JPH0764840B2 - 縮合ヘテロ７員環化合物 - Google Patents
縮合ヘテロ７員環化合物Info
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- JPH0764840B2 JPH0764840B2 JP9144686A JP9144686A JPH0764840B2 JP H0764840 B2 JPH0764840 B2 JP H0764840B2 JP 9144686 A JP9144686 A JP 9144686A JP 9144686 A JP9144686 A JP 9144686A JP H0764840 B2 JPH0764840 B2 JP H0764840B2
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- lower alkyl
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- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は医薬として有用な新規縮合ヘテロ７員環化合物
に関する。
に関する。
従来の技術および発明が解決しようとする問題点 本発明者らは特異的なセロトニンS2受容体遮断作用を有
する化合物を創製すべく鋭意研究した結果、優れたセロ
トニンS2受容体遮断作用，脳血管攣縮緩解作用および抗
血栓作用を有し、たとえば狭心症や心筋梗塞等の虚血性
心疾患，血栓や高血圧，脳血管攣縮や一過性脳虚血発作
などの脳循環障害の予防または治療剤として有用な新規
縮合ヘテロ７員環化合物の製造に成功し、本発明を完成
した。
する化合物を創製すべく鋭意研究した結果、優れたセロ
トニンS2受容体遮断作用，脳血管攣縮緩解作用および抗
血栓作用を有し、たとえば狭心症や心筋梗塞等の虚血性
心疾患，血栓や高血圧，脳血管攣縮や一過性脳虚血発作
などの脳循環障害の予防または治療剤として有用な新規
縮合ヘテロ７員環化合物の製造に成功し、本発明を完成
した。
問題点を解決するための手段 本発明は式 〔式中、R1およびR2はそれぞれ水素，ハロゲン，ヒドロ
キシ，低級アルキルまたは低級アルコキシを示し、R3お
よびR4はそれぞれ水素または置換されていてもよい低級
アルキル，シクロアルキルもしくはアラルキル基を示す
か、または隣接する窒素原子とともに置換されていても
よい環を形成し、Ｘは水素，置換されていてもよい低級
アルキル，置換されていてもよいアリールまたはエステ
ル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基
を示し、Ｙは＞Ｃ＝Ｏまたは＞CH−OR5（式中、R5は水
素，アシルまたは置換されていてもよいカルバモイルを
示す）を示し、Ａは酸素原子または硫黄原子を示し、Ｅ
は酸素原子またはメチレンを示し、Ｇは低級アルキレン
を示す。ただし、Ａが硫黄原子のときＥはメチレンを示
す〕で表わされる化合物またはその塩を提供するもので
ある。
キシ，低級アルキルまたは低級アルコキシを示し、R3お
よびR4はそれぞれ水素または置換されていてもよい低級
アルキル，シクロアルキルもしくはアラルキル基を示す
か、または隣接する窒素原子とともに置換されていても
よい環を形成し、Ｘは水素，置換されていてもよい低級
アルキル，置換されていてもよいアリールまたはエステ
ル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基
を示し、Ｙは＞Ｃ＝Ｏまたは＞CH−OR5（式中、R5は水
素，アシルまたは置換されていてもよいカルバモイルを
示す）を示し、Ａは酸素原子または硫黄原子を示し、Ｅ
は酸素原子またはメチレンを示し、Ｇは低級アルキレン
を示す。ただし、Ａが硫黄原子のときＥはメチレンを示
す〕で表わされる化合物またはその塩を提供するもので
ある。
上記式（Ｉ）に関し、R1またはR2で示されるハロゲンと
してはたとえばフッ素，塩素，臭素，ヨウ素などがあげ
られる。
してはたとえばフッ素，塩素，臭素，ヨウ素などがあげ
られる。
R1またはR2で示される低級アルキル基としてはメチル，
エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル,sec−ブチ
ル,tert−ブチルなどの炭素数１〜４程度のアルキル基
があげられ、R1またはR2で示される低級アルコキシ基と
してはたとえばメトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソ
プロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ,sec−ブトキシ,t
ert−ブトキシなどの炭素数１〜４程度のアルコキシ基
があげられる。R1およびR2としては、両方が水素である
か、あるいはその一方が水素であり、他方が低級アルコ
キシである場合がより好ましく、R1およびR2の一方が低
級アルコキシ基の場合、該低級アルコキシ基がＥのパラ
位（Ａのメタ位）に結合している場合が好ましい。
エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル,sec−ブチ
ル,tert−ブチルなどの炭素数１〜４程度のアルキル基
があげられ、R1またはR2で示される低級アルコキシ基と
してはたとえばメトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソ
プロポキシ，ブトキシ，イソブトキシ,sec−ブトキシ,t
ert−ブトキシなどの炭素数１〜４程度のアルコキシ基
があげられる。R1およびR2としては、両方が水素である
か、あるいはその一方が水素であり、他方が低級アルコ
キシである場合がより好ましく、R1およびR2の一方が低
級アルコキシ基の場合、該低級アルコキシ基がＥのパラ
位（Ａのメタ位）に結合している場合が好ましい。
R3またはR4で示される低級アルキル基としてはメチル，
エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチ
ル,sec−ブチル,tert−ブチルなどの炭素数１〜４程度
のアルキル基があげられ、当該アルキル基はたとえばC
3-8シクロアルキル（例、シクロプロピル，シクロブチ
ル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチ
ル，シクロオクチル），ハロゲン（例、フッ素，塩素，
臭素），ヒドロキシ，低級(C1-4)アルコキシ（例、メト
キシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ），低級(C1-5)
アルカノイルオキシ（例、アセトキシ，プロピオニルオ
キシ，ブチリルオキシ，ピバロイルオキシ），モノまた
はジ低級(C1-4)アルキルアミノ（例、メチルアミノ，ジ
メチルアミノ，メチルエチルアミノ），C3-8シクロアル
キルアミノ（例、シクロペンチルアミノ，シクロヘキシ
ルアミノ），低級(C1-5)アルカノイルアミノ（例、アセ
トアミド，プロピオンアミド），ベンズアミド，低級(C
1-4)アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチオ，プロ
ピルチオ，ブチルチオ），カルバモイル,N−低級(C1-4)
アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル，エチ
ルカルバモイル）,N,N−ジ低級(C1-4)アルキルカルバモ
イル（例、ジメチルカルバモイル，ジエチルカルバモイ
ル，メチルエチルカルバモイル）などで置換されていて
もよい。
エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチ
ル,sec−ブチル,tert−ブチルなどの炭素数１〜４程度
のアルキル基があげられ、当該アルキル基はたとえばC
3-8シクロアルキル（例、シクロプロピル，シクロブチ
ル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチ
ル，シクロオクチル），ハロゲン（例、フッ素，塩素，
臭素），ヒドロキシ，低級(C1-4)アルコキシ（例、メト
キシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキシ），低級(C1-5)
アルカノイルオキシ（例、アセトキシ，プロピオニルオ
キシ，ブチリルオキシ，ピバロイルオキシ），モノまた
はジ低級(C1-4)アルキルアミノ（例、メチルアミノ，ジ
メチルアミノ，メチルエチルアミノ），C3-8シクロアル
キルアミノ（例、シクロペンチルアミノ，シクロヘキシ
ルアミノ），低級(C1-5)アルカノイルアミノ（例、アセ
トアミド，プロピオンアミド），ベンズアミド，低級(C
1-4)アルキルチオ（例、メチルチオ，エチルチオ，プロ
ピルチオ，ブチルチオ），カルバモイル,N−低級(C1-4)
アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイル，エチ
ルカルバモイル）,N,N−ジ低級(C1-4)アルキルカルバモ
イル（例、ジメチルカルバモイル，ジエチルカルバモイ
ル，メチルエチルカルバモイル）などで置換されていて
もよい。
R3またはR4で示されるシクロアルキル基としてはたとえ
ば、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，
シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロオクチルなど
の炭素数３〜８程度のシクロアルキル基があげられ、該
シクロアルキル基はたとえば低級(C1-4)アルキル基
（例、メチル，エチル，プロピル，ブチルなど），低級
(C1-4)アルコキシ基（例、メトキシ，エトキシ，プロポ
キシ，イソプロポキシ，ブトキシなど），低級(C1-5)ア
ルカノイルアミノ基（例、アセトアミド），ヒドロキシ
基などによって置換されていてもよい。
ば、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，
シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロオクチルなど
の炭素数３〜８程度のシクロアルキル基があげられ、該
シクロアルキル基はたとえば低級(C1-4)アルキル基
（例、メチル，エチル，プロピル，ブチルなど），低級
(C1-4)アルコキシ基（例、メトキシ，エトキシ，プロポ
キシ，イソプロポキシ，ブトキシなど），低級(C1-5)ア
ルカノイルアミノ基（例、アセトアミド），ヒドロキシ
基などによって置換されていてもよい。
R3またはR4で示されるアラルキル基としてはたとえばベ
ンジル，フェネチル,3−フェニルプロピル，α−メチル
ベンジル，α−エチルベンジル，α−メチルフェネチ
ル，β−メチルフェネチル，β−エチルフェネチルなど
のフェニル−低級(C1-4)アルキル基があげられ、該フェ
ニル−低級アルキル基におけるフェニル基は１ないし３
個のたとえばハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ
素など），低級(C1-4)アルキル基（例、メチル，エチ
ル，プロピル，ブチルなど），低級(C1-4)アルコキシ基
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキ
シ，ブトキシなど），メチレンジオキシ基，アミノ基，
ニトロ基，ヒドロキシ基などによって置換されていても
よい。かかる置換フェニル−低級アルキル基の例として
はたとえば、２−（４−クロロフェニル）エチル,2−
（４−ヒドロキシフェニル）エチル,2−（４−メトキシ
フェニル）エチル,2−（3,4−ジメトキシフェニル）エ
チル,2−（3,4,5−トリメトキシフェニル）エチル,2−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）エチル,2−（ｐ−
トリル）エチル,3,4−ジメトキシベンジル,3,4−メチレ
ンジオキシベンジル,3,4,5,−トリメトキシベンジル,4
−エチルベンジル,4−クロロベンジルなどがあげられ
る。
ンジル，フェネチル,3−フェニルプロピル，α−メチル
ベンジル，α−エチルベンジル，α−メチルフェネチ
ル，β−メチルフェネチル，β−エチルフェネチルなど
のフェニル−低級(C1-4)アルキル基があげられ、該フェ
ニル−低級アルキル基におけるフェニル基は１ないし３
個のたとえばハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ
素など），低級(C1-4)アルキル基（例、メチル，エチ
ル，プロピル，ブチルなど），低級(C1-4)アルコキシ基
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキ
シ，ブトキシなど），メチレンジオキシ基，アミノ基，
ニトロ基，ヒドロキシ基などによって置換されていても
よい。かかる置換フェニル−低級アルキル基の例として
はたとえば、２−（４−クロロフェニル）エチル,2−
（４−ヒドロキシフェニル）エチル,2−（４−メトキシ
フェニル）エチル,2−（3,4−ジメトキシフェニル）エ
チル,2−（3,4,5−トリメトキシフェニル）エチル,2−
（3,4−メチレンジオキシフェニル）エチル,2−（ｐ−
トリル）エチル,3,4−ジメトキシベンジル,3,4−メチレ
ンジオキシベンジル,3,4,5,−トリメトキシベンジル,4
−エチルベンジル,4−クロロベンジルなどがあげられ
る。
R3およびR4が隣接する窒素原子とともに形成する環とし
ては該窒素原子の他に窒素，酸素，硫黄などのヘテロ原
子を有していてもよい環状アミノ基があげられ、たとえ
ばピロリジニル，モリホリニル，ピペリジル，ピペラジ
ニル，ホモピペラジニルなどの５ないし７員環の環状ア
ミノ基が含まれる。該環状アミノ基は置換可能な位置に
置換基を有していてもよく、かかる置換基としてはたと
えば低級(C1-4)アルキル（例、メチル，エチル，プロピ
ル，ブチル），アリール，アラルキル，アシル，ヘテロ
環などがあげられる。置換基としてのアリール基として
はたとえばフェニル基があげられ、該フェニル基は１な
いし３個のたとえばハロゲン（例、フッ素，塩素，臭
素，ヨウ素），低級(C1-4)アルキル基（例、メチル，エ
チル，プロピル，ブチル），低級(C1-4)アルコキシ基
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキ
シ，ブトキシ），メチレンジオキシ基，アミノ基，ニト
ロ基，ヒドロキシ基などによって置換されていてもよ
い。また、置換基としてのアラルキルはたとえば、ベン
ジル，フェネチルなどのフェニル−低級(C1-4)アルキ
ル，ベンヅヒドリルなどのジフェニル−低級(C1-4)アル
キルおよびトリフェニル−低級(C1-4)アルキルなどがあ
げられる。置換基としてのアシルとしてはたとえば、低
級(C1-4)アルカノイル（例、アセチル，プロピオニル，
ブチリル）などの低級(C1-4)脂肪酸残基，ベンゾイル，
フェニル−低級(C1-4)アルカノイル，フェニル−低級(C
1-4)アルケノイル（例、シンナモイル）などの芳香族有
機酸残基などがあげられる。該アラルキル基および芳香
族有機酸残基におけるフェニル基は１ないし３個のたと
えばハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低
級(C1-4)アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，
ブチル），低級(C1-4)アルコキシ基（例、メトキシ，エ
トキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ），メ
チレンジオキシ基，アミノ基，ニトロ基，ヒドロキシ基
などによって置換されていてもよい。置換基としてのヘ
テロ環としてはたとえばピロリル，ピラゾリル，イミダ
ゾリル，ピリジル，ピリミジニル，ピリダジニル，トリ
アジニル，アゼピニルなどの窒素原子を１ないし３個含
む５ないし７員環があげられる。
ては該窒素原子の他に窒素，酸素，硫黄などのヘテロ原
子を有していてもよい環状アミノ基があげられ、たとえ
ばピロリジニル，モリホリニル，ピペリジル，ピペラジ
ニル，ホモピペラジニルなどの５ないし７員環の環状ア
ミノ基が含まれる。該環状アミノ基は置換可能な位置に
置換基を有していてもよく、かかる置換基としてはたと
えば低級(C1-4)アルキル（例、メチル，エチル，プロピ
ル，ブチル），アリール，アラルキル，アシル，ヘテロ
環などがあげられる。置換基としてのアリール基として
はたとえばフェニル基があげられ、該フェニル基は１な
いし３個のたとえばハロゲン（例、フッ素，塩素，臭
素，ヨウ素），低級(C1-4)アルキル基（例、メチル，エ
チル，プロピル，ブチル），低級(C1-4)アルコキシ基
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキ
シ，ブトキシ），メチレンジオキシ基，アミノ基，ニト
ロ基，ヒドロキシ基などによって置換されていてもよ
い。また、置換基としてのアラルキルはたとえば、ベン
