JPH07624B2 - Ｂｍｙ―４１９５０抗腫瘍抗生物質 - Google Patents
Ｂｍｙ―４１９５０抗腫瘍抗生物質Info
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- JPH07624B2 JPH07624B2 JP2073173A JP7317390A JPH07624B2 JP H07624 B2 JPH07624 B2 JP H07624B2 JP 2073173 A JP2073173 A JP 2073173A JP 7317390 A JP7317390 A JP 7317390A JP H07624 B2 JPH07624 B2 JP H07624B2
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- streptomyces
- strain
- hygroscopicus
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 関連出願についてのクロス・リファレンス 本出願は1989年３月23日付の本出願人らの同時係属米国
特許出願第327,929号の部分継続出願である。
特許出願第327,929号の部分継続出願である。
発明の背景 発明の分野 本発明は新規の抗腫瘍抗生物質並びにその製造及び回収
に関する。
に関する。
先行技術の説明 米国特許第4,107,297号はストレプトミセス・スタウロ
スポレウス（Streptomyces staurosporeus）nov.sp.AT
CC55006の発酵による抗生物質AM-2282の製造を記載して
いる。この抗生物質は抗感染及び活性を有すると報告さ
れている。AM-2282は後にスタウロスポリン（staurospo
rine）と命名され、その構造はJ.Chem.Soc.Chem.Commu
n.1978:800-801、1978に であると報告されている。
スポレウス（Streptomyces staurosporeus）nov.sp.AT
CC55006の発酵による抗生物質AM-2282の製造を記載して
いる。この抗生物質は抗感染及び活性を有すると報告さ
れている。AM-2282は後にスタウロスポリン（staurospo
rine）と命名され、その構造はJ.Chem.Soc.Chem.Commu
n.1978:800-801、1978に であると報告されている。
ヨーロッパ公告特許出願第238,011号は の構造を有し、ストレプトミセス（Streptomyces）sp.U
CN-01（FERM BP-990）の発酵によって生産されるUCN-01
という名称の抗腫瘍抗生物質を記載している。化合物UC
N-01はJ.Antibiotics,p.1782、1987 12月号にも記載さ
れている。
CN-01（FERM BP-990）の発酵によって生産されるUCN-01
という名称の抗腫瘍抗生物質を記載している。化合物UC
N-01はJ.Antibiotics,p.1782、1987 12月号にも記載さ
れている。
米国特許第4,552,842号にはレベッカマイシン（rebecca
mycin）と呼ばれる抗腫瘍抗生物質が、ノカルジア・ア
エロコロニゲネス（Nocardia aerocolonigenes）ATCC39
243の発酵によって生産されるとして記載されている。
レベッカマイシンは構造式 を有する。この生産菌は細菌サッカロトリックス・アエ
ロコロニゲネス（Saccharothrix acerocolonigenes）
（J. Antibiot. 40:668-678、1987）として分類しな
おされた。
mycin）と呼ばれる抗腫瘍抗生物質が、ノカルジア・ア
エロコロニゲネス（Nocardia aerocolonigenes）ATCC39
243の発酵によって生産されるとして記載されている。
レベッカマイシンは構造式 を有する。この生産菌は細菌サッカロトリックス・アエ
ロコロニゲネス（Saccharothrix acerocolonigenes）
（J. Antibiot. 40:668-678、1987）として分類しな
おされた。
米国特許第4,524,145号はサッカロトリックス・アエロ
コロニゲネス（Saccharothrix aerocolonigenes）ATCC
39243の発酵によって生産される４′−デスクロロレベ
ッカマイシンと呼ばれる抗腫瘍抗生物質を記載してい
る。この化合物は構造式 を有する。
コロニゲネス（Saccharothrix aerocolonigenes）ATCC
39243の発酵によって生産される４′−デスクロロレベ
ッカマイシンと呼ばれる抗腫瘍抗生物質を記載してい
る。この化合物は構造式 を有する。
1986年11月21日付提出の米国特許出願第933,428号は式 〔上記式中、 ｎは１〜６の整数であり、 A6及びA13はＨ及び-(CH2)nNR1R2から選ばれ、かつA6及
びA13の少なくとも１つは-(CH2)n-NR1R2であり、 R1及びR2は、無関係に、水素、未置換及び置換C1-C6ア
ルキルと、アルキル部分中に１〜３個の炭素を有しかつ
アリール部分が未置換フェニルあるいは１〜３個のアル
キル、アルコキシ、ハロ、カルボキシル、アルコキシカ
ルボニル、及びアミノ並びにモノ−及びジ−低級アルキ
ルアミノ基で置換されたフェニルであるアリールアルキ
ルと、未置換フェニル及び１〜３個のアルキル、アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−及びジアルキ
ルアミノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボニ
ル及びシアノ基で置換されたフェニルから選ばれるアリ
ールとから選ばれ、但しR1とR2の両方共がおのおのアリ
ールであることはなくかつ、一緒になるとき、R1とR2と
は窒素原子と一緒に５−又は６−員環を形成するため-
(CH2)4-及び-(CH2)2-R3-(CH2)-（ここで、R3はCH2、N
H、Ｏ及びＳから選ばれる）から選ばれ得ることを条件
とし、 ＸはＨ、Ｆ、Cl、Br、C1-C3アルキル、OH、カルボキシ
ル、アルキル部分がC1-C3アルキルであるアルコキシカ
ルボニル及びアルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、及
びモノ−及びジ−アルキルアミノから選ばれ、かつ R4はＨ及びCH3から選ばれる〕 及びその製剤上受容できる酸付加塩及び塩基塩の一連の
抗腫瘍抗生物質を記載している。
びA13の少なくとも１つは-(CH2)n-NR1R2であり、 R1及びR2は、無関係に、水素、未置換及び置換C1-C6ア
ルキルと、アルキル部分中に１〜３個の炭素を有しかつ
アリール部分が未置換フェニルあるいは１〜３個のアル
キル、アルコキシ、ハロ、カルボキシル、アルコキシカ
ルボニル、及びアミノ並びにモノ−及びジ−低級アルキ
ルアミノ基で置換されたフェニルであるアリールアルキ
ルと、未置換フェニル及び１〜３個のアルキル、アルコ
キシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−及びジアルキ
ルアミノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボニ
ル及びシアノ基で置換されたフェニルから選ばれるアリ
ールとから選ばれ、但しR1とR2の両方共がおのおのアリ
ールであることはなくかつ、一緒になるとき、R1とR2と
は窒素原子と一緒に５−又は６−員環を形成するため-
(CH2)4-及び-(CH2)2-R3-(CH2)-（ここで、R3はCH2、N
H、Ｏ及びＳから選ばれる）から選ばれ得ることを条件
とし、 ＸはＨ、Ｆ、Cl、Br、C1-C3アルキル、OH、カルボキシ
ル、アルキル部分がC1-C3アルキルであるアルコキシカ
ルボニル及びアルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、及
びモノ−及びジ−アルキルアミノから選ばれ、かつ R4はＨ及びCH3から選ばれる〕 及びその製剤上受容できる酸付加塩及び塩基塩の一連の
抗腫瘍抗生物質を記載している。
ヨーロッパ公告特許出願第175,284号はアクチノマズラ
・メリアウラ（Actinomadura melliaura）ATCC39691の
発酵のよって生産されるAT2433A1、AT2433A2、AT2433B1
およびAT2433B2と称する４種の抗腫瘍抗生物質を記載し
ている。これらの化合物は構造式 （上記構造式中、ＸはＨ又はClであり、ＲはＨ又はCH3
である）を有する。
・メリアウラ（Actinomadura melliaura）ATCC39691の
発酵のよって生産されるAT2433A1、AT2433A2、AT2433B1
およびAT2433B2と称する４種の抗腫瘍抗生物質を記載し
ている。これらの化合物は構造式 （上記構造式中、ＸはＨ又はClであり、ＲはＨ又はCH3
である）を有する。
PCT出願WO88/07045はある種の細胞系に対して生体外抗
腫瘍活性を有すると報告されている化合物K252の誘導体
を記載している。記載されている化合物の中には、44頁
に化合物65〜76として見られる幾つかのK252 7−オキソ
誘導体がある。
腫瘍活性を有すると報告されている化合物K252の誘導体
を記載している。記載されている化合物の中には、44頁
に化合物65〜76として見られる幾つかのK252 7−オキソ
誘導体がある。
発明の要約 本発明は構造式 を有する本明細書中でBMY-41950と称する新規の抗腫瘍
抗生物質並びに実質的に純粋な形でのBMY-41950の製
造、単離及び精製方法に関する。
抗生物質並びに実質的に純粋な形でのBMY-41950の製
造、単離及び精製方法に関する。
