JPH0761995B2 - ２，３−ジ置換−４−置換シクロペンタノン類の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ 本発明は2,3−ジ置換−４−置換シクロペンタノン類、
その鏡像体またはそれらの混合物の製造法に関する。

＜従来の技術＞ 天然プロスタグランジン（以下PGと略記する）類は生物
学的および薬理学的に高度な活性を持つ局所ホルモン
（オータコイド）として知られている。PG類の持つこれ
らの生理的な特徴を巧みに利用して新しい医薬品の開発
をめざして、天然PG類だけではなく各種誘導体に関する
研究も実施されている。

PGE,PGF類の典型的化合物である天然PGE₂,PGF₂αは、子
宮平滑筋収縮作用を有し、最も有用な陣痛促進剤の医薬
品として供せられている。一方天然PGE₁は１型プロスタ
グランジン類の一つであり、血小板凝集抑制作用，血圧
効果作用等の特異な生物活性を有する化合物であり、近
年医療の領域において末梢循環治療薬として用いられて
いる有用な天然物である。

従来、これらPGE,PGF類の製取にあたっては数多くの方
法が知られている［ジェー・ビー・ビンドラ（J.B.Bind
ra）ら，プロスタグランジン・シンセシス（Prostaglan
din Synthesis），アカデミック・プレス（Academic Pr
ess）（1977）参照］。この中で代表的な方法として下
記方法が挙げられる。

（ｉ） アラキドン酸またはジホモ−γ−リノレン酸よ
り生合成によって得る方法［ビー・サムエルソン（B.Sa
muelsson）ら，アンゲバンテ・ケミー・インターナショ
ナル・エディション・イン・イングリッシュ（Angev.Ch
em.Int.Ed.Engl.）４,410（1965）参照］ （ii） 重要中間体であるコーリー（Corey）ラクトン
を経由する方法［イー・ジェー・コーリー（E.J.Core
y）ら，ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエティー（J.Amer.Chem.Soc.），92,397（197
0）参照］ （iii） 重要中間体である２−置換−２−シクロペン
テノン体を経由する方法［シー・ジェー・シ（C.J.Si
h）ら，ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル
・ソサイエティー（J.Amer.Chem.Soc.），97,（1975）
参照］ （iv） 5,6−デヒドロPGE₂またはPGF₂αを選択的に還
元する方法［イー・エス・フェルディナンディ（E.S.Fe
rdinandi）ら，カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミ
ストリー（Can.J.Chem.），49,1070（1971）参照］，
［シー・エッチ・リン（C.H.Lin）ら，プロスタグラン
ジン（Prostaglandin），11,377（1976）参照］ しかるに、これらの方法のうち生合成によって得る方法
（ｉ）では原料である多価不飽和脂肪酸が入手困難であ
り、しかもこれからの収率が非常に低く、副生成物から
の生成取得が困難である。また、化学合成によって得る
方法（ii）〜（iv）では出発原料を得るのに多くの工程
を有し、他方容易に出発原料が得られてもかかる出発原
料からのプロスタグランジンの製造はまだ多くの工程を
経由し、それ故、全収率は非常に低いといった改善すべ
き点を有している。

これらの諸難点を克服すべく、PG骨格の直接合成法とし
て２−シクロペンテノン系への共役付加反応につづくエ
ノレートの捕捉過程を用いた３成分連結プロセス法が提
案された［ジー・ストーク（G.Stock）ら，ジャーナル
・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー
（J.Amer.Chem.Soc.），97,6260（1975），ケー・ジー
・ウンチ（K.G.Untch）ら，ジャーナル・オブ・ザ・オ
ルガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.），44,3755参
照］。

しかし、この方法ではエノレートの捕捉を低分子化合物
であるホルムアルデヒドを用いて行ない、得られた重要
中間体を経由して化学合成によりPG骨格合成を達成する
という多段階を経なければならず、また全収率も低いと
いう難点を有している。

