JPH0768143B2 - 安定化されたワクチン及びその製造法 - Google Patents

安定化されたワクチン及びその製造法

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JPH0768143B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、安定化されたワクチン
及びその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術及びその課題】従来から、不活性化された
抗原又は弱毒化されたウイルス生菌株を接種することに
より、人及び動物をウイルス性疾患から保護することが
行なわれてきた。いずれの場合も、ワクチン中で上記ウ
イルス性抗原の統合性が保持され、ワクチンの接種効果
が製造後、貯蔵後及び接種が行なわれる場所への輸送後
も有効であることが肝要である。現在、生の弱毒化ワク
チンは、特に不安定で、その接種効果は、該ワクチンが
＋４℃以上の温度に曝された場合に、ときにはそれ以下
の温度に曝された場合でも、急激に無効となってしま
う。このようなワクチンの不安定性は、許容できるもの
ではない。特に、例えば抗黄熱ワクチンの如く、ワクチ
ンが熱帯の国々で大量に使用される場合には、該ワクチ
ンが接種前にその地域の高い外気温に偶発的に曝される
こともあり、生ワクチンの力価の安定性を維持すること
が、接種された人々の効果的免疫化を確実なものとする
ための根本であることを考慮すると、特に高温気候の地
域や製造場所から使用場所への冷貯蔵ラインの管理が不
充分であるか又は中断されるような地域においては、上
記の如きワクチンの不安定性は、到底許容し得ないもの
である。従って安定で熱抵抗性があり、長期貯蔵された
場合又は偶発的に高温に曝された場合にも劣化しないワ
クチンを提供することが必要である。従来、接種力乃至
感染力（ｉｎｆｅｃｔａｎｔ）を維持するのに不可欠な
熱安定性を生ワクチンに付与するべく、特に麻疹（ｒｏ
ｕｇｅｏｌｅ）、風疹（ｒｕｂｅｏｌｅ）、おたふくか
ぜ（ｏｒｅｉｌｌｏｎｓ）及び黄熱等に対するワクチン
を凍結乾燥形態で製造することが提案された。しかし、
この安定化された形態においても、上記凍結乾燥生ワク
チンは、尚非常に脆弱であり、−３０℃で貯蔵し、−８
０℃の固形二酸化炭素（「ＣＡＲＢＯＧＬＡＣＥ」なる
商標名で知られている）中に入れて輸送することを必要
とする。しかも、かかる極めて厳格な条件下での貯蔵及
び輸送を完全に行なったとしても、その貯蔵及び輸送途
中でワクチンが高温に曝されることを回避するのは必ず
しも可能とは限らず、そのためワクチンの感染力が失わ
れ従ってその活性が失われ、このように感染力を失った
ワクチンを接種された人々は、結局は該ワクチン接種に
より何ら保護され得ないこととなる。温度上昇により感
染力（乃至力価）が失われることについては世界保健機
関（Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ Ｍｏｎｄｉａｌｅｄｅ
ｌａ Ｓａｎｔｅ），１９７４，４４，７２９−７３
７により出版され、Ｙ．Ｒｏｂｉｎ，Ａ．Ｃ．Ｓａｅｎ
ｚ，Ａ．Ｓ．Ｏｕｔｓｃｈｏｏｒｎ及びＢ．Ｇｒａｂに
よる、「各国からの８バッチのサンプルにおける抗黄熱
ワクチンの熱安定性に関する研究」なる標題の研究によ
り明らかにされている。この研究によると、凍結乾燥法
により安定化されたワクチン組成物は、＋５℃で６ケ
月、＋２２℃で２週間の貯蔵後は、当初の感染力の約７
５％が失われ、３７℃で１週間の貯蔵後は当初の感染力
の約９５％が失われることが示されている。この理由に
