JPH043397B2 - - Google Patents

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JPH043397B2
JPH043397B2 JP59264106A JP26410684A JPH043397B2 JP H043397 B2 JPH043397 B2 JP H043397B2 JP 59264106 A JP59264106 A JP 59264106A JP 26410684 A JP26410684 A JP 26410684A JP H043397 B2 JPH043397 B2 JP H043397B2
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halogen
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Description

【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明は医薬として有用な新規１，５−ベンゾ
オキサチエピン誘導体およびその製造法に関す
る。 従来の技術および発明が解決しようとする問題点 本発明者らは特異的なセロトニンS2受容体遮断
作用を有する化合物を創製すべく鋭意研究した結
果、優れたセロトニンS2受容体遮断作用のみなら
ず、カルシウム拮抗作用，脳血管攣縮緩解作用，
腎循環改善作用，利尿作用および抗血栓作用をも
有し、たとえば狭心症や心筋梗塞等の虚血性心疾
患，血栓や高血圧，脳血管攣縮や一過性脳虚血発
作などの脳循環障害の予防または治療剤として有
用な新規１，５−ベンゾオキサチエピン誘導体の
製造に成功し、本発明を完成した。 問題点を解決するための手段 本発明は式 ［式中、R1およびR2はそれぞれ水素、ハロゲ
ン，ヒドロキシ，低級アルキルまたは低級アルコ
キシを示し、R3およびR4はそれぞれ (i) 水素、 (ii) C3-8シクロアルキル基，ハロゲン，ヒドロキ
シ基，低級アルコキシ基，低級アルカノイルオ
キシ基，モノまたはジ低級アルキルアミノ基，
C3-8シクロアルキルアミノ基，低級アルカノイ
ルアミノ基，ベンズアミド基，低級アルキルチ
オ基，カルバモイル基，Ｎ−低級アルキルカル
バモイル基またはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルカル
バモイル基で置換されていてもよい低級アルキ
ル基、 (iii) 低級アルキル基，低級アルコキシ基，低級ア
ルカノイルアミノ基またはヒドロキシ基で置換
されていてもよいシクロアルキル基、もしくは (iv) ハロゲン，低級アルキル基，低級アルコキシ
基，メチレンジオキシ基，アミノ基，ニトロ基
またはヒドロキシ基で置換されていてもよいフ
エニル−低級アルキル基を示すか、または R3およびR4は隣接する窒素原子とともに５な
いし７員の環状アミノ基を示し、この環状アミノ
基は次の(a)ないし(j)で置換されていてもよく、 (a) 低級アルキル基、 (b) フエニル基、 (c) フエニル−低級アルキル基、 (d) ジフエニル−低級アルキル基、 (e) トリフエニル−低級アルキル基、 (f) 低級アルカノイル基、 (g) フエニル−低級アルカノイル基、 (i) フエニル−低級アルケノイル基、または (j) 窒素原子を１ないし３個含む５ないし７員の
ヘテロ環基（ただし、(b)ないし(e)，(g)ないし(i)
の基はさらにハロゲン，低級アルキル基，低級
アルコキシ基，メチレンジオキシ基，アミノ
基，ニトロ基またはヒドロキシ基で置換されて
いてもよい）、 Ｘは (i) 水素、 (ii) 低級アルキル、 (iii) 低級アルカノイル基、 (iv) ヒドロキシル低級アルキル基、 (v) 低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、 (vi) フエニル−低級アルキル基、 (vii) フエニル基、 (viii) 低級アルコキシカルボニル基、 (ix) フエニル−低級アルコキシカルボニル基、 (x) 低級アルキル基、フエニル基またはフエニル
−低級アルキル基で置換されていてもよいカル
バモイル基、または () カルボキシル基（ただし、(vi)，(vii)のフエ
ニル基はさらにハロゲン，低級アルキル基，低
級アルコキシ基，メチレンジオキシ基，アミノ
基，ニトロ基またはヒドロキシ基で置換されて
いてもよい） を示し、 Ｙは＞Ｃ＝Ｏまたは＞CH−OR5 （式中、R5は (i) 水素、 (ii) 低級アルカノイル基、 (iii) フエニル−低級アルカノイル基、または (iv) （a′） 低級アルキル基、 （b′） フエニル基または （c′） フエニル−低級アルキル基で置換され
ていてもよいカルバモイル基（ただし、(iii)，
(iv)，（b′），(c)のフエニル基はさらにハロゲ
ン，低級アルキル基，低級アルコキシ基，メ
チレンジオキシ基，アミノ基，ニトロ基また
はヒドロキシ基で置換されていてもよい）を
示す）を示し、 ｍは０〜２の整数を、ｎは１〜６の整数を示
す］で表わされる新規化合物およびその塩、なら
びに虚血性心疾患，血栓，高血圧症および脳循環
障害の予防治療剤を提供するものである。 上記式（）に関し、R1またはR2で示される
ハロゲンとしてはたとえばフツ素，塩素，臭素，
ヨウ素などがあげられる。 R1またはR2で示される低級アルキル基として
はメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブ
チル，sec−ブチル，tert−ブチルなどの炭素数
１〜４程度のアルキル基があげられ、R1または
R2で示される低級アルコキシ基としてはたとえ
ばメトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポ
キシ，ブトキシ，イソブトキシ，sec−ブトキシ，
tert−ブトキシなどの炭素数１〜４程度のアルコ
キシ基があげられる。R1およびR2としては、そ
の一方が水素であり、他方が低級アルコキシであ
る場合がより好ましく、該低級アルコキシ基がベ
ンゾオキサチエピン骨格の７位に結合している場
合がさらに好ましい。 R3またはR4で示される低級アルキル基として
はメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブ
チル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチル
などの炭素数１〜４程度のアルキル基があげら
れ、当該アルキル基はたとえばC3-8シクロアルキ
ル（例、シクロプロピル，シクロブチル，シクロ
ペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シ
クロオクチル），ハロゲン（例、フツ素，塩素，
臭素），ヒドロキシ，低級（C1-4）アルコキシ
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，ブトキ
シ），低級（C1-5）アルカノイルオキシ（例、ア
セトキシ，プロピオニルオキシ，ブチリルオキ
シ，ピバロイルオキシ），モノまたはジ低級
（C1-4）アルキルアミノ（例、メチルアミノ，ジ
メチルアミノ，メチルエチルアミノ），C3-8シク
ロアルキルアミノ（例、シクロペンチルアミノ，
シクロヘキシルアミノ），低級（C1-5）アルカノ
イルアミノ（例、アセトアミド、プロピオンアミ
ド），ベンズアミド，低級（C1-4）アルキルチオ
（例、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチオ，
ブチルチオ），カルバモイル，Ｎ−低級（C1-4）
アルキルカルバモイル（例、メチルカルバモイ
ル，エチルカルバモイル），Ｎ，Ｎ−ジ低級
（C1-4）アルキルカルバモイル（例、ジメチルカ
ルバモイル，ジエチルカルバモイル，メチルエチ
ルカルバモイル）などで置換されていてもよい。 R3またはR4で示されるシクロアルキル基とし
てはたとえば、シクロプロピル、シクロブチル，
シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチ
ル，シクロオクチルなどの炭素数３〜８程度のシ
クロアルキル基があげられ、該シクロアルキル基
はたとえば低級（C1-4）アルキル基（例、メチ
ル，エチル，プロピル，ブチルなど），低級
（C1-4）アルコキシ基（例、メトキシ，エトキシ，
プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシなど），
低級（C1-5）アルカノイルアミノ基（例、アセト
アミド），ヒドロキシ基などによつて置換されて
いてもよい。 R3またはR4で示されるフエニル低級アルキル
基としてはたとえばベンジル，フエネチル，３−
フエニルプロピル，α−メチルベンジル，α−エ
チルベンジル，α−メチルフエネチル，β−メチ
ルフエネチル，β−エチルフエネチルなどのフエ
ニル−低級（C1-4）アルキル基があげられ、該フ
エニル−低級アルキル基におけるフエニル基は１
ないし３個のたとえばハロゲン（例、フツ素，塩
素，臭素，ヨウ素など），低級（C1-4）アルキル
基（例、メチル，エチル，プロピル，ブチルな
ど），低級（C1-4）アルコキシ基（例、メトキシ，
エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキ
シなど），メチレンジオキシ基，アミノ基，ニト
ロ基，ヒドロキシ基などによつて置換されていて
もよい。かかる置換フエニル−低級アルキル基の
例としてはたとえば、２−（４−クロロフエニル）
エチル，２−（４−ヒドロキシフエニル）エチル，
２−（４−メトキシフエニル）エチル，２−（３，
４−ジメトキシフエニル）エチル，２−（３，４，
５−トリメトキシフエニル）エチル，２−（３，
４−メチレンジオキシフエニル）エチル，２−
（ｐ−トリル）エチル，３，４−ジメトキシベン
ジル，３，４−メチレンジオキシベンジル，３，
４，５−トリメトキシベンジル，４−エチルベン
ジル，４−クロロベンジルなどがあげられる。 R3およびR4が隣接する窒素原子とともに形成
する５ないし７員の環状アミノ基としては該窒素
原子の他に窒素，酸素，硫黄などのヘテロ原子を
有していてもよい環状アミノ基があげられ、たと
えばピロリジニル，モリホリノ，ピペリジル，ピ
ペラジニル，ホモピペラジニルなどが含まれる。
該環状アミノ基は置換可能な位置に置換基を有し
ていてもよく、かかる置換基としてはたとえば低
級（1-4）アルキル（例、メチル，エチル，プロ
ピル，ブチル），フエニル基，フエニル−低級ア
ルキル基，ジフエニル−低級アルキル基，トリフ
エニル−低級アルキル基，低級アルカノイル基，
ベンゾイル基，フエニル−低級アルカノイル基，
フエニル−低級アルケノイル基または窒素原子を
１ないし３個含む５ないし７員のヘテロ環基など
があげられる。置換機としてのフエニル基は１な
いし３個のたとえばハロゲン（例、フツ素，塩
素，臭素，ヨウ素），低級（C1-4）アルキル基
（例、メチル，エチル，プロピル，ブチル），低級
（C1-4）アルコキシ基（例、ヘトキシ，エトキシ，
プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシ），メチ
レンジオキシ基，アミノ基，ニトロ基，ヒドロキ
シ基などによつて置換されていてもよい。また、
置換基としてのフエニル−低級（C1-4）アルキル
基、ジフエニル−低級（C1-4）アルキル基および
トリフエニル−低級（C1-4）アルキル基はたとえ
ばベンジル，フエネチル，ベンズヒドリルなどが
用いられる。置換基としての低級（C1-4）アルカ
ノイル基としてはたとえば、アセチル，プロピオ
ニル，ブチリルなどが、フエニル−低級（C1-4）
アルケノイル基としてはたとえば、シンナモイル
などがあげられる。フエニル−低級アルキル基，
ジフエニル−低級アルキル基，トリフエニル−低
級アルキル基，ベンゾイル基，フエニル−低級ア
ルカノイル基およびフエニル−低級アルケノイル
におけるフエニル基は１ないし３個のたとえばハ
ロゲン（例、フツ素，塩素，臭素，ヨウ素），低
級（C1-4）アルキル基（例、メチル，エチル，プ
ロピル，ブチル），低級（C1-4）アルコキシ基
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプ
ロポキシ，ブトキシ），メチレンジオキシ基，ア
ミノ基，ニトロ基，ヒドロキシ基などによつて置
換されていてもよい。置換基としての窒素原子を
１ないし３個含む５ないし７員のヘテロ環として
はたとえばピロリル，ピラゾリル，イミダゾリ
ル，ピリジル，ピリミジニル，ピリダジニル，ト
リアジニル，アゼピニルなどがあげられる。 R3およびR4としては、R3およびR4が隣接する
窒素原子とともにフエニル基で置換された環状ア
ミノ基を形成する場合がより好ましく、フエニル
基で置換されたピペラジニルである場合がさらに
好ましい。 Ｘで示される低級アルキル基としてはたとえば
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチ
ル，イソブチル，sec−ブチル，tert−ブチルな
どの炭素数１〜４程度のアルキル基があげられ
る。低級（C1-4）アルカノイル基としてはたとえ
ば、アセチル，プロピオニル，ブチリルなどがあ
げられる。ヒドロキシ低級アルキル基としてはた
とえば、ヒドロキシメチルなどの基があげられ
る。低級アルカノイルオキシ低級アルキル基の低
級（C1-5）アルカノイル基としてはたとえばアセ
チル，プロピオニル，ブチリルなどがあげられ、
低級アルカノイルオキシ低級アルキル基としては
たとえば、アセチルオキシメチル，プロピオニル
オキシメチル，ブチリルオキシメチルなどがあげ
られる。フエニル−低級（C1-4）アルキル基とし
てはたとえばベンジルなどがあげられ、該フエニ
ル基は１ないし３個のたとえばハロゲン（例、フ
ツ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級（C1-4）アル
キル基（例、メチル，エチル，プロピル，ブチ
ル），低級（C1-4）アルコキシ基（例、メトキシ，
エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキ
シ），メチレンジオキシ基，アミノ基，ニトロ基，
ヒドロキシ基などによつて置換されていてもよ
い。 Ｘで示されるフエニル基は１ないし３個のたと
えばハロゲン（例、フツ素，塩素，臭素，ヨウ
素），低級（C1-4）アルキル基（例、メチル，エ
チル，プロピル，ブチル），低級（C1-4）アルコ
キシ基（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，
イソプロポキシ，ブトキシ），メチレンジオキシ
基アミノ基，ニトロ基，ヒドロキシ基などによつ
て置換されていてもよい。 Ｘで示される低級（C1-4）アルコキシカルボニ
ル基としては、たとえばメトキシカルボニル，エ
トキシカルボニル，プロポキシカルボニル，イソ
プロポキシカルボニル，ブトキシカルボニル，イ
ソブトキシカルボニル，sec−ブトキシカルボニ
ル，tert−ブトキシカルボニルなどがあげられ
る。Ｘで示されるフエニル−（1-4）低級アルコキ
シカルボニル基としてはたとえばベンジルオキシ
カルボニルなどがあげられる。 Ｘはカルバモイル基であつてもよく、該カルバ
モイル基のアミノ基は１または２個の低級
（C1-4）アルキル，フエニル，フエニル−低級
（C1-4）アルキルなどで置換されていてもよい。
Ｘとしては低級アルコキシカルボニル基またはフ
エニル−低級アルコキシカルボニル基が好まし
く、低級アルコキシカルボニル基である場合がさ
らに好ましい。 R5で示される低級アルカノイル基としてはた
とえば、アセチル，プロピオニル，ブチリル，バ
レリル，ピバロイルなどの炭素数１〜６程度の低
級アルカノイル基があげられる。R5で示される
フエニル−低級（C1-6）アルカノイル基としては
ベンゾイル，フエニルアセチル，フエニルプロピ
オニルなどがあげられ、該フエニル−低級アルカ
ノイル基のフエニル基は１ないし３個のたとえば
ハロゲン（例、フツ素，塩素，臭素，ヨウ素），
低級（C1-4）アルキル基（例、メチル，エチル，
プロピル，ブチル），低級（C1-4）アルコキシ基
（例、メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプ
ロポキシ，ブトキシ），メチレンジオキシ基，ア
ミノ基，ニトロ基，ヒドロキシ基などによつて置
換されていてもよい R5はカルバモイルであつてもよく、該カルバ
モイル基のアミノ基は低級（C1-4）アルキル
（例、メチル，エチル，プロピル，ブチル），フエ
ニル，フエニル−低級（C1-4）アルキル（例、ベ
ンジル，フエネチル）などで置換されていてもよ
い。該フエニル基およびフエニル−低級アルキル
基のフエニル基は１ないし３個のたとえばハロゲ
ン（例、フツ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級
（C1-4）アルキル基（例、メチル，エチル，プロ
ピル，ブチル），低級（C1-4）アルコキシ基（例、
メトキシ，エトキシ，プロポキシ，イソプロポキ
シ，ブトキシ），メチレンジオキシ基，アミノ基，
ニトロ基，ヒドロキシ基などによつて置換されて
いてもよい。Ｙとしてはヒドロキシメチレンであ
る場合が好ましい。式（）中の硫黄原子はｍの
値により、たとえばスルフイド，スルホキシド，
スルホンを形成する。なかでもｍが０である場合
が好ましい。 式（）中の基−（CH2）ｎ−はｎの値により、
たとえばメチレン，エチレン，トリメチレン，テ
トラメチレン，ペンタメチレン，ヘキサメチレン
を形成する。なかでもトリメチレンが好ましい。
化合物（）の塩としてはたとえば、塩酸塩、臭
化水素酸塩，硫酸塩，硝酸塩，燐酸塩などの無機
酸塩，たとえば酢酸塩，酒石酸塩，クエン酸塩，
フマール酸塩，マレイン酸塩，トルエンスルホン