一方、３成分連結プロセス法によって、より効果的にPG
骨格を製造しようとする下記提案もなされている。

（１）特開昭50−96542号公報，特開昭50−101337号公
報，ジー・エッチ・ポズナー（G.H.Posner）ら，テトラ
ヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）,2591（19
74）及びシー・エッチ・ポズナー（G.H.Posner）ら，ジ
ャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ
ティー（J.Amer.Chem.Soc.）,97,107（1974）； これらの報告は、いずれも２−シクロペンテノンに有機
銅化合物を共役付加させた後、ハライド類でアルキル化
して2,3−ジ置換シクロペンタノン類を製造する方法に
関するものである。これらの報告には、プロスタグラン
ジン類を製造する実施例はなく、いずれもモデル系での
実施例が記載されているだけであり、また４−置換−２
−シクロペンテノン類から４−置換−2,3−ジ置換シク
ロペンタノン類を製造する例は全く開示されていない。

（２）ジー・ダブリュー・パターソン・ジュニア（J.W.
Patterson,Jr.）とジェー・エッチ・フリード（J.H.Fri
ed），ジャーナル・オブ・ザ・オルガニック・ケミスト
リー（J.Org.Chem.）,39,2506（1974）； この報告では、上記（１）の方法を２−シクロペンテノ
ンに適用して、11−デオキシプロスタグランジンE₁の合
成に成功している。しかしながら、４−置換−２−シク
ロペンテノン類から４−置換−2,3−ジ置換−シクロペ
ンタノン類を製造する方法に関してはその可能性すら開
示されていない。

（３）ジー・ストーク（G.Stork）とエム・イソベ（M.I
sobe），ジャーナール・オブ・ザ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサイエティ（J.Am.Chem.Soc.）,97,6260（197
5）； この報告では４−置換−２−シクロペンテノン類に有機
銅化合物を共役付加させて得られるエノレートをモノメ
リックなホルムアルデヒドで捕捉することに成功してい
る。しかしながら、上記エノレートをアルキル化剤で捕
捉するアルキル化反応については、否定的な結論を下し
ている。

（４）ジェー・エー・ノグエツ（J.A.Noguez）とエル・
エー・マルドナンド（L.A.Maldonado），シンセティッ
ク・コミュニケーション（Synthetic Communication
s）,6,39（1976）； この報告では、プロスタグランジンのω鎖に相当する部
分を保護されたシアンヒドリンのリチウム塩を２−シク
ロペンテノンに共役付加して導入した後、生成したエノ
レートをプロパルギルハライド類で捕捉し、11−デオキ
シプロスタグランジン誘導体に導いている。しかしなが
ら、４−置換−２−シクロペンテノン類から４−置換−
2,3−ジ置換−シクロペンタノン類を製造する方法に関
してはその可能性すら開示されていない。

（５）アール・ディビス（R.Davis）とケー・ジー・ウ
ンチ（K.G.Untch），ジャーナル・オブ・ザ・オルガニ
ック・ケミストリー（J.Org.Chem.）,44,3755（197
9）； この報告では、４−置換−２−シクロペンテノン類にプ
ロスタグランジンのω鎖に相当する有機基を備えた有機
銅化合物を共役付加せしめ、生成したエノレートをアリ
ルハライド類により直接アルキル化することを目指して
各種の検討を行なったこと、しかしながらそれらはすべ
て不成功に終ったことを論じている。

（６）エー・ジェー・ディクソン（A.J.Dixon）とアー
ル・ジェー・ケー・ティラー（R.J.K.Taylor），ジャー
ナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティー（J.Cem.So
c.），パーキン（Parkin）I,1407（1981）； この報告では、今まで進行しにくいとされていた、２−
シクロペンテノンと有機銅化合物とから生成するエノレ
ートのアリル化に挑戦し、11−デオキシプロスタグラン
ジン合成の中間体を得るのに成功している。しかしなが
ら、４−置換−２−シクロペンテノン類から４−置換−
2,3−ジ置換シクロペンタノン類を製造する方法に関し
ては、その具体例は勿論のことその可能性すらも何ら開
示していない。

（７）西山ら，テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedro
n Letters）,25,233（1984）及び25,2487（1984）； これらの報告ではトリメチルシリルリチウムまたはメチ
ルリチオトリメチルシリアルアセテートを２−シクロペ
ンテノンに共役付加させた後、トリブチルスズクロライ
ドを添加し、その後プロパルブロマイド誘導体でエノレ
ートをアルキル化することに成功している。しかしなが
ら、この報告の場合にも、４−置換−２−シクロペンテ
ノン類から４−置換−2,3−ジ置換シクロペンタノン類
を製造する方法に関しては、その例は勿論のことその可
能性すらも何ら開示されていない。

