JPH0762022B2 - 白金錯体化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗腫瘍活性を有する新規な白金錯体化合物に
関する。より詳しくは、本発明は新規な抗腫瘍性のα−
ヒドロキシケイ皮酸誘導体を配位子とする白金錯体化合
物に関する。

〔従来技術〕

シスプラチン（シス−ジクロロジアンミン白金）に優れ
た抗腫瘍活性が見い出されて以来〔Nature,222,385（19
69）参照〕、その抗腫瘍剤としての幅広い、開発研究が
なされ、現在では幾つかの国において既に臨床に用いら
れている。しかしながら、シスプラチンには腎毒性、吐
き気、嘔吐、難聴などの強い副作用があり、さらに水溶
性、脂溶性ともに低く、投与が困難であるなどの問題点
を有しておりその臨床での使用により制限がある。これ
らの欠点を克服すべく多くの研究者により、シスプラチ
ンより抗腫瘍性が強く、副作用の少ない第二世代の白金
錯体の合成研究が盛んに行なわれている。こうした中
で、シスジアンミン（1,1−シクロブタンジカルボキシ
ラト）白金（II）、シスジクロロ−トランス−ジヒドロ
キシ−ビス（イソプロピルアミン）白金（IV）、シスジ
アンミングリコラト白金（II）などの白金錯体に臨床試
験において、その臨床有用性が認められている。〔癌と
化学療法、Vol.14（４）,1043（1987）参照〕又最近で
はキャリヤーリガントとして、1,2−ジアミノシクロヘ
キサン、２−（アミノメチル）シクロヘキシルアミン、
１−（アミノメチル）シクロオクチルアミンなどの脂環
式ジアミンが注目され、ピルバト、グリコラト、シクロ
ブタンジカルボキシラト、置換フタラトなどのリービン
ググループとを組合せた多くの白金錯体に関する特許が
開示されている。（例えば、特開昭61−171493号、特開
昭61−229893号、特開昭61−87692号、特開昭61−15892
号、特開昭62−59289号、公報参照） 〔発明が解決しようとする問題点〕 しかしながら、その抗腫瘍活性において十分満足なもの
はいまだ見出されていない。本発明の目的は抗腫瘍活性
に優れ副作用の少ない新規な白金錯体化合物を提供する
ことにある。

本発明者らは、上記の問題点を解決すべく鋭意検討した
結果、リービンググループとしてアリールピルビン酸を
配位子とする新規白金錯体の合成に成功し、この錯体が
Ｐ−388マウス白血病細胞に対して強い成育阻害作用を
有していることが確認され、本発明を完成するに至っ
た。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は下記一般式（１） （式中、 はエチレンジアミン、1,2−ジアミノシクロヘキサン、
Ｎ−（２−アミノエチル）ピロリジンまたは２−アミノ
メチルピリジンを表わし、Arは、無置換または、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級ア
ルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基またはハロゲン
原子で置換されていてもよいフェニル基を表わす。）で
示される新規な白金錯体化合物に関するものである。

前記一般式（１）で示される本発明の白金錯体化合物
は、 で示されるジアミン二座配位子をキャリヤーリガンドと
し、リービンググループとして無置換又は置換ベンジリ
デングリコラト基を有することを特徴とする白金（II）
錯体である。ジアミン二座配位子としては、エチレンジ
アミン、1,2−ジアミノシクロヘキサン、Ｎ−（２−ア
ミノエチル）ピロリジンまたは２−アミノメチルピリジ
ンを用いる。

また、たとえば、1,2−ジアミノシクロヘキサンのよう
に１位および２位に２個の不斉炭素原子を有するものは
３種の異性体、即ち、トランス−ｌ、トランス−ｄおよ
びシス異性体（メソ体）が存在するが、本発明において
はこれらの異性体単独あるいはこれらの混合物をリガン
ドとするものを全て含むものである。