抗生物質BMY-41950は、ストレプトミセス・スタウロス
ポレウス（Streptomyces staurosporeus）nov.sp.のBM
Y-41950生産性株、好ましくはストレプトミセス・スタ
ウロスポレウス（Streptomyces staurosporeus）ATCC5
5006あるいはその突然変異株又は変異株、あるいはスト
レプトミセス・ヒグロスコピクス（Streptomyces hygr
oscopicus）のBMY-41950生産性株、好ましくはストレプ
トミセス・ヒグロスコピクス（Streptomyces hygrosco
picus）株C39280-450-9（ATCC53730）あるいはその突然
変異株又は変異株の、水性栄養培地中、液中好気条件下
での、該培地中で該菌によって実質的な量のBMY-41950
が生産されるまでの発酵並びに共生産物質を実質的に含
まないBMY-41950の培地からの回収によって得られる。
ポレウス（Streptomyces staurosporeus）nov.sp.のBM
Y-41950生産性株、好ましくはストレプトミセス・スタ
ウロスポレウス（Streptomyces staurosporeus）ATCC5
5006あるいはその突然変異株又は変異株、あるいはスト
レプトミセス・ヒグロスコピクス（Streptomyces hygr
oscopicus）のBMY-41950生産性株、好ましくはストレプ
トミセス・ヒグロスコピクス（Streptomyces hygrosco
picus）株C39280-450-9（ATCC53730）あるいはその突然
変異株又は変異株の、水性栄養培地中、液中好気条件下
での、該培地中で該菌によって実質的な量のBMY-41950
が生産されるまでの発酵並びに共生産物質を実質的に含
まないBMY-41950の培地からの回収によって得られる。
BMY-41950は抗菌性を示しかつ実験動物腫瘍系に対する
活性をも示す。
活性をも示す。
詳細な説明 本発明のBMY-41950はストレプトミセス・スタウロスポ
レウス（Streptomyces staurosporeus）又はストレプ
トミセス・ヒグロスコピクス（Streptomyces hygrosco
picus）のBMY-41950生産性株の発酵によって製造され
る。特に好ましいBMY-41950生産性株は米国農務省ノー
ザン・リジョナル・リサーチ・センター（Northern Reg
ional Research Center）、ARSパテント・カルチャー・
コレクション（Patent Culture Collection）から得ら
れ、そこでは該株はNRRL11,184ストレプトミセス（Stre
ptomyces）sp.として同定される。
レウス（Streptomyces staurosporeus）又はストレプ
トミセス・ヒグロスコピクス（Streptomyces hygrosco
picus）のBMY-41950生産性株の発酵によって製造され
る。特に好ましいBMY-41950生産性株は米国農務省ノー
ザン・リジョナル・リサーチ・センター（Northern Reg
ional Research Center）、ARSパテント・カルチャー・
コレクション（Patent Culture Collection）から得ら
れ、そこでは該株はNRRL11,184ストレプトミセス（Stre
ptomyces）sp.として同定される。
NRRL11,184株の生物学的純粋培養菌は米国メリーランド
州ロックビレのアメリカン・タイプ・カルチャ−コレク
ション（American Type culture Collection）に寄託さ
れかつATCC55006としてその永久菌コレクション加えら
れている。この株の培養菌は米国コネチカット州、ウォ
ーリングフォードのブリストルーマイヤーズ・スクイブ
・カンパニー（Bristol-Myers Squibb Company）PRDDア
クチノミセス・カルチャー・コレクション（Actinomyce
s Culture Collection）に凍結乾燥菌としても保存され
ている。
州ロックビレのアメリカン・タイプ・カルチャ−コレク
ション（American Type culture Collection）に寄託さ
れかつATCC55006としてその永久菌コレクション加えら
れている。この株の培養菌は米国コネチカット州、ウォ
ーリングフォードのブリストルーマイヤーズ・スクイブ
・カンパニー（Bristol-Myers Squibb Company）PRDDア
クチノミセス・カルチャー・コレクション（Actinomyce
s Culture Collection）に凍結乾燥菌としても保存され
ている。
NRRL11、184の分類学的研究は米国特許第4,107,297号及
びJ.Antibiotics 30（４）:272-282、1977中に詳細に
記載されている。この株はストレプトミセス・スタウロ
スポレウス（Streptomyces staurosporeus）nov.sp.と
いう名称をもつ新規のストレプトミセス（Streptomyce
s）種として分類されている。
びJ.Antibiotics 30（４）:272-282、1977中に詳細に
記載されている。この株はストレプトミセス・スタウロ
スポレウス（Streptomyces staurosporeus）nov.sp.と
いう名称をもつ新規のストレプトミセス（Streptomyce
s）種として分類されている。
もう１つの特に好ましいBMY-41950生産性菌は本明細書
でストレプトミセス・ヒグロスコピクス（Streptomyces
hygroscopicus）株C39280-450-9と称するストレプト
ミセス・ヒグロスコピクス（Streptomyces hygroscopi
cus）の新規株である。この株は沼津で集められた土壌
試料から単離された。株C39280-450-9の生物学的純粋培
養菌は米国メリーラント州ロックビレのアメリカン・タ
イプ・カルチャー・コレクション（American Type Cult
ure Collection）に寄託され、ATCC53730としてその永
久菌コレクションへ加えられた。
でストレプトミセス・ヒグロスコピクス（Streptomyces
hygroscopicus）株C39280-450-9と称するストレプト
ミセス・ヒグロスコピクス（Streptomyces hygroscopi
cus）の新規株である。この株は沼津で集められた土壌
試料から単離された。株C39280-450-9の生物学的純粋培
養菌は米国メリーラント州ロックビレのアメリカン・タ
イプ・カルチャー・コレクション（American Type Cult
ure Collection）に寄託され、ATCC53730としてその永
久菌コレクションへ加えられた。
C39280と称するこの培養菌は米国コネクチカット州ウォ
ーリングフォードのブリストル−マイヤーズ・スクイブ
・ファーマシュウティカル、リサーチ・アンド・ディベ
ロプメント・ディビジョン・カルチャー・コレクション
（Bristol-Myer Squibb Pharmaceutical Research and
Development Division Culture Collection）の凍結乾
燥管及び低温バイアル中の休眠培養菌としても保存され
ている。
ーリングフォードのブリストル−マイヤーズ・スクイブ
・ファーマシュウティカル、リサーチ・アンド・ディベ
ロプメント・ディビジョン・カルチャー・コレクション
（Bristol-Myer Squibb Pharmaceutical Research and
Development Division Culture Collection）の凍結乾
燥管及び低温バイアル中の休眠培養菌としても保存され
ている。
株C39280-450-9について行われた分類学的研究の結果は
ストレプトミセス・ヒグロスコピクス（Streptomyces
hygroscopicus）の新株であることを示す。株C39280-45
0-9はシャーリング及びゴットリーブ（Shirling ＆ Got
tlieb）（Int.J.Sept.Bacteriology16:313-340、1966;
同上18:69-189、1968;同上22:265-394、1972）、スタネ
ック及びロバーツ（Staneck ＆ Roberts（Appl.Microbi
ol.28:226-31、1974）、K.P.シャール（K.P.Shaal）
〔M.グッドフェロー及びD.E.ミニキン（M.Goodfellow a
nd D.E.Minnikin）編、ケミカル・メソッズ・イン・バ
クテリアル・システマティックス（Chemical Methods i
n Bacterial Systematics）、Academic Press Inc.,pp.
359-381、1985〕によって記載されている物質及び方法
によって決定された下記の性質を有する。
ストレプトミセス・ヒグロスコピクス（Streptomyces
hygroscopicus）の新株であることを示す。株C39280-45
0-9はシャーリング及びゴットリーブ（Shirling ＆ Got
tlieb）（Int.J.Sept.Bacteriology16:313-340、1966;
同上18:69-189、1968;同上22:265-394、1972）、スタネ
ック及びロバーツ（Staneck ＆ Roberts（Appl.Microbi
ol.28:226-31、1974）、K.P.シャール（K.P.Shaal）
〔M.グッドフェロー及びD.E.ミニキン（M.Goodfellow a
nd D.E.Minnikin）編、ケミカル・メソッズ・イン・バ
クテリアル・システマティックス（Chemical Methods i
n Bacterial Systematics）、Academic Press Inc.,pp.