酸塩，メタンスルホン酸塩などの有機酸との塩な
どの薬理学的に許容されうる塩があげられる。化
合物（）の中でも、式 ［式中、R6は１ないし３個のハロゲン，低級
（C1-4）アルキル基，低級（C1-4）アルコキシ基，
メチレンジオキシ基，アミノ基，ニトロ基もしく
はヒドロキシ基で置換されていてもよいフエニル
基を、R2′は低級（C1-4）アルコキシ基を、X′は
低級（C1-4）アルコキシカルボニル基を示す］で
表される化合物およびその薬理学的に許容されう
る塩が好ましい。 本発明化合物（）はたとえば、式 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる
化合物と式 〔式中、ｎ，R3およびR4は前記と同意義、Ｗ
はハロゲンもしくは式Ｒ−SO2−Ｏ−で表わされ
る基（Ｒは低級（C1-4）アルキル，フエニルまた
はｐ−トリルを示す）を示す］で表わされる化合
物（）を縮合反応、縮合反応後還元反応または
縮合反応後の還元反応に続くアシル化もしくはカ
ルバモイル化反応に付すことによつて製造するこ
とができる。 該縮合反応は通常、塩基の存在下に行なわれ、
塩基としては、たとえば炭酸カリウム，炭酸水素
カリウム，炭酸ナトリウム，ナトリウムメトキシ
ド，水素化ナトリウム，リチウムジイソプロピル
アミドなどの無機塩基，トリエチルアミン，ピリ
ジン，1.8−ジアザビシクロ［5.4.0］−７−ウンデ
センなどの有機アミン類などがあげられる。この
際、たとえばヨウ化ナトリウム，ヨウ化カリウム
などを触媒として用いて好都合に反応を進行させ
ることもできる。上記反応は通常、有機溶媒
（例、アセトン，２−ブタノン，アセトニトリル，
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，メチレンクロリ
ド，ベンゼン，トルエン，テトラヒドロフラン，
ジオキサン）中で行なわれ、反応温度は−20℃〜
＋150℃，好ましくは＋20℃〜＋120℃程度で行な
うことができる。また縮合反応によつて得られる
式（）中、Ｙが＞Ｃ＝Ｏである化合物（）を
還元する手段としては、たとえば水素化リチウム
アルミニウム，水素化ホウ素リチウム，シアノ水
素化ホウ素リチウム，水素化ホウ素ナトリウム，
シアノ水素化ホウ素ナトリウム，水素化トリtert
−ブトキシリチウムアルミニウムなどの金属水素
化合物による還元、金属ナトリウム，金属マグネ
シウムなどアルコール類による還元、白金、パラ
ジウム，ロジウムなどの金属やそれらの任意の担
体との縮合物を触媒とする接触還元、鉄、亜鉛な
どの金属と塩酸，酢酸などの酸による還元、電解
還元、還元酵素による還元、ジボランなどの水素
化ホウ素化合物またはボラン−トリメチルアミン
などの水素化ホウ素化合物とアミン類との複合体
による還元などの反応条件をあげることができ
る。上記反応は通常水または有機溶媒（例、メタ
ノール，エタノール，エチルエーテル，ジオキサ
ン，メチレンクロリド，クロロホルム，ベンゼ
ン，トルエン，酢酸，ジメチルホルムアミド，ジ
メチルアセトアミド）の存在下に行なわれ、反応
温度は還元手段によつて異なるが一般には−20℃
〜＋100℃程度が好ましい。さらに縮合還元後の
アシル化あるいはカルバモイル化反応としては、
通常のアルコール誘導体のアシル化あるいはカル
バモイル化反応の手段を用いて行なうことができ
る。かかるアシル化反応の手段としてはたとえ
ば、R5に対応する有機酸の反応性誘導体（酸無
水物，酸ハロゲン化物など）をピリジン，トリエ
チルアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有
機塩基，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸水
素ナトリウムなどの無機塩基の存在下反応させて
得ることができる。上記反応は通常有機溶媒
（例、メタノール，エタノール，エチルエーテル，
ジオキサン，メチレンクロリド，トルエン，ジメ
チルホルムアミド，ピリジン）中で行なわれ、反
応温度は一般には−20℃〜＋100℃程度が好まし
い。また、カルバモイル化反応は、たとえば還元
反応で得られたアルコール誘導体に、R5に対応
するイソシアネート類（例、メチルイソシアネー
ト，エチルイソシアネート，フエニルイソシアネ
ート，ｐ−クロロフエニルイソシアネート）を反
応させて得ることができる。上記反応は通常、適
当な有機溶媒（例、メタノール，エタノール，ア
セトニトリル，ジオキサンテトラヒドロフラン，
メチレンクロリド，クロロホルム，トルエン，
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中で行なわれ、
反応温度は一般には−20℃〜＋150℃程度が好ま
しい。 また、本発明化合物（）はたとえば式 ［式中の記号は前記と同意義］で示される化合
物と式 ［式中、R3，R4は前記と同意義］で示される
アミン類とを反応させることにより得ることがで
きる。化合物（）とアミン類（）との反応は
適当な有機溶媒（例、メタノール，エタノール，
ジオキサン，アセトニトリル，テトラヒドロフラ
ン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，メチレンク
ロリド，ジメチルスルホキシドおよびこれらの任
意の混合溶媒）中で行うことができる。反応温度
は０℃〜＋150℃程度が好ましく、反応速度を高
めるためにはたとえば、トリエチルアミン，ピリ
ジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの有機塩
基，たとえば炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，炭
酸水素ナトリウムなどの無機塩基を触媒として用
いてもよい。 反応後、式（）中、Ｙが＞Ｃ＝Ｏである化合
物を前出の還元方法または還元反応に続くアシル
化あるいはカルバモイル化反応に付すことによつ
て、式（）中、Ｙが＞CH−OR5である化合物
に導くことができる。 また、本発明化合物（）は、たとえば式 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる
化合物に化合物（）を還元的条件下に縮合する
ことによつても製造することができる。 該還元的条件としてはたとえば白金，パラジウ
ム，ラネーニツケル，ロジウムなどの金属やそれ
らと任意の担体との混合物を触媒とする接触還
元、たとえば水素化リチウムアルミニウム，水素
化ホウ素リチウム，シアノ水素化ホウ素リチウ
ム，水素化ホウ素ナトリウム，シアノ水素化ホウ
素ナトリウムなどの金属水素化合物による還元、
金属ナトリウム，金属マグネシウムなどとアルコ
ール類による還元、鉄、亜鉛などの金属と塩酸，
酢酸などの酸による還元、電解還元、還元酵素に
よる還元などの反応条件をあげることができる。
上記反応は通常水または有機溶媒（例、メタノー
ル，エタノール，エチルエーテル，ジオキサン，
メチレンクロリド，クロロホルム，ベンゼン，ト
ルエン，酢酸，ジメチルホルムアミド，ジメチル
アセトアミド）の存在下に行なわれ、反応温度は
還元手段によつて異なるが一般には−20℃〜＋
100℃程度が好ましい。本反応は常圧で充分目的
を達成することができるが、都合によつて加圧あ
るいは減圧下に反応を行なつてもよい。本発明化
合物（）はまた、たとえば式 ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる
化合物をアミド基を還元する反応に付すことによ
つて製造することもできる。該還元反応はたとえ
ば、水素化リチウムアルミニウム，ジヒドロ−ビ
ス［２−メトキシエトキシ］アルミン酸ナトリウ
ム，水素化アセトキシホウ素ナトリウム，水素化
アルミニウム，ジボラン，アルキルボランなどの
還元手段を用いることができる。上記反応は通
常、有機溶媒（例、エチルエーテル，テトラヒド
ロフラン，ジオキサン，トルエン，ベンゼン）の
存在下に行なわれ、反応温度は還元手段によつて
異なるが一般には−20℃〜＋120℃程度が好まし
い。また該還元反応において式（）中、Ｘがた
とえば低級アルコキシカルボニル基、フエニル−
低級アルコキシカルボニル基または低級アルキル
基、フエニル基またはフエニル−低級アルキル基
で置換されていてもよいカルバモイル基であり、
およびＹが＞Ｃ＝Ｏである化合物である場合にお
いてはこれらの官能基を同時に還元することもで
きるし、必要に応じてカルボニル基を保護する
か、還元剤を選択することにより、所望のアミド
基のみを還元することもできる。 式（）においてｍが１あるいは２であるスル
ホキシド，スルホンである化合物は、対応するス
ルフイルド化合物を酸化することによつても製造
することができる。該酸化反応はたとえば有機過
酸（例、メタクロロ過安息香酸，過酢酸），無機
酸化剤（例、過酸化水素，過ヨード酸）を作用さ
せることにより行なわれる。上記反応は通常水ま
たは有機溶媒（例、メタノール，エタノール，ジ
オキサン，ジクロロメタン）の存在下に行なわ
れ、通常−20℃〜＋100℃の温度範囲で行なわれ
る。 かくして得られる本発明の目的化合物（）は
反応混合物から通常の分離精製手段、たとえば抽
出，濃縮，中和，ろ過，再結晶，カラムクロマト
グラフイー，薄層クロマトグラフイーなどの手段
を用いることによつて単離することができる。式
（）中、たとえばＹが＞CH−OR5である場合、
少なくとも２個の立体異性体が存在し得る。これ
ら個々の異性体およびこれら混合物のいずれも当
然本発明の範囲に包含されるものであり、所望に
よりこれらの異性体を個別に製造することもでき
る。たとえば原料化合物（）および（）のそ
れぞれ単一の異性体を用いて上記の反応を行なう
ことにより、化合物（）の単一の光学異性体を
得ることができるし、また生成物が二種類以上の
異性体混合物の場合にはこれを通常の分離方法、
たとえば光学活性酸（例、カンフアースルホン
酸，酒石酸，ジベンゾイル酒石酸，りんご酸な
ど）との塩を生成させる方法や、各種のクロマト
グラフイー，分別再結晶などの分離手段によつ
て、それぞれの異性体に分離することもできる。 原料化合物（），（），（）および（）は
たとえば次の反応式に示される方法によつて製造
することができる。 (i) 化合物（） (a) Ｘが置換されていてもよいフエニル基、低
級アルコキシカルボニル基、フエニル−低級
アルコキシカルボニル基、カルボキシル基ま
たは低級アルキル基、フエニル基またはフエ
ニル−低級アルキル基で置換されていてもよ
いカルバモイル基の場合 (b) Ｘが低級アルキル基、低級アルカノイル
基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルカ
ノイルオキシ低級アルキル基またはフエニル
−低級アルキル基の場合 (c) Ｘが水素の場合 上記反応式中、Halはハロゲン（例、臭素、塩
素）を示し、他の記号は前記と同意義である。 式（）中、Ｘがフエニル基、低級アルコキシ
カルボニル基、フエニル−低級アルコキシカルボ
ニル基、カルボキシル基または低級アルキル基，
フエニル基またはフエニル−低級アルキル基で置
換されていてもよいカルバモイル基である化合物
を製造する場合は、まず化合物（）を原料化合
物として適当な有機溶媒（例、アセトン，アセト
ニトリル，ベンゼン，トルエン，メチレンクロリ
ド，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、化合物
（）と反応させた後、化合物（XI）と反応させ
ることによつて化合物（XII）を得ることができ
る。該反応は通常、たとえば炭酸カリウム，炭酸
水素ナトリウムなどの塩基を反応速度促進のため
に共存させることが好ましく、反応速度は通常、
０℃〜＋120℃程度が好ましい。 式（）においてｍが１または２である化合
物は化合物（XII）を酸化することによつて製造す
ることができる。該酸化反応はたとえば有機過酸
（例、メタクロロ過安息香酸，過酢酸），無機酸化
剤（例、過酸化水素，過ヨード酸）を作用させる
ことにより行なわれる。上記反応は通常水または
有機溶媒（例、メタノール，エタノール，ジオキ
サン，ジクロロメタン）の存在下に行なわれ、通
常−20℃〜＋100℃程度の温度範囲で行なわれる。
また、式（）中、ｍが０である化合物は該酸
化反応に付すことなく次の反応に使用することが
できる。 化合物（）から化合物（）を得るため
の閉環反応は通常、有機溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド，アセトニトリル，メタノー
ル，ジメチルスルホキシド）中で行なわれ、塩基
（例、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキ
シド，カリウム三級ブトキシド，水素化ナトリウ
ム）の存在下に好都合に進行する。反応温度は通
常、−20℃〜＋100℃程度が好ましい。上記反応に
おいて化合物（）がアルカリ金属塩として得
られる場合には、たとえば酢酸，塩酸，硫酸など
で中和した後、通常の方法で化合物（）を単
離することができる。 式（）中、Ｘが低級アルキル基、低級アルカ
ノイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アル
カノイルオキシ低級アルキル基またはフエニル−
低級アルキル基の場合、化合物（）を化合物
（XI）と反応させて化合物（）を得た後、必
要に応じて化合物（）を化合物（）に導
き、閉環反応に付し、Ｘを導入後、エステル基の
除去反応に付すことにより化合物（）を得る
ことができる。 化合物（）と（XI）との反応は化合物（）
と（）の反応と同様にして行うことができる。
化合物（）を化合物（）に導く場合は化
合物（XII）を化合物（）に導く方法と同様に
して行うことができる。また、（）→（）
の閉環反応は（）→（）の反応と同様に
して行うことができる。 化合物（）と（）の反応は適当な有機
溶媒（例、アセトン，２−ブタノン，アセトニト
リル，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチル
スルホキシド，ベンゼン，トルエン，テトラヒド
ロフラン）中で、塩基（例、炭酸ナトリウム，炭
酸カリウム，炭酸水素ナトリウム，水素化ナトリ
ウム，ナトリウムメトキシド，トリエチルアミ
ン，ピリジン）を共存させて行うことができる。
この際、たとえばヨウ化カリウム，ヨウ化ナトリ
ウムなどのヨウ素化合物を触媒として添加するこ
とによつて反応を円滑に進めることもできる。反
応は通常−20℃〜＋150℃程度が好ましい。 （）→（）の反応は通常のエステル基
の除去反応に従い、化合物（）を適当な有機
溶媒（例、ジメチルスルホキシド，Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド，Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド）中で、塩（例、塩化ナトリウム，塩化リチウ
ム，塩化カルシウム，臭化ナトリウム）を共存さ
せ、＋50℃〜＋160℃程度で熱することにより進行
する。 式（）中、Ｘが水素の場合、化合物（）
を（）→（）の反応と同様な反応に付す
ことにより化合物（XI）を得ることができる。 また化合物（）は化合物（）を原料化合
物として化合物（XII）と反応させた後、必要に
応じて硫黄原子を酸化させ、化合物（）を
得、前出と同様な閉環反応に付し、さらに、得ら
れる化合物（）を通常の加水分解反応に付
すことによつても製造することができる。 化合物（）と（）の反応は化合物
（）と（）の反応と同様にして行うこと
ができる。化合物（）は化合物（）
を還元反応に付すことによつて得ることができ
る。該還元反応においては、たとえば水素化リチ
ウムアルミニウム，水素化ホウ素リチウム，シア
ノ水素化ホウ素リチウム，水素化ホウ素ナトリウ
ム，シアノ水素化ホウ素ナトリウム，水素化トリ
tert−ブトキシリチウムアルミニウムなどの金属
水素化合物による還元、金属ナトリウム，金属マ
グネシウムなどとアルコール類による環元、白
金，パラジウム，ロジウムなどの金属やそれらの
任意の担体との混合物を触媒とする接触還元、
鉄、亜鉛などの金属と塩酸，酢酸などの酸による
還元、電解還元、還元酵素による還元、ジボラン
などの水素化ホウ素化合物またはボラン−トリメ
チルアミンなどの水素化ホウ素化合物とアミン類
との複合体による還元などの反応条件をあげるこ
とができる。上記反応は通常水または有機溶媒
（例、メタノール，エタノール，エチルエーテル，
ジオキサン，メチレンクロリド，クロロホルム，
ベンゼン，トルエン，酢酸，ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルアセトアミド）の存在下に行なわ
れ、反応温度は還元手段によつて異なるが一般に
は−20℃〜＋100℃程度が好ましい。 （）→（）の反応は通常のアルコ
ール誘導体のアシル化あるいはカルバモイル化反
応の手段を用いて行なうことができる。該アシル
化反応の手段としてはたとえば、R5に対応する
有機酸の反応性誘導体（例、酸無水物，酸ハロゲ
ン化物）を有機塩基（例、ピリジン，トリエチル
アミン，Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン）または無機
塩基（例、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭酸
水素ナトリウム）の存在下に化合物（）と
反応させて得ることができる。 上記反応は通常有機溶媒（例、メタノール，エ
タノール，エチルエーテル，ジオキサン，メチレ
ンクロリド，トルエン，ジメチルホルムアミド，
ピリジン）中で行なわれ、反応温度は一般には−
20℃〜＋100℃程度が好ましい。また、カルバモ
イル化反応は、たとえば還元反応で得られたアル
コール誘導体（）に、R5に対応するイソ
シアネート類（例、メチルイソシアネート，エチ
ルイソシアネート，フエニルイソシアネート，ｐ
−クロロフエニルイソシアネート）を反応させて