ジル，フェネチルなどのフェニル−低級(C1-4)アルキ
ル，ベンヅヒドリルなどのジフェニル−低級(C1-4)アル
キルおよびトリフェニル−低級(C1-4)アルキルなどがあ
げられる。置換基としてのアシルとしてはたとえば、低
級(C1-4)アルカノイル（例、アセチル，プロピオニル，
ブチリル）などの低級(C1-4)脂肪酸残基，ベンゾイル，
フェニル−低級(C1-4)アルカノイル，フェニル−低級(C
1-4)アルケノイル（例、シンナモイル）などの芳香族有
機酸残基などがあげられる。該アラルキル基および芳香
族有機酸残基におけるフェニル基は１ないし３個のたと
えばハロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低
級(C1-4)アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，
ブチル），低級(C1-4)アルコキシ基（例、メトキシ，エ
トキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ），メ
チレンジオキシ基，アミノ基，ニトロ基，ヒドロキシ基
などによって置換されていてもよい。置換基としてのヘ
テロ環としてはたとえばピロリル，ピラゾリル，イミダ
ゾリル，ピリジル，ピリミジニル，ピリダジニル，トリ
アジニル，アゼピニルなどの窒素原子を１ないし３個含
む５ないし７員環があげられる。
R3およびR4としては、R3およびR4が隣接する窒素原子と
ともにアリールで置換された環を形成する場合がより好
ましく、アリールで置換されたピペラジニルである場合
がさらに好ましい。
ともにアリールで置換された環を形成する場合がより好
ましく、アリールで置換されたピペラジニルである場合
がさらに好ましい。
Ｘで示される低級アルキル基としてはたとえばメチル，
エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチ
ル,sec−ブチル,tert−ブチルなどの炭素数１〜４程度
のアルキル基があげられ、これらの基はたとえばオキ
ソ，ヒドロキシ，アシルオキシ，アリールなどで置換さ
れていてもよい。オキソで置換されている低級アルキル
基としてはたとえば、アセチル，プロピオニル，ブチリ
ルなどの低級(C1-4)アルカノイルがあげられる。ヒドロ
キシで置換されている低級アルキル基としてはたとえ
ば、ヒドロキシメチルなどの基があげられる。アシルオ
キシ基としてのアシル基はたとえば低級(C1-5)アルカノ
イル（例、アセチル，プロピオニル，ブチリル）などの
低級脂肪酸由来のアシル基があげられ、該アシルオキシ
基で置換された低級アルキル基としてはたとえば、アセ
チルオキシメチル，プロピオニルオキシメチル，ブチリ
ルオキシメチルなどがあげられる。アリールで置換され
た低級アルキル基としてはたとえばベンジルなどのフェ
ニル基で置換された低級(C1-4)アルキルがあげられ、該
フェニル基は１ないし３個のたとえばハロゲン（例、フ
ッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級(C1-4)アルキル基
（例、メチル，エチル，プロピル，ブチル），低級(C
1-4)アルコキシ基（例、メトキシ，エトキシ，プロポキ
シ，イソプロポキシ，ブトキシ），メチレンジオキシ
基，アミノ基，ニトロ基，ヒドロキシ基などによって置
換されていてもよい。
エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチ
ル,sec−ブチル,tert−ブチルなどの炭素数１〜４程度
のアルキル基があげられ、これらの基はたとえばオキ
ソ，ヒドロキシ，アシルオキシ，アリールなどで置換さ
れていてもよい。オキソで置換されている低級アルキル
基としてはたとえば、アセチル，プロピオニル，ブチリ
ルなどの低級(C1-4)アルカノイルがあげられる。ヒドロ
キシで置換されている低級アルキル基としてはたとえ
ば、ヒドロキシメチルなどの基があげられる。アシルオ
キシ基としてのアシル基はたとえば低級(C1-5)アルカノ
イル（例、アセチル，プロピオニル，ブチリル）などの
低級脂肪酸由来のアシル基があげられ、該アシルオキシ
基で置換された低級アルキル基としてはたとえば、アセ
チルオキシメチル，プロピオニルオキシメチル，ブチリ
ルオキシメチルなどがあげられる。アリールで置換され
た低級アルキル基としてはたとえばベンジルなどのフェ
ニル基で置換された低級(C1-4)アルキルがあげられ、該
フェニル基は１ないし３個のたとえばハロゲン（例、フ
ッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級(C1-4)アルキル基
（例、メチル，エチル，プロピル，ブチル），低級(C
1-4)アルコキシ基（例、メトキシ，エトキシ，プロポキ
シ，イソプロポキシ，ブトキシ），メチレンジオキシ
基，アミノ基，ニトロ基，ヒドロキシ基などによって置
換されていてもよい。
Ｘで示されるアリール基としてはたとえばフェニル基が
あげられ、該フェニル基は１ないし３個のたとえばハロ
ゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級(C1-4)
アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，ブチ
ル），低級(C1-4)アルコキシ基（例、メトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ），メチレ
ンジオキシ基，アミノ基，ニトロ基，ヒドロキシ基など
によって置換されていてもよい。
あげられ、該フェニル基は１ないし３個のたとえばハロ
ゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級(C1-4)
アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，ブチ
ル），低級(C1-4)アルコキシ基（例、メトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ），メチレ
ンジオキシ基，アミノ基，ニトロ基，ヒドロキシ基など
によって置換されていてもよい。
Ｘで示されるエステル化されたカルボキシル基として
は、たとえばメトキシカルボニル，エトキシカルボニ
ル，プロポキシカルボニル，イソプロポキシカルボニ
ル，ブトキシカルボニル，イソブトキシカルボニル,sec
−ブトキシカルボニル,tert−ブトキシカルボニルなど
の低級(C1-4)アルコキシカルボニル，ベンジルオキシカ
ルボニルなどのフェニル−低級(C1-4)アルコキシカルボ
ニルなどがあげられる。
は、たとえばメトキシカルボニル，エトキシカルボニ
ル，プロポキシカルボニル，イソプロポキシカルボニ
ル，ブトキシカルボニル，イソブトキシカルボニル,sec
−ブトキシカルボニル,tert−ブトキシカルボニルなど
の低級(C1-4)アルコキシカルボニル，ベンジルオキシカ
ルボニルなどのフェニル−低級(C1-4)アルコキシカルボ
ニルなどがあげられる。
Ｘで示されるアミド化されたカルボキシル基としてはた
とえば、カルバモイル基があげられ、該カルバモイル基
のアミノ基は１または２個の低級(C1-4)アルキル，フェ
ニル，フェニル−低級(C1-4)アルキルなどで置換されて
いてもよい。Ｘとしてはエステル化されたカルボキシル
基が好ましく、低級アルコキシカルボニルである場合が
さらに好ましい。
とえば、カルバモイル基があげられ、該カルバモイル基
のアミノ基は１または２個の低級(C1-4)アルキル，フェ
ニル，フェニル−低級(C1-4)アルキルなどで置換されて
いてもよい。Ｘとしてはエステル化されたカルボキシル
基が好ましく、低級アルコキシカルボニルである場合が
さらに好ましい。
R5で示されるアシル基としてはたとえば、アセチル，プ
ロピオニル，ブチリル，バレリル，ピバロイルなどの炭
素数１〜６程度の低級アルカノイル基，ベンゾイル，フ
ェニルアセチル，フェニルプロピオニルなどの芳香族カ
ルボン酸に由来するフェニル−低級(C1-6)アルカノイル
などのアシル基などがあげられ、該芳香族カルボン酸に
おいて芳香族がフェニル基である場合、該フェニル基は
１ないし３個たとえばハロゲン（例、フッ素，塩素，臭
素，ヨウ素），低級(C1-4)アルキル基（例、メチル，エ
チル，プロピル，ブチル），低級(C1-4)アルコキシ基
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキ
シ，ブトキシ），メチレンジオキシ基，アミノ基，ニト
ロ基，ヒドロキシ基などによって置換されていてもよ
い。
ロピオニル，ブチリル，バレリル，ピバロイルなどの炭
素数１〜６程度の低級アルカノイル基，ベンゾイル，フ
ェニルアセチル，フェニルプロピオニルなどの芳香族カ
ルボン酸に由来するフェニル−低級(C1-6)アルカノイル
などのアシル基などがあげられ、該芳香族カルボン酸に
おいて芳香族がフェニル基である場合、該フェニル基は
１ないし３個たとえばハロゲン（例、フッ素，塩素，臭
素，ヨウ素），低級(C1-4)アルキル基（例、メチル，エ
チル，プロピル，ブチル），低級(C1-4)アルコキシ基
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキ
シ，ブトキシ），メチレンジオキシ基，アミノ基，ニト
ロ基，ヒドロキシ基などによって置換されていてもよ
い。
R5で示される置換されていてもよいカルバモイル基とし
てはたとえば、カルバモイルがあげられ、該カルバモイ
ル基のアミノ基は低級(C1-4)アルキル（例、メチル，エ
チル，プロピル，ブチル），フェニル，フェニル−低級
(C1-4)アルキル（例、ベンジル，フェネチル）などで置
換されていてもよい。該フェニル基およびフェニル−低
級アルキル基のフェニル基は１ないし３個のたとえばハ
ロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級(C
1-4)アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，ブチ
ル），低級(C1-4)アルコキシ基（例、メトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ），メチレ
ンジオキシ基，アミノ基，ニトロ基，ヒドロキシ基など
によって置換されていてもよい。Ｙとしてはヒドロキシ
メチレンである場合が好ましい。
てはたとえば、カルバモイルがあげられ、該カルバモイ
ル基のアミノ基は低級(C1-4)アルキル（例、メチル，エ
チル，プロピル，ブチル），フェニル，フェニル−低級
(C1-4)アルキル（例、ベンジル，フェネチル）などで置
換されていてもよい。該フェニル基およびフェニル−低
級アルキル基のフェニル基は１ないし３個のたとえばハ
ロゲン（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級(C
1-4)アルキル基（例、メチル，エチル，プロピル，ブチ
ル），低級(C1-4)アルコキシ基（例、メトキシ，エトキ
シ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ），メチレ
ンジオキシ基，アミノ基，ニトロ基，ヒドロキシ基など
によって置換されていてもよい。Ｙとしてはヒドロキシ
メチレンである場合が好ましい。
Ａが硫黄原子である場合、酸化状態によりスルフィド，
スルホキシドまたはスルホンを形成するが、なかでもス
ルフィドが好ましい。
スルホキシドまたはスルホンを形成するが、なかでもス
ルフィドが好ましい。
Ｇで表わされる低級アルキレン基としてはたとえばメチ
レン，エチレン，トリメチレン，テトラメチレン，ペン
タメチレン，ヘキサメチレンなどの炭素数１〜６程度の
アルキレン基があげられ、なかでもエチレン，トリメチ
レン，テトラメチレン，ペンタメチレンが好ましく、ト
リメチレンが最も好ましい。化合物（Ｉ）の塩としては
たとえば、塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩，硝酸塩，燐
酸塩などの無機酸塩、たとえば酢酸塩，酒石酸塩，クエ
ン酸塩，フマール酸塩，マレイン酸塩，トルエンスルホ
ン酸塩，メタンスルホン酸塩などの有機酸との塩などの
薬理学的に許容されうる塩があげられる。化合物（Ｉ）
の中でも、式 〔式中、R6は１ないし３個のハロゲン，低級(C1-4)アル
キル基，低級(C1-4)アルコキシ基，メチレンジオキシ
基，アミノ基，ニトロ基もしくはヒドロキシ基で置換さ
れてもよいフェニル基を、R2′は水素または低級(C1-4)
アルコキシ基を、Ｘ′は低級(C1-4)アルコキシカルボニ
ル基を示し、ＡおよびＥは前記と同意義〕で表わされる
化合物およびその薬理学的に許容されうる塩が好まし
い。
レン，エチレン，トリメチレン，テトラメチレン，ペン
タメチレン，ヘキサメチレンなどの炭素数１〜６程度の
アルキレン基があげられ、なかでもエチレン，トリメチ
レン，テトラメチレン，ペンタメチレンが好ましく、ト
リメチレンが最も好ましい。化合物（Ｉ）の塩としては
たとえば、塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩，硝酸塩，燐
酸塩などの無機酸塩、たとえば酢酸塩，酒石酸塩，クエ
ン酸塩，フマール酸塩，マレイン酸塩，トルエンスルホ
ン酸塩，メタンスルホン酸塩などの有機酸との塩などの
薬理学的に許容されうる塩があげられる。化合物（Ｉ）
の中でも、式 〔式中、R6は１ないし３個のハロゲン，低級(C1-4)アル
キル基，低級(C1-4)アルコキシ基，メチレンジオキシ
基，アミノ基，ニトロ基もしくはヒドロキシ基で置換さ
れてもよいフェニル基を、R2′は水素または低級(C1-4)
アルコキシ基を、Ｘ′は低級(C1-4)アルコキシカルボニ
ル基を示し、ＡおよびＥは前記と同意義〕で表わされる
化合物およびその薬理学的に許容されうる塩が好まし
い。
本発明化合物としてはたとえば表１に示す化合物があげ
られる。
られる。
本発明化合物（Ｉ）はたとえば、式 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる化合物と
式 〔式中、G,R3およびR4は前記と同意義、Ｗはハロゲンも
しくは式Ｒ−SO2−Ｏ−で表わされる基（Ｒは低級
(C1-4)アルキル，フェニルまたはｐ−トリルを示す）を
示す〕で表わされる化合物（III）を縮合反応、縮合反
応後還元反応または縮合反応後の還元反応に続くアシル
化もしくはカルバモイル化反応に付すことによって製造
することができる。
式 〔式中、G,R3およびR4は前記と同意義、Ｗはハロゲンも
しくは式Ｒ−SO2−Ｏ−で表わされる基（Ｒは低級
(C1-4)アルキル，フェニルまたはｐ−トリルを示す）を
示す〕で表わされる化合物（III）を縮合反応、縮合反
応後還元反応または縮合反応後の還元反応に続くアシル
化もしくはカルバモイル化反応に付すことによって製造
することができる。
該縮合反応は通常、塩基の存在下に行なわれ、塩基とし
ては、たとえば炭酸カリウム，炭酸水素カリウム，炭酸
ナトリウム，ナトリウムメトキシド，水素化ナトリウ
ム，リチウムジイソプロピルアミドなどの無機塩基，ト
リエチルアミン，ピリジン,1,8−ジアザビシクロ〔5,4,
0〕−７−ウンデセンなどの有機アミノ類などがあげら
れる。この際、たとえばヨウ化ナトリウム，ヨウ化カリ
ウムなどを触媒として用いて好都合に反応を進行させる
こともできる。上記反応は通常、有機溶媒（例、アセト
ン,2−ブタノン，アセトニトリル,N,N−ジメチルホルム
アミド，メチレンクロリド，ベンゼン，トルエン，テト
ラヒドロフラン，ジオキサン）中で行なわれ、反応温度
は−20℃〜＋150℃，好ましくは＋20℃〜＋120℃程度で
行なうことができる。
ては、たとえば炭酸カリウム，炭酸水素カリウム，炭酸
ナトリウム，ナトリウムメトキシド，水素化ナトリウ
ム，リチウムジイソプロピルアミドなどの無機塩基，ト
リエチルアミン，ピリジン,1,8−ジアザビシクロ〔5,4,
0〕−７−ウンデセンなどの有機アミノ類などがあげら
れる。この際、たとえばヨウ化ナトリウム，ヨウ化カリ
ウムなどを触媒として用いて好都合に反応を進行させる
こともできる。上記反応は通常、有機溶媒（例、アセト
ン,2−ブタノン，アセトニトリル,N,N−ジメチルホルム
アミド，メチレンクロリド，ベンゼン，トルエン，テト
ラヒドロフラン，ジオキサン）中で行なわれ、反応温度
は−20℃〜＋150℃，好ましくは＋20℃〜＋120℃程度で
行なうことができる。
また縮合反応によって得られる式（Ｉ）中、Ｙが＞Ｃ＝
Ｏである化合物（Ｉ）を還元する手段としては、たとえ
ば水素化リチウムアルミニウム，水素化ホウ素リチウ
ム，シアノ水素化ホウ素リチウム，水素化ホウ素ナトリ
ウム，シアノ水素化ホウ素ナトリウム，水素化トリtert
−ブトキシリチウムアルミニウムなどの金属水素化合物
による還元、金属ナトリウム，金属マグネシウムなどと
アルコール類による還元、白金，パラジウム，ロジウム
などの金属やそれらの任意の担体との混合物を触媒とす
る接触還元、鉄，亜鉛などの金属と塩酸，酢酸などの酸
による還元、電解還元、還元酵素による還元、ジボラン
などの水素化ホウ素化合物またはボラン−トリメチルア