359-381、1985〕によって記載されている物質及び方法
によって決定された下記の性質を有する。
形態 株C39280-450-9の形態的特性には、１）ノン・フラグメ
ンティング（non-fragmenting）基質及び気中菌糸の生
成、２）気中菌糸上の枝分かれ担胞子体から生じた分節
胞子のらせん鎖でかつ該胞子鎖が２〜６巻きを有するこ
と、３）なめらかな胞子装飾が含まれる。
ンティング（non-fragmenting）基質及び気中菌糸の生
成、２）気中菌糸上の枝分かれ担胞子体から生じた分節
胞子のらせん鎖でかつ該胞子鎖が２〜６巻きを有するこ
と、３）なめらかな胞子装飾が含まれる。
培養及び生理的特性 記述培地上で観察された培養特性を第１表に示す。ISP
培地No.4及び改良ベネット（Modified Bennet's）培地
中で吸湿性変化が明らかである。可溶性馬鈴薯澱粉及び
ブドウ糖は増殖のために利用される。イノシットの利用
は疑わしい。生理的特性は第２表に示してある。
培地No.4及び改良ベネット（Modified Bennet's）培地
中で吸湿性変化が明らかである。可溶性馬鈴薯澱粉及び
ブドウ糖は増殖のために利用される。イノシットの利用
は疑わしい。生理的特性は第２表に示してある。
細胞壁の化学 株C39280-450-9全細胞加水分解物の分析は細胞壁成分と
してLL−ジアミノピメリン酸、ガラクトース、リボー
ス、及びマンノースを示した。従ってこの菌はタイプＩ
細胞壁に割当てられる。燐脂質の分析はホスファチジル
エタノールアミンとホスファチジルグリセリンとの存在
を検出し、燐脂質パターンをPIIとして分類している。
してLL−ジアミノピメリン酸、ガラクトース、リボー
ス、及びマンノースを示した。従ってこの菌はタイプＩ
細胞壁に割当てられる。燐脂質の分析はホスファチジル
エタノールアミンとホスファチジルグリセリンとの存在
を検出し、燐脂質パターンをPIIとして分類している。
色名及び番号はA.コーネラップ（A.Kornerup）及びJ.H.
ワンシャー（J.H.Wanscher）、ラインホールド・カラー
・アトラス（Reinhold Color Atlus）,Reinhold Publis
hing Corporation,コペンハーゲン、デンマークからと
った。
ワンシャー（J.H.Wanscher）、ラインホールド・カラー
・アトラス（Reinhold Color Atlus）,Reinhold Publis
hing Corporation,コペンハーゲン、デンマークからと
った。
第２表 株C39280-450-9の生理的特性 増殖温度 10〜37℃ pH許容範囲 5.5〜9 NaCl許容範囲 １％〜８％ ゼラチン液化 ＋ 澱粉加水分解 ＋ ウレアーゼ ＋ ミルク凝固 − ペプトン化 ＋ 硝酸塩還元 − リゾチーム − 株C39280-450-9はその形態特性及び細胞の化学からスト
レプトミセス（streptomyces）種に分類される。さらに
ストレプトミセス・ヒグロスコピクス（Streptomyces
hygroscopicus）種としての分類は菌のらせん胞子鎖の
菌株群形成及びその次の吸湿性によって確認される。
レプトミセス（streptomyces）種に分類される。さらに
ストレプトミセス・ヒグロスコピクス（Streptomyces
hygroscopicus）種としての分類は菌のらせん胞子鎖の
菌株群形成及びその次の吸湿性によって確認される。
本発明が特別な好ましい菌株ATCC53730又はATCC55006の
使用あるいはその説明に充分に答える菌に限定されるも
のではないことは言うまでもない。他のBMY-41950生産
性株あるいはＸ線照射、紫外線、窒素マスタードによる
処理、ファージ暴露などのような通常の手段によって生
成されることができる上記菌の突然変異株を含むことを
特に意図している。
使用あるいはその説明に充分に答える菌に限定されるも
のではないことは言うまでもない。他のBMY-41950生産
性株あるいはＸ線照射、紫外線、窒素マスタードによる
処理、ファージ暴露などのような通常の手段によって生
成されることができる上記菌の突然変異株を含むことを
特に意図している。
抗生物質製造ストレプトミセス ・スタウロスポレウス（streptomyces
staurosporeus）のBMY-41950生産性株、好ましくはス
トレプトミセス・スタウロスポレウス（streptomyces
staurosporeus）ATCC55006又はその突然変異株又は変異
株、あるいはストレプトミセス・ヒグロスコピクス（st
reptomyces hygroscopicus）のBMY-41950生産性株、好
ましくはストレプトミセス・ヒグロスコピクス（strept
omyces hygroscopicus）株C39280-450-9（ATCC53730）
又はその変異株又は突然変異株を水性栄養培地中で液中
好気条件下で培養することによってBMY-41950を製造す
ることができる。菌は資化性炭素源、例えば蔗糖、乳
糖、ブドウ糖、ラムノース、果糖、マンノース、メリビ
オース、グリセリン、又は可溶性澱粉を含む栄養培地中
で増殖する。栄養培地は魚粉、ペプトン、大豆粉、落花
生粉、綿実粉、とうもろこし浸漬液、酵母エキス又はア
ンモニウム塩のような資化性窒素源をも含むべきもので
ある。必要ならば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫
酸マグネシウム、炭酸カルシウム、燐酸塩などのような
無機塩が添加される。所望ならば、銅、マンガン、鉄、
亜鉛、などのような微量元素が培地へ添加され、あるい
はこれらを培地の他の成分の不純物として供給すること
ができる。
staurosporeus）のBMY-41950生産性株、好ましくはス
トレプトミセス・スタウロスポレウス（streptomyces
staurosporeus）ATCC55006又はその突然変異株又は変異
株、あるいはストレプトミセス・ヒグロスコピクス（st
reptomyces hygroscopicus）のBMY-41950生産性株、好
ましくはストレプトミセス・ヒグロスコピクス（strept
omyces hygroscopicus）株C39280-450-9（ATCC53730）
又はその変異株又は突然変異株を水性栄養培地中で液中
好気条件下で培養することによってBMY-41950を製造す
ることができる。菌は資化性炭素源、例えば蔗糖、乳
糖、ブドウ糖、ラムノース、果糖、マンノース、メリビ
オース、グリセリン、又は可溶性澱粉を含む栄養培地中
で増殖する。栄養培地は魚粉、ペプトン、大豆粉、落花
生粉、綿実粉、とうもろこし浸漬液、酵母エキス又はア
ンモニウム塩のような資化性窒素源をも含むべきもので
ある。必要ならば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫
酸マグネシウム、炭酸カルシウム、燐酸塩などのような
無機塩が添加される。所望ならば、銅、マンガン、鉄、
亜鉛、などのような微量元素が培地へ添加され、あるい
はこれらを培地の他の成分の不純物として供給すること
ができる。
BMY-41950の製造はBMY-41950生産性菌の満足な増殖を助
ける任意の温度、例えば20〜40℃で行うことができる
が、好ましくは25〜35℃、最も好ましくは27〜32℃で発
酵を行う。培地には好ましくは中性pHが用いられかつ該
抗生物質の製造は一般に約７〜約12日間行われる。
ける任意の温度、例えば20〜40℃で行うことができる
が、好ましくは25〜35℃、最も好ましくは27〜32℃で発
