で環に結合している、
（２）１３−１４位間の二重結合が飽和されている、お
よび（３）カルボン酸部分がイソプロピルエステルにな
っている、ことを特徴とする１３，１４−ジヒドロ−Ｐ
ＧＦ_２βイソプロピルエステルが、眼圧低下作用、副作
用、物性のいずれの点でも満足できる化合物であること
を見出し、本発明を完成した。本発明は、１３，１４−
ジヒドロ- ＰＧＦ_２βイソプロピルエステルのみなら
ず、そのフリー体である１３，１４−ジヒドロ- ＰＧＦ
_２βをも含むものである。この化合物は、１３，１４−
ジヒドロ−ＰＧＦ_２βイソプロピルエステルの代謝物で
あり、また、眼圧降下作用の活性本体であると考えられ
る。

【００２３】

【従来技術との比較】これまで９位の水酸基がβ−配置
であり、かつ１３−１４位間の二重結合が飽和されてい
るプロスタグランジンは知られていない。すなわち、前
記式（Ａ）または（Ｂ）で示される化合物はいずれも９
位の水酸基がα−配置で結合し、１３−１４位間に二重
結合を有しているので、これらの化合物は本発明の化合
物を含まない。

【００２４】前記式（Ｃ）の化合物はＲ^1Cがβ−配置で
環に結合し、１３−１４位間が単結合である化合物を含
むような記載はあるが、具体的に合成され、その有用性
が確認されているのはＰＧＦ型化合物では、１５−アセ
チル−ＰＧＦ_２α、１５−イソブチリル−ＰＧＦ_２α、
１５−バレリル−ＰＧＦ_２α、１５−イソバレリル−Ｐ
ＧＦ_２α、１５−ピバロイル−ＰＧＦ_２α、ＰＧＦ_２α
だけであり、１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ_２β型の化
合物は、全く記載されていない。

【００２５】さらに前記式（Ｃ）で示される化合物は１
５位に結合されている水酸基が必ずエステル化されてい
ることを特徴としている点で本発明化合物とは異なる。
さらに、１５位の水酸基の修飾を特徴とする式（Ｃ）で
示される化合物群から、１５位が天然型（フリーの水酸
基）と同じである本発明化合物が眼圧低下作用、副作用
および物性の点で優れていることは予測できないことで
ある。また、式（Ｃ）に化合物では、９位の水酸基は天
然体であるα配置および非天然型であるβ配置のどちら
を取ってもよいとされているが、具体的に記載のあるも
のは全て天然型のα配置のものであり、β型の開示はな
い。β型が主作用、副作用ともに満足すべきものである
事を見いだした本発明は式（Ｃ）の化合物からは予測さ
れるものでない。

【００２６】前記式（Ｄ）で表わされる化合物は、９位
の水酸基がα−配置で結合している点で本発明化合物と
は異なる。しかも具体的に合成されている１３，１４−
ジヒドロ−ＰＧＦ_２α誘導体としては、２０−ノル−１
３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ_２α、１６（Ｒ）−メチル
−１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ_２αのフリーのカルボ
ン酸であって、エステル体は全く合成されていない。ま
た、ここに開示されている１３，１４−ジヒドロ−ＰＧ
Ｆ_２α誘導体は、降圧活性、胃酸分泌および胃潰瘍抑制
活性、気管支拡張活性、黄体退縮活性、子宮収縮刺激活
性、腸管収縮刺激活性を有していることの記載はある
が、これらの活性は、本発明化合物の眼圧低下作用を予
測させるものではない。

【００２７】また、前記式（Ｅ）で表わされる化合物
も、９位の水酸基がα−配置で結合している点で本発明
化合物とは異なる。しかも１３，１４−ジヒドロ−ＰＧ
Ｆ_２αは、血中でのＰＧＦ_２αの代謝物であることが記
載されているだけであり、また１３，１４−ジヒドロ−
ＰＧＦ_２αメチルエステルは、１３，１４−ジヒドロ−
ＰＧＦ_２αの構造確認に用いられているだけであるの
で、本発明化合物の眼圧低下作用を予測させるものでは
ない。また、式（Ｆ）で示されるＰＧＦ_２βエチルエス
テルは明細書中に特定して記載されているが、原料とし
て記載されているのみであり、本発明を示唆するもので
はない。