ミンなどの水素化ホウ素化合物にアミン類との複合体に
よる還元などの反応条件をあげることができる。上記反
応は通常水または有機溶媒（例、メタノール，エタノー
ル，エチルエーテル，ジオキサン，メチレンクロリド，
クロロホルム，ベンゼン，トルエン，酢酸，ジメチルホ
ルムアミド，ジメチルアセトアミド）の存在下に行なわ
れ、反応温度は還元手段によって異なるが一般には−20
℃〜＋100℃程度が好ましい。さらに縮合還元後のアシ
ル化あるいはカルバモイル化反応としては、通常のアル
コール誘導体のアシル化あるいはカルバモイル化反応の
手段を用いて行なうことができる。かかるアシル化反応
の手段としてはたとえば、R5に対応する有機酸の反応性
誘導体（酸無水物，酸ハロゲン化物など）をピリジン，
トリエチルアミン,N,N−ジメチルアニリンなどの有機塩
基，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウ
ムなどの無機塩基の存在下反応させて得ることができ
る。上記反応は通常有機溶媒（例、メタノール，エタノ
ール，エチルエーテル，ジオキサン，メチレンクロリ
ド，トルエン，ジメチルホルムアミド，ピリジン）中で
行なわれ、反応温度は一般には−20℃〜＋100℃程度が
好ましい。また、カルバモイル化反応は、たとえば還元
反応で得られたアルコール誘導体に、R5に対応するイソ
シアネート類（例、メチルイソシアネート，エチルイソ
シアネート，フェニルイソシアネート,p−クロロフェニ
ルイソシアネート）を反応させて得ることができる。上
記反応は通常、適当な有機溶媒（例、メタノール，エタ
ノール，アセトニトリル，ジオキサン，テトラヒドロフ
ラン，メチレンクロリド，クロロホルム，トルエン,N,N
−ジメチルホルムアミド）中で行なわれ、反応温度は一
般には−20℃〜＋150℃程度が好ましい。
Ｏである化合物（Ｉ）を還元する手段としては、たとえ
ば水素化リチウムアルミニウム，水素化ホウ素リチウ
ム，シアノ水素化ホウ素リチウム，水素化ホウ素ナトリ
ウム，シアノ水素化ホウ素ナトリウム，水素化トリtert
−ブトキシリチウムアルミニウムなどの金属水素化合物
による還元、金属ナトリウム，金属マグネシウムなどと
アルコール類による還元、白金，パラジウム，ロジウム
などの金属やそれらの任意の担体との混合物を触媒とす
る接触還元、鉄，亜鉛などの金属と塩酸，酢酸などの酸
による還元、電解還元、還元酵素による還元、ジボラン
などの水素化ホウ素化合物またはボラン−トリメチルア
ミンなどの水素化ホウ素化合物にアミン類との複合体に
よる還元などの反応条件をあげることができる。上記反
応は通常水または有機溶媒（例、メタノール，エタノー
ル，エチルエーテル，ジオキサン，メチレンクロリド，
クロロホルム，ベンゼン，トルエン，酢酸，ジメチルホ
ルムアミド，ジメチルアセトアミド）の存在下に行なわ
れ、反応温度は還元手段によって異なるが一般には−20
℃〜＋100℃程度が好ましい。さらに縮合還元後のアシ
ル化あるいはカルバモイル化反応としては、通常のアル
コール誘導体のアシル化あるいはカルバモイル化反応の
手段を用いて行なうことができる。かかるアシル化反応
の手段としてはたとえば、R5に対応する有機酸の反応性
誘導体（酸無水物，酸ハロゲン化物など）をピリジン，
トリエチルアミン,N,N−ジメチルアニリンなどの有機塩
基，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウ
ムなどの無機塩基の存在下反応させて得ることができ
る。上記反応は通常有機溶媒（例、メタノール，エタノ
ール，エチルエーテル，ジオキサン，メチレンクロリ
ド，トルエン，ジメチルホルムアミド，ピリジン）中で
行なわれ、反応温度は一般には−20℃〜＋100℃程度が
好ましい。また、カルバモイル化反応は、たとえば還元
反応で得られたアルコール誘導体に、R5に対応するイソ
シアネート類（例、メチルイソシアネート，エチルイソ
シアネート，フェニルイソシアネート,p−クロロフェニ
ルイソシアネート）を反応させて得ることができる。上
記反応は通常、適当な有機溶媒（例、メタノール，エタ
ノール，アセトニトリル，ジオキサン，テトラヒドロフ
ラン，メチレンクロリド，クロロホルム，トルエン,N,N
−ジメチルホルムアミド）中で行なわれ、反応温度は一
般には−20℃〜＋150℃程度が好ましい。
また、本発明化合物（Ｉ）はたとえば式 〔式中、Ｗ′はハロゲンまたは式Ｒ′−SO2−Ｏ−（式
中、Ｒ′は低級(C1-4)アルキル，フェニルまたはｐ−ト
リルを示す）で表わされる基を示し、他の記号は前記と
同意義〕で示される化合物と式 〔式中、R3，R4は前記と同意義〕で示されるアミン類と
を反応させることにより得ることができる。化合物（I
V）とアミン類（Ｖ）との反応は適当な有機溶媒（例、
メタノール，エタノール，ジオキサン，アセトニトリ
ル，テトラヒドロフラン,N,N−ジメチルホルムアミド，
メチレンクロリド，ジメチルスルホキシドおよびこれら
の任意の混合溶媒）中で行うことができる。反応温度は
０℃〜＋150℃程度が好ましく、反応速度を高めるため
にはたとえば、トリエチルアミン，ピリジン,N,N−ジメ
チルアニリンなどの有機塩基、たとえば炭酸カリウム，
炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を
触媒として用いてもよい。
中、Ｒ′は低級(C1-4)アルキル，フェニルまたはｐ−ト
リルを示す）で表わされる基を示し、他の記号は前記と
同意義〕で示される化合物と式 〔式中、R3，R4は前記と同意義〕で示されるアミン類と
を反応させることにより得ることができる。化合物（I
V）とアミン類（Ｖ）との反応は適当な有機溶媒（例、
メタノール，エタノール，ジオキサン，アセトニトリ
ル，テトラヒドロフラン,N,N−ジメチルホルムアミド，
メチレンクロリド，ジメチルスルホキシドおよびこれら
の任意の混合溶媒）中で行うことができる。反応温度は
０℃〜＋150℃程度が好ましく、反応速度を高めるため
にはたとえば、トリエチルアミン，ピリジン,N,N−ジメ
チルアニリンなどの有機塩基、たとえば炭酸カリウム，
炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を
触媒として用いてもよい。
反応後、式（Ｉ）中、Ｙが＞Ｃ＝Ｏである化合物を前出
の還元方法または還元反応に続くアシル化あるいはカル
バモイル化反応に付すことによって、式（Ｉ）中、Ｙが
＞CH−OR5である化合物に導くことができる。また、本
発明化合物（Ｉ）は、たとえば式 〔式中、Ｇ′はＧで表わされる低級アルキレン基よりメ
チレンが１個少ないアルキレン基を示し、他の記号は前
記と同意義〕で表わされる化合物に化合物（Ｖ）を還元
的条件下に縮合することによっても製造することができ
る。
の還元方法または還元反応に続くアシル化あるいはカル
バモイル化反応に付すことによって、式（Ｉ）中、Ｙが
＞CH−OR5である化合物に導くことができる。また、本
発明化合物（Ｉ）は、たとえば式 〔式中、Ｇ′はＧで表わされる低級アルキレン基よりメ
チレンが１個少ないアルキレン基を示し、他の記号は前
記と同意義〕で表わされる化合物に化合物（Ｖ）を還元
的条件下に縮合することによっても製造することができ
る。
該還元的条件としてはたとえば白金，パラジウム，ラネ
ーニッケル，ロジウムなどの金属やそれらと任意の担体
との混合物を触媒とする接触還元、たとえば水素化リチ
ウムアルミニウム，水素化ホウ素リチウム，シアノ水素
化ホウ素リチウム，水素化ホウ素ナトリウム，シアノ水
素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化合物による還
元、金属ナトリウム，金属マグネシウムなどとアルコー
ル類による還元、鉄，亜鉛などの金属と塩酸，酢酸など
の酸による還元、電解還元、還元酵素による還元などの
反応条件をあげることができる。上記反応は通常水また
は有機溶媒（例、メタノール，エタノール，エチルエー
テル，ジオキサン，メチレンクロリド，クロロホルム，
ベンゼン，トルエン，酢酸，ジメチルホルムアミド，ジ
メチルアセトアミド）の存在下に行なわれ、反応温度は
還元手段によって異なるが一般には−20℃〜＋100℃程
度が好ましい。本反応は常圧で充分目的を達成すること
ができるが、都合によって加圧あるいは減圧下に反応を
行なってもよい。
ーニッケル，ロジウムなどの金属やそれらと任意の担体
との混合物を触媒とする接触還元、たとえば水素化リチ
ウムアルミニウム，水素化ホウ素リチウム，シアノ水素
化ホウ素リチウム，水素化ホウ素ナトリウム，シアノ水
素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化合物による還
元、金属ナトリウム，金属マグネシウムなどとアルコー
ル類による還元、鉄，亜鉛などの金属と塩酸，酢酸など
の酸による還元、電解還元、還元酵素による還元などの
反応条件をあげることができる。上記反応は通常水また
は有機溶媒（例、メタノール，エタノール，エチルエー
テル，ジオキサン，メチレンクロリド，クロロホルム，
ベンゼン，トルエン，酢酸，ジメチルホルムアミド，ジ
メチルアセトアミド）の存在下に行なわれ、反応温度は
還元手段によって異なるが一般には−20℃〜＋100℃程
度が好ましい。本反応は常圧で充分目的を達成すること
ができるが、都合によって加圧あるいは減圧下に反応を
行なってもよい。
本発明化合物（Ｉ）はまた、たとえば式 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表わされる化合物を
アミド基を還元する反応に付すことによって製造するこ
ともできる。該還元反応はたとえば、水素化リチウムア
ルミニウム，ナトリウムジヒドロ−ビス［2-メトキシエ
トキシ］アルミネート，水素化アセトキシホウ素ナトリ
ウム，水素化アルミニウム，ジボラン，アルキルボラン
などの還元手段を用いることができる。上記反応は通
常、有機溶剤（例、エチルエーテル，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサン，トルエン，ベンゼン）の存在下に行な
われ、反応温度は還元手段によって異なるが一般には−
20℃〜＋120℃程度が好ましい。また該還元反応におい
て式（VII）中、Ｘがたとえばエステル化もしくはアミ
ド化されたカルボキシルであり、およびＹが＞Ｃ＝Ｏで
ある化合物でる場合においてはこれらの官能基を同時に
還元することもできるし、必要に応じてカルボニル基を
保護するか、還元剤を選択することにより、所望のアミ
ド基のみを還元することもできる。
アミド基を還元する反応に付すことによって製造するこ
ともできる。該還元反応はたとえば、水素化リチウムア
ルミニウム，ナトリウムジヒドロ−ビス［2-メトキシエ
トキシ］アルミネート，水素化アセトキシホウ素ナトリ
ウム，水素化アルミニウム，ジボラン，アルキルボラン
などの還元手段を用いることができる。上記反応は通
常、有機溶剤（例、エチルエーテル，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサン，トルエン，ベンゼン）の存在下に行な
われ、反応温度は還元手段によって異なるが一般には−
20℃〜＋120℃程度が好ましい。また該還元反応におい
て式（VII）中、Ｘがたとえばエステル化もしくはアミ
ド化されたカルボキシルであり、およびＹが＞Ｃ＝Ｏで
ある化合物でる場合においてはこれらの官能基を同時に
還元することもできるし、必要に応じてカルボニル基を
保護するか、還元剤を選択することにより、所望のアミ
ド基のみを還元することもできる。
式（Ｉ）においてＡがスルホキシド，スルホンである化
合物は、対応するスルフィド化合物を酸化することによ
っても製造することができる。該酸化反応はたとえば有
機過酸（例、メタクロロ過安息香酸，過酢酸），無機酸
化剤（例、過酸化水素，過ヨード酸）を作用させること
により行なわれる。上記反応は通常水または有機溶媒
（例、メタノール，エタノール，ジオキサン，ジクロロ
メタン）の存在下に行なわれ、通常−20℃〜＋100℃の
温度範囲で行なわれる。
合物は、対応するスルフィド化合物を酸化することによ
っても製造することができる。該酸化反応はたとえば有
機過酸（例、メタクロロ過安息香酸，過酢酸），無機酸
化剤（例、過酸化水素，過ヨード酸）を作用させること
により行なわれる。上記反応は通常水または有機溶媒
（例、メタノール，エタノール，ジオキサン，ジクロロ
メタン）の存在下に行なわれ、通常−20℃〜＋100℃の
温度範囲で行なわれる。
かくして得られる本発明の目的化合物（Ｉ）は反応混合
物から通常の分離精製手段、たとえば抽出，濃縮，中
和，ろ過，再結晶，カラムクロマトグラフィー，薄層ク
ロマトグラフイーなどの手段を用いることによって単離
することができる。式（Ｉ）中、たとえばＹが＞CH−OR
5である場合、少なくとも２個の立体異性体が存在し得
る。これら個々の異性体およびこれら混合物のいずれも
当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望により
これらの異性体を個別に製造することもできる。たとえ
ば原料化合物（IV）および（VI）のそれぞれ単一の異性
体を用いて上記の反応を行なうことにより、化合物
（Ｉ）の単一の光学異性体を得ることができるし、また
生成物が二種類以上の異性体混合物の場合にはこれを通
常の分離方法、たとえば光学活性酸（例、カンファース
ルホン酸，酒石酸，ジベンゾイル酒石酸，りんご酸な
ど）との塩を生成させる方法や、各種のクロマトグラフ
イー，分別再結晶などの分離手段によって、それぞれの
異性体に分離することもできる。
物から通常の分離精製手段、たとえば抽出，濃縮，中
和，ろ過，再結晶，カラムクロマトグラフィー，薄層ク
ロマトグラフイーなどの手段を用いることによって単離
することができる。式（Ｉ）中、たとえばＹが＞CH−OR
5である場合、少なくとも２個の立体異性体が存在し得
る。これら個々の異性体およびこれら混合物のいずれも
当然本発明の範囲に包含されるものであり、所望により
これらの異性体を個別に製造することもできる。たとえ
ば原料化合物（IV）および（VI）のそれぞれ単一の異性
体を用いて上記の反応を行なうことにより、化合物
（Ｉ）の単一の光学異性体を得ることができるし、また
生成物が二種類以上の異性体混合物の場合にはこれを通
常の分離方法、たとえば光学活性酸（例、カンファース
ルホン酸，酒石酸，ジベンゾイル酒石酸，りんご酸な
ど）との塩を生成させる方法や、各種のクロマトグラフ
イー，分別再結晶などの分離手段によって、それぞれの
異性体に分離することもできる。
原料化合物（II），（IV），（VI）および（VII）はた
とえば次の反応式に示される方法によって製造すること
ができる。
とえば次の反応式に示される方法によって製造すること
ができる。
（ｉ）化合物（II） （ａ）Ｘが置換されていてもよいアリールまたはエステ
ル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシルの
場合 （ｂ）Ｘが置換されていてもよいアルキル基の場合 （ｃ）Ｘが水素の場合 （ii）化合物（IV） （iii）化合物（VI） （iv）化合物（VII） 上記反応式中、Halはハロゲン（例、臭素，塩素）を示
し、他の記号は前記と同意義である。
ル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシルの
場合 （ｂ）Ｘが置換されていてもよいアルキル基の場合 （ｃ）Ｘが水素の場合 （ii）化合物（IV） （iii）化合物（VI） （iv）化合物（VII） 上記反応式中、Halはハロゲン（例、臭素，塩素）を示
し、他の記号は前記と同意義である。
化合物（VIII）から（IX）を得るための閉環反応は通
常、有機溶媒（例、トルエン，キシレン）中で行なわ
れ、塩基（例、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエト
キシド，カリウム三級ブトキシド，水素化ナトリウム）
の存在下に好都合に進行する。反応温度は通常、＋20℃
〜＋200℃程度が好ましい。上記反応において化合物（I
X）がアルカリ金属塩として得られる場合には、たとえ
ば酢酸，塩酸，硫酸などで中和した後、通常の方法で化
合物（XI）を単離することができる。
常、有機溶媒（例、トルエン，キシレン）中で行なわ
れ、塩基（例、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエト
キシド，カリウム三級ブトキシド，水素化ナトリウム）
の存在下に好都合に進行する。反応温度は通常、＋20℃
〜＋200℃程度が好ましい。上記反応において化合物（I
X）がアルカリ金属塩として得られる場合には、たとえ
ば酢酸，塩酸，硫酸などで中和した後、通常の方法で化
合物（XI）を単離することができる。
式（II）中、Ｘが置換されていてもよい低級アルキルの
場合、上記（ｉ）−（ａ）の方法で得られる化合物
（Ｘ）をアルキル化した後、エステル基の除去反応に付
すことにより化合物（VIII）を得ることができる。
場合、上記（ｉ）−（ａ）の方法で得られる化合物
（Ｘ）をアルキル化した後、エステル基の除去反応に付
すことにより化合物（VIII）を得ることができる。