上記従来技術（１）〜（７）およびその他の従来技術に
ついては、アンゲバンテ・ケミー・インターナショナル
・エディション・イン・イングリッシュ（Angewandte C
hemie International Edition in English），23,No.1
1,November 1984 Pages 847−876のRyoji Nnyoriらの、
プロスタグランジン・シンセシス・バイ・スリーコンポ
ーネント・カップリング（Prostaglandin Synthesis by
Three−Component Coupling）と題する総説が参考にな
る。

＜発明が解決しようとする問題点＞ 本発明の目的は、2,3−ジ置換−４−置換シクロペンタ
ノン類、その鏡像体またはそれらの混合物の新規な製造
法に関する。

本発明の他の目的は、PGE類のような2,3−ジ置換−４−
置換シクロペンタノン類、その鏡像体またはそれらの混
合物の効率的な製造法に関する。

本発明の目的を達成するために本発明者らは先に、上記
式（２）で表わされる有機リチウム化合物を第一銅化合
物の存在下に反応せしめて有機銅化合物とし、それを上
記式（１）で表わされる４−置換−２−シクロペンテノ
ン類、その鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物
に共役付加反応せしめた後、トリ炭化水素スズハライド
の存在下にハライド類を反応せしめることにより上記式
（４）で表わされる2,3−ジ置換−４−置換シクロペン
タノン類、その鏡像体またはそれらの任意の割合の混合
物を製造する方法を提案した（特開昭62−81344号公報
参照）。

その後、さらに効率的で簡便に本目的を達成する方法に
ついて鋭意研究した結果、有機亜鉛化合物の存在下に有
機リチウム化合物を４−置換−２−シクロペンテノン誘
導体と共役付加せしめ、次いで生成した活性種にハライ
ド類を反応せしめることにより2,3−ジ置換−４−置換
シクロペンタノン誘導体を製造できることがわかり、本
発明に到達した。

＜発明の構成および作用効果＞ 本発明では下記式（１） で表わされる４−置換−２−シクロペンテノン類，その
鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物を、下記式
（２） で表わされる有機リチウム化合物と、有機亜鉛化合物の
存在下に反応せしめ、次いで、系内に生成する活性種
に、下記式（３） Ｘ−CH₂−Ｙ−R⁶ …（３） で表わされるハライド類を反応させることを特徴とす
る、下記式（４） で表わされる2,3−ジ置換−４−置換シクロペンタノン
類，その鏡像体またはそれらの任意の割合の混合物の新
規製造法が提供される。

本発明において原料として用いられる４−置換−２−シ
クロペンテノン類は前記式（１）で表わされる。前記式
（１）中R²はトリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基または１
−アルコキシ置換（C₁〜C₅）アルキル基を表わす。

トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基としては、例えばトリ
メチルシリル，トリエチルシリル，トリイソプロピルシ
リル,t−ブチルジメチルシリル基のようなトリ（C₁〜
C₄）アルキルシリル，ジフェニルメチルシリル,t−ブチ
ルジフェニルシリル基のようなジフェニル（C₁〜C₄）ア
ルキルシリル，フェニルジメチルシリルのようなフェニ
ルジ（C₁〜C₄）アルキルシリルまたはトリベンジルシリ
ル基などを好ましいものとして挙げることができる。こ
れらのうち、ｔ−ブチルジメチルシリル基が特に好まし
い。

１−アルコキシ置換（C₁〜C₅）アルキル基としては、例
えば、メトキシメチル,1−エトキシエチル,1−メトキシ
−１−メチルエチル,1−エトキシ−１−メチルエチル，
（２−メトキシエトキシ）メチル，ベンジルオキシメチ
ル,2−テトラヒドロピラニル,2−テトラヒドロフラニル
または6,6−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビシク
ロ［3.1.0］ヘキサ−４−イル基を挙げることができ
る。これらのうち、２−テトラヒドロピラニル,2−テト
ラヒドロフラニル,1−エトキシエチル,1−メトキシ−１
−メチルエチル，（２−メトキシエトキシ）メチルまた
は6,6−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビシクロ
［3.1.0］ヘキサ−４−イル基が特に好ましい。