一方、リービンググループとしての無置換又は置換ベン
ジリデングリコラト基は対応するα−ヒドロキシケイ皮
酸誘導体により導入できるものである。このα−ヒドロ
キシケイ皮酸誘導体は、無置換又は置換フェニルピルビ
ン酸のケト−エノール互変異性体の一方の異性体であ
り、ケト−エノール体混合物より容易に分離することが
できる。（下記参考例参照）用いることができる無置換
又は置換フェニルピルビン酸誘導体としては、フェニル
ピルビン酸の他に、４−メチルフェニピルビン酸、４−
エチルフェニルピルビン酸、４−イソプロピルフェニル
ピルビン酸、2,4−ジメチルフェニルピルビン酸、3,4−
ジメチルフェニルピルビン酸、４−メトキシフェニルピ
ルビン酸、3,4−ジメトキシフェニルピルビン酸、４−
クロロフェニルピルビン酸、４−フルオロフェニルピル
ビン酸、４−ブロモフェニルピルビン酸、3,4−ジクロ
ロフェニルピルビン酸、、3,5−ジクロロフェニルピル
ビン酸、2,4−ジクロロフェニルピルビン酸、、2,4、ジ
フルオロフェニルピルビン酸、、3,5−ジフルオロフェ
ニルピルビン酸、、４−メトキシカルボニルフェニルピ
ルビン酸、４−ヒドロキシカルボニルフェニルピルビン
酸、３−ヒドロキシカルボニルフェニルピルビン酸、４
−ヒドロキシフェニルピルビン酸等の置換フェニルピル
ビン酸を例示することができる。

本発明による一般式（１）で示される白金錯体化合物は
一般式（２） （式中、 は前記と同じ意味を表わす。）で示される白金ジヒドロ
キシ錯体と、一般式（３） （式中、Arは前記と同じ意味を表わす。）で示されるα
−ヒドロキシケイ皮酸誘導体とを反応させることにより
製造することができる。

さらに本発明による一般式（１）で示される白金錯体化
合物は、一般式（４） （式中、 は前記と同じ意味を表わす。）で示される白金ジニトラ
ト錯体と、一般式（３） （式中、Arは前記と同じ意味を表わす。）で示されるα
−ヒドロキシケイ皮酸誘導体とを塩基の存在下に反応さ
せることによっても製造することができる。

これらいずれの反応においても適当な溶媒中で実施する
ことができるが、溶媒としては水を用いることが好まし
く、アルコール、アセトン、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフランなど水と充分均一に混合する溶媒と水との混
合溶媒中で反応させることもできる。また本反応は低温
から錯体が分解しない程度の高温の範囲内で実施するこ
とができるが、30〜60℃程度の適当な加温条件下で実施
することにより反応時間を短縮することができる。錯体
（２）および（４）とα−ヒドロキシケイ皮酸誘導体
（３）との反応では、α−ヒドロキシケイ皮酸誘導体
（３）は、錯体（２）および（４）に対して、１−２倍
モル用いるのが、好ましい。

また、ジニトラト錯体（４）とα−ヒドロキシケイ皮酸
誘導体（３）との反応において使用できる塩基として
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウ
ム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等の無機塩基およびナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウムメトキシド等のアルカリ金属アル
コキシドを用いることができる。塩基の使用量としては
α−ヒドロキシケイ皮酸誘導体（３）に対して１〜２倍
モル用いることが好ましい。

原料錯体である一般式（２）および（４）で示される白
金錯体は、例えば、特開昭53−31648号、特公表56−500
849号等に記載の方法に準じて調製することができる。

本発明の白金錯体は、たとえば、Ｐ−388マウス白血病
腫瘍細胞に対する成長抑制活性を調べた場合、たとえば
本発明の化合物であるｐ−フルオロベンジリデングリコ
ラト（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）
白金は0.03μg/mlの濃度で腫瘍細胞の成長を50％抑制す
ることができる。