化合物（Ｘ）と（XI）の反応は適当な有機溶媒（例、ア
セトン,2−ブタノン，アセトニトリル,N,N−ジメチルホ
ルムアミド，ジメチルスルホキシド，ベンゼン，トルエ
ン，テトラヒドロフラン）中で、塩基（例、炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，水素化ナト
リウム，ナトリウムメトキシド，トリエチルアミン，ピ
リジン）を共存させて行うことができる。この際、たと
えばヨウ化カリウム，ヨウ化ナトリウムなどのヨウ素化
合物を触媒として添加することによって反応を円滑に進
めることもできる。反応は通常−20℃〜＋150℃程度が
好ましい。
セトン,2−ブタノン，アセトニトリル,N,N−ジメチルホ
ルムアミド，ジメチルスルホキシド，ベンゼン，トルエ
ン，テトラヒドロフラン）中で、塩基（例、炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，水素化ナト
リウム，ナトリウムメトキシド，トリエチルアミン，ピ
リジン）を共存させて行うことができる。この際、たと
えばヨウ化カリウム，ヨウ化ナトリウムなどのヨウ素化
合物を触媒として添加することによって反応を円滑に進
めることもできる。反応は通常−20℃〜＋150℃程度が
好ましい。
（VII）→（VIII）の反応は通常のエステル基の除去反
応に従い、化合物（VII）を適当な有機溶媒（例、ジメ
チルスルホキシド,N,N−ジメチルホルムアミド,N,N−ジ
メチルアセトアミド）中で、塩（例、塩化ナトリウム，
塩化リチウム，塩化カルシウム，臭化ナトリウム）を共
存させ、＋50℃〜＋160℃程度で熱することにより進行
する。
応に従い、化合物（VII）を適当な有機溶媒（例、ジメ
チルスルホキシド,N,N−ジメチルホルムアミド,N,N−ジ
メチルアセトアミド）中で、塩（例、塩化ナトリウム，
塩化リチウム，塩化カルシウム，臭化ナトリウム）を共
存させ、＋50℃〜＋160℃程度で熱することにより進行
する。
式（II）中、Ｘが水素の場合、化合物（Ｘ）を（VII）
→（VIII）の反応と同様な反応に付すことにより化合物
（XIV）を得ることができる。
→（VIII）の反応と同様な反応に付すことにより化合物
（XIV）を得ることができる。
化合物（IX）と（XV）の反応は化合物（Ｘ）と（XI）の
反応と同様にして行うことができる。化合物（XVII）は
化合物（XVI）を還元反応に付することによって得るこ
とができる。該還元反応においては、たとえば水素化リ
チウムアルミニウム，水素化ホウ素リチウム，シアノ水
素化ホウ素リチウム，水素化ホウ素ナトリウム，シアノ
水素化ホウ素ナトリウム，水素化トリtert−ブトキシリ
チウムアルミニウムなどの金属水素化合物による還元、
金属ナトリウム，金属マグネシウムなどとアルコール類
による還元、白金，パラジウム，ロジウムなどの金属や
それらの任意の担体との混合物を触媒とする接触還元、
鉄，亜鉛などの金属と塩酸，酢酸などの酸による還元、
電解還元、還元酵素による還元、ジボランなどの水素化
ホウ素化合物またはボラン−トリメチルアミンなどの水
素化ホウ素化合物とアミン類との複合体による還元など
の反応条件をあげることができる。上記反応は通常水ま
たは有機溶媒（例、メタノール，エタノール，エチルエ
ーテル，ジオキサン，メチレンクロリド，クロロホル
ム，ベンゼン，トルエン，酢酸，ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルアセトアミド）の存在下に行なわれ、反応
温度は還元手段によって異なるが一般には−20℃〜＋10
0℃程度が好ましい。
反応と同様にして行うことができる。化合物（XVII）は
化合物（XVI）を還元反応に付することによって得るこ
とができる。該還元反応においては、たとえば水素化リ
チウムアルミニウム，水素化ホウ素リチウム，シアノ水
素化ホウ素リチウム，水素化ホウ素ナトリウム，シアノ
水素化ホウ素ナトリウム，水素化トリtert−ブトキシリ
チウムアルミニウムなどの金属水素化合物による還元、
金属ナトリウム，金属マグネシウムなどとアルコール類
による還元、白金，パラジウム，ロジウムなどの金属や
それらの任意の担体との混合物を触媒とする接触還元、
鉄，亜鉛などの金属と塩酸，酢酸などの酸による還元、
電解還元、還元酵素による還元、ジボランなどの水素化
ホウ素化合物またはボラン−トリメチルアミンなどの水
素化ホウ素化合物とアミン類との複合体による還元など
の反応条件をあげることができる。上記反応は通常水ま
たは有機溶媒（例、メタノール，エタノール，エチルエ
ーテル，ジオキサン，メチレンクロリド，クロロホル
ム，ベンゼン，トルエン，酢酸，ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルアセトアミド）の存在下に行なわれ、反応
温度は還元手段によって異なるが一般には−20℃〜＋10
0℃程度が好ましい。
（XVII）→（XVIII）の反応は通常のアルコール誘導体
のアシル化あるいはカルバモイル化反応の手段を用いて
行なうことができる。該アシル化反応の手段としてはた
とえば、R5に対応する有機酸の反応性誘導体（例、酸無
水物，酸ハロゲン化物）を有機塩基（例、ピリジン，ト
リエチルアミン,N,N−ジメチルアニリン）または無機塩
基（例、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナト
リウム）の存在下に化合物（XVII）と反応させて得るこ
とができる。
のアシル化あるいはカルバモイル化反応の手段を用いて
行なうことができる。該アシル化反応の手段としてはた
とえば、R5に対応する有機酸の反応性誘導体（例、酸無
水物，酸ハロゲン化物）を有機塩基（例、ピリジン，ト
リエチルアミン,N,N−ジメチルアニリン）または無機塩
基（例、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水素ナト
リウム）の存在下に化合物（XVII）と反応させて得るこ
とができる。
上記反応は通常有機溶媒（例、エチルエーテル，ジオキ
サン，メチレンクロリド，トルエン，ジメチルホルムア
ミド，ピリジン）の中で行なわれ、反応温度は一般には
−20℃〜＋100℃程度が好ましい。また、カルバモイル
化反応は、たとえば還元反応で得られたアルコール誘導
体（XVII）に、R5に対応するイソシアネート類（例、メ
チルイソシアネート，エチルイソシアネート，フェニル
イソシアネート,p−クロロフェニルイソシアネート）を
反応させて得ることができる。上記反応は通常、適当な
有機溶媒（例、アセトニトリル，ジオキサン，テトラヒ
ドロフラン，メチレンクロリド，クロロホルム，トルエ
ン,N,N−ジメチルホルムアミド）中で行なわれ、反応温
度は一般には−20℃〜＋150℃程度が好ましい。
サン，メチレンクロリド，トルエン，ジメチルホルムア
ミド，ピリジン）の中で行なわれ、反応温度は一般には
−20℃〜＋100℃程度が好ましい。また、カルバモイル
化反応は、たとえば還元反応で得られたアルコール誘導
体（XVII）に、R5に対応するイソシアネート類（例、メ
チルイソシアネート，エチルイソシアネート，フェニル
イソシアネート,p−クロロフェニルイソシアネート）を
反応させて得ることができる。上記反応は通常、適当な
有機溶媒（例、アセトニトリル，ジオキサン，テトラヒ
ドロフラン，メチレンクロリド，クロロホルム，トルエ
ン,N,N−ジメチルホルムアミド）中で行なわれ、反応温
度は一般には−20℃〜＋150℃程度が好ましい。
化合物（IX）と（XIX）との反応は化合物（Ｘ）と（X
I）の反応と同様にして行うことができる。化合物（XX
I）は化合物（XX）を希鉱酸（例、塩酸，硫酸）で加水
分解して得ることができる。化合物（XXIII）は化合物
（XXII）を（XVI）→（XVII）の還元反応と同様にして
行うことができ、また、（XXIII）−（XXIV）の反応は
（XVII）→（XVIII）の反応と同様にして行うことがで
きる。化合物（XXV）は化合物（XXIV）を（XX）→（XX
I）の反応と同様な反応に付すことによって得ることが
できる。
I）の反応と同様にして行うことができる。化合物（XX
I）は化合物（XX）を希鉱酸（例、塩酸，硫酸）で加水
分解して得ることができる。化合物（XXIII）は化合物
（XXII）を（XVI）→（XVII）の還元反応と同様にして
行うことができ、また、（XXIII）−（XXIV）の反応は
（XVII）→（XVIII）の反応と同様にして行うことがで
きる。化合物（XXV）は化合物（XXIV）を（XX）→（XX
I）の反応と同様な反応に付すことによって得ることが
できる。
化合物（IX）と（XXVI）の反応は化合物（Ｘ）と（XI）
の反応と同様にして行うことができる。
の反応と同様にして行うことができる。
（XXVII）→（XXVIII）の反応は（XVI）→（XVII）の反
応と同様に、また（XXVIII）→（XXIX）の反応は（XVI
I）→（XVIII）の反応と同様に行なうことができる。
応と同様に、また（XXVIII）→（XXIX）の反応は（XVI
I）→（XVIII）の反応と同様に行なうことができる。
上記の化合物（Ｉ）およびその中間体の製造法におい
て、反応に用いる化合物は反応に支障のない限り、たと
えば塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩，硝酸塩，燐酸塩な
どの無機酸塩、たとえば酢酸塩，酒石酸塩，クエン酸
塩，フマール酸塩，マレイン酸塩，トルエンスルホン酸
塩，メタンスルホン酸塩などの有機酸塩、たとえばナト
リウム塩，カリウム塩，カルシウム塩，アルミニウム塩
などの金属塩、たとえばトリエチルアミン塩，グタニジ
ン塩，アンモニウム塩，ヒドラジン塩，キニーネ塩，シ
ンコニン塩などの塩基との塩などの塩の形で用いられて
もよい。
て、反応に用いる化合物は反応に支障のない限り、たと
えば塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩，硝酸塩，燐酸塩な
どの無機酸塩、たとえば酢酸塩，酒石酸塩，クエン酸
塩，フマール酸塩，マレイン酸塩，トルエンスルホン酸
塩，メタンスルホン酸塩などの有機酸塩、たとえばナト
リウム塩，カリウム塩，カルシウム塩，アルミニウム塩
などの金属塩、たとえばトリエチルアミン塩，グタニジ
ン塩，アンモニウム塩，ヒドラジン塩，キニーネ塩，シ
ンコニン塩などの塩基との塩などの塩の形で用いられて
もよい。
本発明はまた化合物（Ｉ）を製造するために有用な中間
体（IV）およびその塩をも提供するものである。式（I
V）中のＷ′としてはハロゲンが好ましい。
体（IV）およびその塩をも提供するものである。式（I
V）中のＷ′としてはハロゲンが好ましい。
作用 本発明化合物すなわち式（Ｉ）で示される化合物および
その塩は、動物とりわけ哺乳動物（例、ヒト，ブタ，イ
ヌ，ネコ，ウサギ，モルモット，ラット）に対して特異
的なセロトニンS2受容体遮断作用，脳血管攣縮緩解作用
および抗血栓作用を示し、たとえば狭心症や心筋梗塞等
の虚血性心疾患，血栓や高血圧症，脳血管攣縮や一過性
脳虚血発作などの脳循環障害の予防または治療剤として
有用である。本発明化合物は低毒性で経口投与でも吸収
がよく、安定性にもすぐれているので、上記の医薬とし
て用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容
される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠
剤、カプセル剤、注射剤などの医薬組成物として経口的
または非経口的に安全に投与することができる。投与量
は対象疾患の状態，投与ルートによっても異なるが、た
とえば虚血性心疾患あるいは高血圧症の治療の目的で成
人患者に投与する場合、経口投与では通常１回量約0.1
〜10mg/Kgとりわけ0.3〜3mg/Kg程度が好ましく、静注投
与では１回量約0.003〜0.1mg/Kgとりわけ0.01〜0.1mg/K
g程度が好ましく、これらの服用量を症状に応じて１日
約１〜３回程度投与するのが望ましい。
その塩は、動物とりわけ哺乳動物（例、ヒト，ブタ，イ
ヌ，ネコ，ウサギ，モルモット，ラット）に対して特異
的なセロトニンS2受容体遮断作用，脳血管攣縮緩解作用
および抗血栓作用を示し、たとえば狭心症や心筋梗塞等
の虚血性心疾患，血栓や高血圧症，脳血管攣縮や一過性
脳虚血発作などの脳循環障害の予防または治療剤として
有用である。本発明化合物は低毒性で経口投与でも吸収
がよく、安定性にもすぐれているので、上記の医薬とし
て用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容
される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠
剤、カプセル剤、注射剤などの医薬組成物として経口的
または非経口的に安全に投与することができる。投与量
は対象疾患の状態，投与ルートによっても異なるが、た
とえば虚血性心疾患あるいは高血圧症の治療の目的で成
人患者に投与する場合、経口投与では通常１回量約0.1
〜10mg/Kgとりわけ0.3〜3mg/Kg程度が好ましく、静注投
与では１回量約0.003〜0.1mg/Kgとりわけ0.01〜0.1mg/K
g程度が好ましく、これらの服用量を症状に応じて１日
約１〜３回程度投与するのが望ましい。
また、化合物（Ｉ）を脳循環障害の治療の目的で成人患
者に投与する場合、経口投与では通常１回量約0.1〜50m
g/Kgとりわけ0.3〜30mg/Kg程度が好ましく、静注投与で
は１回量約0.003〜10mg/Kgとりわけ0.01〜1mg/Kg程度が
好ましく、これらの服用量を症状に応じて１日約１〜３
回程度投与するのが望ましい。
者に投与する場合、経口投与では通常１回量約0.1〜50m
g/Kgとりわけ0.3〜30mg/Kg程度が好ましく、静注投与で
は１回量約0.003〜10mg/Kgとりわけ0.01〜1mg/Kg程度が
好ましく、これらの服用量を症状に応じて１日約１〜３
回程度投与するのが望ましい。
実施例 以下に参考例，実施例および調剤例を示して本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。
らに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。
参考例１ メチル ３−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベ
ンゾオキセピン−２−カルボキシレート5.0g,1−ブロモ
−３−クロロプロパン7.1g,ヨウ化カリウム1.5g,炭酸カ
リウム6.3gおよびアセトニトリル60mlの混合物を４時間
加熱還流する。冷後無機物をろ去し、ろ液を減圧濃縮
し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を
水洗，乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残留物をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：
酢酸エチル＝8:1→2:1）で精製し、メチル ２−（３−
クロロプロピル）−３−オキソ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−１−ベンゾオキセピン−２−カルボキシレートの無
色油状物5.5gを得る。エタノールから再結晶すると無色
プリズム晶4.4gを得る。融点75−77℃。
ンゾオキセピン−２−カルボキシレート5.0g,1−ブロモ
−３−クロロプロパン7.1g,ヨウ化カリウム1.5g,炭酸カ
リウム6.3gおよびアセトニトリル60mlの混合物を４時間
加熱還流する。冷後無機物をろ去し、ろ液を減圧濃縮
し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を
水洗，乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残留物をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：
酢酸エチル＝8:1→2:1）で精製し、メチル ２−（３−
クロロプロピル）−３−オキソ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−１−ベンゾオキセピン−２−カルボキシレートの無
色油状物5.5gを得る。エタノールから再結晶すると無色
プリズム晶4.4gを得る。融点75−77℃。
元素分析値 C15H17ClO4として 計算値:C,60.71;H,5.77 実測値:C,60.51;H;5.72。
参考例２ 参考例１で得たメチル ２−（３−クロロプロピル）−
３−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキ
セピン−２−カルボキシレート2.0gをメタノール30mlに
懸濁させ氷冷下かき混ぜながら水素化ホウ素ナトリウム
を少しずつ添加する。反応完結後水を加え酢酸エチルで
抽出する。有機層を水洗，乾燥後減圧下に溶媒を留去し
残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出