上記式（１）で表わされる化合物の具体例は、上記R²の
定義およびその具体例に基づき、自ら明らかであろう。

上記式（１）で表わされる化合物の鏡像体は、下記式
（１′） ［ここで、R²の定義は上記式（１）に同じである。］で
表わされる。

本発明の出発原料として用いられる４−置換−シクロペ
ンテノン類は、上記式（１）および（１′）で表わされ
る化合物およびこれらの化合物の任意の割合の混合物で
あることができる。式（１）および（１′）の化合物の
等モル混合物はラセミ体であり、いずれか一方が他方よ
り多い場合の混合物はそれらの混合比に応じた施光度を
示す。

本発明の製造法における今一方の出発原料は前記式
（２）で表わされる有機リチウム化合物である。かかる
有機リチウム化合物は、例えば、公知の方法により、対
応するヨウ下物とｔ−ブチルリチウムとの反応により、
または、対応するトリ炭化水素スズ化合物とｎ−ブチル
リチウムとの反応により、容易に製造することができ
る。

前記式（２）において、R³はトリ（C₁〜C₇）炭化水素シ
リル基または１−アルコキシ置換（C₁〜C₅）アルキル基
を表わし、R⁴は水素原子またはメチル基を表わし、R⁵は
直鎖もしくは分岐鎖（C₃〜C₁₀）アルキル基、直鎖もし
くは分岐鎖（C₃〜C₁₀）アルメニル基、直鎖もしくは分
岐鎖（C₃〜C₁₀）アルキル基、または置換もしくは非置
換（C₃〜C₁₀）シクロアルキル基を表わし、ｎは０また
は１を表わす。

R³のトリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基または１−アルコ
キシ置換（C₁〜C₅）アルキル基としては、先に、R²で例
示した基が、同様に好ましく挙げられる。

R⁴は水素原子またはメチル基を表わし、ｎが０のとき
は、R⁴は水素原子が好ましく、ｎが１のときは、R⁴はメ
チル基が好ましい。

R⁵の直鎖もしくは分岐鎖（C₃〜C₁₀）アルキル基として
はｎ−プロピル,n−ブチル,n−ペンチル,n−ヘキシル,n
−ヘプチル,n−オクチル,n−ノニル,n−デシル,1−メチ
ルペンチル,1−メチルヘキシル,1,1−ジメチルペンチ
ル,2−メチルペンチル,2−メチルヘキシル,5−メチルヘ
キシル,2,5−ジメチルヘキシル基などが挙げられ、好ま
しくは、ｎ−ブチル,n−ペンチル,n−ヘキシル，（Ｒ）
−もしくは（Ｓ）−もしくは（RS）−１−メチルペンチ
ル，（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−もしくは（RS）−２−メ
チルヘキシル基等が挙げられる。

R⁵の直鎖もしくは分岐鎖（C₃〜C₁₀）アルケニル基とし
ては２−ブテニル,2−ペンテニル,3−ペンテニル,2−ヘ
キセニル,4−ヘキセニル,2−メチル−４−ヘキセニル,
2,6−ジメチル−５−ヘプテニル基等が挙げられる。

R⁵の直鎖もしくは分岐鎖（C₃〜C₁₀）アルキニル基とし
ては２−ブチニル,2−ペンチニル,3−ペンチニル,2−ヘ
キシニル,4−ヘキシニル,2−オクチニル,5−デシニル,1
−メチル−３−ペンチニル,1−メチル−３−ヘキシニ
ル,2−メチル−４−ヘキシニル基等が挙げられる。

置換もしくは非置換（C₃〜C₁₀）シクロアルキル基とし
ては、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチ
ル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロオクチ
ル，シクロデシル，（C₁〜C₅）アルキルシクロペンチ
ル，（C₁〜C₄）アルキルシクロヘキシル，ジメチルシク
ロペンチル，ジメチルシクロヘキシル，クロロシクロペ
ンチル，ブロモシクロヘキシル，ヨードシクロペンチ
ル，フルオロシクロヘキシル基などが挙げられるが、好
ましくはシクロペンチル基，シクロヘキシル基が挙げら
れる。

前記式（２）で表わされる有機リチウム化合物は分子中
に不斉炭素を有するが、本発明方法ではＲ体またはＳ体
あるいはそれらの任意の割合の混合物のいずれをも含む
ことができる。かかる有機リチウム化合物の具体例は、
上記のようなR³,R⁴,R⁵の具体的な例示からそれ自体明ら
かであろう。その中でも、特に好ましい組み合わせによ
る、前記式（２）の好適例は下記式（２′） で表わされる有機リチウム化合物が挙げられ、不斉炭素
の立体配置はＳ体が特に望ましい。