得ることができる。上記反応は通常、適当な有機
溶媒（例、メタノール，エタノール，アセトニト
リル，ジオキサン，テトラヒドロフラン，メチレ
ンクロリド，クロロホルム，トルエン，Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド）中で行なわれ、反応温度
は一般には−20℃〜＋150℃程度が好ましい。 化合物（）と（XI）との反応は化合物
（）と（）の反応と同様にして行うこと
ができる。化合物（）は化合物（
）を希鉱酸（例、塩酸，硫酸）で加水分解して
得ることができる。化合物（）は化合物
（XII）を（）→（）の還元反応
と同様にして行うことができ、また、（）
→（）の反応は（）→（）
の反応と同様にして行うことができる。化合物
（）は化合物（）を（XII）
→（）の反応と同様な反応に付すことに
よつて得ることができる。 化合物（）と（）の反応は化合物
（）と（）の反応と同様にして行うこと
ができる。（）→（）の反応は
（）→（）の反応と同様に、また
（）→（Ｌ）の反応は（）→
（）の反応と同様に行なうことができる。 上記の化合物（）およびその中間体の製造法
において、反応に用いる化合物は反応に支障のな
い限り、たとえば塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸
塩，硝酸塩，燐酸塩などの無機酸塩、たとえば酢
酸塩，酒石酸塩，クエン酸塩，フマール酸塩，マ
レイン酸塩，トルエンスルホン酸塩，メタンスル
ホン酸塩などの有機酸塩、たとえばナトリウム
塩，カリウム塩，カルシウム塩，アルミニウム塩
などの金属塩、たとえばトリエチルアミン塩，グ
アニジン塩，アンモニウム塩，ヒドラジン塩，キ
ニーネ塩，シンコニン塩などの塩基との塩などの
塩の形で用いられてもよい。 作 用 本発明化合物すなわち式（）で示される１，
５−ベンゾオキサチエピン誘導体は、動物とりわ
け哺乳動物（例、ヒト，ブタ，イヌ，ネコ，ウサ
ギ，モルモツト，ラツト）に対して特異的なセロ
トニンS2受容体遮断作用，カルシウム拮抗作用，
脳血管攣縮緩解作用，腎循環改善作用，利尿作用
および抗血栓作用を示し、たとえば狭心症や心筋
梗塞等の虚血性心疾患，血栓や高血圧症，脳血管
攣縮や一過性脳虚血発作などの脳循環障害の予防
または治療剤として有用である。本発明化合物は
低毒性で経口投与でも吸収がよく、安定性にもす
ぐれているので、上記の医薬として用いる場合、
それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担
体、賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠
剤、カプセル剤、注射剤などの医薬組成物として
経口的または非経口的に安全に投与することがで
きる。投与量は対象疾患の状態，投与ルートによ
つても異なるが、たとえば虚血性心疾患あるいは
高血圧症の治療の目的で成人患者に投与する場
合、経口投与では通常１回量約0.1〜10mg／Kgと
りわけ0.3〜３mg／Kg程度が好ましく、静注投与
では１回量約0.003〜0.1mg／Kg，とりわけ0.01〜
0.1mg／Kg程度が好ましく、これらの服用量を症
状に応じて１日約１〜３回程度投与するのが望ま
しい。 また、化合物（）を脳循環障害の治療の目的
で成人患者に投与する場合、経口投与では通常１
回量約0.1〜50mg／Kgとりわけ0.3〜30mg／Kg程度
が好ましく、静注投与では１回量約0.003〜10
mg／Kgとりわけ0.01〜１mg／Kg程度が好ましく、
これらの服用量を症状に応じて１日約１〜３回程
度投与するのが望ましい。 実施例 以下に参考例，実施例および調剤例を示して本
発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。 参考例 １ ２−メルカプト−４−メトキシフエノール44.7
ｇ，メチルブロモアセテート88ｇをアセトン350
mlに溶解し、無水炭酸カリウム88ｇを加え、室温
で５時間、つづいて５時間加熱還流する。冷後無
機物をろ去し、ろ液を減圧下に留去する。残留物
を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶するとメチル
４−メトキシ−２−メトキシカルボニルメチル
チオフエノキシアセテートの無色結晶65ｇを得
る。融点78℃ 元素分析値 C13H16O6Sとして 計算値：Ｃ 51.99；Ｈ 5.37 実測値：Ｃ 52.18；Ｈ 5.37 参考例 ２ メチル ４−メトキシ−２−メトキシカルボニ
ルメチルチオフエノキシアセテート94.4ｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド300mlに溶解し、氷冷
下、かき混ぜながら28％ナトリウムメトキシド67
ｇを滴下する。１時間かき混ぜた後希塩酸を含む
氷水中に投入し、析出物をろ取，水洗，乾燥後酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶するとメチル ７
−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレートの無色結晶、58.7ｇを得る。融点79
−81℃ 元素分析値 C12H12O5Sとして 計算値：Ｃ 53.72；Ｈ 4.51 実測値：Ｃ 53.72；Ｈ 4.40 参考例 ３ ２−メルカプト−４−メトキシフエノール28
ｇ，クロルジエチルアセトアミド25ｇをアセトン
300mlに溶解し、無水炭酸カリウム25ｇを加え、
窒素気流中、室温で３時間かき混ぜる。ついでメ
チル ブロモアセテート28ｇおよび無水炭酸カリ
ウム25ｇを加え、５時間加熱還流する。冷後無機
物をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフイー（溶出液：ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１）で精製すると、メチ
ル ２−ジエチルカルバモイルメチルチオ−４−
メトキシフエノオキシアセテートの無色油状物45
ｇを得る。 元素分析値 C16H23NO5Sとして 計算値：C56.29；H6.79；N4.10 実測値：C56.23；H6.77；N4.18 参考例 ４ メチル ２−ジエチルカルバモイルメチルチオ
−４−メトキシフエノオキシアセテート43ｇを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド160mlに溶解し、
氷冷下、窒素気流中かき混ぜながら28％ナトリウ
ムメトキシド30ｇを滴下する。６時間かき混ぜた
後、酢酸15mlを含む氷水中に投入し、酢酸エチル
で抽出する。有機層を合わせ、水洗，乾燥後減圧
下に溶媒を留去し、得られる残留物をシリカゲル
のカラムクロマトグラフイー（溶出液：ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）で精製する。酢酸エチ
ルから再結晶すると７−メトキシ−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−ジエチルカルボキサミドの無色プ
リズム晶を得る。融点112−113℃ 元素分析値 C15H19NO4Sとして 計算値：C58.23；H6.19；N4.53 実測値：C58.17；H6.06；N4.54 参考例 ５ ２−メルカプト−４−メトキシフエノール60
ｇ，クロルアセトニトリル67ｇをアセトン600ml
に溶解し、室温で窒素気流中かき混ぜながら無水
炭酸カリウム125ｇを加える。３時間室温で、つ
いで５時間加熱還流下にかき混ぜる。冷後無機物
をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、残留物をエタノー
ルから再結晶すると、２−シアノメチルチオ−４
−メトキシフエノオキシアセトニトリルの無色プ
リズム晶を得る。 収量65g。融点53−54℃ 元素分析値 C11H10N2O2Sとして 計算値：C56.39；H4.30；N11.96 実測値：C56.57；H4.32；N11.78 参考例 ６ ２−シアノメチルチオー４−メトキシフエノオ
キシアセトニトリル30gをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド120mlに溶解し、氷冷下、窒素気流中か
き混ぜながら28％ナトリウムメトキシド30gを滴
下する。２時間かき混ぜた後酢酸12gを含む氷水
中に投入し、析出物をろ取、水洗後クロロホルム
から再結晶すると、３−アミノ−７−メトキシ−
2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボニトリルの無色プリズム晶を得る。 収量19.5g。融点203−205℃ 参考例 ７ ３−アミノ−７−メトキシ−2H−１，５−ベ
ンゾオキサチエピン−４−カルボニトリル6.0gを
エタノール60mlに懸濁し濃塩酸18mlを加え80〜90
℃で30分間かき混ぜる。冷後析出する塩化アンモ
ニウムをろ去し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶すると７−メトキ
シ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−2H−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボニトリル
の無色プリズム晶を得る。 収量5.1g。融点132−133℃ 元素分析値 C11H9NO3Sとして 計算値：C56.16；H3.86；N5.95 実測値：C56.08；H3.79；N5.85 参考例 ８ ７−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ
−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カ
ルボニトリル15gをメタノール200mlに溶解し、
乾燥塩化水素を飽和させ４日間室温で放置する。
反応液に水10mlを加え一夜放置し、減圧濃縮す
る。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー（溶出液：クロロホルム）で精製し、原料
6.0gを回収するとともに参考例２で得たメチル
７−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレート6.0gを得る。 参考例 ９ メチル ７−メトキシ−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン
−４−カルボキシレート2.0g、１−クロロアセチ
ル ４−フエニルピペラジン1.96g、ヨウ化カリ
ウム0.6g、無水炭酸カリウム1.24gおよびメチル
エチルケトン30mlの混合物をかき混ぜながら30分
間加熱還流する。無機物をろ去し、ろ液を減圧濃
縮し得られる残留物を酢酸エチルに溶解し、水
洗、乾燥後減圧下に溶媒を濃縮する。残留物をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフイー（溶出液：
ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製
し、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、メチル
７−メトキシ−３−オキソ−４−［２−オキソ
−２−（４−フエニルピペラジン−１−イル）エ
チル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾ
オキサチエピン−４−カルボキシレートの無色結
晶2.1gを得る。融点146−148℃ IRスペクトル（KBr）cm-1：1740，1640 NMRスペクトル（CDCl3）δ：4.78ppm
（2H，double doublet，C4CH2CO−） 元素分析値 C24H26N2O6Sとして 計算値：C61.26；H5.57；N5.95 実測値：C61.40；H5.60；N5.90 参考例 10〜19 参考例９と同様の方法によつて、メチル ３−
オキソ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベン
ゾオキサチエピン−４−カルボキシレート類とハ
ロゲン化物とを縮合すると表１に示す化合物が得
られる。
【表】
【表】 参考例 20 参考例11で得たメチル ４−ジエチルカルバモ
イルメチル−７−メトキシ−３−オキソ−３，４
−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピ
ン−４−カルボキシレート1.0gをメタノール15ml
に懸濁させ、氷冷下かき混ぜながら水素化ホウ素
ナトリウム0.2gを少しずつ加える。TLC上原料の
スポツトが消失すれば反応液を減圧濃縮し、残留
物に水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を合
わせ、水洗乾燥後減圧下に溶媒を留去し、得られ
る残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフイ
ー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で
分離精製し、最初に溶出する画分からメチル ト
ランス−４−ジエチルカルバモイルメチル−３−
ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−
2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレートの無色針状晶0.117gを得る。融点
120−123℃。（再結晶溶媒：酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン） 元素分析値 C18H25NO6Sとして 計算値：C56.38；H6.57；N3.65 実測値：C56.50；H6.73；N3.61 つづいて溶出してくる画分からメチル シス−
４−ジエチルカルバモイルメチル−３−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオ
キサチエピン−４−カルボキシレート0.587gを得
る。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し無色
柱状晶を得る。融点120〜122℃ 元素分析値 C18H25NO6Sとして 計算値：C56.38；H6.57；N3.65 実測値：C56.54；H6.71；N3.65 参考例 21 参考例20と同様の方法で参考例９で得られた化
合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、２種の
異性体であるメチル シスおよびトランス−３−
ヒドロキシ−７−メトキシ−４−［２−オキソ−
２−（４−フエニルピペラジン−１−イル）エチ
ル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオ
キサチエピン−４−カルボキシレートを得る。 シス異性体：酢酸エチルから再結晶し無色針状
晶を得る。融点213−215℃。 マススペクトルｍ／ｅ：472（M+） 元素分析値 C24H28N2O6Sとして 計算値：C61.77；H5.97；N5.93 実測値：C60.87；H5.84；N5.86 トランス異性体塩酸塩：メタノール、エーテル
から再結晶し無色針状晶を得る。融点170−180℃
（分解）元素分析値 C24H28N2O6S・HCl・1/2
H2Oとして 計算値：C55.64；H5.83；N5.40 実測値：C55.38；H5.73；N5.44 参考例 22 参考例10で得たメチル ４−（１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）エチル−７−メトキシ−３−
オキソ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベン
ゾオキサチエピン−４−カルボキシレート2.0gを
塩化リチウム2.0g、水0.3mlおよびジメチルスル
ホキシド20mlとともに100℃で５時間かき混ぜる。
冷後水を加え酢酸エチルで抽出する。有機層を合
わせ水洗乾燥後減圧下に溶媒を留去し、得られる
残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフイー
（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）で精
製し、４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）
エチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−2H
−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−オンの無
色油状物を得る。 IRスペクトル（neat）cm-1：1730 NMRスペクトル（CDCl3）δ：1.6〜2.3（4H，
multiplet），3.70ppm（3H，singlet，OCH3），3.7
〜4.2（4H，multiplet），4.60（2H，do ublet），
4.6〜5.0（2H，multiplet） マススペクトルｍ／ｅ：310（M+） 参考例 23 参考例１と同様の方法で２−メルカプトフエノ
ールとメチルブロモアセテートからメチル ２−
メトキシカルボニルメチルチオフエノキシアセテ
ートを得る。ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し
無色プリズム晶を得る。融点65−66℃ 元素分析値 C12H14O5Sとして 計算値：C53.32；H5.22 実測値：C53.20；H5.29 参考例 24 参考例23で得たメチル ２−メトキシカルボニ