液：ヘキサン：酢酸エチル＝3:1→1:1）で精製する。最
初に溶出してくる画分からメチル ２−（３−クロロプ
ロピル）−３−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−
１−ベンゾオキセピン−２−カルボキシレート（Ａ異性
体）の無色油状物を得る。Massスペクトルm/e298,300(M
+)。
３−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキ
セピン−２−カルボキシレート2.0gをメタノール30mlに
懸濁させ氷冷下かき混ぜながら水素化ホウ素ナトリウム
を少しずつ添加する。反応完結後水を加え酢酸エチルで
抽出する。有機層を水洗，乾燥後減圧下に溶媒を留去し
残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出
液：ヘキサン：酢酸エチル＝3:1→1:1）で精製する。最
初に溶出してくる画分からメチル ２−（３−クロロプ
ロピル）−３−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−
１−ベンゾオキセピン−２−カルボキシレート（Ａ異性
体）の無色油状物を得る。Massスペクトルm/e298,300(M
+)。
NMR（CDCl3）δ:2.0（6H,multiplet）,3.0（2H,multipl
et）,3.5（2H,triplet,ClCH 2-）,3.70（3H,s,OCH3）,4.
18（1H,multiplet,C3−Ｈ）． つづいて溶出してくる画分からメチル ２−（３−クロ
ロプロピル）−３−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−１−ベンゾオキセピン−２−カルボキシレート（Ｂ
異性体）の結晶0.66gを得る。酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶し無色プリズム晶となる。融点107−109℃。
et）,3.5（2H,triplet,ClCH 2-）,3.70（3H,s,OCH3）,4.
18（1H,multiplet,C3−Ｈ）． つづいて溶出してくる画分からメチル ２−（３−クロ
ロプロピル）−３−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−１−ベンゾオキセピン−２−カルボキシレート（Ｂ
異性体）の結晶0.66gを得る。酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶し無色プリズム晶となる。融点107−109℃。
元素分析値 C15H19ClO4として 計算値:C,60.30;H,6.41 実測値:C,60.29;H;6.49. 参考例３ 60％水素化ナトリウム4.1gをキシレン150mlに懸濁しつ
いでtert−ブタノール0.3mlを加えた溶液に、メチル
２−メトキシカルボニルメチルオキシフエノキシアセテ
ート10gをキシレン100mlに溶解した溶液を140−150℃で
滴下する（８時間を要す）。反応液に酢酸7gを加え析出
物をろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲル
のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸
エチル＝3:1→2:1）で精製し、メチル ３−オキソ−3,
4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキセピン−２−カルボ
キシレートの無色油状物6.5gを得る。Massスペクトルm/
e:222(M+)。
いでtert−ブタノール0.3mlを加えた溶液に、メチル
２−メトキシカルボニルメチルオキシフエノキシアセテ
ート10gをキシレン100mlに溶解した溶液を140−150℃で
滴下する（８時間を要す）。反応液に酢酸7gを加え析出
物をろ過する。ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲル
のカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸
エチル＝3:1→2:1）で精製し、メチル ３−オキソ−3,
4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾオキセピン−２−カルボ
キシレートの無色油状物6.5gを得る。Massスペクトルm/
e:222(M+)。
NMR（CDCl3）δ:3.75（3H,singlet,OCH3）,4.68（2H,do
uble doublet,C4−Ｈ）,5.32（1H,singlet,C2−Ｈ）． 参考例４ 参考例３で得たメチル ３−オキソ−3,4−ジヒドロ−2
H−1,5−ベンゾジオキセピン−２−カルボキシレート5.
5g,1−ブロモ−３−クロロプロパン7g,ヨウ化カリウム
1.7g,炭酸カリウム6.25g,およびアセトニトリル70mlの
混合物を３時間加熱還流する。無機物をろ去し、ろ液を
減圧濃縮し残留物に水を加え酢酸エチルで抽出する。有
機層を水洗，乾燥後溶媒を減圧下に留去する。残留物を
シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキ
サン：酢酸エチル＝3:1）で精製し、メチル ２−（３
−クロロプロピル）−３−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H
−1,5−ベンゾジオキセピン−２−カルボキシレートの
無色油状物2.5gを得る。Massスペクトルm/e＝298,300(M
+)。
uble doublet,C4−Ｈ）,5.32（1H,singlet,C2−Ｈ）． 参考例４ 参考例３で得たメチル ３−オキソ−3,4−ジヒドロ−2
H−1,5−ベンゾジオキセピン−２−カルボキシレート5.
5g,1−ブロモ−３−クロロプロパン7g,ヨウ化カリウム
1.7g,炭酸カリウム6.25g,およびアセトニトリル70mlの
混合物を３時間加熱還流する。無機物をろ去し、ろ液を
減圧濃縮し残留物に水を加え酢酸エチルで抽出する。有
機層を水洗，乾燥後溶媒を減圧下に留去する。残留物を
シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキ
サン：酢酸エチル＝3:1）で精製し、メチル ２−（３
−クロロプロピル）−３−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H
−1,5−ベンゾジオキセピン−２−カルボキシレートの
無色油状物2.5gを得る。Massスペクトルm/e＝298,300(M
+)。
NMR（CDCl3）δ:3.66（3H,singlet,OCH3）,4.62（2H,do
uble doublet,C4−Ｈ）。
uble doublet,C4−Ｈ）。
参考例５ 参考例５で得たメチル ２−（３−クロロプロピル）−
３−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセ
ピン−２−カルボキシレート2.5gをメタノール20mlに溶
解し、氷冷下かき混ぜながら水素化ホウ素ナトリウムを
少しずつ添加する。反応完結後反応液に水を加え、酢酸
エチルで抽出する。有機層を水洗，乾燥後減圧下に溶媒
を留去する。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝3:1→1:1）で
精製する。最初に溶出してくる画分からメチル ２−
（３−クロロプロピル）−３−ヒドロキシ−3,4−ジヒ
ドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−２−カルボキシ
レート（Ａ異性体）の無色油状物1.75gを得る。
３−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセ
ピン−２−カルボキシレート2.5gをメタノール20mlに溶
解し、氷冷下かき混ぜながら水素化ホウ素ナトリウムを
少しずつ添加する。反応完結後反応液に水を加え、酢酸
エチルで抽出する。有機層を水洗，乾燥後減圧下に溶媒
を留去する。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝3:1→1:1）で
精製する。最初に溶出してくる画分からメチル ２−
（３−クロロプロピル）−３−ヒドロキシ−3,4−ジヒ
ドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−２−カルボキシ
レート（Ａ異性体）の無色油状物1.75gを得る。
Massスペクトルm/e:300,302(M+)． NMR（CDCl3）δ:3.21（4H,multiplet）,3.3（2H,triple
t,ClCH 2-）,3.70（3H,singlet,OCH3）,4.2（3H,multipl
et）。
t,ClCH 2-）,3.70（3H,singlet,OCH3）,4.2（3H,multipl
et）。
つづいて溶出してくる画分からメチル ２−（３−クロ
ロプロピル）−３−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−
1,5−ベンゾジオキセピン−２−カルボキシレート（Ｂ
異性体）の無色油状物0.44gを得る。Massスペクトル:m/
e:300,302(M+)。
ロプロピル）−３−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−
1,5−ベンゾジオキセピン−２−カルボキシレート（Ｂ
異性体）の無色油状物0.44gを得る。Massスペクトル:m/
e:300,302(M+)。
NMR（CDCl3）δ:1.9（4H,multiplet）,3.42（2H,triple
t,ClCH 2-）,3.80（3H,singlet,OCH3）。
t,ClCH 2-）,3.80（3H,singlet,OCH3）。
参考例６ メチル ３−（２−ヒドロキシフエニル）プロピオネー
ト10g,トリメチレンジアミン9.5gおよびN,N−ジメチル
ホルムアミド45mlの混合物にN,N−ジメチルチオカルバ
モイルクロリド7.4gをN,N−ジメチルホルムアミド15ml
に溶解した溶液をかき混ぜながら滴下する。室温で15時
間かき混ぜた後氷水中に反応液を投入し酢酸エチルで抽
出する。有機層を水洗，乾燥後減圧下に溶媒を留去す
る。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）で精製し、メ
チル ３−（２−N,N−ジメチルチオカルバモイルオキ
シフエニル）プロピオネートの無色油状物11gを得る。
ト10g,トリメチレンジアミン9.5gおよびN,N−ジメチル
ホルムアミド45mlの混合物にN,N−ジメチルチオカルバ
モイルクロリド7.4gをN,N−ジメチルホルムアミド15ml
に溶解した溶液をかき混ぜながら滴下する。室温で15時
間かき混ぜた後氷水中に反応液を投入し酢酸エチルで抽
出する。有機層を水洗，乾燥後減圧下に溶媒を留去す
る。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）で精製し、メ
チル ３−（２−N,N−ジメチルチオカルバモイルオキ
シフエニル）プロピオネートの無色油状物11gを得る。
NMR（CDCl3）δ:2.2〜3.1（4H,multiplet）,3.28,3.38
（6H,2singlet N(CH3)2）。
（6H,2singlet N(CH3)2）。
参考例７ 参考例６で得たメチル ３−（２−N,N−ジメチルチオ
カルバモイルオキシフエニル）プロピオネート2.0gを26
0〜270℃で30分間かき混ぜる。冷後シリカゲルのカラム
クロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝
2:1）で精製し、メチル ３−（２−N,N−ジメチルカル
バモイルチオフエニル）プロピオネートの淡黄色油状物
1.4gを得る。Massスペクトルm/e:267(M+)． NMR（CDCl3）δ:2.3〜3.3（4H,multiplet）,2.98（6H,s
inglet,N(CH3)2）3.58（3H,singlet,OCH3）． 参考例８ 参考例７で得たメチル ３−（２−N,N−ジメチルカル
バモイルチオフエニル）プロピオネート1.1gをエタノー
ル10mlに溶解し水酸化カリウム0.58gを加え、５時間加
熱還流する。冷後反応液を減圧濃縮し残留物に水10mlを
加え溶解させ、メチルブロモアセテート0.63gおよびア
セトン2mlを加え室温で４時間かき混ぜる。反応液にジ
メチル硫酸0.62gをアセトン4mlに溶解した溶液を加え60
℃で15時間かき混ぜる。反応液を減圧濃縮し、残留物に
水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗，乾燥
後減圧下に溶媒を留去し残留物をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝3:
1）で精製し、メチル ３−（２−メトキシカルボニル
メチルチオフエニル）プロピオネートの無色油状物0.6g
を得る。Massスペクトルm/e:268(M+)． NMR（CDCl3）δ:2.4〜3.3（4H,multiplet）,3.62,3.64
（6H,2singlet,OCH3）． 参考例９ 60％油性水素化ナトリウム0.8gをトルエン50mlに懸濁さ
せ、tert−ブタノール0.05mlを加え、窒素気流中130℃
に加熱した混合液に参考例８で得たメチル ３−（２−
メトキシカルボニルメチルチオフエニル）プロピオネー
ト2.1gをトルエン50mlに溶解した溶液を少しずつ滴下す
る（８時間を要す）。冷後酢酸2mlを加え析出物をろ去
する。ろ液を減圧濃縮し残留物をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝4:
1）で精製し、メチル ３−オキソ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾチエピン−２−カルボキシレートの無
色油状物1.5gを得る。
カルバモイルオキシフエニル）プロピオネート2.0gを26
0〜270℃で30分間かき混ぜる。冷後シリカゲルのカラム
クロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝
2:1）で精製し、メチル ３−（２−N,N−ジメチルカル
バモイルチオフエニル）プロピオネートの淡黄色油状物
1.4gを得る。Massスペクトルm/e:267(M+)． NMR（CDCl3）δ:2.3〜3.3（4H,multiplet）,2.98（6H,s
inglet,N(CH3)2）3.58（3H,singlet,OCH3）． 参考例８ 参考例７で得たメチル ３−（２−N,N−ジメチルカル
バモイルチオフエニル）プロピオネート1.1gをエタノー
ル10mlに溶解し水酸化カリウム0.58gを加え、５時間加
熱還流する。冷後反応液を減圧濃縮し残留物に水10mlを
加え溶解させ、メチルブロモアセテート0.63gおよびア
セトン2mlを加え室温で４時間かき混ぜる。反応液にジ
メチル硫酸0.62gをアセトン4mlに溶解した溶液を加え60
℃で15時間かき混ぜる。反応液を減圧濃縮し、残留物に
水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗，乾燥
後減圧下に溶媒を留去し残留物をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝3:
1）で精製し、メチル ３−（２−メトキシカルボニル
メチルチオフエニル）プロピオネートの無色油状物0.6g
を得る。Massスペクトルm/e:268(M+)． NMR（CDCl3）δ:2.4〜3.3（4H,multiplet）,3.62,3.64
（6H,2singlet,OCH3）． 参考例９ 60％油性水素化ナトリウム0.8gをトルエン50mlに懸濁さ
せ、tert−ブタノール0.05mlを加え、窒素気流中130℃
に加熱した混合液に参考例８で得たメチル ３−（２−
メトキシカルボニルメチルチオフエニル）プロピオネー
ト2.1gをトルエン50mlに溶解した溶液を少しずつ滴下す
る（８時間を要す）。冷後酢酸2mlを加え析出物をろ去
する。ろ液を減圧濃縮し残留物をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝4:
1）で精製し、メチル ３−オキソ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−１−ベンゾチエピン−２−カルボキシレートの無
色油状物1.5gを得る。
Massスペクトルm/e:236(M+)。
NMR（CDCl3）δ:2.6〜3.4（4H,multiplet）,3.62（3H,2
singlet,OCH3）,4.2（1H,singlet,C2−Ｈ）． 参考例10 参考例９で得たメチル ３−オキソ−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−１−ベンゾチエピン−２−カルボキシレート1.