より、凍結乾燥生ワクチンの熱安定性を、安定化剤の添
加により向上させようとする試みがなされている。例え
ば仏国特許第１５４８４８９号及び仏国特別医薬特許第
７３２１Ｍ号にかかるルシェルシェ・エ・テインダスト
リー・セラピュティークＲ．Ｉ．Ｔ．社の提案によれ
ば、弱毒化された風疹ウイルス生菌に、凍結乾燥の前又
は後に、カゼイン水解物で補足されたハンクス液からな
る安定化剤を添加する（必要に応じ、グルタミン酸カリ
ウム、サッカロース及びクロラムフエニコールを含有す
る第２の安定化剤水溶液で安定化させる）。更に、凍結
乾燥され再構成された（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｅｓ）麻
疹用ワクチンの熱安定性に関して、１９７８年にグアデ
ロープ（Ｇｕａｄｅｌｏｕｐｅ）で開催された開発途上
国におけるワクチン接種に関するＡＩＳＢの第１５回コ
ングレスにおいて、及びＤｅｖｅｌｏｐ．ｂｉｏｌ．Ｓ
ｔａｎｄａｒｄ．，ｖｏｌ．４１，第２５９−２６４頁
（Ｓ．Ｋａｒｇｅｒ Ｅｄ．，Ｂａｌｅ，１９７８）に
おいて、次のことが発表された。即ち、上記Ｒ．Ｉ．
Ｔ．社の安定剤に関し、１４日間水浴上で４１℃の温度
に曝し、ついで力価減少を更に生じさせる再構成をする
ことなく、予め４１℃に加温された希釈剤で再構成され
た凍結乾燥ワクチンについての力価減少は、２日後で
０．３０ｌｏｇ１０であり、１週間後では、０．７０ｌ
ｏｇ１０であった。ここで注目すべきは、上記Ｒ．Ｉ．
Ｔ．社の特許に係るハンクス液は、無機塩類、グルコー
ス及びフェノールレッドを含有する水溶液であること、
並びに前記カゼイン水解物は実質上、グルタミン酸、ロ
イシン、プロリン、リジン、バリン、チロシン、メチオ
ニン、フェニルアラニン、アルギニン及びヒスチジンの
アミノ酸からなることである。また、仏国特許第２３７
１９２７号（Ｃｏｎｎａｕｇｈｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｅｓ Ｌｔｄ．）によれば、灰白髄炎（ｐｏｌｙｏｍ
ｙｅｌｉｔｅ）に対するワクチンを安定化させる試みと
して、トリス（ヒドロキシ）アミノメタン緩衝液約０．
３Ｍ〜１．０Ｍ、Ｌ−シスチン約１００μｇ／ｍｌ及び
ワクチン約０．８ｍｇ／ｍｌ、酸で加水分解したゼラチ
ンを含む安定化用水性組成物が提案されている。上記加
水分解されたゼラチンは、実質上、グリココール、アラ
ニン、ロイシン、フェニルアラニン、チロシン、セリ
ン、プロリン、ヒドロキシプロリン、アスパラギン酸、
グルタミン酸、アルギニン、リジン、トリプトファンの
アミノ酸からなるものである。仏国特許第２４２４０３
１号（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．社）によれば、凍結乾燥状又
は液状のワクチン組成物（例えば、麻疹、風疹、おたふ
くかぜ、水痘（ｖａｒｉｃｅｌｌｅ）、灰白髄炎、肝炎
（ｈｅｐａｔｉｔｅ）、単純ヘルペス１又は２のウイル
ス、又はこれらウイルスの組み合せ）の安定化のため
に、加水分解されたゼラチン、ソルビトール等の多価ア
ルコール及びｐＨを約６．０〜６．５に維持するに充分
な量の酸緩衝液（該緩衝液は、リン酸塩、酢酸塩又はク
エン酸塩緩衝液でよい）を含有する安定化用水溶液を用
いることが記載されている。またＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏ
ｎ，（１９８０），８，第２８１−２８７頁（Ｗ．Ｊ．
ＭｃＡｌｅｅｒ，Ｈ．Ｚ．Ｍａｒｋｕｓ，Ａ，Ａ，Ｍｃ
Ｌｅａｎ，Ｅ．Ｂ．Ｂｕｙｎａｋ及びＭ．Ｒ．Ｈｉｌｌ