ルメチルチオフエノキシアセテートを参考例２と
同様に処理し、メチル、３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−
４−カルボキシレートの無色油状物を得る。 元素分析値 C11H10O4Sとして 計算値：C55.45；H4.23 実測値：C55.33；H4.41 参考例 25 メチル ７−メトキシ−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン
−４−カルボキシレート30g，１−ブロモ−３−
クロロプロパン50g、無水炭酸カリウム46g、ヨ
ウ化カリウム10g、ヨウ化テトラブチルアンモニ
ウム1.0gおよびアセトニトリル300mlの混合物を
４時間加熱還流する。冷後無機物をろ去し、ろ液
を減圧濃縮し得られる残留物を酢酸エチルに溶解
し、水洗、乾燥後溶媒を減圧下に留去する。残留
物をシリカゲルのカラムクロマトグラフイー（溶
出液：ヘキサン：酢酸エチル：塩化メチレン＝
10：１：10）で精製する。エタノールから再結晶
するとメチル ４−（３−クロロプロピル）−７−
メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−2H
−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキ
シレートの無色プリズム晶を得る。 収量17g。融点64−65℃ 元素分析値 C15H17ClO5Sとして 計算値：C52.25；H4.97 実測値：C52.33；H5.10 参考例 26 メチル ４−（３−クロロプロピル）−７−メト
キシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−2H−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレー
ト17gをテトラヒドロフラン200mlに溶解し、ボ
ラン・トリメチルアミンコンプレツクス2.8gおよ
びボロントリフルオライドエーテラート12gを加
え室温で20時間かき混ぜる。反応液を減圧濃縮
し、残留物に氷水および希塩酸を加え酢酸エチル
で抽出する。有機層を水洗、乾燥後減圧下に溶媒
を留去し、得られる残留物をシリカゲルのカラム
クロマトグラフイー（溶出液：ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：１）で精製し、メチル シス−４−
（３−クロロプロピル）−３−ヒドロキシ−７−メ
トキシ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベン
ゾオキサチエピン−４−カルボキシレートの無色
油状物13gを得る。 元素分析値 C15H19ClO5Sとして 計算値：C51.95；H5.52 実測値：C52.08；H5.48 マススペクトルｍ／ｅ：346，348（M+） 参考例 27 参考例１と同様の方法で２−メルカプト−４−
メチルフエノールとメチル ブロモアセテートか
らメチル ２−メトキシカルボニルメチルチオ−
４−メチルフエノキシアセテートを得る。メタノ
ールから再結晶し無色プリズム晶となる。 融点45−46℃ 元素分析値 C13H16O5Sとして 計算値：C54.92；H5.67 実測値：C55.10；H5.70 参考例 28 参考例１と同様の方法で４−クロロ−２−メル
カプトフエノールとメチル ブロモアセテートと
からメチル ４−クロロ−２−メトキシカルボニ
ルメチルチオフエノキシアセテートを得る。酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶し、無色プリズム晶
を得る。融点76−77℃ 元素分析値 C12H13ClO5Sとして 計算値：C47.30；H4.30 実測値：C47.40；H4.29 参考例 29 メチル ２−メトキシカルボニルメチルチオ−
４−メチルフエノキシアセテート8.9gを参考例２
と同様の方法によりメチル ７−メチル−３−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾ
オキサチエピン−４−カルボキシレートの無色油
状物として5.8gを得る。 MS（ｍ／ｅ）：252（M+） IRスペクトル（neat）cm-1：1730〜1750（−Ｃ
＝Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：2.22（3H，ｓ，
C7−CH3），3.80（3H，ｓ，C4−COOCH 3），4.62
（2H，d.d，C2−Ｈ），4.80（1H，ｓ，C4−Ｈ） 参考例 30 メチル ４−クロロ−２−メトキシカルボニル
メチルチオフエノキシアセテートから参考例２と
同様の方法でメチル ７−クロロ−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボキシレートの無色針状晶を
得る。融点92−97℃ 元素分析値 C11H9O4SClとして 計算値：C48.45；H3.33 実測値：C48.45；H3.06 参考例 31 メチル ７−メチル−３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−
４−カルボキシレート4.1gを参考例25と同様の方
法により、メチル ４−（３−クロロプロピル）−
７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレートの無色油状物2.0gを得る。 MS（ｍ／ｅ）：328，330（M+） IRスペクトル（neat）cm-1：1760，1730（Ｃ＝
Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：2.20（3H，ｓ，
C7−CH3），3.70（3H，ｓ，C4−COOCH 3），4.62
（2H，dd，C2−Ｈ） 参考例 32 メチル ４−（３−クロロプロピル）−７−メチ
ル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−2H−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレー
ト2.0gを参考例20と同様に反応して、メチル ト
ランス−４−（３−クロロプロピル）−３−ヒドロ
キシ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−2H−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレー
トの無色油状物0.7gとメチル シス−４−（３−
クロロプロピル）−３−ヒドロキシ−７−メチル
−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキ
サチエピン−４−カルボキシレートの無色油状物
1.2gを得る。 トランス体 IRスペクトル（neat）cm-1：3540（OH），1720
（Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：2.24（3H，ｓ，
C7−CH3），3.55（3H，ｓ，C4−COOCH 3） シス体 IRスペクトル（neat）cm-1：3520（OH），1730
（Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：2.28（3H，ｓ，
C7−CH3）3.78（3H，ｓ，C4−COOCH 3） 参考例 33 メチル ７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−
４−カルボキシレートから参考例25と同様の方法
により、メチル ７−クロロ−４−（３−クロロ
プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−2H
−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキ
シレートの無色油状物を得る。 IRスペクトル（neat）cm-1：1760，1730（Ｃ＝
Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：3.68（3H，ｓ，
C4−COOCH 3），4.62（2H，dd，C2−Ｈ） 参考例 34 メチル ７−クロロ−４−（３−クロロプロピ
ル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−2H−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレー
トを参考例20と同様に処理し、メチル ７−クロ
ロ−４−（３−クロロプロピル）−３−ヒドロキシ
−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキ
サチエピン−４−カルボキシレートのトランス体
およびシス体をそれぞれ無色油状物として得る。 トランス体 無色油状物 IRスペクトル（neat）cm-1：3520（OH），1720
（Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：3.60（3H，ｓ，
C4−COOCH 3） シス体 無色油状物 IRスペクトル（neat）cm-1：3520（OH），1730
（Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：3.80（3H，ｓ，
C4COOCH 3） 参考例 35 参考例25で得たメチル ４−（３−クロロプロ
ピル）−７−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−
４−カルボキシレート5.0g、ジメチルスルホキシ
ド30ml、水0.3mlおよび塩化リチウム1.5gの混合
物を100℃で５時間かき混ぜる。反応液を氷水中
に投入し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水
洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧下に
留去する。残留物をシリカゲルのカラムクロマト
グラフイー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）で精製し、４−（３−クロロプロピル）−
７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５
−ベンゾオキサチエピン−３−オンの無色油状物
2.0gを得る。 元素分析値 C13H15ClO3Sとして 計算値：C54.45；H5.27 実測値：C54.60；H5.20 Massスペクトル（ｍ／ｅ）：286，288（M+） 参考例 36 参考例35で得た４−（３−クロロプロピル）−７
−メトキシ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−
ベンゾオキサチエピン−３−オン0.8gをテトラヒ
ドロフラン２mlおよびメタノール10mlの溶液に溶
かし、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム0.1gを加
え１時間かき混ぜる。反応液を減圧濃縮し、残留
物に水および酢酸エチルを加え振り混ぜる。有機
層を分離し、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
溶液を減圧下に留去する。残留物をシリカゲルの
カラムクロマトグラフイー（溶出液＝ヘキサン：
酢酸エチル＝１：１）で精製し、４−（３−クロ
ロプロピル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ
−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−オ
ールの無色油状物0.68gを得る。 元素分析値 C13H17ClO3Sとして 計算値：C54.03；H5.93 実測値：C54.37；H6.13 参考例 37 メチル シス−４−（３−クロロプロピル）−３
−ヒドロキシ−７−メトキシ−3.4−ジヒドロ−
2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレート3.5gをメタノール50mlに溶解し、
1N−水酸化ナトリウム10mlを加えて室温で15時
間かきまぜる。反応液を減圧濃縮し、水50mlを加
えて不溶物をエーテルで抽出後、アルカリ層を希
塩酸で中和し、析出する油状物を酢酸エチル80ml
で抽出する。酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧留去する。残留物をｎ−
ヘキサンと酢酸エチルより結晶化させて、シス−
４−（３−クロロプロピル）−３−ヒドロキシ−７
−メトキシ−３，４−ジヒドロ−2H−1.5−ベン
ゾオキサチエピン−４−カルボン酸2.1gを得る。
融点175〜178℃（無色プリズム晶）。 元素分析値 C14H17O5SClとして 計算値 Ｃ，50.53；Ｈ，5.15 実測値 Ｃ，50.69；Ｈ，5.07 参考例 38 シス−４−（３−クロロプロピル）−３−ヒドロ
キシ−７−メトキシ−3.4−ジヒドロ−2H−1.5−
ベンゾオキサチエピン−４−カルボン酸1.0gをピ
リジン５mlに溶解し、無水酢酸４mlを加えて、室
温で５時間放置する。反応液を水20mlにあけて酢
酸エチル（20ml×２回）で抽出する。酢酸エチル
層を希塩酸で洗浄後、水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧下に濃縮すると、シス
−３−アセトキシ−４−（３−クロロプロピル）−
７−メトキシ−3.4−ジヒドロ−2H−1.5−ベンゾ
オキサチエピン−４−カルボン酸の結晶0.95gが
得られる。酢酸エチルとｎ−ヘキサンより再結晶
して、無色プリズム晶を得る。融点163〜165℃ 元素分析値 C16H19O6SClとして、 計算値 Ｃ，51.27；Ｈ，5.11 実測値 Ｃ，51.44；Ｈ，5.17 参考例 39 シス−３−アセトキシ−４−（３−クロロプロ
ピル）−７−メトキシ−3.4−ジヒドロ−2H−1.5
−ベンゾオキサチエピン−４−カルボン酸0.8g、
ベンジルアミン0.27g、N.N−ジメチルホルムア
ミド６mlの混合物を氷冷下にかきまぜながら、シ
アノリン酸ジエチル0.52g、及びトリエチルアミ
ン0.45mlを加える。10分間同温度に保つた後、室
温でさらに３時間かきまぜる。反応液を水にあけ
て析出する結晶をろ過し、水洗後、酢酸エチルで
洗浄すると、シス−３−アセトキシ−４−（３−
クロロプロピル）−７−メトキシ−3.4−ジヒドロ
−2H−1.5−ベンゾオキサチエピン−４−Ｎ−ベ
ンジルカルボキサミドの結晶0.57gを得る。酢酸
エチルより再結晶して融点224〜226℃の無色リン
片状晶を得る。 マススペクトル，ｍ／e463，465（M+） 元素分析値 C23H26NO5SClとして 計算値 Ｃ，59.54；Ｈ，5.65；Ｎ，3.02 実測値 Ｃ，59.81；Ｈ，5.48；Ｎ，2.83 実施例 １ メチル ７−メトキシ−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン
−４−カルボキシレート10g，３−（４−フエニ
ルピペラジン−１−イル）プロピルクロライド
9.8g、無水炭酸カリウム6.2g、ヨウ化カリウム
3.0gおよびメチルエチルケトン150mlの混合物を
加熱還流下に25時間かき混ぜる。冷後無機物をろ
去し、ろ液を減圧濃縮後残留物を酢酸エチルに溶
解し、水洗ついで乾燥する。溶媒を減圧下に留去
し得られる残留物をシリカゲルのカラムクロマト
グラフイー（溶出液；ヘキサン−酢酸エチル＝
３：１）で精製し、メチル ７−メトキシ−３−
オキソ−４−［３−（４−フエニルピペラジン−１
−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−2H−
１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシ
レートを得る。メタノールから再結晶し白色結晶
となる。融点110−112℃。収量2.1g 元素分析値 C25H30N2O5Sとして 計算値：C63.31；H6.43；N5.95 実測値：C63.50；H6.37；N5.71 実施例 ２−３ 実施例１と同様の方法でメチル ７−メトキシ
−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５
−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレート
とアルキルハロゲン化物とを反応させて表２に示
す化合物を得る。
【表】 実施例 ４ 参考例13で得たメチル ４−（４−ブロモブチ
ル）−７−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４
−カルボキシレート1.7g、Ｎ−フエニルピペラジ
ン1.37g、ヨウ化カリウム0.7g、無水炭酸カリウ
ム1.2gおよびアセトニトリル30mlの混合物を加熱
還流下1.5時間かき混ぜる。冷後無機物をろ去し、
ろ液を減圧下濃縮し、残留物に水を加え酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を合わせ、水洗乾燥後減圧
下に溶媒を留去し残留物をシリカゲルのカラムク
ロマトグラフイー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチ
ル＝２：１）で精製し、メチル ７−メトキシ−
３−オキソ−４−［４−（４−フエニルピペラジン
−１−イル）ブチル］−３，４−ジヒドロ−2H−
１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシ
レートの無色油状物1.0gを得る。塩酸塩 白色結