5g,1−ブロモ−３−クロロプロパン3.0g,ヨウ化カリウ
ム0.5g,炭酸カリウム1.7gおよびアセトニトリル20mlの
混合物を80−85℃で５時間かき混ぜる。冷後無機物をろ
過し、ろ液を減圧濃縮し残留物に水を加え酢酸エチルで
抽出する。有機層を水洗，乾燥後減圧下に溶媒を留去す
る。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（溶出液：ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル＝15:1
0:1）で精製し、メチル ２−（３−クロロプロピル）
−３−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチ
エピン−２−カルボキシレートの無色油状物1.1gを得
る。Massスペクトルm/e:312,314(M+)。
singlet,OCH3）,4.2（1H,singlet,C2−Ｈ）． 参考例10 参考例９で得たメチル ３−オキソ−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−１−ベンゾチエピン−２−カルボキシレート1.
5g,1−ブロモ−３−クロロプロパン3.0g,ヨウ化カリウ
ム0.5g,炭酸カリウム1.7gおよびアセトニトリル20mlの
混合物を80−85℃で５時間かき混ぜる。冷後無機物をろ
過し、ろ液を減圧濃縮し残留物に水を加え酢酸エチルで
抽出する。有機層を水洗，乾燥後減圧下に溶媒を留去す
る。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（溶出液：ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル＝15:1
0:1）で精製し、メチル ２−（３−クロロプロピル）
−３−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチ
エピン−２−カルボキシレートの無色油状物1.1gを得
る。Massスペクトルm/e:312,314(M+)。
NMR（CDCl3）δ:1.7−3.6（10H,multiplet）,3.65（3H,
singlet,OCH3）。
singlet,OCH3）。
参考例11 参考例10で得たメチル ２−（３−クロロプロピル）−
３−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−２−カルボキシレート1.0gをテトラヒドロフラン
3mlおよびメタノール12mlの混合溶媒に溶解し、氷冷下
かき混ぜながら水素化ホウ素ナトリウム0.1gを少しずつ
添加する。反応液を氷水中に投入し酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水洗，乾燥後減圧下に溶媒を留去し残留物
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘ
キサン：酢酸エチル＝2:1）で精製し、メチル シス−
２−（３−クロロプロピル）−３−ヒドロキシ−2,3,4,
5−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−２−カルボキ
シレート（Ｘ線解析でシス異性体であることを確認）の
油状物0.8gを得る。酢酸エチルから再結晶すると無色プ
リズム晶となる。融点108〜110℃。
３−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−２−カルボキシレート1.0gをテトラヒドロフラン
3mlおよびメタノール12mlの混合溶媒に溶解し、氷冷下
かき混ぜながら水素化ホウ素ナトリウム0.1gを少しずつ
添加する。反応液を氷水中に投入し酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水洗，乾燥後減圧下に溶媒を留去し残留物
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘ
キサン：酢酸エチル＝2:1）で精製し、メチル シス−
２−（３−クロロプロピル）−３−ヒドロキシ−2,3,4,
5−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−２−カルボキ
シレート（Ｘ線解析でシス異性体であることを確認）の
油状物0.8gを得る。酢酸エチルから再結晶すると無色プ
リズム晶となる。融点108〜110℃。
元素分析値 C15H19ClO3Sとして 計算値:C,57.23;H,6.08 実測値:C,57.27;H,6.11 参考例12 メチル ３−（２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニ
ル）プロピオネート11g,トリメチレンジアミン0.5gおよ
びN,N−ジメチルホルムアミド45mlの混合物にN,N−ジメ
チルチオカルバモイルクロリド7.5gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド15mlに溶解した溶液をかき混ぜながら滴下す
る。室温で13時間かき混ぜた後、反応液を氷水中に投入
し酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗，無水硫酸ナト
リウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得られる残留
物を280−290℃で１時間かき混ぜる。冷後反応物にエタ
ノール60mlを加え溶解させ水酸化カリウム3.6gを加え５
時間加熱還流する。ついでメチルブロモアセテート3.9g
を加え室温で４時間かき混ぜる。ついでジメチル硫酸4.
0gおよびアセトン30mlを加え60℃で10時間かき混ぜる。
反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽
出する。有機層を水洗，乾燥後減圧濃縮し残留物をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサ
ン：酢酸エチル＝2:1）で精製し、メチル ３−（４−
メトキシ−２−メトキシカルボニルメチルチオフェニ
ル）プロピオネート4.0gを得る。ついで60％油性水素化
ナトリウム0.8gをトルエン50mlに懸濁させtert−ブタノ
ール0.05mlを加え窒素気流中130℃に加熱した混合液
に、メチル ３−（４−メトキシ−２−メトキシカルボ
ニルメチルチオフェニル）プロピオネート2.2gをトルエ
ン50mlに溶解した溶液を少しずつ滴下する（８時間）。
冷後反応液に酢酸2mlを加えかき混ぜた後、析出物をろ
去する。ろ液を減圧濃縮し残留物をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝
3:1）で精製し、メチル ８−メトキシ−オキソ−2,3,
4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−２−カルボ
キシレート1.3gを得る。ついでメチル ８−メトキシ−
オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン
−２−カルボキシレート1.0g,1−ブロモ−３−クロロプ
ロパン2.5g,ヨウ化カリウム0.3g,炭酸カリウム1.5gおよ
びアセトニトリル20mlの混合物を85℃で５時間かき混ぜ
る。冷後無機物をろ去し、ろ液を減圧濃縮し得られる残
留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出
液：ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル＝15:10:1）
で精製し、メチル ２−（３−クロロプロピル）−８−
メトキシ−３−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−
ベンゾチエピン−２−カルボキシレート0.9gを得る。メ
チル ２−（３−クロロプロピル）−８−メトキシ−３
−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピ
ン−２−カルボキシレート0.7gをメタノール10mlおよび
テトラヒドロフラン3mlの混合溶媒に溶解し、氷冷下か
き混ぜながら水素化ホウ素ナトリウム0.1gを少しずつ添
加する。１時間かき混ぜた後反応液を氷水中に投入し、
酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗，乾燥後減圧下に
溶媒を留去する。残留物をシリカゲルのカラムクロマト
グラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）で
精製しメチル ２−（３−クロロプロピル）−３−ヒド
ロキシ−８−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−
ベンゾチエピン−２−カルボキシレートを得る。
ル）プロピオネート11g,トリメチレンジアミン0.5gおよ
びN,N−ジメチルホルムアミド45mlの混合物にN,N−ジメ
チルチオカルバモイルクロリド7.5gをN,N−ジメチルホ
ルムアミド15mlに溶解した溶液をかき混ぜながら滴下す
る。室温で13時間かき混ぜた後、反応液を氷水中に投入
し酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗，無水硫酸ナト
リウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得られる残留
物を280−290℃で１時間かき混ぜる。冷後反応物にエタ
ノール60mlを加え溶解させ水酸化カリウム3.6gを加え５
時間加熱還流する。ついでメチルブロモアセテート3.9g
を加え室温で４時間かき混ぜる。ついでジメチル硫酸4.
0gおよびアセトン30mlを加え60℃で10時間かき混ぜる。
反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽
出する。有機層を水洗，乾燥後減圧濃縮し残留物をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサ
ン：酢酸エチル＝2:1）で精製し、メチル ３−（４−
メトキシ−２−メトキシカルボニルメチルチオフェニ
ル）プロピオネート4.0gを得る。ついで60％油性水素化
ナトリウム0.8gをトルエン50mlに懸濁させtert−ブタノ
ール0.05mlを加え窒素気流中130℃に加熱した混合液
に、メチル ３−（４−メトキシ−２−メトキシカルボ
ニルメチルチオフェニル）プロピオネート2.2gをトルエ
ン50mlに溶解した溶液を少しずつ滴下する（８時間）。
冷後反応液に酢酸2mlを加えかき混ぜた後、析出物をろ
去する。ろ液を減圧濃縮し残留物をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝
3:1）で精製し、メチル ８−メトキシ−オキソ−2,3,
4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−２−カルボ
キシレート1.3gを得る。ついでメチル ８−メトキシ−
オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン
−２−カルボキシレート1.0g,1−ブロモ−３−クロロプ
ロパン2.5g,ヨウ化カリウム0.3g,炭酸カリウム1.5gおよ
びアセトニトリル20mlの混合物を85℃で５時間かき混ぜ
る。冷後無機物をろ去し、ろ液を減圧濃縮し得られる残
留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出
液：ヘキサン：塩化メチレン：酢酸エチル＝15:10:1）
で精製し、メチル ２−（３−クロロプロピル）−８−
メトキシ−３−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−
ベンゾチエピン−２−カルボキシレート0.9gを得る。メ
チル ２−（３−クロロプロピル）−８−メトキシ−３
−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピ
ン−２−カルボキシレート0.7gをメタノール10mlおよび
テトラヒドロフラン3mlの混合溶媒に溶解し、氷冷下か
き混ぜながら水素化ホウ素ナトリウム0.1gを少しずつ添
加する。１時間かき混ぜた後反応液を氷水中に投入し、
酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗，乾燥後減圧下に
溶媒を留去する。残留物をシリカゲルのカラムクロマト
グラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）で
精製しメチル ２−（３−クロロプロピル）−３−ヒド
ロキシ−８−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−
ベンゾチエピン−２−カルボキシレートを得る。
参考例13 メチル ３−（４−メトキシ−２−メトキシカルボニル
メチルオキシフェニル）プロピオネート15gをトルエン2
00mlに溶解した溶液を、60％油性水素化ナトリウム5.6g
をトルエン200mlに懸濁させ三級ブタノール0.4mlを加え
かき混ぜながら加熱還流した懸濁液中に８時間で滴下す
る。30分間加熱還流し一夜放置する。反応液を酢酸10ml
を含む氷水中に投入し有機層を分離，水洗乾燥後減圧下
に溶媒を留去する。残留物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）
で精製しメチル ３−オキソ−８−メトキシ−2,3,4,5
−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−２−カルボキ
シレートの無色油状物9.5gを得る。ついでメチル ３−
オキソ−８−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−２−カルボキシレート7.4g,1−ブロ
モ−３−クロロプロパン10.9g,ヨウ化カリウム1.5g,無
水炭酸カリウム10gおよびアセトニトリル300mlの混合物
をかき混ぜながら５時間加熱還流する。冷後無機物をろ
去しろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝8:
1）で精製しメチル ２−（３−クロロプロピル）−８
−メトキシ−３−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１
−ベンゾオキセピン−２−カルボキシレートの油状物9g
を得る。ついでメチル２−（３−クロロプロピル）−８
−メトキシ−３−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１
−ベンゾオキセピン−２−カルボキシレート9gをメタノ
ール100mlに溶解し氷冷下かき混ぜながら水素化ホウ素
ナトリウム0.6gを少しずつ加える。反応液を減圧濃縮
し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を
水洗乾燥後減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エ
チル＝3:1）で精製し、最初に溶出する画分からメチル
トランス−２−（３−クロロプロピル）−３−ヒドロ
キシ−８−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベ
ンゾオキセピン−２−カルボキシレートの無色油状物3.
3gを得る。
メチルオキシフェニル）プロピオネート15gをトルエン2
00mlに溶解した溶液を、60％油性水素化ナトリウム5.6g
をトルエン200mlに懸濁させ三級ブタノール0.4mlを加え
かき混ぜながら加熱還流した懸濁液中に８時間で滴下す
る。30分間加熱還流し一夜放置する。反応液を酢酸10ml
を含む氷水中に投入し有機層を分離，水洗乾燥後減圧下
に溶媒を留去する。残留物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）
で精製しメチル ３−オキソ−８−メトキシ−2,3,4,5
−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−２−カルボキ
シレートの無色油状物9.5gを得る。ついでメチル ３−
オキソ−８−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−２−カルボキシレート7.4g,1−ブロ
モ−３−クロロプロパン10.9g,ヨウ化カリウム1.5g,無
水炭酸カリウム10gおよびアセトニトリル300mlの混合物
をかき混ぜながら５時間加熱還流する。冷後無機物をろ
去しろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝8:
1）で精製しメチル ２−（３−クロロプロピル）−８
−メトキシ−３−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１
−ベンゾオキセピン−２−カルボキシレートの油状物9g
を得る。ついでメチル２−（３−クロロプロピル）−８
−メトキシ−３−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１
−ベンゾオキセピン−２−カルボキシレート9gをメタノ
ール100mlに溶解し氷冷下かき混ぜながら水素化ホウ素
ナトリウム0.6gを少しずつ加える。反応液を減圧濃縮
し、残留物に水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を
水洗乾燥後減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エ
チル＝3:1）で精製し、最初に溶出する画分からメチル
トランス−２−（３−クロロプロピル）−３−ヒドロ
キシ−８−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベ
ンゾオキセピン−２−カルボキシレートの無色油状物3.