上記式（２′）で表わされる有機リチウム化合物が特に
好ましい理由は、それが天然のプロスタグランジンの骨
格の一部と合致するからに他ならない。

本発明の製造法では、先ず、上記式（１）で表わされる
４−置換−２−シクロペンテノン類、その鏡像体あるい
はそれらの任意の割合の混合物（以後、この化合物群を
上記式（１）で代表される４−置換−２−シクロペンテ
ノン類と表現することがある）と上記式（２）で表わさ
れる有機リチウム化合物とを、有機亜鉛化合物の存在下
に反応せしめることにより開始させられる。

有機亜鉛化合物としては、ジ（C₁〜C₆）炭化水素亜鉛が
挙げられるが、なかでも、ジメチル亜鉛，ジエチル亜
鉛，ジフェニル亜鉛等が好ましく用いられる。なかで
も、ジメチル亜鉛が特に好ましく用いられる。かかる有
機亜鉛化合物の使用量は、上記式（２）で表わされる有
機リチウム化合物に対して、0.01〜５モル倍、好ましく
は0.1〜３モル倍、特に好ましくは0.5〜1.5モル倍使用
して実施される。実施態様は、通常、有機リチウム溶液
を調整した反応溶液の中に、別に用意した有機亜鉛化合
物を加え、十分接触させることにより実施される。この
際に用いられる有機溶媒としては、有機リチウム化合物
を調整したときに使用した有機溶媒がそのまま好ましく
用いられ、例えば、ペンタン，ヘキサン，ヘプタンのよ
うな炭化水素類や、ジエチルエーテル，ジメトキシエタ
ン，テトラヒドロフランのようなエーテル類、ベンゼ
ン，トルエンのような芳香族炭化水素類、あるいはこれ
らの混合溶媒系が用いられる。有機溶媒の使用量は反応
を円滑に進行させるのに十分な量があればよく、通常、
反応剤の容量の１〜100倍容量の範囲で用いられる。

反応温度は有機リチウム化合物の調整時は、通常、−10
0℃〜−60℃、好ましくは−78℃付近で実施され、有機
リチウム化合物と有機亜鉛化合物との接触は−100℃〜2
0℃、好ましくは０℃付近で実施される。接触時間は０
℃付近では１時間以内で十分である。

本発明の製造法は、こうして得られた有機リチウム化合
物と有機亜鉛化合物の混合物に、式（１）で代表される
４−置換−２−シクロペンテノン類を加えることにより
進行させられる。

４−置換−２−シクロペンテノン類と有機リチウム化合
物とは、化学量論的には等モル反応を行なうが、通常、
４−置換−２−シクロペンテノン類１モルに対して、0.
5〜2.0モル倍、好ましくは0.8〜1.5モル倍、特に好まし
くは0.9〜1.3モル倍の有機リチウム化合物が用いられ
る。

反応温度としては、例えば−100℃〜20℃、特に好まし
くは−78℃〜０℃程度の温度範囲が採用される。反応時
間は反応温度により異なるが、通常−78℃〜−20℃にて
約１時間程度反応せしめれば反応は十分に進行する。

反応は有機溶媒の存在下に有利に行なわれる。反応温度
下において液状であって、反応試剤とは反応しない不活
性の非プロトン性の有機溶媒が好適に用いられる。

かかる非プロトン性不活性有機溶媒としては先に挙げた
有機溶媒を好適に挙げることができるが、それらにヘキ
サメチルホスホリックトリアミド（HMPA）,N,N−ジメチ
ルホルムアミド（DMF）,N,N−ジメチルアセトアミド（D
MAC），ジメチルスルホキシド，スルホラン,N−メチル
ピロリドン,1,3−ジメチル−２−イミダゾリジノンのよ
うないわゆる非プロトン性極性溶媒などがあげられる。
これらは二種以上の混合溶媒として用いることも可能で
ある。また、かかる非プロトン性不活性有機溶媒として
は、有機リチウム化合物を製造するに用いられた不活性
溶媒、そのまま用いることもできる。すなわち、この場
合、有機リチウム化合物を製造し、その後有機亜鉛化合
物を添加した反応系内に該４−置換−２−シクロペンテ
ノン類を添加せしめて反応を行なえばよい。有機溶媒の
使用量は反応を円滑に進行させるに十分な量があればよ
いが、通常、反応剤の容量の１〜100倍容量、好ましく
は３〜30倍容量用いられる。