【００２８】以上のことから、本発明化合物である１
３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ_２βおよびそのイソプロピ
ルエステルは、新規な化合物であり、また上記の従来技
術からみて、本発明化合物である１３，１４−ジヒドロ
−ＰＧＦ_２βイソプロピルエステルが眼圧低下作用、副
作用、物性のいずれの点でも満足できる化合物であるこ
とは、全く予測できないことである。

【００２９】

【発明の開示】本発明は、 １） 式(I)

【００３０】

【化１６】

【００３１】（式中、Ｒ¹ は水素原子またはイソプロピ
ルエステルを表わす。）で示される新規な１３，１４−
ジヒドロ−ＰＧＦ_２β、そのイソプロピルエステルおよ
び薬学的に許容される非毒性塩、 ２） その製造方法、および ３） それを有効成分として含有する緑内障予防剤およ
び／または治療剤に関する。

【００３２】

【塩およびＣＤ包接化合物】式(I) で示される本発明化
合物において、Ｒ¹ が水素であるものは、常法により相
当する塩に変換することができる。塩は、非毒性で水溶
性のものが好ましい。好適な塩として例えば、アルカリ
金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属
（カルシウム、マグネシウム等）、亜鉛、アンモニウム
塩、薬学的に許容される有機塩（テトラメチルアンモニ
ウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミ
ン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチ
ルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタ
ン、リジン、アルギニン、カフェイン、Ｎ- メチル- Ｄ
-グルカミン等）等が挙げられる。

【００３３】式(I) で示される１３，１４−ジヒドロ−
ＰＧＦ_２βイソプロピルエステルは、α−、β−あるい
はγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を
用いて、特公昭50-3363 号、同 52-31404 号または同 6
1-52146 号明細書記載の方法を用いることによりシクロ
デキストリン包接化合物に変換することができる。シク
ロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定
性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として
使用する際好都合である。

【００３４】

【本発明化合物の製造方法】式(I) で示される本発明化
合物のうち、Ｒ¹ がイソプロピルである式（IB）で示さ
れる化合物は、式（II）

【００３５】

【化１７】

【００３６】（式中、ＴＨＰはテトラヒドロピラン−２
−イル基を表わし、ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシ
リル基を表わす。）で示される化合物を酸性条件下、加
水分解反応に付すことにより製造することができる。酸
性条件下での加水分解反応は公知であり、例えば、水と
混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、メタノール、エタノール等）中、酸（酢酸、トリク
ロロ酢酸、塩酸、シュウ酸等）を用いて、０〜９０℃の
温度で行なわれる。

【００３７】式（II）で示される化合物は以下の反応工
程式（１）に示される反応により製造することができ
る。

【００３８】

【化１８】

【００３９】

【化１９】

【００４０】

【化２０】

【００４１】反応工程式（１）中、ＴＢＤＭＳはｔ−ブ
チルジメチルシリル基を表わし、ＴＨＰはテトラヒドロ
ピラン−２−イル基を表わし、ＤＭＦはジメチルホルム
アミドを表わし、ＤＨＰは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ランを表わし、ＣＳＡはカンファースルホン酸を表わ
し、ＤＩＢＡＬはジイソブチルアルミニウムハイドライ
ドを表わし、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表わし、Ｄ
ＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンを表わし、ＤＥＡ
Ｄはジエチルアゾジカルボキシレートを表わす。

【００４２】出発物質である式(III) で示される化合物
は、２−オキサ−３−オキソ−６−シン−（３′α−ヒ
ドロキシ−１′−トランス−オクテニル）−７−アンチ
−アセトキシ−シス−ビシクロ［３. ３. ０］オクタン
であり、公知である（J. Am.Chem. Soc., 91, 5675 (19
69)参照のこと）。一般式(I) 示される本発明化合物の
うち、Ｒ¹ が水素原子である式（IA) で示される化合物
は、式（XI）で示される化合物を酸性条件下加水分解
し、さらにアルカリ性条件下、加水分解することにより
製造することができる。酸性条件下の加水分解は前記し
た方法により行なわれる。アルカリ性条件での加水分解
は公知の反応であり、例えば、水と混和する溶媒（メタ
ノール、エタノール、エーテル等）中、アルカリ（水酸
化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸リチウム等）の水
溶液を用いて室温から８０℃の温度で行われる。