以下、実施例および試験例を挙げて本発明を更に詳し
く、説明する。また、得られた白金錯体の融点、スペク
トルデータ等は表−２、３および４に示した。

実施例１ ジクロロ（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）（380mg、1.0mmol）に、硝酸銀（340m
g、2.0mmol）の水溶液（30ml）を加え遮光下60℃にて３
時間攪拌した。塩化銀の沈殿を濾去し、更に濾液に１％
塩化カリウム水溶液を加え析出する塩化銀を濾去した。
ジニトラト（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキ
サン）白金（II）を含有する濾液水溶液を減圧下濃縮
し、エタノールを加え析出したジニトラト白金（II）錯
体の白色固体を濾過により単離した。この錯体（430m
g）を新たに30mlの水に溶解させ、OH^-型イオン交換樹脂
（アンバーライトIRA400Cl−型を3N水酸化ナトリウム水
溶液を用い50−60℃でOH^-型に変換したもの）を充填し
たカラムに通し、ジヒドロキシ（トランス−ｌ−1,2−
ジアミノシクロヘキサン）白金（II）の水溶液（約300m
l）を得た。この水溶液にα−ヒドロキシケイ皮酸（164
mg,1.0mmol）のアセトン溶液（50ml）を加え、40−50℃
で３時間攪拌した。反応終了後析出したベンジリデング
リコラト（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサ
ン）白金（II）を濾別し、水、エタノールて順次洗浄後
真空乾燥した。収率はジニトラト白金（II）を基準とし
て68％であった。

400MHz¹Ｈ−NMRスペクトルを図１に示す。

実施例２ 実施例１と同様の操作により調製したジヒドロキシ白金
（II）錯体とｐ−フルオロ−α−ヒドロキシケイ皮酸を
実施例１と同様の操作により反応させｐ−フルオロベン
ジリデングリコラト（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシ
クロヘキサン）白金（II）を収率70％で得た。400MHz¹
Ｈ−NMRスペクトルを図２に示す。

実施例３ 実施例１と同様の操作により調製したジヒドロキシ白金
（II）錯体とｐ−メトキシ−α−ヒドロキシケイ皮酸を
実施例１と同様の操作により反応させｐ−メトキシベン
ジリデングリコラト（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシ
クロヘキサン）白金（II）を収率97％で得た。400MHz¹
Ｈ−NMRスペクトルを図３に示す。

実施例４ 実施例１と同様の操作により得られたジニトラト（トラ
ンス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）
（430mg）を30mlの水に溶解させた。ここに、先に調製
したｐ−メチル−α−ヒドロキシケイ皮酸のリチウム塩
を1.5等量加え、室温下、水中で１日攪拌した。反応終
了後析出した固体を濾過し、水、エタノールで充分洗浄
後、真空乾燥し、目的物であるｐ−メメルベンジリデン
グリコラト（トランス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキ
サン）白金（II）を収率76％で得た。

実施例５ ジクロロ〔２−（アミノメチル）ピリジン〕白金（II）
（2.89g,7.724mmol）に硝酸銀（2.62g,15.42mmol）の水
溶液（100ml）を加え、遮光下60℃にて３時間攪拌し
た。塩化銀の沈殿を濾去し、更に濾液に１％塩化カリウ
ム水溶液を加え析出する塩化銀を濾去した。ジニトラト
〔２−（アミノメチル）ピリジン〕白金（II）を含有す
る濾液水溶液を減圧下濃縮しエタノールを加え析出した
ジニトラト白金（II）錯体（2.87g）の白色固体を濾過
により単離した。この錯体（427mg）を新たに30mlの水
に溶解させ、ここにα−ヒドロキシケイ皮酸（164mg）
の水酸化ナトリウム水溶液（20ml）を加え室温下１時間
攪拌した。反応終了後析出した固体を濾過し水、エタノ
ールで充分洗浄後、真空乾燥し、目的物であるベンジリ
デングリコラト〔２−（アミノメチル）ピリジン〕白金
（II）を収率54％で得た。このものは上記反応式に示し
たように２種類の幾何異性体のほぼ1:1混合物であるこ
とがその400MHz¹H−NMRスペクトル（図５）より判った 実施例６ ジヒドロキシ（エチレンジアミン）白金（II）錯体及び
ｐ−クロロ−α−ヒドロキシケイ皮酸を原料として、実
施例１と同様の操作によりｐ−クロルベンジリデングリ
コラト（エチレンジアミン）白金（II）を収率92％で得
た。