反応温度は−100℃〜０℃、好ましくは−78℃〜−30
℃、特に好ましくは−78℃〜−40℃の範囲で実施され、
反応時間は、反応温度が−78℃付近では数時間以内で実
施される。

かくして、本発明方法のこれまでの工程において、反応
系内には、出発物質の４−置換−２−シクロペンテノン
類の３位の位置に有機リチウム化合物由来の有機部分で
ある置換基が導入されて生成したアニオン活性種が形成
されている。本発明方法では、次いで、このアニオン活
性種に対して前記式（３）で表わされるハライド類を添
加せしめることにより前記式（４）で代表される2,3−
ジ置換−４−置換シクロペンタノン類の製造が達成され
る。本工程に用いられるハライド類は下記式（３）で表
わされる。

Ｘ−CH₂−Ｙ−R⁶ …（３） 上記式（３）中、Ｘは塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子
などのハロゲン原子を表わし、Ｙはエチレン基，エチニ
レン基，トランス−ビニレン基，またはシス−ビニレン
基を表わし、R⁶は水素原子，トリメチルシリル基、また
は（C₁〜C₁₀）アルコキシカルボニル基で置換されてい
てもよい（C₁〜C₇）アルキル基を表わす。ここで（C₁〜
C₁₀）アルコキシカルボニル基とは、カルボニル炭素以
外の炭素数が１から10である基を意味する。

Ｘで表わされるハロゲン原子のなかでも臭素原子，ヨウ
素原子、特にヨウ素原子が好ましく、Ｙで表わされる基
の中ではエチニレン基，シス−ビニレン基が好ましい。
R⁶の（C₁〜C₁₀）アルコキシカルボニル基で置換されて
いてもよい（C₁〜C₇）アルキル基の（C₁〜C₇）アルキル
基部分は直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、例
えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，イソブチル,sec−ブチル,t−ブチル，ペンチル，ヘ
キシル，ヘプチル基等を挙げることができる。

なお、かかる（C₁〜C₇）アルキル基が、例えば、（C₁〜
C₄）アルコキシ基,1−アルコキシ置換（C₁〜C₅）アルキ
ル基，トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基，（C₂〜C₆）ア
シルオキシ基で置換されているものも参考例として挙げ
られる。

１−アルコキシ置換（C₁〜C₅）アルキル基，トリ（C₁〜
C₇）炭化水素シリル基の具体例は、前記のR²,R³で例示
した基がそのまま好適に挙げられる。（C₁〜C₄）アルコ
キシ基としては、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブ
トキシ基が挙げられ、（C₂〜C₆）アシルオキシ基として
は、アセトキシ，プロピオニリオキシ，ベンゾイルオキ
シ基等が挙げられ、（C₁〜C₁₀）アルコキシカルボニル
基としては、例えば、メトキシカルボニル，エトキシカ
ルボニル，プロポキシカルボニル，アリルオキシアルボ
ニル，ブトキシカルボニル，フェノキシカルボニル，ヘ
キシルオキカルボニル，シクロヘキシルオキシカルボニ
ル，デシルオキシカルボニル基等が好ましく挙げられ
る。

上記式（３）で現されるハライド類のうち、下記式
（３′） で表わされるハライド類は、それを用いたときの生成物
がプロスタグランジン類縁体骨格であるために、特に好
ましい。

上記式（３′）において、Ｘは前記定義と同じであり、
同様の基が好適に例示され、Ｙ′はエチニレン基、また
は、シス−ビニレン基を表わす。ｍは１から５までの整
数を表わすが、３が最も好ましく、R¹は（C₁〜C₁₀）ア
ルキル基を表わし、その例示は、前記の（C₁〜C₁₀）ア
ルコキシカルボニル基で上げた基と対応する（C₁〜
C₁₀）アルキル基が挙げられる。

また、上記式（３）で表わされるハライド類においてＹ
がビニレン基で、R⁶が水素原子であるハライド類,Yがエ
チニレン基で、R⁶が水素原子であるハライド類,Yがエチ
ニレン基で、R⁶がトリメチルシリル基であるハライド類
は、それらを用いた生成物がプロスタグランジン類縁体
の中間原料となることから、好ましい実施態様である。