晶、融点155〜165℃（分解）。 元素分析値 C26H32N2O5S・2.HCl・1/2H2O
として 計算値：C55.12；H6.22；N4.95 実測値：C55.30；H6.19；N4.96 実施例 ５−11 実施例４と同様の方法によつて参考例12〜15で
得たハロゲン化物とアミン類との置換反応により
表３で示す化合物が得られる。
【表】
【表】 実施例 12 実施例１で得たメチル ７−メトキシ−３−オ
キソ−４−［３−（４−フエニルピペラジン−１−
イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレー
ト38gをテトラヒドロフラン40mlおよびメタノー
ル200mlの混合溶媒に溶解し氷冷下かき混ぜなが
ら水素化ホウ素ナトリウム3.7gを少しずつ加え
る。反応完結後溶媒を減圧下に留去し、水を加え
酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、水洗乾
燥後減圧下に溶媒を留去し、得られる残留物をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフイー（溶出液：
ヘキサン−酢酸エチル−メタノール＝20：10：
１）で分離精製する。最初に溶出してくる画分か
ら、メチル トランス−３−ヒドロキシ−７−メ
トキシ−４−［３−（４−フエニルピペラジン−１
−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−2H−
１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシ
レートの無色油状物12gを得る。 IRスペクトル（neat）cm-1：3520，1720 NMRスペクトル（CDCl3）δ：3.45（3H，
singlet，OCH3），3.60（3H，singlet，OCH3） 塩酸塩として白色粉末となる。 元素分析値 C25H32N2O5S・2HCl・1/2H2Oと
して 計算値：C54.15；H6.36；N5.05 実測値：C54.27；H6.20；N4.89 つづいて溶出してくる画分からメチル シス−
３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−［３−（４−
フエニルピペラジン−１−イル）プロピル］−３，
４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエ
ピン−４−カルボキシレートの無色油状物18gを
得る。 IRスペクトル（neat）cm-1：3530，1740 NMRスペクトル（CDCl3）δ：3.60（3H，
singlet，OCH3），3.62（3H，singlet，OCH3） 塩酸塩として融点165−175℃（分解） 元素分析値 C25H32N2O5S・2HCl・1/2H2Oと
して 計算値：C54.15；H6.36；N5.05 実測値：C54.02；H6.33；N5.00 実施例 13−22 実施例12と同様の方法で実施例２−11で得られ
た化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、表
４に示す化合物が得られる。
【表】
【表】
【表】 実施例 23 参考例21で得たメチル シス−３−ヒドロキシ
−７−メトキシ−４−［２−オキソ−２−（４−フ
エニルピペラジン−１−イル）エチル］−３，４
−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピ
ン−４−カルボキシレート0.5gを、水素化ホウ素
ナトリウム0.1gをテトラヒドロフラン15mlに懸濁
させ、かき混ぜながら酢酸0.19gを滴下し調整し
た水素化モノアセトキシホウ素ナトリウムのテト
ラヒドロフラン溶液に加え20時間加熱還流する。
反応液を減圧下に濃縮し残留物に水を加え酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を
減圧下に留去し得られる残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（溶出液；ヘキサン−酢酸
エチル＝１：１）で精製すると、メチル シス−
３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−［２−（４−
フエニルピペラジン−１−イル）エチル］−３，
４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエ
ピン−４−カルボキシレートの無色油状物0.2gを
得る。塩酸塩として白色粉末となる。 元素分析値 C24H30N2O5S・2HCl・1/4H2Oと
して 計算値：C53.77；H6.11；N5.23 実測値：C53.67；H6.19；N5.35 実施例 24 参考例21で得たメチル シス−３−ヒドロキシ
−７−メトキシ−４−［２−オキソ−２−（４−フ
エニルピペラジン−１−イル）エチル］３，４−
ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン
−４−カルボキシレート0.7gを水素化アルミニウ
ムリチウム0.24gおよびエチルエーテル50mlとの
混合物に加え、２時間加熱還流する。冷後反応液
に水0.25ml、15％水酸化ナトリウム溶液0.25ml、
水0.75mlの順に加え30分間かき混ぜる。析出物を
ろ過し、酢酸エチルで洗いろ液を合わせて減圧濃
縮する。残留物を酢酸エチルから再結晶すると、
シス−４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−４
−［２−（４−フエニルピペラジン−１−イル）エ
チル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾ
オキサチエピン−３−オールの無色プリズム晶
0.5gを得る。融点153−156℃ 元素分析値 C23H30N2O4Sとして 計算値：C64.16；H7.02；N6.51 実測値：C64.30；H7.10；N6.48 実施例 25 参考例20で得たメチル シス−４−ジエチルカ
ルバモイルメチル−３−ヒドロキシ−３，４−ジ
ヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−
４−カルボキシレートを実施例24と同様に処理
し、シス−４−（２−ジエチルアミノエチル）−４
−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−
３−オールの無色油状物を得る。 IRスペクトル（neat）cm-1：3400 NMRスペクトル（CDCl3）δ：1.00ppm（6H，
triplet，2CH3），1.75（2H，ｍ），2.45（6H，ｍ），
3.58（3H，singlet，OCH3），3.60（2H，double
doublet，ＣＨ 2OH），3.90（2H，singlet，−Ｏ−
ＣＨ 2−Ｃ−OH） 実施例 26 参考例22で得た４−（１，３−ジオキソラン−
１−イル）エチル−７−メトキシ−３，４−ジヒ
ドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−３
−オン0.8gをメタノール20mlに溶解し、かき混ぜ
ながら水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ添加す
る。薄層クロマトグラフイー上で原料のスポツト
が消失した時点で1N水酸化ナトリウム溶液を加
え、酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、水
洗乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得られる残留
物にジオキサン５ml、水２mlおよびｐ−トルエン
スルホン酸40mgを加え、室温で８時間かき混ぜ
る。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。
有機層を合わせて減圧下に溶媒を留去し、得られ
る残留物にアセトニトリル10mlおよび４−フエニ
ルピペラジン400mgを加え、室温で20時間かき混
ぜる。ついでシアノ水素化ホウ素ナトリウム200
mgおよびメタノール５mlを加え、さらに10時間か
き混ぜる。反応液に1N水酸化ナトリウムを加え、
酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、水洗乾
燥後減圧下に溶媒を留去する。得られる残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液：
ヘキサン−酢酸エチル−メタノール＝10：10：
１）で分離精製し、７−メトキシ−４−［３−（４
−フエニルピペラジン−１−イル）プロピル］−
３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−３−オールの無色油状物200mgを得る。
塩酸塩として白色粉末となる。 元素分析値 C23H30N2O3S・2HCl・1/2H2Oと
して 計算値：C55.63；H6.70；N5.64 実測値：C55.73；H6.61；N5.64 実施例 27 実施例25で得たシス−４−（２−ジエチルアミ
ノエチル）−４−ヒドロキシメチル−７−メトキ
シ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオ
キサチエピン−３−オール0.7gをピリジン10mlに
溶解し無水酢酸６mlを加え室温で３時間放置す
る。反応液を氷水中に投入し、酢酸エチルで抽出
する。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液ついで
水で洗い乾燥後減圧下に溶媒を留去し、シス−３
−アセトキシ−４−アセトキシメチル−７−メト
キシ−４−（２−ジエチルアミノエチル）−３，４
−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピ
ンの無色油状物0.66gを得る。塩酸塩をエタノー
ル．エチルエーテルから再結晶すると白色結晶と
なる。融点177−179℃ 元素分析値 C21H31NO6S・HCl・1/5H2Oと
して 計算値：C54.19；H7.01；N3.06 実測値：C54.27；H7.05；N3.06 実施例 28 実施例27と同様の方法で実施例12で得た化合物
をアセチル化し、メチル シス−３−アセトキシ
−７−メトキシ−４−［３−（４−フエニルピペラ
ジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ
−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カ
ルボキシレートを得る。酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンから再結晶し無色プリズム晶となる。融点168
−170℃本品はＸ線結晶解析によりその構造を決
定できる。 元素分析値 C27H35N2O6Sとして 計算値：C63.01；H6.66；N5.44 実測値：C63.01；H6.69；N5.40 実施例 29 実施例12で得た化合物を実施例24と同様の方法
で水素化アルミニウムリチウムで還元し、シスー
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−４−［３
−（４−フエニルピペラジン−１−イル）プロピ
ル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオ
キサチエピン−３−オールを得る。酢酸エチルか
ら再結晶し無色針状晶を得る。 融点163−165℃ 元素分析値 C24H32N2O4Sとして 計算値：C64.84；H7.25；N6.30 実測値：C64.76；H7.31；N6.39 実施例 30 実施例12で得たメチル シス−３−ヒドロキシ
−７−メトキシ−４−［３−（４−フエニルピペラ
ジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ
−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カ
ルボキシレート160mgをメタノール５mlに溶解し、
1N水酸化ナトリウム３mlを加え、60℃で１時間
かき混ぜる。反応液を減圧濃縮し、残留物に水５
mlを加え、1N塩酸でPH３〜４に調節し冷却する。
析出物をろ取しアセトンで洗い乾燥すると、シス
−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−［３−（４
−フエニルピペラジン−１−イル）プロピル］−
３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボン酸の白色結晶0.13gを得
る。融点250〜260℃（分解） 元素分析値 C24H30N2O5S・H2Oとして 計算値：C60.48；H6.77；N5.88 実測値：C60.27；H6.73；N5.66 実施例 31 実施例12で得たメチル シス−３−ヒドロキシ
−７−メトキシ−４−［３−（４−フエニルピペラ
ジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ
−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カ
ルボキシレート0.3gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド５mlに溶解し、フエニルイソシアネート
0.08gとトリエチルアミン0.1mlを加え室温で３時
間かき混ぜた後、反応液を水にあけて酢酸エチル
で抽出する。有機層を水洗、乾燥後、減圧留去
し、残留物をシリカゲルカラムクロマトし、ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１の混合溶
媒で溶出される部分を集めて減圧留去し、メチル
シス−７−メトキシ−３−フエニルカルバモイ
ルオキシ−４−［３−（４−フエニルピペラジン−
１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−2H−
１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシ
レートの無色油状物0.4gを得る。塩酸−エタノー
ル溶液を加え粉末状の塩酸塩0.3gを得る。 元素分析値 C32H37N3O6S・2HCl・1/2H2Oと
して 計算値：C57.05；H5.99；N6.23 実測値：C56.78；H5.96；N6.37 実施例 32 参考例24で得たメチル ３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン
−４−カルボキシレートに実施例１と同様の方法
で３−（４−フエニルピペラジン−１−イル）−プ
ロピルクロリドを縮合させ、メチル ３−オキソ
−［３−（４−フエニルピペラジン−１−イル）プ
ロピル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベン
ゾオキサチエピン−４−カルボキシレートを塩酸
塩として単離する。メタノールから再結晶し白色
結晶となる。融点176−178℃ 元素分析値 C24H28N2O4S・HCl・1/2H2Oと
して 計算値：C59.67；H6.26；N5.80 実測値：C59.49；H6.33；N5.79 実施例 33 実施例32で得たメチル ３−オキソ−［３−（４
−フエニルピペラジン−１−イル）プロピル］−
３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボキシレート塩酸塩を実施例
12と同様の方法で水素化ホウ素ナトリウムで還元
し、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出
液：ヘキサン−酢酸エチル−メタノール＝10：
10：１）で分離精製し、最初に溶出する画分から
トランス体づついて溶出する画分からシス体を得
る。 メチル シス−３−ヒドロキシ−４−［３−（４
−フエニルピペラジン−１−イル）プロピル］−
３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボキシレート 二塩酸塩。メ
タノール−酢酸エチルから再結晶し無色板状晶。 融点196−198℃ 元素分析値 C24H30N2O4S・2HClとして 計算値：C55.92；H6.26；N5.43 実測値：C55.73；H6.15；N5.51 メチル トランス−３−ヒドロキシ−４−［３
−（４−フエニルピペラジン−１−イル）プロピ
ル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオ
キサチエピン−４−カルボキシレート 二塩酸
塩。 白色粉末（amorphous powder）。 元素分析値 C24H30N2O4S・2HCl・1/3H2Oと
して 計算値：C55.28；H6.31；N5.37 実測値：C55.29；H6.49；N5.11 実施例 34 実施例30で得たシス−３−ヒドロキシ−７−メ
トキシ−４−［３−（４−フエニルピペラジン−１
−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−2H−
１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボン酸
0.12gをエタノール３mlに溶解し、ジエチル硫酸
50mg、炭酸水素ナトリウム100mgを加え３時間加
熱還流する。反応液を水にあけ酢エチルで抽出す
る。有機層を水洗、乾燥後減圧下に溶媒を留去
し、得られる残留物をシリカゲルのカラムクロマ
トグラフイー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝
１：１）で精製し、エチル シス−３−ヒドロキ
シ−７−メトキシ−４−［３−（４−フエニルピペ
ラジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒド
ロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−
カルボキシレートの無色油状物50mgを得る。塩酸
塩として白色粉末（amorphous powder）とな
る。 元素分析値 C26H34N2O5S・2HCl・1/4H2Oと
して 計算値：C55.36；H6.52；N4.97 実測値：C55.30；H6.64；N4.94 実施例 35−36 参考例12で得た化合物から実施例４と同様の方
法によつて表５に示す化合物を得る。
【表】 実施例 37−38 実施例12と同様の方法で実施例35および36の化
合物を還元し、表６に示す化合物を得る。
【表】
【表】 実施例 39 参考例26で得たメチル シス−４−（３−クロ
ロプロピル）−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−
３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボキシレート14gを４−フエ
ニルピペラジン9.0g、無水炭酸カリウム9.0g、ヨ
ウ化カリウム0.5gおよびアセトニトリル100mlと
ともに20時間加熱還流する。冷後無機物をろ去
し、ろ液を減圧濃縮し残留物を酢酸エチルに溶解
し、有機層を水洗、乾燥後溶媒を減圧下に留去す
る。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー（溶出液；ヘキサン；酢酸エチル：メタノー
ル＝10：10：１）で精製し、得られた油状物を塩
酸塩として結晶化すると、実施例12で得たメチル
シス−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−
［３−（４−フエニルピペラジン−１−イル）プロ
ピル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾ
オキサチエピン−４−カルボキシレート二塩酸塩
の無色結晶を得る。収量8g。 本品を50％エタノールから再結晶するとメチル
シス−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−
［３−（４−フエニルピペラジン−１−イル）プロ
ピル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾ
オキサチエピン−４−カルボキシレート・一塩酸
塩の無色プリズム晶を得る。融点154−155℃（柳
本ミクロ融点測定装置で測定） 融点132−133℃（分解）（日本薬局方に記載の融
点測定法で測定） 元素分析値 C25H32N2O5S・HCl・2H2Oとし
て 計算値：C55.09；H6.84；N5.14 実測値：C55.46；H6.77；N5.09 IRνKBr naxcm-1：3600〜3300，1735，1720，1600，
1480，1250 NMR（d6−DMSO）δ：1.3〜1.8ppm（12H），
3.68ppm（3H，singlet），3.75ppm（3H，singlet）
3.8〜4.3ppm（3H），6.7〜7.4ppm（8H） 実施例 40−48 実施例39と同様の方法でメチル シス−４−
（３−クロロプロピル）−３−ヒドロキシ−７−メ
トキシ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベン
ゾオキサチエピン−４−カルボキシレートと各種
アミン類との置換反応により表７に示す化合物を
得る。
【表】
【表】 実施例 49 メチル ７−メチル−３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−
４−カルボキシレート1.7gを実施例１と同様な方
法で３−（４−フエニルピペラジン−１−イル）
プロピル クロライドと反応させ、メチル ７−
メチル−３−オキソ−４−［３−（４−フエニルピ
ペラジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒ
ドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４
−カルボキシレートの無色油状物0.9gを得る。 マススペクトル（ｍ／ｅ）：454（M+） IRスペクトルνNeat naxcm-1：1760，1730（Ｃ＝０） NMRスペクトル（CDCl3）δ：2.22（3H，ｓ，
C7−CH3）、3.72（3H，ｓ，C4−COOCH3），4.62
（2H，dd，C2−Ｈ） 塩酸塩として 白色結晶を得る。 融点 140−150℃（分解） 元素分析値 C25H30N2O4S・2HCl・1/2H2Oと
して 計算値：Ｃ，55.96；Ｈ，6.20；Ｎ，5.22 実測値：Ｃ，56.11；Ｈ，6.19；Ｎ，5.11 実施例 50 メチル ７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−
４−カルボキシレートを実施例１と同様の方法で
３−（４−フエニルピペラジン−１−イル）プロ
ピルクロライドを反応させ、メチル ７−クロロ
−３−オキソ−４−［３−（４−フエニルピペラジ
ン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−
2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレートを得る。塩酸塩として白色結晶とな
る。 融点 197−199℃ 元素分析値 C24H27N2O4SCl・2HCl・1/4H2O
として 計算値：Ｃ，52.18；Ｈ，5.38；Ｎ，5.07 実測値：Ｃ，52.11；Ｈ，5.11；Ｎ，4.98 実施例 51 メチル ７−メチル−３−オキソ−４［３−（４
−フエニルピペラジン−１−イル）プロピル］−
３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボキシレート0.9gを実施例12
と同様の方法により反応処理して、メチル トラ
ンス−３−ヒドロキシ−７−メチル−４−［３−
（４−フエニルピペラジン−１−イル）プロピル］
−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキ
サチエピン−４−カルボキシレートの無色油状物
0.3gとメチル シス−３−ヒドロキシ−７−メチ
ル−４−［３−（４−フエニルピペラジン−１−イ
ル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，５
−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレート
の無色油状物0.43gを得る。 トランス体 IRスペクトル（neat）cm-1：3550（OH），1730
（−Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：2.25（3H，ｓ，
C7−CH3）3.52（3H，ｓ，C4−COOCH 3） 塩酸塩として白色結晶を得る。 融点 145〜155℃ 元素分析値 C25H32N2O4S・2HCl・1/4H2Oと
して 計算値：Ｃ，56.23；Ｈ，6.51；Ｎ，5.25 実測値：Ｃ，56.39；Ｈ，6.53；Ｎ，5.24 シス体 IRスペクトル（neat）cm-1：3540（OH），1740
（Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：2.35（3H，ｓ，
C7−CH3），3.75（3H，ｓ，C4−COOCH 3） 塩酸塩として白色粉末を得る。 元素分析値 C25H32N2O4S・1.5HClとして 計算値：Ｃ，58.73；Ｈ，6.60；Ｎ，5.48 実測値：Ｃ，58.68；Ｈ，6.96；Ｎ，5.31 実施例 52 メチル ７−クロロ−３−オキソ−４−［３−
（４−フエニルピペラジン−１−イル）プロピル］
−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキ
サチエピン−４−カルボキシレートを実施例12と
同様に水素化ホウ素ナトリウムで還元し、メチル
７−クロロ−３−ヒドロキシ−４−［３−（４−
フエニルピペラジン−１−イル）プロピル］−３，
４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエ
ピン−４−カルボキシレートのシスおよびトラン
ス異性体を得る。 トランス異性体 塩酸塩として白色結晶となる。 融点150−160℃（分解点） 元素分析値 C24H29N2O4SCl，2HClとして 計算値：Ｃ，52.42；Ｈ，5.68；Ｎ，5.09 実測値：Ｃ，52，24；Ｈ，5.76；Ｎ，4.97 シス異性体 塩酸塩として白色結晶となる。 融点 205−207℃ 元素分析値 C24H29N2O4SCl，2HCl，1/2H2O
として 計算値：C51.57；Ｈ，5.77；Ｎ，5.01 実測値：C51.77；Ｈ，5.79；Ｎ，4.97 実施例 53 メチル シス−４−（３−クロロプロピル）−３
−ヒドロキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−
2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレート0.3gを実施例39と同様の方法によ
り、４−フエニルピペリジンと反応させてメチル
シス−３−ヒドロキシ−７−メチル−４−［３
−（４−フエニルピペラジン−１−イル）プロピ
ル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオ
キサチエピン−４−カルボキシレートの無色油状
物0.3gを得る。 IRスペクトル（neat）cm-1：3530（OH），1740
（Ｃ＝Ｏ） NMRスペクトル（CDCl3）δ：2.22（3H，ｓ，
C7−CH3）3.72（3H，ｓ，C4−COOCH3 ） 塩酸塩として白色粉末となる。 元素分析値 C26H33NO4S・HCl・1/2H2Oと
して 計算値：Ｃ，62.32；Ｈ，7.04；Ｎ，2.80 実測値：Ｃ，62.41；Ｈ，7.06；Ｎ，2.70 実施例 54 メチル シス−４−（３−クロロプロピル）−３
−ヒドロキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−
2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレートから実施例39と同様の方法でＮ−メ
チル−２−（３，４−ジメトキシフエニル）エチ
ルアミンを反応させて メチル シス−３−ヒド
ロキシ−７−メチル−４−｛３−［Ｎ−メチル−２
−（３，４−ジメトキシフエニル）エチルアミノ］
プロピル｝−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベ
ンゾオキサチエピン−４−カルボキシレートを得
る。 塩酸塩として白色粉末となる。 元素分析値 C26H34NO6S・HCl・1/2H2Oと
して 計算値：Ｃ，58.36；Ｈ，6.97；Ｎ，2.62 実測値：Ｃ，58，21；Ｈ，7.21；Ｎ，2.49 実施例 55 参考例36で得た４−（３−クロロプロピル）−７
−メトキシ−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−
ベンゾオキサチエピン−３−オール500mg、Ｎ−
フエニルピペラジン500mg、ヨウ化カリウム50mg、
炭酸カリウム400mgおよびＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド10mlの混合物を80℃で８時間かき混ぜ
る。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。
有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧
下に溶媒を留去する。得られる残留物をシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフイー（溶出液＝ヘキサ
ン：酢酸エチル；メタノール＝10：10：１）で精
製し、得られる無色油状物を塩塩とし、メタノー
ル−アセトンから再結晶し実施例26で得たシス
７−メトキシ−４−［３−（４−フエニルピペラジ
ン−１−イル）プロピル］３，４−ジヒドロ−
2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−オー
ル２塩酸塩の白色粉末を得る。 元素分析値 C23H30N2O3S・2HCl・1/2H2Oと
して 計算値：Ｃ，55.64；Ｈ，6.70；Ｎ，5.64 実測値：Ｃ，55.95；Ｈ，6.53；Ｎ，5.47 400MHzNMR−スペクトル（d6−DMSO）
δ：3.206ppm（1H，multiplet，Ｊ＝8.1，3.8，
4.6Hz，C4−Ｈ），3.776ppm（1H，double
doublet，Ｊ＝12.2，8.5Hz，C2−Ｈ），4.017ppm
（1H，double doublet，Ｊ＝12.2，3.8Hz，C2−
Ｈ），4.152ppm（1H，double triplet，Ｊ＝8.5，
3.8，3.8Hz，C3−Ｈ）。 実施例 56 参考例４で得た７−メトキシ−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−ジエチルカルボキサミド1.8gをエ
タノール15mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム
0.3gを加え５時間かき混ぜる。反応液を氷水中に
投入し、希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を減圧下に留去する。得られる
残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフイー
（溶出液＝酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精
製し、３−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−
ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン
−４−ジエチルカルボキサミドの無色油状物
1.48gを得る。 IRνneat naxcm-1：3400，1635 本品300mgをテトラヒドロフラン溶液中で実施
例23と同様に水素化モノアセトキシホウ素ナトリ
ウムで還元し、ついでシリカゲルのカラムクロマ
トグラフイー（溶出液＝塩化メチレン：メタノー
ル＝10：１）で精製する。得られる油状物を塩酸
塩とし、メタノール−酢酸エチルから再結晶し、
シス ４−ジエチルアミノメチル−７−メトキシ
−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキ
サチエピン−３−オール塩酸塩の淡黄色プリズム
晶138mgを得る。 融点 160−162℃ 400MHzNMRスペクトル（d6−DMSO）δ：
3.719ppm（1H，double doublet，Ｊ＝12.5，8.31
Hz、C2−Ｈ），3.819ppm（1H，double triplet，
Ｊ＝7.8，3.9，3.9Hz，C4−Ｈ），4.121ppm（1H，
double doublet，Ｊ＝12.5，3.9Hz，C2−Ｈ），
4.297ppm（1H，double triplet，Ｊ＝8.3，3.9，
3.9Hz，C3−Ｈ） 元素分析値 C15H23NO3S・HClとして 計算値：Ｃ，53.96；Ｈ，7.25；Ｎ，4.20 実測値：Ｃ，54.11；Ｈ，7.44；Ｎ，4.13 実施例 57 メチル シス−７−クロル−４−（３−クロロ
プロピル）−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ
−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カ
ルボキシレート0.15gを実施例39と同様の方法で
Ｎ−メチル−２−（３，４−ジメトキシフエニル）
エチルアミンを反応させて、メチル シス−７−
クロル−３−ヒドロキシ−４−｛３−［Ｎ−メチル
−２−（３，４−ジメトキシフエニル）エチルア
ミノ］プロピル｝−３，４−ジヒドロ−2H−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレー
トの油状物0.06gを得る。塩酸塩として白色粉末
となる。 元素分析値 C25H32NO6SCl，HCl，1/2H2O
として 計算値：Ｃ，54.05；Ｈ，6.17；Ｎ，2.52 実測値：Ｃ，54.05；Ｈ，6.04；Ｎ，2.57 実施例 58 メチル シス−３−ヒドロキシ−７−メトキシ
−４−［３−（４−フエニルピペラジン−１−イ
ル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−2H−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレ
ートの光学分割 （±）メチル シス−３−ヒドロキシ−７−メ
トキシ−４−［３−（４−フエニルピペラジン−１
−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−2H−
１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシ
レート1.3gおよびＳ−（＋）−１，1′−ビナフチル
−２，2′−ジイルハイドロジエンホスフエート
1.0gをメタノール50mlに溶解し、ついで減圧下に
濃縮する。残留物をアセトン−メタノールに溶解
し、一夜冷蔵庫に放置し、析出物をろ取する。得