【００４３】また、式（IB）で示される化合物は、式
（IA）で示される化合物をアルカリ性条件下、加水分解
することによっても製造することができる。アルカリ性
条件下の加水分解は前記と同じ方法による。

【００４４】

【本発明化合物の薬理活性】式(I) で示される本発明化
合物は、前述したように、眼圧を下げる作用を有してい
る。

【００４５】実験１ 例えば、実験室の実験では、表１、２および図１に示さ
れる結果を得た。同時に下記に示される比較化合物の活
性測定も行った。各データは３例の平均値を表わしてい
る。

【実験方法】体重 3.0ｋｇ前後の雄性日本白色ウサギ
を、軽く保定し、0.4 ％塩酸オキシブプロカインの点眼
により、表面麻酔を行ない、アプラネーション・ニュー
マトノグラフ（Applanation Pneumatonograph ）を用い
て眼圧を測定した。被験化合物は基剤（濃グリセリンを
2.5％およびポリソルベート８０を 2.0％含む滅菌精製
水）に 0.1％の濃度になるように溶解し、ウサギの左眼
に５０μｌ点眼し、対側の右眼は無処置とした。対照と
して、基剤のみを同様に左目に点眼した、下記の式を用
いて被験化合物の眼圧低下効果である△ＩＯＰ（mmＨ
ｇ）を求めた。

【００４６】△ＩＯＰ＝（ＩＯＰ_t −ＩＯＰ_O ）−（Ｉ
ＯＰ_vt−ＩＯＰ_vO） ＩＯＰ_t ：時間ｔにおける被験化合物群の眼圧 ＩＯＰ_vt：時間ｔにおける基剤群の眼圧 ＩＯＰ_O ：点眼前の被験化合物群の眼圧 ＩＯＰ_vO：点眼前の基剤群の眼圧

【００４７】

【表１】

【００４８】

【表２】

【００４９】

【結果】表１および図１から明らかなように、本発明化
合物は、濃度 0.1％において点眼初期に眼圧を低下さ
せ、その最大値は 5.5mmHgであった。また、本発明化合
物を点眼した場合、眼球結膜および眼瞼結膜に充血は観
察されなかった。本発明化合物は、強力で、かつ持続的
な眼圧低下作用を示した。また、副作用および物性の点
から見ても、本発明化合物は医薬として使用するために
十分満足のいくものであり、特に優れたものといえる。
表１および図１で示される比較化合物１、２および３
は、以下の通りのものである。

【００５０】比較化合物１：特開平２-501483 号 実験
１記載の化合物（１１−エピ−ＰＧＦ_２αイソプロピル
エステル）、 比較化合物２：特開昭59-1418 号 第３表記載の化合物
（ＰＧＦ_２αイソプロピルエステル）、 比較化合物３：E. Granstrom, Eur. J. Biochem., 27,
462 (1972)記載の化合物（１３，１４- ジヒドロ- ＰＧ
Ｆ２αメチルエステル）。

【００５１】

【考察】緑内障治療薬としては、 １）眼圧降下作用が速やかに発現し、その効果が持続さ
れること、 ２）初期眼圧上昇等の副作用が少ないこと、 が求められる。そこで、本発明化合物（実施例１）と比
較化合物１、２および３とをこの観点より比較した。

【００５２】まず、１）眼圧降下作用が速やかに発現
し、その効果が持続されることについて比較すると、グ
ラフに示されるように、本発明化合物（実施例１）では
点眼１時間後には、効果を発現し、２時間後には眼圧降
下が 5.5mmＨｇに達し、６時間後でも同レベルの効果が
維持されている。比較化合物２および３では、点眼後４
時間以降にようやく効果の発現が認められ、６時間後に
初めて本発明化合物の点眼後２時間のレベルに達するに
すぎない。比較化合物１においては、点眼後６時間後に
到っても効果の発現は認められない。