本発明方法の後半の工程では、前述のように反応系内で
生成し、そして系内に存在している４−置換−２−シク
ロペンテノン類の３位に置換基が導入されたアニオン活
性種を、そのまま、系内で前記式（３）で表わされるハ
ライド類と反応せしめることにより反応が実施される。

式（３）のハライド類は、共役付加により生成したアニ
オン活性種と化学量論的には等モルで反応を行なうが、
通常、最初に用いた４−置換−２−シクロペンテノン類
に対して0.8〜10.0モル倍、特に好ましくは1.0〜6.0モ
ル倍量用いられる。

反応温度は−100℃〜０℃、好ましくは−78℃〜−20℃
程度の温度範囲が採用される。反応時間は用いるハライ
ド類の種類や反応温度によって異なる。通常、−78℃〜
−30℃にて約１時間〜50時間反応せしめて反応を終結さ
せるが、反応の終点は薄層クロマトグラフィーなどで追
跡し決定するのが効率的である。

本発明方法におけるハライド類（３）によるアニオン活
性種のアルキル化反応工程は、前述の非プロトン性極性
溶媒、なかでもヘキサメチルホスホリックトリアミド,N
−メチルピロリドン,1,3−ジメチル−２−イミダゾリド
ンの共存下に実施するのが好ましく、しばしばよい結果
を与える。反応後、通常の手段（後処理，抽出，洗浄，
クロマトグラフィー，蒸留，あるいはこれらの組み合わ
せ）により分離，精製される。

かくして本発明によれば、下記式（４） で表わされる2,3−ジ置換−４−置換シクロペンタノン
類，下記式（４′） で表わされるその鏡像体あるいはそれらの任意の割合の
混合物を製造することができる。

上記式（４）で表わされる化合物のうち、下記式
（４″） で代表される化合物は最も好ましい化合物である。

上記式（４″）においてＹ′がシス−ビニレン基であ
り、ｍが３である化合物はプロスタグランジンE₂骨格を
有し、Ｙ′がエチニレン基であり、ｍが３である化合物
は5,6−ジデヒドロプラスタグランジンE₂骨格を有して
いる。後者の5,6−ジデヒドロプロスタグランジンE₂類
は天然のPGE₁,PGE₂,PGF₁α,PGF₂α,PGD₁,PGD₂およびPGI
₂の各々に誘導できることが既に示されている（野依
ら，アンゲバンテ・ケミー・インターナショナル・エデ
ィション・イン・イングリッシュ（Angewandte Chemie
Inter−national Edition in English）,23,847,198
4）。また、前述のようにプロスタグランジン合成の重
要中間体をも製造することができるので、本発明はかか
る有用な化合物を与えうる製造法としても十分に評価さ
れるべきであろう。

さらに本発明方法の一つの特徴は用いたすべての反応が
立体特異的に進行することであり、このために前記式
（１）で表わされる立体配置を持つ出発原料からは前記
式（４）（（４″）を含む）で表わされる立体配置を持
つ化合物が得られ、前記式（１）の鏡像体からは前記式
（４′）で表わされる（４）の鏡像対が得られる。従っ
てこれらの任意の割合の混合物からは、その割合を反映
した目的物の混合物が得られることになる。さらに式
（２）（（２′）を含む）の有機リチウム化合物は不斉
炭素を含んでいるため、２種の光学異性体が存在する
が、本発明の製造法においてはいずれの光学活性体でも
あるいはそれらの任意の割合の混合物であっても使用で
きる。これらの内、前記式（４″）で表わされる立体配
置を持つ化合物は天然のプロスタグランジン類と同一の
立体配置を有しているために特に有用な立体異性体であ
る。

以上、本発明の製造法を詳細に説明したように式（１）
の４−置換−２−シクロペンテノン類を、式（２）の有
機リチウム化合物と、有機亜鉛化合物の存在下に反応さ
せて系内に生成するアニオン活性種を式（３）のハライ
ド類と反応させて、式（４）の2,3−ジ置換−４−置換
シクロペンタノン類を製造する方法は、次にような特長
を有している。すなわち、 （１）有機銅化合物を経由する方法と異なり、配位子と
してのホスフィン化合物を用いる必要がないこと。