られた結晶をアセトン−メタノールから３回再結
晶し白色結晶を得る。 ［α］25 D＋175.5゜（Ｃ＝1.01、メタノール） 本品を塩化メチレンに懸濁させ、1N水酸化ナ
トリウムを加え振り混ぜる。有機層を1N水酸化
ナトリウム、ついで水で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得られる無
色油状物をエタノールに溶解し、希塩酸を加え、
減圧下に濃縮する。残留物をメタノール−エーテ
ルで処理し（−）メチル シス−３−ヒドロキシ
−７−メトキシ−４−［３−（４−フエニルピペラ
ジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ
−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カ
ルボキシレート・２塩酸塩の白色粉末を得る。 ［α］D−102.0゜（Ｃ＝0.54メタノール中） 元素分析値 C25H32N2O5S・2HCl・1/2H2Oと
して 計算値：Ｃ，54.15；Ｈ，6.36；Ｎ，5.05 実測値：Ｃ，53.98，Ｈ，6.18；Ｎ，4.83 実施例 59 実施例58と同様に（±）メチル シス−３−ヒ
ドロキシ−７−メトキシ−４−［３−（４−フエニ
ルピペラジン−１−イル）プロピル］−３，４−
ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキサチエピン
−４−カルボキシレートとＲ−（−）−１，1′−ビ
ナフチル−２，2′−ジイルハイドロジエンホスフ
エートとの塩をアセトン−メタノールから３回再
結晶し ［α］25 D−172゜（Ｃ＝1.03，メタノール）の白色
結晶を得る。得られた塩を1N−水酸化ナトリウ
ムで処理した後、塩酸塩として（＋）メチル シ
ス−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−［３−
（４−フエニルピペラジン−１−イル）プロピル］
−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキ
サチエピン−４−カルボキシレート・塩酸塩の白
色粉末を得る。 ［α］D＋110.8゜（ｃ＝0.48メタノール中） 元素分析値 C25H32N2O5S・2HCl・1/2H2Oと
して 計算値：Ｃ，54.15；Ｈ，6.36；Ｎ，5.05 実測値：Ｃ，54.11；Ｈ，5.93；Ｎ，4.80 実施例 60 シス−３−アセトキシ−４−（３−クロロプロ
ピル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−2H−
1.5−ベンゾオキサチエピン−４−Ｎ−ベンジル
カルボキサミド0.3g，Ｎ−フエニルピペラジン
0.13g，ヨウ化カリウム0.1g，炭酸カリウム0.12g，
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ml、の混合物を
70℃で２時間かきまぜる。反応液を氷水20mlにあ
けて、酢酸エチルで抽出後、水洗、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留去し、残留
物を酢酸エチルとｎ−ヘキサンで処理すると、シ
ス−３−アセトキシ−７−メトキシ−４−［３−
（４−フエニルピペラジン−１−イル）プロピル］
−３，４−ジヒドロ−2H−１，５−ベンゾオキ
サチエピン−４−−Ｎ−ベンジルカルボキサミド
の結晶97mgを得る。 融点178〜180℃（酢酸エチルより再結晶，白色
粉末状）マススペクトルｍ／e589（M+） 元素分析値 C33H39N3O5S，1/4H2Oとして 計算値：Ｃ，66.70；Ｈ，6.70；Ｎ，7.07 実測値：Ｃ，66.75；Ｈ，6.63；Ｎ，6.87 参考例、実施例においての融点は他に特定化さ
れていない場合、柳本ミクロ融点測定装置で測定
した値を示す。 調剤例 本発明化合物（）をたとえば虚血性心疾患の
治療剤として使用する場合、たとえば次のような
処方によつて用いることができる。 １ 錠 剤 (1) メチル シス−３−ヒドロキシ−７−メト
キシ−４−［３−（４−フエニルピペラジン−
１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−
2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−
カルボキシレート・塩酸塩 10g (2) 乳 糖 90g (3) トウモロコシ澱粉 29g (4) ステアリン酸マグネシウム 1g 1000錠 130 成分(1)，(2)おび17gの(3)を混和し、7gの成分
(3)から作つたペーストとともに顆粒化し、この
顆粒に5gの成分(3)と成分(4)を加え、混合物を
圧縮錠剤機で圧縮して錠剤１錠当り成分(1)10mg
を含有する直径７mmの錠剤1000個を製造する。 ２ カプセル剤 (1) メチル シス−３−ヒドロキシ−７−メト
キシ−４−［３−（４−フエニルピペラジン−
１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−
2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−
カルボキシレート・塩酸塩 10g (2) 乳 糖 135g (3) セルロース微粉末 70g (4) ステアリン酸マグネシウム 5g 1000カプセル220 全成分を混和し、ゼラチンカプセル３号（第
10改正日本薬局方）1000個に充填し、カプセル
１個当り成分(1)10mgを含有するカプセル剤を製
造する。 ３ 注射剤 (1) メチル シス−３−ヒドロキシ−７−メト
キシ−４−［３−（４−フエニルピペラジン−
１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−
2H−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−
カルボキシレート・酒石酸塩 10g (2) 塩化ナトリウム 9g (3) クロロブタノール 5g 全成分を蒸留水1000mlに溶解し、褐色アンプ
ル1000個に１mlずつ分注し、窒素ガスで置換し
て対入する。全工程は無菌状態で行われる。 発明の効果 本発明化合物（）の作用効果を以下に実験例
を示して説明する。 実験例 １ 本発明化合物のセロトニンS2−セレプター遮断
作用（in vitro） ［実験方法］ Bevan＆Osherの方法（Agents Action，２
巻，257頁，1972年）を改変した方法で実験を行
つた。 すなわち、屠殺場において屠殺後、直ちに得ら
れたブタ心臓を氷冷下に保存し、３時間以内に左
冠動脈回旋枝を分離し採取した。冠動脈を約３mm
巾に輪切りにしたリング状血管標本を得、20mlの
Krebs−Henseleit液の入つた２重壁臓器浴中に、
一対の懸垂針を用いて懸垂した。懸垂針の一方
は、臓器浴の底面に固定し、他方はひずみトラン
スヂユーサに接続し、ブタ冠動脈リング標本の収
縮を等尺性に測定し、ポリグラフレコーダに記録
した。臓器浴は37℃に保ち、またKrebs−
Henseleit液は97％O2＋３％CO2混合ガスで充分
に飽和させた。Krebs−Henseleit液の組成は
NaCl 118.3，KCl4.7，KH2PO41.2，CaCl2・
2H2O 2.58，MgSO4・7H2O 1.15，NaHCO325，
ブドウ糖11.1mMである。 標本作製後１〜２時間経つて血管標本の緊張度
が安定したのち、2gの緊張度を与え、セロトニ
ン10-6M（最終濃度）を約１時間毎に臓器浴中に
添加し収縮をみた。２〜３回のセロトニン添加に
対する血管反応が安定した時、次セロトニン添加
に先立つて10分前に被検化合物を種々の濃度に添
加した。被検化合物添加前後のセロトニンによる
収縮の大きさからセロトニン作用の遮断効果を算
出した。 ［実験結果］ 本化合物に関する実験結果は表８に示す通りで
ある。
【表】 実験例 ２ 実験例１と同様にセロトニンS2−セレプター遮
断作用を測定した。 結果を表９に示す。
【表】 実験例 ３ 本発明化合物の経口投与によるセロトニン昇圧
抑制作用 ［実験方法］ 体重10〜14Kgの雄性ビーグル犬を用いて実験を
行つた。実験に先立つて全身血圧の測定および薬
物の静脈内投与の為に予めポリエチレンチユーブ
を大腿動脈および大腿静脈内に留置しておいた。
すなわち、ペントバルビタール・ナトリウム（30
mg／Kg静脈内投与）麻酔下に無菌的に手術を行
い、ポリエチレンチユーブを大腿動脈および大腿
静脈内に留置し、同チユーブの栓を旋した。他端
は皮下を通じて背部に導き、皮膚を通じて体外に
導出しておいた。 術後２〜３日経つて実験を行つた。すなわち、
動脈内留置ポリエチレンチユーブを圧トランスジ
ユーサに接続し全身血圧を測定しポリグラフレコ
ーダで連続的に記録した。セロトニンの３〜
30μg／Kgを静脈内留置ポリエチレンチユーブを
介して静脈内に投じた時、用量依存的に一過性の
昇圧反応がみられ、また例えば30μg／Kgを約30
分毎に繰り返し投与した時、再現性のある昇圧反
応がみられた。そこで本発明化合物の経口投与に
よる作用を調べる為にはセロトニン30μg／Kgを
用いた。約30分毎に２〜３回セロトニンの
30μg／Kgを静脈内投与し、安定した昇圧反応が
得られることを確かめた後、本発明化合物（）
［実施例12（cis体・二塩酸塩）］を0.1，0.3および
1.0mg／Kg経口投与して、セロトニンに対する昇
圧反応の大きさを調べた。 ［実験結果］ 実験成績は表10に示した通りである。実施例12
（cis体・二塩酸塩）の化合物は0.1mg／Kg以上の
用量で用量依存的にセロトニン昇圧を持続的に抑
制した。
【表】 実験例 ４ カルシウム拮抗作用 ［実験方法］ 高血圧自然発症ラツト（14週令、雄性）の腸間
膜を摘出した後、37℃加温下に腸間膜動脈より
Krebs−Henseleit溶液を約４ml／minの速度で潅
流し、同時に潅流圧を測定した（潅流圧：約40mm
Hg）。カルシウム拮抗作用の指標としてKCl10
mg／標本を腸間膜動脈内に注入した時の潅流圧上
昇反応に対する抑制作用を用いた。化合物はKCl
注入に先立つて30分間動脈内に注入した。 ［実験結果］ 結果を表11に示す。実施例12（cis体・二塩酸
塩）の化合物非処置（対照）時のKClによる潅流
圧の上昇は73±20（８例の平均）mmHgであつた。
この値を100％とした時の化合物処置後の値（％）
を示したが、実施例12（cis）の化合物は10-7〜３
×10-6Mで用量依存性の有意なKCl昇圧抑制作用
を示した。
【表】 実験例 ５ 利尿作用 ［実験方法］ 高血圧自然発症ラツト（13週令、雄性）を一群
５匹として用いた。薬物を少量のアラビアゴムと
生理食塩水で懸濁して、25ml／Kgの容量で経口投
与した。対照群にはアラビアゴム含有生理食塩水
のみ投与した。投与後、ラツトを採尿用代謝ケー
ジに入れ、５時間尿を採取した。尿量および尿
Na+K+排泄量を測定した。Na+およびK+の測定
は炎光光度計（日立205DT）を測定した。 ［実験結果］ 結果を表12に示す。実施例12（cis体・二塩酸
塩）の化合物は３mg／Kg経口投与により尿量、
Na+およびK+の排泄促進傾向を示し、10mg／Kg
以上では尿量の有意な増加および30mg／Kgでは尿
量、Na+およびK+の有意な増加を生じた。
【表】 実験例 ６ 麻酔犬冠循環におけるin vivo抗血栓作用 ［実験方法］ 雑種成犬をペントバルビタール麻酔開胸下に用
いた。冠血管内血栓形成およびその評価はFolts
ら［Circulation 54，P.365（1976）］の方法にし
たがつた。すなわち左冠動脈回旋枝にカニユーレ
を挿入し、左総頚動脈より動脈血を導き循環し、
電磁血流計により冠血流量を測定した。また冠動
脈回旋枝に内径１mmφ前後のプラスチツク製コン
ストリクタを装着し、冠動脈を狭窄した。血栓の
形成は、周期的にみられる冠血流量の減少と増加
から判定し、その頻度に及ぼす薬物の影響から抗
血栓作用を評価した。 被検薬物は静脈内投与した。 ［実験結果］ 冠動脈回旋枝にコンストリクタを装着した時、
冠血流量は徐々に減少し、20〜30ml／minから数
ml／minに減少したのち急に増大する。この冠血
流の種々の大きさの減少、増大が周期的にみら
れ、その頻度は５〜15／15分であつた。 実施例12（cis体・二塩酸塩）の化合物は1μg／
Kg静脈内投与以上の用量で、用量依存的に冠血流
量の周期的変化を抑制した（表13）。すなわち、
実施例12（cis体・二塩酸塩）の化合物はin vivo
血管内血流障害により惹起される血栓形成を抑制
した。
【表】 実験例 ７ 実験的クモ膜下出血後の脳血管攣縮に対する緩
解作用 ［実験方法］ 体重10−14Kgのビーグル犬６頭を用いた。脳血
管造影のため、ペントバルビタール麻酔（30mg／
Kg、静脈内投与）下に、右椎骨動脈に予め、ポリ
エチレンカニユーレを慢性的に留置した。脳血管
造影は、その都度、ペントバルビタール麻酔下に
慢性留置カニユーレから造影剤のヨーダミドグル
タミン注を10ml注入し、注入直後から２秒間隔で
２回、Ｘ線撮影装置（MEDIX−50U）を用いて
行つた。クモ膜下出血は、カニユーレ留置２日後
ペントバルビタール麻酔下に、下肢静脈から採血
した新鮮自家血液５mlをスパイナル針を用いて大
槽内に注入して起こした。クモ膜下出血前、およ
び出血後３，６，13日目に脳血管造影を行つてＸ
線写真から脳底動脈径を計測した。動物は３頭ず
つ２群に分け、１群は対照とし、他群には実施例
39（一塩酸塩）の化合物を投与した。該化合物は
クモ膜下出血当日30mg／Kg経口投与、クモ膜下出
血直後１mg／Kg静脈内投与、以後、クモ膜下出血
13日後まで30mg／Kgを連日経口投与した。 ［実験結果］ クモ膜下出血前の脳底動脈径およびクモ膜下出
血後の径変化を表14に示す。対照群ではクモ膜下
出血後、３および６日後にそれぞれ約40および60
％脳底動脈径が減少し、脳血管攣縮が認められ
た。一方、化合物処置群では、脳底動脈径の減少
はわずかであり、その減少程度は対照群に比べて
有意に低かつた。
【表】 実験例 ８ 腎循環改善作用 ［実験方法］ 体重９−14Kgのビーグル犬（正常血圧）を用い
た。ペントバルビタール麻酔下に腹部正中線に沿
つて開腹した。腎血流量を測定するために、左腎
動脈を剥離し、電磁血流計用プローブを装着し
た。また、全身血圧を測定するために腹部大動脈
内にポリエチレンチユーブを逆行性に挿入し、固
定した。それら血流計用プローブのリード線およ
びポリエチレンチユーブの他端は皮下を通して頚
背部に露出させた。手術後１週間以上経過したの
ち、無麻酔下で実験に供した。腎血流を電磁流量
計により、また全身血圧を圧トランスデユーサー
により計測した。また心拍数はパルスレートタコ
メータを血圧脈波で駆動して測定した。薬物［実
施例39（一塩酸塩）］は経口投与したが、同一固体
に繰り返し投与する際は３日以上の間隔をおい
た。 ［実験結果］ この実験系で対照として乳糖（10mg／Kg、例数
７）を経口投与した時、７時間の観察期間中、全
身血圧、心拍数および腎血流とも変化がなかつ
た。薬物の３および10mg／Kg投与では、用量依存
的にわずかに全身血圧を下降させたが、心拍数に
は影響を与えなかつた。しかし腎血流量をそれら
の投与量でそれぞれ最大約23および46％と著しく
増加させ、その作用は観察した７時間にわたつて
持続した。結果を表15に示す。
〔実験方法〕
５週齢の雄性Jcl：Wistarラツトに被検薬物を
経口投与し、その後、14日間観察を行い、急性毒
性を検討した。 〔実験結果〕 実施例39（一塩酸塩）のLD50値は約2100mg／Kg
であつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、R1およびR2はそれぞれ水素、ハロゲ
    ン，ヒドロキシル基，低級アルキル基または低級
    アルコキシ基を示し、 R3およびR4はそれぞれ (i) 水素、 (ii) C3-8シクロアルキル基，ハロゲン，ヒドロキ
    シル基，低級アルコキシ基，低級アルカノイル
    オキシ基，モノまたはジ低級アルキルアミノ
    基，C3-8シクロアルキルアミノ基，低級アルカ
    ノイルアミノ基，ベンズアミド基，低級アルキ
    ルチオ基，カルバモイル基，Ｎ−低級アルキル
    カルバモイル基またはＮ，Ｎ−ジ低級アルキル
    カルバモイル基で置換されていてもよい低級ア
    ルキル基、 (iii) 低級アルキル基，低級アルコキシ基，低級ア
    ルカノイルアミノ基またはヒドロキシル基で置
    換されていてもよいシクロアルキル基、もしく
    は (iv) ハロゲン，低級アルキル基，低級アルコキシ
    基，メチレンジオキシ基，アミノ基，ニトロ基
    またはヒドロキシル基で置換されていてもよい
    フエニル−低級アルキル基を示すか、または R3およびR4は隣接する窒素原子とともに５な
    いし７員の環状アミノ基を示し、この環状アミノ
    基は次の(a)ないし(i)で置換されていてもよく、 (a) 低級アルキル基、 (b) フエニル基、 (c) フエニル−低級アルキル基、 (d) ジフエニル−低級アルキル基、 (e) トリフエニル−低級アルキル基、 (f) 低級アルカノイル基、 (g) ベンゾイル基、 (h) フエニル−低級アルカノイル基、 (i) フエニル−低級アルケノイル基または (j) 窒素原子を１ないし３個含む５ないし７員の
    ヘテロ環基（ただし、(b)ないし(e)，(g)ないし(i)
    の基はさらにハロゲン，低級アルキル基，低級
    アルコキシ基，メチレンジオキシ基，アミノ
    基，ニトロ基またはヒドロキシル基で置換され