3gを得る。
mass−スペクトル m/e:328,330(M+) つづいて溶出してくる画分からメチル シス−２−（３
−クロロプロピル）−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−
2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−２−
カルボキシレートの油状物3.4gを得る。
−クロロプロピル）−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−
2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−２−
カルボキシレートの油状物3.4gを得る。
mass−スペクトル m/e:328,330(M+) 実施例１ 参考例１で得たメチル ２−（３−クロロプロピル）−
３−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキ
セピン−２−カルボキシレート0.5g,N−フェニルピペラ
ジン0.6gおよびヨウ化カリウム0.27gの混合物を85℃で
３時間加熱する。冷後水を加え酢酸エチルで抽出する。
有機層を水洗，乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残留物
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘ
キサン：酢酸エチル＝2:1→1:1）で精製し、メチル ３
−オキソ−２−［３−（４−フェニルピペラジン−１−
イル）プロピル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベン
ゾオキセピン−２−カルボキシレートの無色油状物0.55
gを得る。エタノール性塩酸で塩酸塩としてエタノール
−エーテルから再結晶すると無色針状晶0.5gを得る。融
点165−167℃。
３−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾオキ
セピン−２−カルボキシレート0.5g,N−フェニルピペラ
ジン0.6gおよびヨウ化カリウム0.27gの混合物を85℃で
３時間加熱する。冷後水を加え酢酸エチルで抽出する。
有機層を水洗，乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残留物
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘ
キサン：酢酸エチル＝2:1→1:1）で精製し、メチル ３
−オキソ−２−［３−（４−フェニルピペラジン−１−
イル）プロピル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベン
ゾオキセピン−２−カルボキシレートの無色油状物0.55
gを得る。エタノール性塩酸で塩酸塩としてエタノール
−エーテルから再結晶すると無色針状晶0.5gを得る。融
点165−167℃。
元素分析値 C25H30N2O4・2HCl・1/4H2Oとして 計算値:C,60.06;H,6.55;N,5.60 実測値:C,59.86;H,6.36;N,5.45 実施例２ 参考例10で得たメチル ２−（３−クロロプロピル）−
３−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−２−カルボキシレート0.15g,N−フェニルピペラ
ジン0.18gおよびヨウ化カリウム0.1gの混合物を85−90
℃で４時間かき混ぜる。反応液に水を加え酢酸エチルで
抽出する。有機層を水洗，乾燥後減圧下に溶媒を留去す
る。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）で精製し、メ
チル ３−オキソ−２−［３−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）プロピル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−
１−ベンゾチエピン−２−カルボキシレートの結晶70mg
を得る。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し無色針状晶
となる。融点101−103℃。
３−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチエ
ピン−２−カルボキシレート0.15g,N−フェニルピペラ
ジン0.18gおよびヨウ化カリウム0.1gの混合物を85−90
℃で４時間かき混ぜる。反応液に水を加え酢酸エチルで
抽出する。有機層を水洗，乾燥後減圧下に溶媒を留去す
る。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）で精製し、メ
チル ３−オキソ−２−［３−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）プロピル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−
１−ベンゾチエピン−２−カルボキシレートの結晶70mg
を得る。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し無色針状晶
となる。融点101−103℃。
元素分析値 C25H30N2O4Sとして 計算値:C,68.46;H,6.89;N,6.39 実測値:C,68.44;H,6.84;N,6.51 実施例３ 参考例２で得たメチル ２−（３−クロロプロピル）−
３−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾ
オキセピン−２−カルボキシレート（Ａ異性体）0.9g,N
−フェニルピペラジン1.07gおよびヨウ化カリウム0.6g
の混合物を90℃で３時間かき混ぜる。冷後水を加え、酢
酸エチルで抽出する。有機層を水洗，乾燥後減圧下に溶
媒を留去する。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝3:1→1:3）
で精製し、メチル ３−ヒドロキシ−２−［３−（４−
フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−2,3,4,5
−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−２−カルボキ
シレート（Ａ異性体）の結晶0.68gを得る。酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶し無色針状晶となる。融点98−99
℃。
３−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾ
オキセピン−２−カルボキシレート（Ａ異性体）0.9g,N
−フェニルピペラジン1.07gおよびヨウ化カリウム0.6g
の混合物を90℃で３時間かき混ぜる。冷後水を加え、酢
酸エチルで抽出する。有機層を水洗，乾燥後減圧下に溶
媒を留去する。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝3:1→1:3）
で精製し、メチル ３−ヒドロキシ−２−［３−（４−
フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−2,3,4,5
−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−２−カルボキ
シレート（Ａ異性体）の結晶0.68gを得る。酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶し無色針状晶となる。融点98−99
℃。
元素分析値 C25H32N2O4として 計算値:C,70.73;H,7.60;N,6.60 実測値:C,70.83;H,7.63;N,6.51 実施例４ 参考例２で得たメチル ２−（３−クロロプロピル）−
３−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾ
オキセピン−２−カルボキシレート（Ｂ異性体）0.36g,
N−フェニルピペラジン0.43gおよびヨウ化カリウム0.2g
の混合物を90℃で３時間かき混ぜ、実施例３と同様に処
理し、メチル ３−ヒドロキシ−２−［３−（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）プロピル］−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−２−カルボキシレ
ート（Ｂ異性体）の結晶0.18gを得る。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶し無色針状晶となる。融点112−113
℃。
３−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾ
オキセピン−２−カルボキシレート（Ｂ異性体）0.36g,
N−フェニルピペラジン0.43gおよびヨウ化カリウム0.2g
の混合物を90℃で３時間かき混ぜ、実施例３と同様に処
理し、メチル ３−ヒドロキシ−２−［３−（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）プロピル］−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−２−カルボキシレ
ート（Ｂ異性体）の結晶0.18gを得る。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶し無色針状晶となる。融点112−113
℃。
元素分析値 C25H32N2O4として 計算値:C,70.73;H,7.60;N,6.60 実測値:C,70.99;H,7.74;N,6.49 実施例５ 参考例５で得たメチル ２−（３−クロロプロピル）−
３−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオ
キセピン−２−カルボキシレート（Ａ異性体）0.5g,N−
フェニルピペラジン0.54gおよびヨウ化カリウム0.28gの
混合物を90℃で３時間かき混ぜ、実施例３と同様に処理
して、メチル ３−ヒドロキシ−２−［３−（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）プロピル］−3,4−ジヒド
ロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−２−カルボキシレ
ートの結晶0.43gを得る。酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶し白色結晶を得る。融点143−144℃。
３−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオ
キセピン−２−カルボキシレート（Ａ異性体）0.5g,N−
フェニルピペラジン0.54gおよびヨウ化カリウム0.28gの
混合物を90℃で３時間かき混ぜ、実施例３と同様に処理
して、メチル ３−ヒドロキシ−２−［３−（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）プロピル］−3,4−ジヒド
ロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−２−カルボキシレ
ートの結晶0.43gを得る。酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶し白色結晶を得る。融点143−144℃。
元素分析値 C24H30N2O5・1/4H2Oとして 計算値:C,66.87;H,7.13;N,6.50 実測値:C,66.94;H,6.97;N,6.47 実施例６ 参考例５で得たメチル ２−（３−クロロプロピル）−
３−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオ
キセピン−２−カルボキシレート（Ｂ異性体）0.44g,N
−フェニルピペラジン0.5gおよびヨウ化カリウム0.25g
の混合物を90℃で３時間かき混ぜる。反応液を実施例３
と同様に処理し、メチル ３−ヒドロキシ−２−［３−
（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−3,
4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−２−カル
ボキシレート（Ｂ異性体）の結晶0.33gを得る。酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶し白色結晶を得る。融点113
−115℃。
３−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオ
キセピン−２−カルボキシレート（Ｂ異性体）0.44g,N
−フェニルピペラジン0.5gおよびヨウ化カリウム0.25g
の混合物を90℃で３時間かき混ぜる。反応液を実施例３
と同様に処理し、メチル ３−ヒドロキシ−２−［３−
（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−3,
4−ジヒドロ−2H−1,5−ベンゾジオキセピン−２−カル
ボキシレート（Ｂ異性体）の結晶0.33gを得る。酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶し白色結晶を得る。融点113
−115℃。
元素分析値 C24H30N2O5として 計算値:C,67.59;H,7.09;N,6.57 実測値:C,67.48;H,7.04;N,6.62 実施例７ 参考例11で得たメチル シス−２−（３−クロロプロピ
ル）−３−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−
ベンゾチエピン−２−カルボキシレート0.3g,N−フェニ
ルピペラジン0.37gおよびヨウ化カリウム0.15gの混合物
を85−90℃で６時間かき混ぜる。反応液を実施例３と同
様に処理し、メチル シス−３−ヒドロキシ−２−［３
−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−
2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−２−カ
ルボキシレートの結晶0.25gを得る。酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶し無色プリズム晶となる。融点152−154
℃。
ル）−３−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−
ベンゾチエピン−２−カルボキシレート0.3g,N−フェニ
ルピペラジン0.37gおよびヨウ化カリウム0.15gの混合物
を85−90℃で６時間かき混ぜる。反応液を実施例３と同
様に処理し、メチル シス−３−ヒドロキシ−２−［３
−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−
2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−２−カ
ルボキシレートの結晶0.25gを得る。酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶し無色プリズム晶となる。融点152−154
℃。
元素分析値 C25H32N2O3Sとして 計算値:C,68.15;H,7.32;N,6.36 実測値:C,68.40;H,7.34;N,6.36 実施例８ 実施例２で得たメチル ３−オキソ−２−［３−（４−
フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−2,3,4,5
−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−２−カルボキシ
レート0.2gをメタノール20mlに溶解し、かき混ぜながら
水素化ホウ素ナトリウム50mgを少しずつ添加する。１時
間かき混ぜた後水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機
層を水洗，乾燥後減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶し、実施例７で得たメチル
３−ヒドロキシ−２−［３−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）プロピル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−
１−ベンゾチエピン−２−カルボキシレートの結晶0.15
gを得る。融点152−154℃。
フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−2,3,4,5
−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−２−カルボキシ
レート0.2gをメタノール20mlに溶解し、かき混ぜながら
水素化ホウ素ナトリウム50mgを少しずつ添加する。１時
間かき混ぜた後水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機
層を水洗，乾燥後減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶し、実施例７で得たメチル
３−ヒドロキシ−２−［３−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）プロピル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−
１−ベンゾチエピン−２−カルボキシレートの結晶0.15
gを得る。融点152−154℃。
実施例９ 参考例２で得られるメチル ２−（３−クロロプロピ
ル）−３−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−２−カルボキシレート（Ｂ異性体）
0.3g,N−メチル−3,4−ジメトキシフェネチールアミン
0.4gおよびヨウ化カリウム0.1gの混合物を90℃で３時間
かき混ぜ実施例３と同様に処理して得られる、メチル
３−ヒドロキシ−２−［３−（Ｎ−メチル−3,4−ジメ
トキシフェネチルアミノ）プロピル］−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−２−カルボキシレー
トを塩酸塩とすると白色粉末となる。
ル）−３−ヒドロキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−２−カルボキシレート（Ｂ異性体）
0.3g,N−メチル−3,4−ジメトキシフェネチールアミン
0.4gおよびヨウ化カリウム0.1gの混合物を90℃で３時間
かき混ぜ実施例３と同様に処理して得られる、メチル
３−ヒドロキシ−２−［３−（Ｎ−メチル−3,4−ジメ
トキシフェネチルアミノ）プロピル］−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−２−カルボキシレー
トを塩酸塩とすると白色粉末となる。
元素分析値 C26H35NO6・2HCl・1/2H2Oとして 計算値:C,57.88;H,7.10;N,2.60 実測値:C,57.76;H,6.92;N,2.71 実施例10 参考例12で得られるメチル ２−（３−クロロプロピ
ル）−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−2,3,4,5−テト
ロヒドロ−１−ベンゾチエピン−２−カルボキシレート
0.3g,N−フェニルピペラジン0.5gおよびヨウ化カリウム
0.1gの混合物を90℃で５時間かき混ぜる。反応液を実施
例３と同様に処理し、メチル ３−ヒドロキシ−８−メ
トキシ−２−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）プロピル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾ
チエピン−２−カルボキシレートを得る。塩酸塩として
白色粉末となる。
ル）−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−2,3,4,5−テト
ロヒドロ−１−ベンゾチエピン−２−カルボキシレート
0.3g,N−フェニルピペラジン0.5gおよびヨウ化カリウム
0.1gの混合物を90℃で５時間かき混ぜる。反応液を実施
例３と同様に処理し、メチル ３−ヒドロキシ−８−メ
トキシ−２−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）プロピル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾ
チエピン−２−カルボキシレートを得る。塩酸塩として
白色粉末となる。
元素分析値 C26H34N2O4S・2HCl・1/2H2Oとして 計算値:C,60.00;H,7.17;N,5.38 実測値:C,59.83;H,7.25;N,5.21 実施例11 参考例12で得たメチル ２−（３−クロロプロピル）−
３−ヒドロキシ−８−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−１−ベンゾチエピン−２−カルボキシレート0.7g,N
−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン0.5gおよびN,
N−ジメチルアセトアミド2mlの混合物を90℃で６時間か
き混ぜる。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出する。有
機層を水洗，乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残留物を
シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキ
サン：酢酸エチル：メタノール＝20:20:1）で精製し酢
酸エチルから再結晶しメチル ３−ヒドロキシ−２−
｛３−［４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル］プロピル｝−８−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−１−ベンゾチエピン−２−カルボキシレートの無色
針状晶0.3gを得る。融点120−124℃（酢酸エチルから再
結晶） 元素分析値 C26H34N2O5S・H2Oとして 計算値:C,61.88;H,7.19;N,5.55 実測値:C,61.81;H,7.24;N,5.71 実施例12 メチル トランス−２−（３−クロロプロピル）−３−