実施例７ ジヒドロキシ（エチレンジアミン）白金（II）錯体及び
ｐ−フルオロ−α−ヒドロキシケイ皮酸を原料として、
実施例１と同様の操作によりｐ−フルオロベンジリデン
グリコラト（エチレンジアミン）白金（II）を収率88％
で得た。

実施例８ ジヒドロキシ（エチレンジアミン）白金（II）錯体及び
ｐ−メトキシ−α−ヒドロキシケト皮酸を原料として、
実施例１と同様の操作によりｐ−メトキシベンジリデン
グリコラト（エチレンジアミン）白金（II）を収率95％
で得た。

実施例９ ジヒドロキシ（エチレンジアミン）白金（II）錯体及び
α−ヒドロキシケイ皮酸を原料として、実施例１と同様
の操作によりベンジリデングリコラト（エチレンジアミ
ン）白金（II）を収率93％で得た。

実施例10 ジニトラト〔１−（２−アミノエチル）ピロリジン〕白
金（II）錯体及びα−ヒドロキシケイ皮酸を原料とし
て、実施例５と同様の操作によりベンジリデングリコラ
ト〔１−（２−アミノエチル）ピロリジン〕白金（II）
を収率82％で得た。

実施例11 ジニトラト（1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（I
I）錯体及び2,4−ジメチル−α−ヒドロキシケイ皮酸を
原料として、実施例５と同様の操作により2,4−ジメチ
ルベンジリデングリコラト（1,2−ジアミノシクロヘキ
サン）白金（II）を収率87％で得た。

実施例12 実施例１と同様の操作により調製したジヒドロキシ白金
（II）錯体とｐ−ヒドロキシガルボニル−α−ヒドロキ
シケイ皮酸を実施例１と同様の操作により反応させｐ−
ヒドロキシカルボニルベンジリテングリコラト（トラン
ス−ｌ−1,2−ジアミノシクロヘキサン）白金（II）を
収率77％で得た。

参考例１ フェニルピルビン酸（ケト−エノール互変異性体の混合
物）にクロロホルムを加え充分攪拌し、不溶性の白色結
晶を濾過により単離した。このものはほぼ純品のフェニ
ルピルビン酸エノール体（α−ヒドロキシケイ皮酸）で
あった。濾液からは溶媒を留去することによりケト体を
ほぼ純品で単離することができるが、エノール体が混在
する場合には同様の操作を繰返しおこなうことにより純
品のフェニルピルビン酸（ケト体）を得ることできる。

上記実施例に示した方法により合成した白金錯体化合物
を表−１に示す。

薬理薬効試験例１ 〔マウス、リンパ性白血病培養細胞（P388）の増殖抑制
効果〕 マウス、リンパ性白血病培養細胞（P388）を、10％牛胎
児血清添加RPAI−1640培養液中、５×10⁴個/mlに調製
し、本発明化合物存在下、37℃で48時間、培養した。コ
ールターカウンターを用い、浮遊細胞数を計測、化合物
無添加例に対する増殖抑制率より、用量−反応曲線を作
成、IC₅₀を求めた。結果を、表−５に示す。

化合物の溶媒として0.5％以下のDMSOが共存したが、0.5
％DMSO存在下の増殖抑制率は10％以下であった。

【図面の簡単な説明】

図１〜５は実施例１〜５に対応する化合物番号１〜５の
各化合物の400MHz NMRスペクトルである。 図６は実施例10に対応する化合物番号10の化合物の400M
Hz NMRスペクトルである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 （式中、 はエチレンジアミン、1,2−ジアミノシクロヘキサン、
   Ｎ−（２−アミノエチル）ピロリジンまたは２−アミノ
   メチルピリジンを表わし、Arは、無置換または、低級ア
   ルキル基、低級アルコキシ基、カルボキシル基、低級ア
   ルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基またはハロゲン
   原子で置換されていてもよいフェニル基を表わす。）で
   示される白金錯体化合物。