酵を行う。培地には好ましくは中性pHが用いられかつ該
抗生物質の製造は一般に約７〜約12日間行われる。
発酵は、フラスコ内、あるいは種々の容量の実験室用又
は工業用発酵槽中で行われる。タンク発酵を用いようと
するときには、該菌の斜面又は土壌培養菌あるいは凍結
乾燥培養菌を含む少量の培地を接種することによって栄
養ブロス中に増殖形接種物を生成させることが望まし
い。この方法で活性接種物を得た後、BMY-41950の大規
模生産用の発酵タンク培地へ無菌的に移す。増殖形接種
物がその中で生成される培地はBMY-41950生産性菌の良
好な増殖が得られるようなものである限り、タンク内で
利用されるものと同じであっても、あるいは異なっても
よい。発酵中の攪拌は機械的インペラーによっておこな
うことができかつラード油やシリコーン油のような通常
の消泡剤を所要ならば添加することができる。
は工業用発酵槽中で行われる。タンク発酵を用いようと
するときには、該菌の斜面又は土壌培養菌あるいは凍結
乾燥培養菌を含む少量の培地を接種することによって栄
養ブロス中に増殖形接種物を生成させることが望まし
い。この方法で活性接種物を得た後、BMY-41950の大規
模生産用の発酵タンク培地へ無菌的に移す。増殖形接種
物がその中で生成される培地はBMY-41950生産性菌の良
好な増殖が得られるようなものである限り、タンク内で
利用されるものと同じであっても、あるいは異なっても
よい。発酵中の攪拌は機械的インペラーによっておこな
うことができかつラード油やシリコーン油のような通常
の消泡剤を所要ならば添加することができる。
所望のBMY-41950抗生物質の発酵培地からの単離及びBMY
-41950の精製は通常の抽出及びクロマトグラフィー技術
によって達成される。好ましい単離及び精製方法は下の
実施例２に示される。
-41950の精製は通常の抽出及びクロマトグラフィー技術
によって達成される。好ましい単離及び精製方法は下の
実施例２に示される。
上記の発酵方法でBMY-41950を得た後、BMY-41950（７−
オキソスタウロスポリン）はスタウロスポリンの酸化に
よって化学的に合成することもできることが発見され
た。代表的な酸化は下記のようである。
オキソスタウロスポリン）はスタウロスポリンの酸化に
よって化学的に合成することもできることが発見され
た。代表的な酸化は下記のようである。
20mlバイアル中の200mgのスタウロスポリンへ5mlの無水
塩化メチレンを大過剰（0.25g）の酸化マンガン〔MnO2
活性化（Aldrich）〕を添加した。この混合物を23℃で2
0分間音波処理した。追加のMnO2（0.25g）を添加し、さ
らに音波処理（20分間）した。この方法をさらに４回、
２時間にわたって繰返し、この時点で反応混合物を23℃
で１晩中（さらに14時間）攪拌させた。反応混合物ヘデ
ィカライト（Dicalite）を加えた後、濾過し、アセトン
−メタノール（9:1）で洗浄し、濃縮した。所望な７−
オキソスタウロスポリンを真空液体クロマトグラフィー
で精製した後、逆相（C18）HPLCで精製して5mgの精製物
を得た。
塩化メチレンを大過剰（0.25g）の酸化マンガン〔MnO2
活性化（Aldrich）〕を添加した。この混合物を23℃で2
0分間音波処理した。追加のMnO2（0.25g）を添加し、さ
らに音波処理（20分間）した。この方法をさらに４回、
２時間にわたって繰返し、この時点で反応混合物を23℃
で１晩中（さらに14時間）攪拌させた。反応混合物ヘデ
ィカライト（Dicalite）を加えた後、濾過し、アセトン
−メタノール（9:1）で洗浄し、濃縮した。所望な７−
オキソスタウロスポリンを真空液体クロマトグラフィー
で精製した後、逆相（C18）HPLCで精製して5mgの精製物
を得た。
BMY-41950の物理化学的性質 BMY-41950の物理化学的性質は下記の通りである。
外観：黄色無定形固体 分子式：C28H24N4O4 分子量:480 質量スペクトル：(M+H)+イオン481 〔フィニンガン4500シングル・クアドラポール・マス・
スペクトロメータ（Finnigan 4500 Single Quadrapole
Mass Spectrometer）〕 紫外線スペクトル：ヒューレット−パッカード（Hewlet
-Packard）（HP）8452Aダイオード・アレー・スペクト
ロフォトメーター（Diode Array Spectrophometer）
（濃度0.2mg/20mlメタノール） 中性:420nm（65）、372nm（81）、337nm肩、318nm（80
7、308nm肩、288nm（447）、260nm（374）、240nm（67
1） 360MHz1H−NMR:ブルカー（Bruker）モデルAM-3000分光
計。ジュアル（Dual）炭素−プロトンプローブ、5mm。
スペクトロメータ（Finnigan 4500 Single Quadrapole
Mass Spectrometer）〕 紫外線スペクトル：ヒューレット−パッカード（Hewlet
-Packard）（HP）8452Aダイオード・アレー・スペクト
ロフォトメーター（Diode Array Spectrophometer）
（濃度0.2mg/20mlメタノール） 中性:420nm（65）、372nm（81）、337nm肩、318nm（80
7、308nm肩、288nm（447）、260nm（374）、240nm（67
1） 360MHz1H−NMR:ブルカー（Bruker）モデルAM-3000分光
計。ジュアル（Dual）炭素−プロトンプローブ、5mm。
溶剤：d6−DMSO 観察された化学シフト（ppm）:11.01（s,1H）,9.19（d,
1H）9.06（d,1H）,8.01（d,1H）,7.70（d,1H）,7.56
（m,1H）,7.47（m,1H）,7.39（m,1H）,7.31（m,1H）,6.
74（m,1H）,4.10（m,1H）,3.22（s,3H）,2.32（s,3H）,
1.96（m,1H）,1.75（m,1H）,1.40（s,3H）。
1H）9.06（d,1H）,8.01（d,1H）,7.70（d,1H）,7.56
（m,1H）,7.47（m,1H）,7.39（m,1H）,7.31（m,1H）,6.
74（m,1H）,4.10（m,1H）,3.22（s,3H）,2.32（s,3H）,
1.96（m,1H）,1.75（m,1H）,1.40（s,3H）。
溶解度：ジメチルスルホキシド（DMSO）、テトラヒドロ
フラン（THF）、CHCl3-CH3OH（2:1v/v）に可溶。
フラン（THF）、CHCl3-CH3OH（2:1v/v）に可溶。
呈色反応：ヨウ化白金酸に対して紫色陽性 Rf値：シリカゲル60 TLC〔メルク（Merk）〕；CHCl3-CH
3OH（9:1v/v）：0.42。THF:0.20。ワットマン（Whatma
n）MK C18;0.1M NH4OAc‐THF（1:1v/v）：0.25。
3OH（9:1v/v）：0.42。THF:0.20。ワットマン（Whatma
n）MK C18;0.1M NH4OAc‐THF（1:1v/v）：0.25。
BMY-41950の特性に基づいて、該抗生物質は構造式 を有する新規化合物７−オキソスタウロスポリンである
と決定された。
と決定された。
生物学的活性 BMY-41950は標準生体外スクリーニング試験で抗菌活性
を示すことがわかった。例えば、BMY-41950はスタフィ
ロコックス・アウレウス（Staphylococcus aureus）A9
537に対して6.25μg/ml、エンテロコックス・ファエカ
リス（Enterococcus faecalis）A20688に対して12.5μg