【００５３】眼圧効果作用が持続的に発現している時間
と、その効果の度合いを合わせて考慮すると本発明化合
物の比較化合物に対する優位性はより一層明らかとな
る。すなわち、グラフにおいて眼圧が０mmＨｇ以下の場
合をマイナスとし、０mmＨｇ以上の場合をプラスとして
眼圧効果を面積値でとらえた結果が表２である。本発明
化合物に対する比較化合物に対する優位性を明確に示す
ものである。

【００５４】次に、２）初期眼圧上昇等の副作用が少な
いことについて比較すると、本発明化合物では、点眼後
の初期眼圧上昇が認められないのに対して、比較化合物
１および３では、いずれも初期眼圧上昇が認められる。
特に比較化合物１では６時間近くまでその眼圧上昇が継
続的に認められる。比較化合物２に至っては、極端な初
期眼圧上昇を引き起こしている。この初期眼圧上昇の観
点からも、本発明化合物の比較化合物に対する優位性は
明らかである。

【００５５】薬物点眼後の眼圧の経時変化を示すグラフ
において、眼圧の上昇を示す範囲の面積（mmＨｇ・ｈ
ｒ）、すなわち０mmＨｇ以上の面積、および眼圧の下降
を示す範囲の面積（mmＨｇ・ｈｒ）すなわち０mmＨｇ以
下の面積をそれぞれ求め、前者から後者の値を差し引い
た。この値がマイナスの時、眼圧が下降したことを示
し、プラスの時、眼圧が上昇したことを示す。眼圧降下
作用としてはマイナスの値が大きいほどよい化合物であ
ると言える。

【００５６】実験２

【実験方法】体重約３Ｋｇの雄性日本白色ウサギを用い
て、実施例１の化合物の点眼液を両眼の結膜嚢中に５分
間隔で３回点眼した。最終点眼後１時間して、房水、角
膜、虹彩／毛様体を採取し、ホモジナイズし、液体クロ
マトグラフィー−マススペクトルで測定した。

【００５７】

【結果】角膜、房水、虹彩／毛様体のいずれにおいて
も、実施例１の化合物は見いだされず、実施例２の化合
物のみが検出された。よって、実施例１の化合物は、角
膜でほとんど全てが加水分解されて、実施例２の化合物
である１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ_２βとなり、内眼
部に移行するものと考えられた。従って、フリー体はイ
ソプロピロビルエステルと同様の眼圧低下作用を有して
いるものと考えられる。

【００５８】

【毒性】本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、
医薬として使用するために十分安全であると判断でき
る。

【００５９】

【医薬品への適用】ヒトを含めた動物、特にヒトにおい
て眼圧を下げることは、緑内障の予防および治療として
有効な手段である。本発明化合物は、in vivo の系にお
ける実験結果でも明らかなように眼に対する刺激などの
副作用を伴なうことなしに、眼圧を下げる作用を有する
ため、緑内障の予防および治療薬として使用しうるもの
である。

【００６０】式(I) で示される化合物を上記の目的で用
いるためには、通常、溶液剤の形で用いられ、汎用され
ている技術を用いて製剤化することができる。例えば点
眼液であれば、滅菌精製水に塩化ナトリウム、濃グリセ
リン等の等張化剤、リン酸ナトリウム等の緩衝剤、ポリ
ソルベート８０等の可溶化剤、エデト酸ナトリウム等の
安定化剤、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤等を必要に
応じて適宜選択して調製することができる。本発明化合
物を点眼の形で投与するには、症状、年齢、治療効果等
により異なるが、通常、0.0001％〜0.5 ％溶液として用
いられる。好ましくは 0.001％〜0.2 ％溶液である。

【００６１】

【実施例】以下、参考例、実施例および製剤例を挙げて
本発明を詳述するが、本発明はこれらにより限定される
ものではない。クロマトグラフィによる分離の箇所に示
されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または
展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。特別な記載の
ない場合は、ＩＲはＫＢｒ錠剤法で測定しており、ＮＭ
Ｒは重クロロホルム溶液中で測定している。