    ていてもよい）、 Ｘは (i) 水素、 (ii) 低級アルキル基、 (iii) 低級アルカノイル基、 (iv) ヒドロキシル低級アルキル基、 (v) 低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、 (vi) フエニル−低級アルキル基、 (vii) フエニル基、 (viii) 低級アルコキシカルボニル基、 (ix) フエニル−低級アルコキシカルボニル基、 (x) 低級アルキル基、フエニル基またはフエニル
    −低級アルキル基で置換されていてもよいカル
    バモイル基、または () カルボキシル基（ただし、(vi)，(vii)のフエ
    ニル基はさらにハロゲン，低級アルキル基，低
    級アルコキシ基，メチレンジオキシ基，アミノ
    基，ニトロ基またはヒドロキシル基で置換され
    ていてもよい） を示し、 Ｙは＞Ｃ＝０または＞CH−OR5 （式中、R5は (i) 水素、 (ii) 低級アルカノイル基、 (iii) フエニル−低級アルカノイル基、または (iv) （a′） 低級アルキル基、 （b′） フエニル基または （c′） フエニル−低級アルキル基で置換され
    ていてもよいカルバモイル基（ただし、(iii)，
    (iv)，b′），（c′）のフエニル基はさらにハロゲ
    ン，低級アルキル基，低級アルコキシ基，メ
    チレンジオキシ基，アミノ基，ニトロ基また
    はヒドロキシル基で置換されていてもよい）
    を示す） を示し、 ｍは０〜２の整数を、 ｎは１〜６の整数を示す］ で表わされる化合物またはその塩。 ２ R1およびR2がそれぞれ水素，ハロゲン，低
    級アルキル基または低級アルコキシ基である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R1およびR2がそれぞれ水素または低級アル
    コキシ基である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ４ R3およびR4がそれぞれ (i) 水素、 (ii) 低級アルキル基、 (iii) C3-8シクロアルキル基もしくは (iv) ハロゲン，低級アルキル基，低級アルコキシ
    基，メチレンジオキシ基，アミノ基，ニトロ基
    またはヒドロキシル基で置換されていてもよい
    フエニル−低級アルキル基であるか、または 隣接する窒素原子とともにモルホリノ，ピペ
    ラジニルもしくはピペリジル基を示し、このモ
    ルホリノ，ピペラジニルもしくはピペリジル基
    は (a) 低級アルキル、 (b) フエニル基、 (c) フエニル−低級アルキル基、 (d) ジフエニル−低級アルキル基、 (e) トリフエニル−低級アルキル基、 (f) 低級アルカノイル基、 (g) ベンゾイル基、 (h) フエニル−低級アルカノイル基、 (i) フエニル−低級アルケノイル基または (j) 窒素原子を１ないし３個含む５ないし７員の
    ヘテロ環基（ただし、(b)ないし(e)，(g)ないし(i)
    の基はさらにハロゲン，低級アルキル基，低級
    アルコキシ基，メチレンジオキシ基，アミノ
    基，ニトロ基またはヒドロキシル基で置換され
    ていてもよい）、 で置換されていてもよい特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ５ R3およびR4が隣接する窒素原子とともにピ
    ペラジニル基を示し、その４位にハロゲン，低級
    アルキル基，低級アルコキシ基，メチレンジオキ
    シ基，アミノ基，ニトロ基またはヒドロキシル基
    で置換されていてもよいフエニル基が結合してい
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ R3およびR4が隣接する窒素原子とともに４
    −フエニルピペラジニルを形成している特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 ７ Ｘが水素，カルボキシル基，低級アルコキシ
    カルボニル基，ヒドロキシメチル基または低級ア
    ルカノイルオキシメチル基である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ８ Ｘが低級アルコキシカルボニル基である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ Ｙが＞Ｃ＝Ｏまたは＞CH−OR5（式中、R5
    は(i)水素，(ii)低級アルカノイル基または(iii)低級ア
    ルキル基，フエニル基もしくはフエニル−低級ア
    ルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基
    を示す）である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 １０ Ｙがヒドロキシメチレンである特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 １１ ｍが０である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 １２ ｎが２〜６の整数である特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 １３ ｎが３である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 １４ R1が水素であり、R2が低級アルコキシ基
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １５ R1が水素であり、R2がベンゾオキサチエ
    ピン環の７位に結合する低級アルコキシ基である
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６ 式 ［式中、R6はフエニル基を、R2′は低級アルコ
    キシ基を、X′は低級アルコキシカルボニル基を
    示す］で表される特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 １７ R2′がメトキシである特許請求の範囲第１
    ６項記載の化合物。 １８ X′がメトキシカルボニルである特許請求
    の範囲第１６項記載の化合物。 １９ 式 ［式中、R1およびR2はそれぞれ水素、ハロゲ
    ン，ヒドロキシル基，低級アルキル基または低級
    アルコキシ基を示し、 R3およびR4はそれぞれ (i) 水素、 (ii) C3-8シクロアルキル基，ハロゲン，ヒドロキ
    シル基，低級アルコキシ基，低級アルカノイル
    オキシ基，モノまたはジ低級アルキルアミノ
    基，C3-8シクロアルキルアミノ基，低級アルカ
    ノイルアミノ基，ベンズアミド基，低級アルキ
    ルチオ基，カルバモイル基，Ｎ−低級アルキル
    カルバモイル基またはＮ，Ｎ−ジ低級アルキル
    カルバモイル基で置換されていてもよい低級ア
    ルキル基、 (iii) 低級アルキル基，低級アルコキシ基，低級ア
    ルカノイルアミノ基またはヒドロキシル基で置
    換されていてもよいシクロアルキル基、もしく
    は (iv) ハロゲン，低級アルキル基，低級アルコキシ
    基，メチレンジオキシ基，アミノ基，ニトロ基
    またはヒドロキシル基で置換されていてもよい
    フエニル−低級アルキル基を示すか、または R3およびR4は隣接する窒素原子とともに５な
    いし７員の環状アミノ基を示し、この環状アミノ
    基は次の(a)ないし(j)で置換されていてもよく、 (a) 低級アルキル、 (b) フエニル基、 (c) フエニル−低級アルキル基、 (d) ジフエニル−低級アルキル基、 (e) トリフエニル−低級アルキル基、 (f) 低級アルカノイル基、 (g) ベンゾイル基、 (h) フエニル−低級アルカノイル基、 (i) フエニル−低級アルケノイル基または (j) 窒素原子を１ないし３個含む５ないし７員の
    ヘテロ環基（ただし、(b)ないし(e)，(g)ないし(i)
    の基はさらにハロゲン，低級アルキル基，低級
    アルコキシ基，メチレンジオキシ基，アミノ
    基，ニトロ基またはヒドロキシル基で置換され
    ていてもよい）、 Ｘは (i) 水素、 (ii) 低級アルキル基、 (iii) 低級アルカノイル基、 (iv) ヒドロキシ低級アルキル基、 (v) 低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、 (vi) フエニル−低級アルキル基、 (vii) フエニル基、 (viii) 低級アルコキシカルボニル基、 (ix) フエニル−低級アルコキシカルボニル基、 (x) 低級アルキル基、フエニル基またはフエニル
    −低級アルキル基で置換されていてもよいカル
    バモイル基または () カルボキシル基（ただし、(vi)，(vii)のフエ
    ニル基はさらにハロゲン，低級アルキル基，低
    級アルコキシ基，メチレンジオキシ基，アミノ
    基，ニトロ基またはヒドロキシル基で置換され
    ていてもよい） を示し、 Ｙは＞Ｃ＝Ｏまたは＞CH−OR5 （式中、R5は (i) 水素、 (ii) 低級アルカノイル基、 (iii) フエニル−低級アルカノイル基、または (iv) （a′） 低級アルキル基、 （b′） フエニル基または （c′） フエニル−低級アルキル基で置換され
    ていてもよいカルバモイル基（ただし、(iii)，
    (iv)，（b′），（c′）のフエニル基はさらにハロ
    ゲン，低級アルキル基，低級アルコキシ基，
    メチレンジオキシ基，アミノ基，ニトロ基ま
    たはヒドロキシル基で置換されていてもよ
    い）を示す） を示し、 ｍは０〜２の整数を、 ｎは１〜６の整数を示す］ で表わされる化合物を含有してなる、虚血性心疾
    患，血栓，高血圧症または脳循環障害の予防治療
    剤。 ２０ 式 ［式中、R1およびR2はそれぞれ水素、ハロゲ
    ン，ヒドロキシル基，低級アルキル基または低級
    アルコキシ基を示し、 Ｘは (i) 水素、 (ii) 低級アルキル基、 (iii) 低級アルカノイル基、 (iv) ヒドロキシ低級アルキル基、 (v) 低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、 (vi) フエニル−低級アルキル基、 (vii) フエニル基、 (viii) 低級アルコキシカルボニル基、 (ix) フエニル−低級アルコキシカルボニル基、 (x) 低級アルキル基、フエニル基またはフエニル
    −低級アルキル基で置換されていてもよいカル
    バモイル基、または () カルボキシル基（ただし、(vi)，(vii)のフエ
    ニル基はさらにハロゲン，低級アルキル基，低
    級アルコキシ基，メチレンジオキシ基，アミノ
    基，ニトロ基またはヒドロキシル基で置換され
    ていてもよい） を示し、 ｍは０〜２の整数を示す］で表される化合物と
    式 ［式中、R3およびR4はそれぞれ (i) 水素、 (ii) C3-8シクロアルキル基，ハロゲン，ヒドロキ
    シル基，低級アルコキシ基，低級アルカノイル
    オキシ基，モノまたはジ低級アルキルアミノ
    基，C3-8シクロアルキルアミノ基，低級アルカ
    ノイルアミノ基，ベンズアミド基，低級アルキ
    ルチオ基，カルバモイル基，Ｎ−低級アルキル
    カルバモイル基またはＮ，Ｎ−ジ低級アルキル
    カルバモイル基で置換されていてもよい低級ア
    ルキル基、 (iii) 低級アルキル基，低級アルコキシ基，低級ア
    ルカノイルアミノ基またはヒドロキシル基で置
    換されていてもよいシクロアルキル基、もしく
    は (iv) ハロゲン，低級アルキル基，低級アルコキシ
    基，メチレンジオキシ基，アミノ基，ニトロ基
    またはヒドロキシル基で置換されていてもよい
    フエニル−低級アルキル基を示すか、または R3およびR4は隣接する窒素原子とともに５な
    いし７員の環状アミノ基を示し、この環状アミノ
    基は次の(a)ないし(j)で置換されていてもよく、 (a) 低級アルキル基、 (b) フエニル基、 (c) フエニル−低級アルキル基、 (d) ジフエニル−低級アルキル基、 (e) トリフエニル−低級アルキル基、 (f) 低級アルカノイル基、 (g) ベンゾイル基、 (h) フエニル−低級アルカノイル基、 (i) フエニル−低級アルケノイル基または (j) 窒素原子を１ないし３個含む５ないし７員の
    ヘテロ環基（ただし、(b)ないし(e)，(g)ないし(i)
    の基はさらにハロゲン，低級アルキル基，低級
    アルコキシ基，メチレンジオキシ基，アミノ
    基，ニトロ基またはヒドロキシル基で置換され
    ていてもよい）、 ｎは１〜６の整数を示し、Ｗはハロゲンもしく
    は式Ｒ−SO2−Ｏ−（式中、Ｒは低級アルキル基，
    フエニル基またはｐ−トリル基を示す）で表され
    る基を示す］で表される化合物を縮合反応、縮合
    反応後還元反応または縮合反応後の還元反応に続
    くアシル化もしくはカルバモイル化反応に付すこ
    とを特徴とする、式 ［式中、Ｙは＞Ｃ＝Ｏまたは＞CH−OR5 （式中、R5は (i) 水素、 (ii) 低級アルカノイル基、 (iii) フエニル−低級アルカノイル基、または (iv) （a′） 低級アルキル基、 （b′） フエニル基または （c′） フエニル−低級アルキル基で置換され
    ていてもよいカルバモイル基（ただし、(iii)，
    (iv)，（b′），（c′）のフエニル基はさらにハロ
    ゲン，低級アルキル基，低級アルコキシ基，
    メチレンジオキシ基，アミノ基，ニトロ基ま
    たはヒドロキシル基で置換されていてもよ
    い）を示す） を示し、他の記号は前記と同意義を示す］で表さ
    れる化合物またはその塩の製造法。 ２１ 式 ［式中、R1およびR2はそれぞれ水素、ハロゲ
    ン，ヒドロキシル基，低級アルキル基または低級
    アルコシキ基を示し、 Ｘは (i) 水素、 (ii) 低級アルキル、 (iii) 低級アルカノイル基、 (iv) ヒドロキシル低級アルキル基、 (v) 低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、 (vi) フエニル−低級アルキル基、 (vii) フエニル基、 (viii) 低級アルコキシカルボニル基、 (ix) フエニル−低級アルコキシカルボニル基、 (x) 低級アルキル基、フエニル基またはフエニル
    −低級アルキル基で置換されていてもよいカル
    バモイル基、または () カルボキシル基（ただし、(vi)，(vii)のフエ
    ニル基はさらにハロゲン，低級アルキル基，低
    級アルコキシ基，メチレンジオキシ基，アミノ
    基，ニトロ基またはヒドロキシル基で置換され
    ていてもよい） を示し、 Ｙは＞Ｃ＝Ｏまたは＞CH−OR5 （式中、R5は (i) 水素、 (ii) 低級アルカノイル基、 (iii) フエニル−低級アルカノイル基、または (iv) （a′） 低級アルキル基、 （b′） フエニル基または （c′） フエニル−低級アルキル基で置換され
    ていてもよいカルバモイル基（ただし、(iii)，
    (iv)，（b′），（c′）のフエニル基はさらにハロ
    ゲン，低級アルキル基，低級アルコキシ基，
    メチレンジオキシ基，アミノ基，ニトロ基ま
    たはヒドロキシル基で置換されていてもよ
    い）を示す） を示し、 ｍは０〜２の整数を、 ｎは１〜６の整数を示し、 Ｗはハロゲンまたは式Ｒ−SO2−Ｏ−（式中、
    Ｒは低級アルキル基、フエニル基またはｐ−トリ
    ル基を示す）で表される基を示す］で表される化
    合物と式 ［式中、R3およびR4はそれぞれ (i) 水素、 (ii) C3-8シクロアルキル基，ハロゲン，ヒドロキ
    シル基，低級アルコキシ基，低級アルカノイル
    オキシ基，モノまたはジ低級アルキルアミノ
    基，C3-8シクロアルキルアミノ基，低級アルカ
    ノイルアミノ基，ベンズアミド基，低級アルキ
    ルチオ基，カルバモイル基，Ｎ−低級アルキル
    カルバモイル基またはＮ，Ｎ−ジ低級アルキル
    カルバモイル基で置換されていてもよい低級ア
    ルキル基、 (iii) 低級アルキル基，低級アルコキシ基，低級ア
    ルカノイルアミノ基またはヒドロキシル基で置
    換されていてもよいシクロアルキル基、もしく
    は (iv) ハロゲン，低級アルキル基，低級アルコキシ
    基，メチレンジオキシ基，アミノ基，ニトロ基
    またはヒドロキシル基で置換されていてもよい
    フエニル−低級アルキル基を示すか、 またはR3およびR4は隣接する窒素原子ととも
    に５ないし７員の環状アミノ基を示し、この環状
    アミノ基は次の(a)ないし(j)で置換されていてもよ
    い (a) 低級アルキル、 (b) フエニル基、 (c) フエニル−低級アルキル基、 (d) ジフエニル−低級アルキル基、 (e) トリフエニル−低級アルキル基、 (f) 低級アルカノイル基、 (g) ベンゾイル基、 (h) フエニル−低級アルカノイル基、 (i) フエニル−低級アルケノイル基または (j) 窒素原子を１ないし３個含む５ないし７員の
    ヘテロ環基（ただし、(b)ないし(e)，(g)ないし(i)
    の基はさらにハロゲン，低級アルキル基，低級
    アルコキシ基，メチレンジオキシ基，アミノ
    基，ニトロ基またはヒドロキシル基で置換され
    ていてもよい）］で表されるアミン類とを反応
    させることを特徴とする、式 ［式中、各記号は前記と同意義を示す］で表さ
    れる化合物またはその塩の製造法。
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