/mlのMIC（最小阻止濃度）を示す。
を示すことがわかった。例えば、BMY-41950はスタフィ
ロコックス・アウレウス（Staphylococcus aureus）A9
537に対して6.25μg/ml、エンテロコックス・ファエカ
リス（Enterococcus faecalis）A20688に対して12.5μg
/mlのMIC（最小阻止濃度）を示す。
BMY-41950は、通常の生体外系及び生体内実験動物腫瘍
系で試験するとき、抗腫瘍活性をも示す。
系で試験するとき、抗腫瘍活性をも示す。
BMY-41950の抗腫瘍試験のより詳細な記載を以下に示
す。
す。
BMY-41950をネズミ及びヒトの腫瘍細胞系に対する生体
外細胞毒活性について試験した。生体内では、ネズミの
白血病腫瘍モデルに対する活性を試験した。生体外で
は、マイトマイシンＣ及びシスプラチンを参照化合物と
して使用したが、生体内参照としてはエトポシド（VP-1
6）を用いた。
外細胞毒活性について試験した。生体内では、ネズミの
白血病腫瘍モデルに対する活性を試験した。生体外で
は、マイトマイシンＣ及びシスプラチンを参照化合物と
して使用したが、生体内参照としてはエトポシド（VP-1
6）を用いた。
B16-F10（ネズミ黒色腫）及びHCT-116（ヒト結腸癌細胞
クローン）細胞をコンプリート・マッコイ培地（Comple
te McCoys Media）で培養した。この培地はマッコイ（M
cCoys）5A培地420ml＋水6ml中の500mgの炭酸水素ナトリ
ウム、Ｌ−セリン6.56mg、Ｌ−アスパラギン1.5mg、水2
ml中の82.4mgのピルビン酸ナトリウム、必須アミノ酸
〔50×、ギブコ（Gibco）〕6.25ml、非必須アミノ酸〔1
00×、ギブコ（Gibco）〕3.0ml、3mlのＬ−グルタミン
（200MM）、3mlのMEMビタミン〔ギブコ（Gibco）〕、ペ
ニシリン／ストレプトマイシン〔ギブコ（Gibco）〕6.2
5ml及び50mlの熱不活性化、画定胎児子牛血清からな
る。
クローン）細胞をコンプリート・マッコイ培地（Comple
te McCoys Media）で培養した。この培地はマッコイ（M
cCoys）5A培地420ml＋水6ml中の500mgの炭酸水素ナトリ
ウム、Ｌ−セリン6.56mg、Ｌ−アスパラギン1.5mg、水2
ml中の82.4mgのピルビン酸ナトリウム、必須アミノ酸
〔50×、ギブコ（Gibco）〕6.25ml、非必須アミノ酸〔1
00×、ギブコ（Gibco）〕3.0ml、3mlのＬ−グルタミン
（200MM）、3mlのMEMビタミン〔ギブコ（Gibco）〕、ペ
ニシリン／ストレプトマイシン〔ギブコ（Gibco）〕6.2
5ml及び50mlの熱不活性化、画定胎児子牛血清からな
る。
両細胞系を対数期細胞増殖中に採取し、150μｌ培地中3
600細胞を96ウエルミクロタイタープレートの各ウエル
中に入れた。空気95％、二酸化炭素５％加湿インキュベ
ーター中で37℃で24時間インキュベーションして細胞を
プレートへ付着させた後、試料／参照薬品の50μｌをウ
エルの最上列の12のうちの11へ入れるが、12番目には50
μｌの培地を入れる。薬品／培地をプレートの８ウエル
を下へ逐次希釈（４倍希釈）する。薬品／培地の存在下
で細胞を次に72時間インキュベートする。10％ホルマリ
ンで固定した後、薬品で死んだ細胞をプレートから洗浄
除去するが、生存細胞は0.0075％クリスタルバイオレッ
トで染色される。乾燥後、染着物を10％エタノール及び
１％酢酸で処理し、プレートをダイナテク（Dynatech）
MR600プレート読み機で定量化し、IC50値（50％の細胞
の死又は増殖阻止が起こる薬品濃度）を計算する。下表
はBMY-41950及び標準薬品マイトマイシンＣ及びシスプ
ラチンについて測定されたデータを示す。
600細胞を96ウエルミクロタイタープレートの各ウエル
中に入れた。空気95％、二酸化炭素５％加湿インキュベ
ーター中で37℃で24時間インキュベーションして細胞を
プレートへ付着させた後、試料／参照薬品の50μｌをウ
エルの最上列の12のうちの11へ入れるが、12番目には50
μｌの培地を入れる。薬品／培地をプレートの８ウエル
を下へ逐次希釈（４倍希釈）する。薬品／培地の存在下
で細胞を次に72時間インキュベートする。10％ホルマリ
ンで固定した後、薬品で死んだ細胞をプレートから洗浄
除去するが、生存細胞は0.0075％クリスタルバイオレッ
トで染色される。乾燥後、染着物を10％エタノール及び
１％酢酸で処理し、プレートをダイナテク（Dynatech）
MR600プレート読み機で定量化し、IC50値（50％の細胞
の死又は増殖阻止が起こる薬品濃度）を計算する。下表
はBMY-41950及び標準薬品マイトマイシンＣ及びシスプ
ラチンについて測定されたデータを示す。
生体外抗腫瘍活性（IC50μg/ml又は希釈） 薬 品 B16-F10 HCT-116 BMY-41950 0.98μg/ml 0.24μg/ml シスプラチン 3.9μg/ml 15.6μg/ml マイトマイシンＣ 0.98μg/ml 0.98μg/ml BMY-41950の生体内活性をネズミ白血病腫瘍系で測定し
た。雌CDF1マウスを、106個のリンパ球白血病P388細胞
を含む希釈腹水0.5mlで腹腔内接種した。10匹のマウス
は未処理であったが、この群の中間生存期間は10日であ
った。各４匹のマウス３群を、腫瘍移植の１、２、３、
４及び５日後にBMY-41950で処理した。BMY-41950は初め
にDMSO、Tween80及び緩衝食塩水に溶解した後、腹腔内
投与した。18及び6mg/kg/日で処理した群は薬品誘発毒
性を受け、全マウスが７日前に死亡した。2mg/kg/日を
投与された第３群は中間生存期間が13日であった。かく
して％T/C（薬品処理群の生存期間／未処理対照群の生
存期間×100）は130％であった。このネズミ腫瘍試験の
抗腫瘍活性の基準は125％以上の％T/Cである。かくし
て、BMY-41950はP3888ネズミ白血病腫瘍モデルに於ける
抗腫瘍活性の基準を満たしている。
た。雌CDF1マウスを、106個のリンパ球白血病P388細胞
を含む希釈腹水0.5mlで腹腔内接種した。10匹のマウス
は未処理であったが、この群の中間生存期間は10日であ
った。各４匹のマウス３群を、腫瘍移植の１、２、３、
４及び５日後にBMY-41950で処理した。BMY-41950は初め
にDMSO、Tween80及び緩衝食塩水に溶解した後、腹腔内
投与した。18及び6mg/kg/日で処理した群は薬品誘発毒
性を受け、全マウスが７日前に死亡した。2mg/kg/日を
投与された第３群は中間生存期間が13日であった。かく
して％T/C（薬品処理群の生存期間／未処理対照群の生
存期間×100）は130％であった。このネズミ腫瘍試験の
抗腫瘍活性の基準は125％以上の％T/Cである。かくし
て、BMY-41950はP3888ネズミ白血病腫瘍モデルに於ける
抗腫瘍活性の基準を満たしている。
治療的使用 上述のように、BMY-41950は抗菌活性、例えばスタフィ
ロコックス・アウレウス（Staphylococcus aureus）及
びエンテロコッカス・ファエカリス（Enterococcus fa
ecalis）のような細菌に対する活性を示す。
ロコックス・アウレウス（Staphylococcus aureus）及
びエンテロコッカス・ファエカリス（Enterococcus fa
ecalis）のような細菌に対する活性を示す。
従って、本発明は、BMY-41950に感じやすい微生物感染