【００６２】参考例１ ２−オキサ−３−オキソ−６−シン−（３′α−ヒドロ
キシオクチル）−７−アンチ−アセトキシ−シス−ビシ
クロ［３. ３. ０］オクタンの合成

【００６３】

【化２１】

【００６４】エタノール（３００ｍｌ）中に二酸化白金
（2.0 ｇ）を加え、水素雰囲気下で１０分間撹拌した。
この溶液に２−オキサ−３−オキソ−６−シン−（３′
α−ヒドロキシ−１′−トランス−オクテニル）−７−
アンチ−アセトキシ−シス−ビシクロ［３. ３. ０］オ
クタン（18.25 ｇ）のエタノール（２００ｍｌ）溶液を
滴下し、反応混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌
した。反応終了を確認した後、触媒をセライト（商品
名）を通してろ過することによって除き、ろ液を減圧下
に濃縮して、下記の物性値を有する標題化合物（18.3
ｇ）を得た。 形状：淡褐色油状； ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36 （酢酸エチル：ヘキサン＝４：
１）。

【００６５】参考例２ ２−オキサ−３−オキソ−６−シン−（３′α−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシオクチル）−７−アンチ−ア
セトキシ−シス−ビシクロ［３. ３. ０］オクタンの合
成

【００６６】

【化２２】

【００６７】参考例１で合成した化合物（18.3ｇ）のジ
メチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液にイミダゾール
（12.0ｇ）およびｔ−ブチルジメチルクロロシラン（1
3.3ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で1.5 時間撹
拌した。反応終了後、反応混合物を酢酸エチル（１００
ｍｌ）で希釈し、２Ｎ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：５）で精製し、下記の物性値を有す
る標題化合物（17.03ｇ）を得た。 形状：無色油状； ＴＬＣ：Ｒｆ 0.69 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）。

【００６８】参考例３ ２−オキサ−３−オキソ−６−シン−（３′α−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシオクチル）−７−アンチ−ヒ
ドロキシ−シス−ビシクロ［３. ３. ０］オクタンの合
成

【００６９】

【化２３】

【００７０】参考例２で合成した化合物（17.03 ｇ）の
メタノール溶液（１６０ｍｌ）に無水炭酸カリウム（5.
53ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌し
た後、メタノールを留去した。残留物にジエチルエーテ
ル（１５０ｍｌ）を加えてろ過した。ろ液を減圧濃縮
し、下記の物性値を有する標題化合物（15.4ｇ）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）。

【００７１】参考例４ ２−オキサ−３−オキソ−６−シン−（３′α−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシオクチル）−７−アンチ−テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ−シス−ビシクロ
［３, ３, ０］オクタンの合成

【００７２】

【化２４】

【００７３】参考例３で合成した化合物（15.4ｇ）の塩
化メチレン溶液（１５０ｍｌ）にジヒドロピラン（7.3
ｍｌ）およびカンファースルホン酸（４６４ｍｇ）を加
え、アルゴン雰囲気下、室温で1.5 時間撹拌した。反応
混合物を塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で
精製し、下記の物性値を有する標題化合物（15.06 ｇ）
を得た。 形状：無色油状； ＴＬＣ：Ｒｆ 0.75 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）。

【００７４】参考例５ ２−オキサ−３−ヒドロキシ−６−シン−（３′α−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシオクチル）−７−アンチ
−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−シス−ビシク
ロ［３. ３. ０］オクタンの合成

【００７５】

【化２５】

【００７６】参考例４で合成した化合物（15.06 ｇ）の
トルエン（１５０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、ジイ
ソブチルアルミニウムハイドライド（２８ｍｌ， 1.5Ｍ
のトルエン溶液）を滴下した。反応混合物を−７８℃で
１５分間撹拌した後、メタノール（２ｍｌを加え反応を
止めた。この混合物に水を加えて室温で１時間撹拌し、
生じた沈澱物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、下記の物
性値を有する標題化合物（15.0ｇ）を得た。 形状：無色油状； ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）。

【００７７】参考例６ ９α−ヒドロキシ−１１α−テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ−１５α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−５Ｚ−プロステン酸の合成