ｅｍａｎ）によれば、上記安定剤中に懸濁させた麻疹用
生ワクチン、おたふくかぜ用生ワクチン及び風疹用生ワ
クチンを、各種温度下で貯蔵した場合の安定性を試験す
るべく行なった試験結果が報告されている。この試験結
果によると、抗麻疹用の凍結乾燥ワクチンは、３６〜３
８℃で２ケ月、又は、４４〜４６℃で１ケ月貯蔵した場
合、その感染力の１／３以下を失ってしまう。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明の目的とするとこ
ろは、前記従来の安定化剤に比し実用上の要請によりよ
く応答し、特に、従来の安定化剤で安定化されたワクチ
ンに比し長期間高温下に曝された場合でも、著しく向上
した熱安定性を有する安定化生ワクチンを与えることの
可能な、弱毒化された黄熱ウイルス生菌を含有するワク
チン用の安定化剤により安定化された抗黄熱ワクチン及
びその製造法を提供することにある。
【０００４】更に、本発明の目的とするところは、従来
の安定化剤に比しその組成がより単純であり、従って、
廉価であり、安定化ワクチンを従来より経済的により有
利に製造可能な安定化剤により安定化された抗黄熱ワク
チン及びその製造法を提供することにある。
【０００５】加えて、本発明の目的は、凍結乾燥可能で
熱に敏感な活性成分を含むウイルス性ワクチンと共に用
いるのに適した改良された安定化剤により安定化された
抗黄熱ワクチン及びその製造法を提供することにある。
【０００６】以下、本発明の安定化されたワクチン、該
安定化されたワクチンの製造法及びその他の目的につき
説明する。
【０００７】本発明で用いる弱毒ウイルス生菌を含有す
るワクチン用の安定化剤は、カルシウムイオン及びマグ
ネシウムイオンを含有するリン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）か
ら構成され、該液には更にラクトース、ソルビトール及
び少くとも１種のアミノ酸が含まれている。
【０００８】カルシウムイオン及びマグネシウムイオン
を含有する周知のリン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）の組成は、
以下の通りである。
【０００９】 本発明においては、カルシウムイオン及びマグネシウム
イオンを含有するリン酸塩緩衝液（ＰＢＳ）に対するラ
クトースの添加量を、安定化剤中の最終濃度が４％のオ
ーダーとなる量とする。また同様にソルビトールの添加
量としては、安定化剤中の最終濃度が２％のオーダーと
なる量とし、アミノ酸の添加量としては、安定化剤中の
最終濃度が０．００５Ｍ〜０．０５Ｍのオーダーとなる
量とする。
【００１０】本発明で用いる安定化剤に適用されるアミ
ノ酸は、好ましくはワクチン製造条件下に可溶性である
種々のアミノ酸の中から選択することができ、特に好ま
しくは、ヒスチジン、アラニン、バリン、スレオニン、
アルギニン、メチオニン、ヒドロキシプロリン、リジ
ン、イソロイシン、フェニルアラニン及びセリンから構
成されるグループから選択することができる。
【００１１】本発明で用いる安定化剤の好ましい一実施
態様では、ヒスチジン及びアラニンがそれぞれ０．０１
Ｍの最終濃度で含まれている。
【００１２】本発明の１つの目的は、上記組成の安定化
剤中に弱毒黄熱ウイルス生菌を懸濁させた懸濁液から実
質的になり、次いで凍結乾燥された弱毒黄熱ウイルス生
菌を含有する安定化された抗黄熱ワクチンを提供するこ
とにある。
【００１３】本発明の他の１つの目的は、濃縮調製され
た弱毒黄熱ウイルス生菌を適量の上記安定化剤溶液に懸
濁し、得られる懸濁液を凍結乾燥後、凍結乾燥されたワ
クチンのペレットを使用時に適量の蒸留水を添加するこ