の治療法であって、宿主、例えば温血哺乳類へ、かかる
治療が必要なときに、かかる感染を治療するのに充分な
量のBMY-41950又はその製剤組成物を投与することを含
む治療法を提供する。
の治療法であって、宿主、例えば温血哺乳類へ、かかる
治療が必要なときに、かかる感染を治療するのに充分な
量のBMY-41950又はその製剤組成物を投与することを含
む治療法を提供する。
BMY-41950は哺乳動物の悪性腫瘍に対する抗腫瘍活性を
も示す。
も示す。
本発明は、もう１つの面に於いて、BMY-41950に感受性
の悪性腫瘍にかかっている哺乳動物宿主の治療法であっ
て、該宿主へ腫瘍抑制量のBMY-41950又はその製剤組成
物を投与することを含む治療法を提供する。
の悪性腫瘍にかかっている哺乳動物宿主の治療法であっ
て、該宿主へ腫瘍抑制量のBMY-41950又はその製剤組成
物を投与することを含む治療法を提供する。
さらにもう１つの面に於いて、本発明は、製剤上受容で
きる不活性担体又は希釈剤と組み合わせ有効な抗菌又は
腫瘍抑制量のBMY-41950を含む製剤組成物を提供する。
かかる組成物は他の抗菌剤又は抗腫瘍剤を含むことがで
きかつ所望な投与ルートのために適当な任意の形に作る
ことができる。かかる組成物の例には、錠剤、カプセ
ル、丸剤、散剤及び顆粒のような経口投与用の固体組成
物、液剤、懸濁液、シロップ又はエリキシルのような経
口投与用液体組成物及び滅菌溶液、懸濁液又はエマルジ
ョンのような非経口投与用製剤が含まれる。これらの組
成物は、使用直前に滅菌水、生理的食塩水又は他の滅菌
注射用媒質に溶解させることができる滅菌固体組成物の
形で製造することができる。
きる不活性担体又は希釈剤と組み合わせ有効な抗菌又は
腫瘍抑制量のBMY-41950を含む製剤組成物を提供する。
かかる組成物は他の抗菌剤又は抗腫瘍剤を含むことがで
きかつ所望な投与ルートのために適当な任意の形に作る
ことができる。かかる組成物の例には、錠剤、カプセ
ル、丸剤、散剤及び顆粒のような経口投与用の固体組成
物、液剤、懸濁液、シロップ又はエリキシルのような経
口投与用液体組成物及び滅菌溶液、懸濁液又はエマルジ
ョンのような非経口投与用製剤が含まれる。これらの組
成物は、使用直前に滅菌水、生理的食塩水又は他の滅菌
注射用媒質に溶解させることができる滅菌固体組成物の
形で製造することができる。
抗菌剤として使用するためには、BMY-41950又はその製
剤組織物を、活性成分の濃度が処理される特別な菌に対
する最小阻止濃度より高いように投与する。
剤組織物を、活性成分の濃度が処理される特別な菌に対
する最小阻止濃度より高いように投与する。
抗腫瘍剤として用いるためには、BMY-41950又はその製
剤組成物をEP 238,011号に記載されている化合物UCN-01
と実質的に同じ方法で投与することができる。与えられ
た哺乳類宿主に対するBMY-41950の最適投与量及び投与
法は当業者が容易に確かめることができる。勿論、用い
られるBMY-41950の実際の投与量は調合されるその組成
物、投与形式及びその投与部位、宿主及び治療される疾
病によって異なることは言うまでもない。薬品の作用を
変化させる年齢、性別、体重、食事、投与時間、投与ル
ート、排泄速度、患者の状態、薬品の組み合わせ、反応
感受性及び病気の重篤度を含む多くの因子を考慮に入れ
る。
剤組成物をEP 238,011号に記載されている化合物UCN-01
と実質的に同じ方法で投与することができる。与えられ
た哺乳類宿主に対するBMY-41950の最適投与量及び投与
法は当業者が容易に確かめることができる。勿論、用い
られるBMY-41950の実際の投与量は調合されるその組成
物、投与形式及びその投与部位、宿主及び治療される疾
病によって異なることは言うまでもない。薬品の作用を
変化させる年齢、性別、体重、食事、投与時間、投与ル
ート、排泄速度、患者の状態、薬品の組み合わせ、反応
感受性及び病気の重篤度を含む多くの因子を考慮に入れ
る。
下記の実施例は説明のためのみのものであり、本発明の
範囲を限定するためのものではない。ヌートリソイ（Nu
trisoy）は米国イリノイス州デカター（Decatur）のア
ーチャーズ・ダニエルズ・ミドランド・カンパニー（Ar
chers Daniels Midland Co.）から発売されている大豆
粉である。ファーマメディア（Pharmamedia）は米国テ
キサス州フォートウォースのバッキー・オイル・シード
・プロダクツ・カンパニー（Buckeye Oil Seed Product
s Co.）から市販されている綿実内胚乳粉である。S.J.
澱粉〔スタクリプス（Staclipse）J-UB澱粉〕は米国イ
リノイス州デカター（Decatur）のA.E.ステーリー・マ
ヌファクチャリング・カンパニー（A.E.Staley Manufac
turing Co.）が発売しているとうもろこし澱粉である。
範囲を限定するためのものではない。ヌートリソイ（Nu
trisoy）は米国イリノイス州デカター（Decatur）のア
ーチャーズ・ダニエルズ・ミドランド・カンパニー（Ar
chers Daniels Midland Co.）から発売されている大豆
粉である。ファーマメディア（Pharmamedia）は米国テ
キサス州フォートウォースのバッキー・オイル・シード
・プロダクツ・カンパニー（Buckeye Oil Seed Product
s Co.）から市販されている綿実内胚乳粉である。S.J.
澱粉〔スタクリプス（Staclipse）J-UB澱粉〕は米国イ
リノイス州デカター（Decatur）のA.E.ステーリー・マ
ヌファクチャリング・カンパニー（A.E.Staley Manufac
turing Co.）が発売しているとうもろこし澱粉である。
実施例１ BMY-41950の発酵ストレプトミセス ・スタウロスポレウス（Streptomyces
staurosporeus）株R10069（ATCC55006）を保持し、試
験管内のCaCO3で補充された酵母エキス−麦芽エキス寒
天の寒天斜面上に移した。この培地はデキストロース4.
0g、酵母エキス4.0g、麦芽エキス10g、炭酸カルシウム
1.5g及び寒天20gと１にするための蒸留水からなる。
おのおのが移入された寒天斜面を28℃で５〜７日間イン
キュベートした。生産期の接種物をつくるため、斜面培
養からの表面増殖菌を、蒸留水１にしたセレロース30
g、ファーマメディア（Pharmamedia、綿実内胚乳粉）10
g、ヌートリソイ（Nutrisoy、大豆粉）10g、炭酸カルシ
ウム3.0gからなる滅菌培地100mlを含む500mlのエルレン
マイヤーフラスコへ移した。この増殖形培養物を250rpm
にセットしたロータリーシェーカーで28℃で48時間イン
キュベートした。この増殖形培養物5mlを、蒸留水で１
にしたS.J.澱粉（とうもろこし澱粉）60g、セレロー
ス10g、ヌートリソイ（Nutrisoy）10g、デビッタード・
ブリュワーズ（Debittered Brewer's）酵母5g、硫酸第
一鉄７水化物1g、硫酸アンモニウム1g、一塩基性燐酸ア
ンモニウム1g及び炭酸カルシウム10gからなる生産培地1
00mlをおのおの含む500mlのエルレンマイヤーフラスコ
中へ接種した。この生産培養物をロータリーシェーカー
で28℃でインキュベートし、回転速度を250rpmにセット
した。最適生産は一般に216〜264時間で起こった。
staurosporeus）株R10069（ATCC55006）を保持し、試
験管内のCaCO3で補充された酵母エキス−麦芽エキス寒
天の寒天斜面上に移した。この培地はデキストロース4.