【００７８】

【化２６】

【００７９】十分乾燥した４−カルボキシルブチルトリ
フェニルホスフィンブロミド（42.5ｇ）のトルエン（３
５０ｍｌ）溶液にカリウムｔ−ブチトキシド（20.83
ｇ）を加え、８０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を
０℃に冷却し、参考例５で合成した化合物（15.0ｇ）の
トルエン（１１５ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物を
０℃で１時間撹拌した後、酢酸エチル（２００ｍｌ）で
希釈し、１Ｎ塩酸水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶
液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧濃縮して、下記の物性値を有する標題化合物（36.3
ｇ）を得た。 形状：淡褐色油状； ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１）。

【００８０】参考例７ ９α−ヒドロキシ−１１α−テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ−１５α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−５Ｚ−プロステン酸イソプロピルエステルの合成

【００８１】

【化２７】

【００８２】参考例６で合成した化合物（36.3ｇ）およ
び２−プロパノール（１００ｍｌ）を無水テトラヒドロ
フラン（４００ｍｌ）に溶解した。アルゴン雰囲気下、
冷却した溶液に２−クロロ−１−メチルピリジニウムイ
オダイド（33.5ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（４
６ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（4.0 ｇ）
を加えた。混合溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液
に酢酸エチル（４００ｍｌ）を加えて希釈し、１Ｎ塩酸
水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化
ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精
製し、下記の物性値を有する標題化合物（14.32 ｇ）を
得た。 形状：無色油状； ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：
５）。

【００８３】参考例８ ９β−ホルミルオキシ−１１α−テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ−１５α−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−５Ｚ−プロステン酸イソプロピルエステルの合成

【００８４】

【化２８】

【００８５】参考例７で合成した化合物（14.32 ｇ）お
よびギ酸（1.63ｍｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１
５５ｍｌ）に溶解した。アルゴン雰囲気下、この溶液
に、トリフェニルホスフィン（11.33 ｇ）およびジエチ
ルアゾジカルボキシレート（6.8 ｍｌ）を０℃で加え
た。反応混合物を０℃で５０分間撹拌した。反応混合物
を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸
エチル：ヘキサン＝１：１０）で精製し、下記の物性値
を有する標題化合物（9.9 ｇ）を得た。 形状：無色油状； ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：
５）。

【００８６】参考例９ ９β−ヒドロキシ−１１α−テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ−１５α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−５Ｚ−プロステン酸イソプロピルエステルの合成

【００８７】

【化２９】

【００８８】参考例８で合成した化合物（4.9 ｇ）の２
−イソプロパール（４７ｍｌ）溶液に無水炭酸カリウム
（3.26ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、５０℃で４時間
撹拌した。反応混合物で生じた沈澱物をろ過し、ろ液を
減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（4.7 ｇ）
を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.12 （酢酸エチル：ヘキサン＝１：
５）。

【００８９】実施例１ １３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２βイソプロピルエステ
ルの合成

【００９０】

【化３０】

【００９１】参考例９で合成した化合物（4.7 ｇ）に６
５％酢酸−テトラヒドロフラン（１０：１，８０ｍｌ）
を加え、８０℃で４０分撹拌した。反応混合物を室温ま
で冷却した後、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、飽
和炭酸水素カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水
溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィ（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１→９：１）で精製
し、下記の物性値を有する標題化合物（2.51ｇ）を得
た。 形状：白色結晶； ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41 （メタノール：塩化メチレン＝１：
１０）； ＮＭＲ：δ5.48 (2H, m), 4.99 (1H, septet, J=6Hz),
4.03 (2H, m), 3.60 (1H, br), 2.33-1.20 (27H, m),
1.22 (6H, d, J=6Hz), 0.86 (3H, t, J=7Hz) ； ＩＲ：3270, 3012, 2982, 2927, 2857, 1729, 1459, 13
77, 1353, 1317, 1250,1188, 1146, 1112, 1038, 968,
949, 864, 823, 724, 521 cm-1 ； 融点：74.5℃。