（２）重金属類を使用しないこと。

（３）実験操作が簡単なこと。

などであり、工業上有用な製造法となる。

以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。

実施例１ 5,6−ジデヒドル−11,15−０−ビス（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）プロスタグランジンE₂メチルエステル アルゴン置換した60mlの反応管に（S,E）−３−（ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（トリブチルスタ
ニル）−１−オクテン（570.1mg,1.07mmol）の乾燥テト
ラヒドロフラン（5ml）溶液を入れ、−78℃に冷却した
後、ｎ−ブチルリチウム（1.55Mヘキサン溶液,0.692ml,
1.07mmol）を滴下して、−78℃で40分間撹拌した。この
反応液にジメチル亜鉛（2.88Mトルエン溶液,0.372ml,1.
07mmol）を加えた後、反応混合物を０℃に昇温した。こ
れを０℃で15分間撹拌した後、−78℃に冷却した。この
反応溶液に（Ｒ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−２−シクロペンテノン（209.7mg,0.987mmol）の
テトラヒドロフラン（9ml）溶液を送液ポンプを用いて
−78℃で40分かけて滴下した。反応混合物を−78℃で15
分間撹拌した後、ヘキサメチルホスホリックトリアミド
（0.343ml,1.97mmol）を加えて−78℃で30分間撹拌を継
続した。次いでこの溶液に７−ヨード−５−ヘプチン酸
メチル（1316mg,4.95mmol）のヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド（1.37ml,7.9mmol）溶液を加えて、−78℃
で１時間撹拌した。冷却用浴を−50℃にした後、22時間
撹拌を継続した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水
溶液（30ml）に注ぎ込んで反応を終結させた後、有機層
を分離し、飽和食塩水（30ml）で洗浄した。分液された
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を濃縮
して油状の粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20:1）
に付して生成物画分を得、更にシリカゲルクロマトグラ
フィー（シリカゲル15g,ヘキサン：酢酸エチル＝50:1か
ら18:1）に供して題記化合物（376.5mg,0.632mmol,64
％）を得た。

TLC:Rf＝0.50 （酢酸エチル−ヘキサン＝1:5） IR（液膜）； 1746,1246,827,761cm^{-1 1} H NMR（CD Cl₃−C Cl₄,1:1）δ； 0.04および0.06（それぞれs,12,SiCH₃×２）， 0.89（s,18,SiC（CH₃）_３×２）， 0.92（t,z,J＝6.5HZ,CH₃）， 1.1−1.5（m,8,CH₂×４）， 1.7−2.9（m,12,CH₂CO×2,CH₂C≡×2, CH×2,およびCH₂）， 3.65（s,3,OCH₃）， 4.05（m,2,CHOSi×２）， 5.4−5.7（m,2,ビニル）．¹³ C NMR（CD Cl₃）δ； −4.7,−4.5（２個分），−4.2,13.6,14.0,16.9,18.0,1
8.2,22.6,24.2,25.0,25.8（３個分）,25.9（３個分）,3
1.9,32.7,38.6,47.7,51.4,51.9,52.9,72.7,73.1,77.3,8
0.8,128.2,136.8,173.4,213.4. ▲［α］²¹ _D▼；−13.9゜（Ｃ1.59,CH₃OH） 実施例２ 実施例１と同様の方法により（±）−（Ｅ）−３−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（トリブチルス
タニル）−１−オクテンと（±）−４−（ｔ−ブチルジ
メチシリルオキシ）−２−シクロペンテノンを用いて実
施し、（±）−5,6−ジデヒドロ−11,15−０−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリル）プロスタグランジンE₂メチル
エステルおよびそのジアステレオ異性体を得た。収率64
％。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式（１） で表わされる４−置換−２−シクロペンテノン類，その
   鏡像体あるいはそれらの任意の割合の混合物を、下記式
   （２） で表わされる有機リチウム化合物と、有機亜鉛化合物の
   存在下に反応せしめ、次いで、系内に生成する活性種
   に、下記式（３） で表わされるハライド類を反応させることを特徴とす
   る、下記式（４） で表わされる2,3−ジ置換−４−置換シクロペンタノン
   類，その鏡像体またはそれらの任意の割合の混合物の製
   造法。
2. 【請求項２】上記式（２）の有機リチウム化合物が下記
   式（２′） で表わされる請求項１記載の製造方法。
3. 【請求項３】有機亜鉛化合物がジメチル亜鉛，ジエチル
   亜鉛，またはジフェニル亜鉛であるものである請求項１
   記載の製造方法。
4. 【請求項４】上記式（３）で表わされるハライド類が下
   記式（３′） で表わされる請求項１記載の製造方法。