0g、酵母エキス4.0g、麦芽エキス10g、炭酸カルシウム
1.5g及び寒天20gと１にするための蒸留水からなる。
おのおのが移入された寒天斜面を28℃で５〜７日間イン
キュベートした。生産期の接種物をつくるため、斜面培
養からの表面増殖菌を、蒸留水１にしたセレロース30
g、ファーマメディア（Pharmamedia、綿実内胚乳粉）10
g、ヌートリソイ（Nutrisoy、大豆粉）10g、炭酸カルシ
ウム3.0gからなる滅菌培地100mlを含む500mlのエルレン
マイヤーフラスコへ移した。この増殖形培養物を250rpm
にセットしたロータリーシェーカーで28℃で48時間イン
キュベートした。この増殖形培養物5mlを、蒸留水で１
にしたS.J.澱粉（とうもろこし澱粉）60g、セレロー
ス10g、ヌートリソイ（Nutrisoy）10g、デビッタード・
ブリュワーズ（Debittered Brewer's）酵母5g、硫酸第
一鉄７水化物1g、硫酸アンモニウム1g、一塩基性燐酸ア
ンモニウム1g及び炭酸カルシウム10gからなる生産培地1
00mlをおのおの含む500mlのエルレンマイヤーフラスコ
中へ接種した。この生産培養物をロータリーシェーカー
で28℃でインキュベートし、回転速度を250rpmにセット
した。最適生産は一般に216〜264時間で起こった。
実施例２ BMY-41950の単離及び精製 一般的方法：溶剤及び試薬 溶剤は使用前に再蒸留しなかった。メタノール、酢酸エ
チル、クロロホルム、アセトン及びエチルエーテルはAC
S試薬等級であった。水とはバーンステッド・ナノピュ
ア（Barnstead Nanopure）IIシステム中を通した自家用
（in-house）脱イオン水である。テトラヒドロフランは
Ｂ＆ＪブランドHPLC等級溶剤であった。酢酸アンモニウ
ムはフィッシャー（Fisher）HPLC等級であった。
チル、クロロホルム、アセトン及びエチルエーテルはAC
S試薬等級であった。水とはバーンステッド・ナノピュ
ア（Barnstead Nanopure）IIシステム中を通した自家用
（in-house）脱イオン水である。テトラヒドロフランは
Ｂ＆ＪブランドHPLC等級溶剤であった。酢酸アンモニウ
ムはフィッシャー（Fisher）HPLC等級であった。
ブロス濾過 全発酵ブロスをDicalite（speedplus）濾過助剤含有ソ
ーン（sewn）フィルターバックでライニングされた12″
トルハースト・ラボラトリー・センタースラング・セン
トリヒューガル・フィルター・ユニット〔Tolhurst Lab
oratory Centerslung Centrifugal Filter Unit（Model
1B15,Ametek,Inc）〕で濾過した。
ーン（sewn）フィルターバックでライニングされた12″
トルハースト・ラボラトリー・センタースラング・セン
トリヒューガル・フィルター・ユニット〔Tolhurst Lab
oratory Centerslung Centrifugal Filter Unit（Model
1B15,Ametek,Inc）〕で濾過した。
薄層クロマトグラフィー（TLC） シリカゲル60F-254プレート（EM.reagents, Cat.5765、
5cm×10cm×0.25mm厚）で正相TLCを行った。逆相TLCは
ワットマン（Whatman）MKC18プレート（Cat.4803-110、
0.2mm厚）で行った。プレートは、キャップ付きワット
マン円筒形ジャー及び10mlの溶離液で展開した。展開、
風乾したプレートを254及び266nm紫外線で可視化した。
正相TLCプレートもアルカロイド用ヨウ化白金酸噴霧試
薬で可視化した。
5cm×10cm×0.25mm厚）で正相TLCを行った。逆相TLCは
ワットマン（Whatman）MKC18プレート（Cat.4803-110、
0.2mm厚）で行った。プレートは、キャップ付きワット
マン円筒形ジャー及び10mlの溶離液で展開した。展開、
風乾したプレートを254及び266nm紫外線で可視化した。
正相TLCプレートもアルカロイド用ヨウ化白金酸噴霧試
薬で可視化した。
真空液体クロマトグラフィー（VLC） VLC装置は封入ガラスディスク（Ｍポロジティ、10-15
μ）、真空用側ホース及び受器フラスコ取付け用下部24
/40ジョイントを含むブフナー漏斗（Kontes,Art.K-9541
00）からなる。
μ）、真空用側ホース及び受器フラスコ取付け用下部24
/40ジョイントを含むブフナー漏斗（Kontes,Art.K-9541
00）からなる。
漏斗に吸着剤をドライ充填し、充分な量の最小極性溶出
溶剤を真空下に吸い込んで、密に充填した高さ5cmの吸
着剤床を形成させた。
溶剤を真空下に吸い込んで、密に充填した高さ5cmの吸
着剤床を形成させた。
試料は、予め吸着させて調製された漏斗へ装填してもよ
く、あるいは最小極性溶出溶剤の溶液で装填される。
く、あるいは最小極性溶出溶剤の溶液で装填される。
同質溶離液にて所定容量溶出するか、あるいは溶離液の
極性を増加して段階勾配で溶出する。各容量の溶出溶媒
使用の後、漏斗は吸引乾燥する。
極性を増加して段階勾配で溶出する。各容量の溶出溶媒
使用の後、漏斗は吸引乾燥する。
半分取HPLC 下記の構成部品を用いてHPLC装置をつくった。ウォータ
ーズ・アソシエーツ（Waters Associates）モデル590ソ
ルベント・デリバリー・システム（Solvent Delibery S
ystem）ポンプ、320nmにセットしたクナバー（Knaver）
モデル87可変波長検出器、ウォーターズ・アソシエーツ
（WatersAssociates）モデルU6K注入器、ヒース（Heat
h）モデルSR-204ストリップ・チャート・レコーダー、
ワットマン・パーティシル（Whatman Partisil）16ODS-
3カラム（10mm×50cm）。各装置を316ステンレス鋼チュ
ーブ（外径1.6mm、内径0.23mm）で連結した。溶離液を4
ml/分でポンプ輸送した。
ーズ・アソシエーツ（Waters Associates）モデル590ソ
ルベント・デリバリー・システム（Solvent Delibery S
ystem）ポンプ、320nmにセットしたクナバー（Knaver）
モデル87可変波長検出器、ウォーターズ・アソシエーツ
（WatersAssociates）モデルU6K注入器、ヒース（Heat
h）モデルSR-204ストリップ・チャート・レコーダー、
ワットマン・パーティシル（Whatman Partisil）16ODS-
3カラム（10mm×50cm）。各装置を316ステンレス鋼チュ
ーブ（外径1.6mm、内径0.23mm）で連結した。溶離液を4
ml/分でポンプ輸送した。
単離： 抽出 全ブロス（10l）を800gのDicalite濾過助剤を用いて遠
心分離濾過した。菌糸マットをテトラヒドロフラン（8
l）中に３時間懸濁し、24cmブフナー漏斗（Coors No.1
1）を通して濾過し、固体を追加の2lのアセトンで洗浄
した。有機相を合わせ、減圧下で蒸発して残留物33gを
得た。
心分離濾過した。菌糸マットをテトラヒドロフラン（8
l）中に３時間懸濁し、24cmブフナー漏斗（Coors No.1
1）を通して濾過し、固体を追加の2lのアセトンで洗浄
した。有機相を合わせ、減圧下で蒸発して残留物33gを
得た。
濾液を、分液別の漏斗でTHF（3l）とエチルエーテル（6
l）との混合物で１回抽出した。
l）との混合物で１回抽出した。
有機層を減圧下で溶剤を除去して400mgの残留物を得
た。濾液を酢酸エチル（2l）で第２回の抽出を行い、濃
縮後266mgの残留物を得た。
た。濾液を酢酸エチル（2l）で第２回の抽出を行い、濃
縮後266mgの残留物を得た。
上記抽出法で得た３つの粗製残留物をさらに精製するた
めに合わせた。
めに合わせた。
酸−塩基抽出 粗製固体（33.76g）を0.5MHCl（pH1.5）250mlに溶解
し、この酸性水層を分液の漏斗で150mlずつのクロロホ
ルムで３回抽出した。有機層を合わせ、真空中で濃縮し
て4.04gの残留物を得た。
し、この酸性水層を分液の漏斗で150mlずつのクロロホ
ルムで３回抽出した。有機層を合わせ、真空中で濃縮し
て4.04gの残留物を得た。
水層をアンモニア水でpH9.5〜10に調節した。150mlずつ
のクロロホルムでさらに３回洗浄して、有機層を合わせ
て濃縮した後、1.11gの残留物を得た。
のクロロホルムでさらに３回洗浄して、有機層を合わせ
て濃縮した後、1.11gの残留物を得た。
第１回VLC−段階勾配 30ml Kontes焼結ガラス漏斗に、通常の方法で、Lichrop
rep Si 60、15-25μ（EM Science,Art.9336）16gを充填
した。塩基製pHでのクロロホルム抽出物（1.11g）を追
加の3gの吸着剤上に予め吸着させ、クロロホルムスラリ
ーとして漏斗に装填した。下記の容量及び組成の溶離液
から９分画が得られた。
rep Si 60、15-25μ（EM Science,Art.9336）16gを充填
した。塩基製pHでのクロロホルム抽出物（1.11g）を追
加の3gの吸着剤上に予め吸着させ、クロロホルムスラリ
ーとして漏斗に装填した。下記の容量及び組成の溶離液
から９分画が得られた。
TLC分析の結果、分画３と４がBMY-41950の特性をもつ黄
色蛍光物質を含んでいたのでこれらを合わせた。
色蛍光物質を含んでいたのでこれらを合わせた。
第２回VLC 15mlのKontes焼結ガラス漏斗に7.5gのLichroprep Si 6
0、15-25μ（EM Science,Art.9336）を充填した。黄色
蛍光物質（67mg）を含む分画を5mlの酢酸エチルに溶解
し、漏斗の頂部へ装填した。所望の黄色帯を目で見なが
ら溶出し、従って、分画を下記のように分けた。
0、15-25μ（EM Science,Art.9336）を充填した。黄色
蛍光物質（67mg）を含む分画を5mlの酢酸エチルに溶解
し、漏斗の頂部へ装填した。所望の黄色帯を目で見なが
ら溶出し、従って、分画を下記のように分けた。
第２分画がTLCで黄色蛍光物質を有することを示した。
HPLC精製 BMY-41950（20mg）を含む粗分画部を0.3mlのTHFに溶解
し、0.2M NH4OAc‐THF（1:1）流速4ml/分で平衡になっ
ているWhatman Partisil10ODS-3カラム（50cm×10mm）
上へ注入した。２種の青色蛍光物質が8.7分及び13分で
溶出した後、BMY-41950が17分で２つの分画にわたって
溶出した。これらの分画を集め、25mlずつのクロロホル
ムで２回抽出し、クロロホルム層を合わせ、真空中で濃
縮乾固してBMY-41950（1.8mg）を得た。
し、0.2M NH4OAc‐THF（1:1）流速4ml/分で平衡になっ
ているWhatman Partisil10ODS-3カラム（50cm×10mm）
上へ注入した。２種の青色蛍光物質が8.7分及び13分で
溶出した後、BMY-41950が17分で２つの分画にわたって
溶出した。これらの分画を集め、25mlずつのクロロホル
ムで２回抽出し、クロロホルム層を合わせ、真空中で濃
縮乾固してBMY-41950（1.8mg）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:55） (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:55） (72)発明者 ジャックリーン マッティ アメリカ合衆国 コネチカット州 06512 イースト ヘヴン ベルマン ストリー ト ８ (72)発明者 グレース エイ ヘスラー アメリカ合衆国 コネチカット州 ブラン フォード フローレンス ロード 125- ２ビー
Claims (8)
- 【請求項１】式 を有するBMY-41950と称する化合物。
- 【請求項２】液中好気条件下で資化性炭素及び窒素源を
含む水性栄養培地中でストレプトミセス・スタウロスポ
レウス（Streptomyces staurosporeus）のBMY-41950生
産性株を該培地中で該菌によって実質的な量のBMY-4195
0が生産されるまで培養すること及び培地から共生産物
質を実質的に含まないBMY-41950を回収することを含む
式 を有するBMY-41950の製造法。 - 【請求項３】該菌がストレプトミセス・スタウロスポレ
ウス（Streptomyces staurosporeus）ATCC55006、ある
いはそのBMY-41950生産性突然変異株又は変異株である
請求項２記載の製造法。 - 【請求項４】製剤上受容できる不活性粗体又は希釈剤と
組み合わせて有効抗菌量のBMY-41950を含む抗菌組成
物。 - 【請求項５】製剤上受容できる不活性担体又は希釈剤と
組み合わせて有効腫瘍抑制量のBMY-41950を含む抗腫瘍
組成物。 - 【請求項６】ストレプトミセス・ヒグロスコピクス（St
reptomyces hygroscopicus）のBMY-41950生産性株を液
中好気条件下で資化性炭素及び窒素源を含む水性栄養培
地中で、該培地中で該菌によって実質的な量のBMY-4195