【００９２】実施例２ １３，１４−ジヒドロ−プロスタグランジンＦ２βの合
成

【００９３】

【化３１】

【００９４】参考例８で合成した化合物（４００ｍｇ）
を６５％酢酸−ＴＨＦ（２０＋２ｍｌ）に溶解させ、５
０℃で１時間撹拌した後、室温まで冷却し、氷冷した飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）に注いだ。こ
れを酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し
た。残留物をメタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、これ
に２Ｎ−水酸化リチウム水溶液（３ｍｌ）を加えた。こ
の混合液を室温で、1.5 時間、５０℃で４０分間撹拌し
た。その後、溶媒を減圧下に留去した。残留物に水（２
０ｍｌ）を加え、エーテルで抽出した。水層に２Ｎ塩酸
を加えて、ｐＨを３に調整し、酢酸エチルで抽出した。
有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸／酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、下記の物
性値を有する標題化合物を得た。 形状： 白色結晶； ＴＬＣ ： Ｒｆ 0.19（酢酸：メタノール：塩化メチ
レン＝１：１０：１００）； ＮＭＲ： δ 5.60-5.35 (2H, m), 4.00-3.75 (2H, m),
3.60-3.40 (1H, br), 2.40-2.00 (6H, m), 1.87-1.20
(18H, m), 0.89 (3H, t)。

【００９５】製剤例 滅菌精製水に濃グリセリンおよびポリソルベート８０を
加えた後、１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２βイソプロ
ピルエステルを加え溶解し、下記処方の点眼液を得た。

【００９６】 処方１ １３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２βイソプロピルエステル … 0.001 ｇ 濃グリセリン ……………………………………………………… 2.5 ｇ ポリソルベート８０ ……………………………………………… 0.2 ｇ 滅菌精製水 ………………………………………………………… 適量 計 １００ｍｌ

【００９７】 処方２ １３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２βイソプロピルエステル … 0.01ｇ 濃グリセリン ……………………………………………………… 2.5 ｇ ポリソルベート８０ ……………………………………………… 2.0 ｇ 滅菌精製水 ………………………………………………………… 適量 計 １００ｍｌ

【００９８】 処方３ １３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２βイソプロピルエステル … 0.1 ｇ 濃グリセリン ……………………………………………………… 2.5 ｇ ポリソルベート８０ ……………………………………………… 2.0 ｇ 滅菌精製水 ………………………………………………………… 適量 計 １００ｍｌ

【００９９】 処方４ １３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ２βイソプロピルエステル … 0.2 ｇ 濃グリセリン ……………………………………………………… 2.5 ｇ ポリソルベート８０ ……………………………………………… 2.0 ｇ 滅菌精製水 ………………………………………………………… 適量 計 １００ｍｌ

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明化合物および比較化合物の眼圧下降効
果を示すグラフである。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式(I) 【化１】 （式中、Ｒ¹ は、水素原子またはイソプロピル基を表わ
   す。）で示される１３，１４−ジヒドロ−プロスタグラ
   ンジンＦ_２βまたはそのイソプロピルエステル、または
   Ｒ¹ が水素原子である場合その薬学的に許容される塩、
   またはシクロデキストリン包接化合物。
2. 【請求項２】 化合物が１３，１４−ジヒドロ−プロス
   タグランジンＦ_２βイソプロピルである請求項１記載の
   化合物。
3. 【請求項３】 化合物が１３，１４−ジヒドロ−プロス
   タグランジンＦ_２βである請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 式(II) 【化２】 （式中、ＴＨＰはテトラヒドロピラン−２−イル基を表
   わし、ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わ
   す。）で示される化合物を酸性条件下、加水分解反応に
   付すことを特徴とする式(IB) 【化３】 で示される１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ_２βイソプロ
   ピルエステルの製造方法。
5. 【請求項５】 式(IB) 【化４】 で示される化合物をアルカリ性条件下で加水分解反応に
   付すことを特徴とする式(IA) 【化５】 で示される１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＦ_２βの製造方
   法。
6. 【請求項６】 式(I) 【化６】 （式中、Ｒ¹ は、水素原子またはイソプロピル基を表わ
   す。）で示される１３，１４−ジヒドロ−プロスタグラ
   ンジンＦ_２βまたはそのイソプロピルエステルまたはＲ
   ¹ が水素原子の場合、その薬学的に許容される塩、また
   はシクロデキストリン包接物を有効成分として含有する
   緑内障予防剤および／または治療剤。