ヒドロキシ−８−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−
１−ベンゾオキセピン−２−カルボキシレート1.0g,N−
フェニルピペラジン1.1g,ヨウ化カリウム0.25gの混合物
を90℃で2.5時間かき混ぜる。反応液に水を加え酢酸エ
チルで抽出し、有機層を水洗，乾燥後減圧濃縮する。残
留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出
液：ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝30:20:1）で
精製しメチル トランス−３−ヒドロキシ−８−メトキ
シ−２−［３−（４−フェニルピペララジン−１−イ
ル）プロピル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾ
オキセピン−２−カルボキシレートの淡黄色油状物1.0g
を得る。塩酸塩として白色結晶となる。融点140−155℃
（分解点） 元素分析値 C26H34N2O5・2HClとして 計算値:C,59.20;H,6.88;N,5.31 実測値:C,59.12;H,6.96;N,5.23 実施例13 メチル シス−２−（３−クロロプロピル）−３−ヒド
ロキシ−８−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−２−カルボキシレート1.0g,N−フェ
ニルピペラジン1.1g,ヨウ化カリウム0.25gの混合物を90
℃で2.5時間かき混ぜ実施例12と同様に処理しメチル
シス−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−［３−（４
−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−２−カルボキ
シレート（Ｘ線解析によりシス異性体であることを確
認）の無色プリズム晶を得る。融点126−128℃（酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶） 元素分析値 C26H34N2O5として 計算値:C,68.70;H,7.54;N,6.16 実測値:C,68.42;H,7.62;N,6.02 実施例14 メチル シス−２−（３−クロロプロピル）−３−ヒド
ロキシ−８−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−２−カルボキシレート0.7g,N−（４
−ヒドロキシフェニル）ピペラジン0.5gおよびN,N−ジ
メチルアセトアミド2mlの混合物を90℃で６時間かき混
ぜる。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層
を水洗，乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残留物をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサ
ン：酢酸エチル：メタノール＝20:20:1）で精製しメチ
ル シス−３−ヒドロキシ−２−｛３−［４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］
−８−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾ
オキセピン−２−カルボキシレートの粘稠な液を得る。
塩酸塩として白色粉末となる。
３−ヒドロキシ−８−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−１−ベンゾチエピン−２−カルボキシレート0.7g,N
−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン0.5gおよびN,
N−ジメチルアセトアミド2mlの混合物を90℃で６時間か
き混ぜる。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出する。有
機層を水洗，乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残留物を
シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキ
サン：酢酸エチル：メタノール＝20:20:1）で精製し酢
酸エチルから再結晶しメチル ３−ヒドロキシ−２−
｛３−［４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル］プロピル｝−８−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−１−ベンゾチエピン−２−カルボキシレートの無色
針状晶0.3gを得る。融点120−124℃（酢酸エチルから再
結晶） 元素分析値 C26H34N2O5S・H2Oとして 計算値:C,61.88;H,7.19;N,5.55 実測値:C,61.81;H,7.24;N,5.71 実施例12 メチル トランス−２−（３−クロロプロピル）−３−
ヒドロキシ−８−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−
１−ベンゾオキセピン−２−カルボキシレート1.0g,N−
フェニルピペラジン1.1g,ヨウ化カリウム0.25gの混合物
を90℃で2.5時間かき混ぜる。反応液に水を加え酢酸エ
チルで抽出し、有機層を水洗，乾燥後減圧濃縮する。残
留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出
液：ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝30:20:1）で
精製しメチル トランス−３−ヒドロキシ−８−メトキ
シ−２−［３−（４−フェニルピペララジン−１−イ
ル）プロピル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾ
オキセピン−２−カルボキシレートの淡黄色油状物1.0g
を得る。塩酸塩として白色結晶となる。融点140−155℃
（分解点） 元素分析値 C26H34N2O5・2HClとして 計算値:C,59.20;H,6.88;N,5.31 実測値:C,59.12;H,6.96;N,5.23 実施例13 メチル シス−２−（３−クロロプロピル）−３−ヒド
ロキシ−８−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−２−カルボキシレート1.0g,N−フェ
ニルピペラジン1.1g,ヨウ化カリウム0.25gの混合物を90
℃で2.5時間かき混ぜ実施例12と同様に処理しメチル
シス−３−ヒドロキシ−８−メトキシ−２−［３−（４
−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−１−ベンゾオキセピン−２−カルボキ
シレート（Ｘ線解析によりシス異性体であることを確
認）の無色プリズム晶を得る。融点126−128℃（酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶） 元素分析値 C26H34N2O5として 計算値:C,68.70;H,7.54;N,6.16 実測値:C,68.42;H,7.62;N,6.02 実施例14 メチル シス−２−（３−クロロプロピル）−３−ヒド
ロキシ−８−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−
ベンゾオキセピン−２−カルボキシレート0.7g,N−（４
−ヒドロキシフェニル）ピペラジン0.5gおよびN,N−ジ
メチルアセトアミド2mlの混合物を90℃で６時間かき混
ぜる。混合物に水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層
を水洗，乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残留物をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサ
ン：酢酸エチル：メタノール＝20:20:1）で精製しメチ
ル シス−３−ヒドロキシ−２−｛３−［４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］
−８−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−１−ベンゾ
オキセピン−２−カルボキシレートの粘稠な液を得る。
塩酸塩として白色粉末となる。
元素分析値 C26H34N2O6・2HCl・H2Oとして 計算値:C,55.61;H,6.82;N,4.99 実測値:C,55.78;H,7.13;N,4.78 調剤例 本発明化合物（Ｉ）をたとえば虚血性心疾患の治療剤と
して使用する場合、たとえば次のような処方によって用
いることができる。
して使用する場合、たとえば次のような処方によって用
いることができる。
1.錠剤 成分（１），（２）および17gの（３）を混和し、7gの
成分（３）から作ったペーストとともに顆粒化し、この
顆粒に5gの成分（３）と成分（４）を加え、混合物を圧
縮錠剤機で圧縮して錠剤１錠当り成分（１）10mgを含有
する直径7mmの錠剤1,000個を製造する。
成分（３）から作ったペーストとともに顆粒化し、この
顆粒に5gの成分（３）と成分（４）を加え、混合物を圧
縮錠剤機で圧縮して錠剤１錠当り成分（１）10mgを含有
する直径7mmの錠剤1,000個を製造する。
発明の効果 実験例１ 本発明化合物のセロトニンS2−レセプタ−遮断作用（in
vitro） ［実験方法］ Bevan ＆ Osherの方法（Agents Actions,2巻,257頁,197
2年）を改変した方法で実験を行った。すなわち、屠殺
場において屠殺後、直ちに得られたブタ心臓を氷冷下に
保存し、３時間以内に左冠動脈回旋枝を分離し採取し
た。冠動脈を約3mm巾に輪切りにしたリング状血管標本
を得、20mlのKrebs−Henseleit液の入った２重壁臓器浴
中に、一対の懸垂針を用いて懸垂した。懸垂針の一方
は、臓器浴の底面に固定し、他方はひずみトランスヂゥ
ーサに接続し、ブタ冠動脈リング標本の収縮を等尺性に
測定し、ポリグラフレコーダに記録した。臓器浴は37℃
に保ち、またKrebs−Henseleit液は97％O2−３％CO2混
合ガスで充分に飽和させた。Krebs−Henseleit液の組成
はNaCl 118.3,KC1 4.7,KH2PO4 1.2,CaCl2・2H2O 2.58,M
gSO4・7H2O 1.15,NaHCO3 25,ブドウ糖11.1mMである。
vitro） ［実験方法］ Bevan ＆ Osherの方法（Agents Actions,2巻,257頁,197
2年）を改変した方法で実験を行った。すなわち、屠殺
場において屠殺後、直ちに得られたブタ心臓を氷冷下に
保存し、３時間以内に左冠動脈回旋枝を分離し採取し
た。冠動脈を約3mm巾に輪切りにしたリング状血管標本
を得、20mlのKrebs−Henseleit液の入った２重壁臓器浴
中に、一対の懸垂針を用いて懸垂した。懸垂針の一方
は、臓器浴の底面に固定し、他方はひずみトランスヂゥ
ーサに接続し、ブタ冠動脈リング標本の収縮を等尺性に
測定し、ポリグラフレコーダに記録した。臓器浴は37℃
に保ち、またKrebs−Henseleit液は97％O2−３％CO2混
合ガスで充分に飽和させた。Krebs−Henseleit液の組成
はNaCl 118.3,KC1 4.7,KH2PO4 1.2,CaCl2・2H2O 2.58,M
gSO4・7H2O 1.15,NaHCO3 25,ブドウ糖11.1mMである。
標本作成後１〜２時間経って血管標本の緊張度が安定し
たのち、2gの緊張度を与え、セロトニン10-6Ｍ（最終濃
度）を約１時間毎に臓器浴中に添加し収縮をみた。２〜
３回のセロトニン添加に対する血管反応が安定した時、
次セロトニン添加に先立って10分前に被検化合物を種々
の濃度に添加した。被検化合物添加前後のセロトニンに
よる収縮の大きさからセロトニン作用の遮断効果を算出
した。
たのち、2gの緊張度を与え、セロトニン10-6Ｍ（最終濃
度）を約１時間毎に臓器浴中に添加し収縮をみた。２〜
３回のセロトニン添加に対する血管反応が安定した時、
次セロトニン添加に先立って10分前に被検化合物を種々
の濃度に添加した。被検化合物添加前後のセロトニンに
よる収縮の大きさからセロトニン作用の遮断効果を算出
した。
［実験結果］ 本化合物に関する実験結果は表２に示す通りである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 321/10 337/08 405/12 ２１３ 409/12 ２１３
Claims (11)
- 【請求項１】式 〔式中、R1およびR2はそれぞれ水素，ハロゲン，ヒドロ
キシ，低級アルキルまたは低級アルコキシを示し、R3お
よびR4はそれぞれ水素または置換されていてもよい低級
アルキル，シクロアルキルもしくはアラルキル基を示す
か、または隣接する窒素原子とともに置換されていても
よい環を形成し、Ｘは水素，置換されていてもよい低級
アルキル，置換されていてもよいアリールまたはエステ
ル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基
を示し、Ｙは＞Ｃ＝Ｏまたは＞CH−OR5（式中、R5は水
素，アシルまたは置換されていてもよいカルバモイルを
示す）を示し、Ａは酸素原子または硫黄原子を示し、Ｅ
は酸素原子またはメチレンを示し、Ｇは低級アルキレン
を示す。ただし、Ａが硫黄原子のときＥはメチレンを示
す〕で表わされる化合物またはその塩。 - 【請求項２】R1およびR2が共に水素であるか、あるいは
その一方が水素であり、他方が低級アルコキシ基である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】R3またはR4がそれぞれ（ｉ）水素、（ii）
C3-8シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アル
コキシ、低級アルカノイルオキシ、モノまたはジ低級ア
ルキルアミノ、C3-8シクロアルキルアミノ、低級アルカ
ノイルアミノ、ベンズアミド、低級アルキルチオ、カル
バモイル、Ｎ−低級アルキルカルバモイルまたはN,N−
ジ低級アルキルカルバモイルで置換されていてもよい低
級アルキル、（iii）低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルカノイルアミノ基またはヒドロキシ基で置
換されていてもよいC3-8シクロアルキル基もしくは、
（iv）ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
メチレンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基またはヒドロ
キシ基でフェニル基が置換されていてもよいフェニル−
低級アルキル基を示すか、またはR3およびR4は一緒にな
って隣接する窒素原子とともに、該窒素原子の他に窒
素、酸素または硫黄原子を含有していてもよい環状アミ
ノ基を形成し、該環状アミノ基は、（ａ）低級アルキル
基、（ｂ）フェニル基、（ｃ）フェニル−低級アルキル
基、（ｄ）ジフェニル−低級アルキル基、（ｅ）トリフ
ェニル−低級アルキル基、（ｆ）低級アルカノイル基、
（ｇ）ベンゾイル基、（ｈ）フェニル−低級アルカノイ
ル基、（ｉ）フェニル−低級アルケノイル基または
（ｊ）窒素原子を１ないし３個含む５ないし７員のヘテ
ロ環で置換されていてもよく、該環状アミノ基の置換基
がフェニル基を有する場合、該フェニル基はハロゲン、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、メチレンジオキシ
基、アミノ基、ニトロ基またはヒドロキシ基で置換され
ていてもよい特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項４】R3およびR4は一緒になって隣接する窒素原
子と共に、該窒素原子の他に窒素、酸素または硫黄原子
を含有していてもよい環状アミノ基を形成し、該環状ア
ミノ基が、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、メチレンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基またはヒ
ドロキシ基で置換されていてもよいフェニル基で置換さ
れた特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項５】Ｘが（ｉ）水素、（ii）オキソ、ヒドロキ
シ、低級アルカノイルオキシまたはハロゲン、低級アル
キル、低級アルコキシ、メチレンジオキシ、アミノ、ニ
トロまたはヒドロキシで置換されていてもよいフェニル
で置換されていてもよい低級アルキル基、（iii）ハロ
ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、メチレンジオキ
シ、アミノ、ニトロまたはヒドロキシで置換されていて
もよいフェニル基、（iv）低級アルコキシカルボニル
基、（ｖ）フェニル−低級アルコキシカルボニル基また
は（vi）低級アルキル、フェニルまたはフェニル−低級
アルキルでアミノ基が置換されていてもよいカルバモイ
ル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項６】Ｘが低級アルコキシカルボニル基またはフ
ェニル−低級アルコキシカルボニル基である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項７】R5が（ｉ）低級アルカノイル基、（ii）フ
ェニル−低級アルカノイル基または（iii）低級アルキ
ル、フェニルまたはフェニル−低級アルキルでアミノ基
が置換されていてもよいカルバモイル基であり、R5がフ
ェニル基を有する場合、該フェニル基はハロゲン、低級
アルキル、低級アルコキシ、メチレンジオキシ、アミ
ノ、ニトロまたはヒドロキシで置換されていてもよい特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項８】Ｙがヒドロキシメチレンである特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項９】式 〔式中、R6は１ないし３個のハロゲン、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、アミノ
基、ニトロ基もしくはヒドロキシ基で置換されていても
よいフェニル基を、R2′は水素または低級アルコキシ基
を、Ｘ′は低級アルコキシカルボニル基を示し、Ａおよ
びＥは特許請求の範囲第１項記載と同意義を示す〕で表
される化合物またはその塩である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 - 【請求項１０】式 〔式中、R1およびR2はそれぞれ水素，ハロゲン，ヒドロ
キシ，低級アルキルまたは低級アルコキシを示し、R3お
よびR4はそれぞれ水素または置換されていてもよい低級
アルキル，シクロアルキルもしくはアラルキル基を示す
か、または隣接する窒素原子とともに置換されていても
よい環を形成し、Ｘは水素，置換されていてもよい低級
アルキル，置換されていてもよいアリールまたはエステ
ル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基
を示し、Ｙは＞Ｃ＝Ｏまたは＞CH−OR5（式中、R5は水
素，アシルまたは置換されていてもよいカルバモイルを
示す）を示し、Ａは酸素原子または硫黄原子を示し、Ｅ
は酸素原子またはメチレンを示し、Ｇは低級アルキレン
を示す。ただし、Ａが硫黄原子のときＥはメチレンを示
す〕で表わされる化合物またはその塩を含むセロトニン
S2受容体遮断剤。 - 【請求項１１】式 〔式中、R1およびR2はそれぞれ水素，ハロゲン，ヒドロ
キシ，低級アルキルまたは低級アルコキシを示し、R3お
よびR4はそれぞれ水素または置換されていてもよい低級
アルキル，シクロアルキルもしくはアラルキル基を示す
か、または隣接する窒素原子とともに置換されていても
よい環を形成し、Ｘは水素，置換されていてもよい低級
アルキル，置換されていてもよいアリールまたはエステ
ル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシル基
を示し、Ｙは＞Ｃ＝Ｏまたは＞CH−OR5（式中、R5は水
素，アシルまたは置換されていてもよいカルバモイルを
示す）を示し、Ａは酸素原子または硫黄原子を示し、Ｅ
は酸素原子またはメチレンを示し、Ｇは低級アルキレン
を示す。ただし、Ａが硫黄原子のときＥはメチレンを示
す〕で表わされる化合物またはその塩を含む虚血性心疾
患または脳循環障害治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9144686A JPH0764840B2 (ja) | 1985-06-10 | 1986-04-21 | 縮合ヘテロ７員環化合物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12662585 | 1985-06-10 | ||
| JP60-126625 | 1985-06-10 | ||
| JP9144686A JPH0764840B2 (ja) | 1985-06-10 | 1986-04-21 | 縮合ヘテロ７員環化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6289678A JPS6289678A (ja) | 1987-04-24 |
| JPH0764840B2 true JPH0764840B2 (ja) | 1995-07-12 |
Family
ID=26432884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9144686A Expired - Lifetime JPH0764840B2 (ja) | 1985-06-10 | 1986-04-21 | 縮合ヘテロ７員環化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0764840B2 (ja) |
-
1986
- 1986-04-21 JP JP9144686A patent/JPH0764840B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6289678A (ja) | 1987-04-24 |
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