0が生産されるまで培養すること及び共生産物質を実質
的に含まないBMY-41950を培地から回収することを含む
式 を有するBMY-41950の製造法。 - 【請求項７】該菌がストレプトミセス・ヒグロスコピク
ス（Streptomyces hygroscopicus）株C39280-450-9（AT
CC53730）あるいはその変異株又は突然変異株である請
求項６記載の製造法。 - 【請求項８】資化性炭素及び窒化源を含む水素栄養培地
中で培養するとき回収可能な量の抗生物質BMY-41950を
生産することができるストレプトミセス・ヒグロスコピ
クス（Streptomyces hygroscopicus）株C39280-450-9
（ATCC53730）の生物学的純粋培養菌。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US32792989A | 1989-03-23 | 1989-03-23 | |
| US07/482,364 US5015578A (en) | 1989-03-23 | 1990-02-20 | BMY-41950 antitumor antibiotic |
| US327929 | 1990-02-20 | ||
| US482364 | 1990-02-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03215428A JPH03215428A (ja) | 1991-09-20 |
| JPH07624B2 true JPH07624B2 (ja) | 1995-01-11 |
Family
ID=26986136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2073173A Expired - Lifetime JPH07624B2 (ja) | 1989-03-23 | 1990-03-22 | Ｂｍｙ―４１９５０抗腫瘍抗生物質 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5015578A (ja) |
| EP (1) | EP0388962B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07624B2 (ja) |
| AT (1) | ATE111476T1 (ja) |
| CY (1) | CY1816A (ja) |
| DE (1) | DE69012384T2 (ja) |
| DK (1) | DK0388962T3 (ja) |
| ES (1) | ES2058645T3 (ja) |
| HK (1) | HK23695A (ja) |
| SG (1) | SG163194G (ja) |
Families Citing this family (23)
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|---|---|---|---|---|
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| US4973552A (en) * | 1990-02-20 | 1990-11-27 | Bristol-Meyers Squibb Company | Staurosporine fermentation process |
| US5158938A (en) * | 1990-03-06 | 1992-10-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Rebeccamycin |
| US5478813A (en) * | 1990-05-11 | 1995-12-26 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor substance BE-13793C derivatives |
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) * | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5437996A (en) * | 1992-11-24 | 1995-08-01 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Microtetraspora strain for preparation of indolopyrrolocarbazole derivatives |
| US5589365A (en) * | 1991-11-29 | 1996-12-31 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for producing glycosylated indolopyrrolocarbazole derivatives by culturing certain microorganisms |
| US5591842A (en) * | 1991-11-29 | 1997-01-07 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Indolopyrrolocarbazole derivatives |
| DE69326388T2 (de) * | 1992-06-22 | 1999-12-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Verfahren zur Herstellung von Staurosporin-Derivaten |
| US6306421B1 (en) | 1992-09-25 | 2001-10-23 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| CA2154698C (en) | 1993-01-28 | 2010-02-23 | Lawrence Leroy Kunz | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6663881B2 (en) | 1993-01-28 | 2003-12-16 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5804564A (en) * | 1994-05-09 | 1998-09-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives |
| US5922860A (en) * | 1994-05-09 | 1999-07-13 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives |
| ES2388248T3 (es) | 1997-03-31 | 2012-10-11 | Boston Scientific Scimed Limited | Forma de dosificación que comprende taxol en forma cristalina |
| CO4940430A1 (es) * | 1997-07-07 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Compuestos policiclicos que contienen estaurosporina hidrogenada con propiedades farmacologicas convenientes y un efecto inhibidor sobre el crecimiento de las celulas tumorales |
| US6284783B1 (en) | 1999-06-09 | 2001-09-04 | The Uab Research Foundation | Use of bisindolylmaleimide compounds to induce Fas-mediated apoptosis |
| FR2801054B1 (fr) * | 1999-11-17 | 2003-06-13 | Adir | Nouveaux derives de 12,13-(pyranosyl)-indolo[2,3-a]pyrrolo [3,4-c]carbazole et 12,13-(pyranosyl)-furo[3,4-c]indolo [2,3-a]carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6613083B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
| US7608420B2 (en) * | 2003-04-22 | 2009-10-27 | Lonza Ag | Process for the recovery of staurosporine from a fermentation broth |
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|---|---|---|---|---|
| JPS5373501A (en) * | 1976-12-11 | 1978-06-30 | Kitasato Inst | Novel antibiotics amm2282 and process for preparing same |
| US4390546A (en) * | 1981-12-07 | 1983-06-28 | Merck & Co., Inc. | Antiparasitic macrolide from a strain of Streptomyces hygroscopicus |
| US4524145A (en) * | 1984-09-04 | 1985-06-18 | Bristol-Myers Company | 4'-Deschlororebeccamycin pharmaceutical composition and method of use |
| US4743594A (en) * | 1984-09-17 | 1988-05-10 | Schering Corporation | Antibiotic, antitumor compounds and their use |
| JPS62220196A (ja) * | 1986-03-20 | 1987-09-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規物質ｕｃｎ―０１ |
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| DE3752123T2 (de) * | 1987-03-09 | 1998-05-14 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Derivate des physiologisch aktiven mittels k-252 |
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1990
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- 1990-03-22 DE DE69012384T patent/DE69012384T2/de not_active Expired - Lifetime
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- 1990-03-22 ES ES90105446T patent/ES2058645T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-22 JP JP2073173A patent/JPH07624B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-22 EP EP90105446A patent/EP0388962B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-22 DK DK90105446.0T patent/DK0388962T3/da active
-
1994
- 1994-11-14 SG SG163194A patent/SG163194G/en unknown
-
1995
- 1995-02-23 HK HK23695A patent/HK23695A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 CY CY181695A patent/CY1816A/xx unknown
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