とにより再加水又は再構成することを特徴とする弱毒黄
熱ウイルス生菌を含有する安定化された抗黄熱ワクチン
の製造法を提供するものである。
【００１４】かくして得られる弱毒生ワクチンは、その
熱安定性が特に優れており、４０℃のオーダーの温度下
においても感染力の消失（減少）が極めて小さく、その
ため温帯乃至熱帯地域で、殊に冷凍手段の事故やその偶
発的欠如の場合に、直面しているこれ等の安定化された
ワクチンの使用を可能とし、特にこれ等を投与すべき人
々への投与による保護を極めて確実に行なうことができ
る。
【００１５】本発明の安定化された弱毒生ワクチンは、
本質的には黄熱に対するワクチンである。
【００１６】
【実施例】以下、本発明の好ましい実施態様として、本
発明の安定化された凍結乾燥ワクチンの調製例を示し、
本発明をより詳細に記述する。
【００１７】以下の調製例は一例であって、本発明は何
等これ等に限定されない。
【００１８】更に、本発明の安定化されたワクチンの熱
安定性を黄熱菌、即ち１７Ｄ菌株に対するワクチンにつ
いて試験した。このワクチンは特に虚弱なワクチンであ
り、＋４℃又はこれより低い温度でも極めて急速に破壊
する。加えて、上記熱安定性を、一方ではインステイチ
ュート パスツール プロダクション（ＩＰＰ）により
現在製造されている凍結乾燥された抗黄熱ワクチンのそ
れと比較し、他方ではウエルカム社（Ｓｏｃｉｅｔｅ
Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）により作成された、安定化された抗
黄熱ワクチンのそれと比較した。後者のワクチンに混合
されている安定化剤の組成については明らかにされてい
ないが、得られる結果については、Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｓｔａｎｄａｒｄ．ｖｏｌ，３６，ｐ．２７９
−２８３（Ｓ．Ｋａｒｇｅｒ Ｅｄｉｔｅｕｒ，Ｂａｌ
ｅ．１９７７）に記載されている。 Ｉ：本発明により安定化された抗黄熱ワクチンの調製例 （１）ウイルスの調製 受精された鶏卵を使用し、胎児が発育するまで即ち約１
０日間インキュベートした。
【００１９】次いで、尿膜腔（ｃａｖｉｔｅ ａｌｌａ
ｎｔｏｉｄｉｅｎｎｅ）内に、黄熱ビールスの１７Ｄ菌
株の所定量を接種した。この菌株は、胎児を含む卵に拡
散し、且つ感染する。
【００２０】インキュベートの４日目の終りに、胎児を
集め、足と頭を切り取り、ヘリカルグラインダーで粉砕
し、粉砕された物質を集めた。 （２）安定化剤溶液の製造 Ｃａ＋＋及びＭｇ＋＋イオンを含有するＰＢＳ緩衝液に
ラクトース、ソルビトール及び１種又は数種のアミノ酸
を添加して下記組成の安定化剤溶液を製造した。 −Ｃａ＋＋及びＭｇ＋＋イオンを含有するＰＢＳ緩衝液 （３）凍結乾燥された安定化ワクチンの製造 上記（１）で得られる粉砕された物質を、上記（２）の
安定化剤溶液に懸濁し、胎児１００ｇ／安定化剤溶液１
００ｍｌの濃度の液を得た。この濃縮された懸濁液を−
６０℃に凍結させ、この温度で保存した。 （４）安定化されたワクチンの注射アンプルの製造 凍結された濃縮懸濁液を解凍し、上記（２）に記載の安
定化剤溶液で希釈した。希釈率は濃縮懸濁液中のウイル
スの力価に従い調節した。希釈後最終ワクチンを得、こ
れをアンプルに配し、次いで凍結乾燥した。
【００２１】使用の際に、凍結乾燥されたワクチンの各
アンプルは、予めこのアンプル中に入れられた液体ワク
チンと等量の蒸留水と混合される。かくしてワクチンは
再構成され、直ちに注射され得る。 ＩＩ：安定性テスト 本発明に従い、安定化剤中にソルビトールを導入するこ
とにより、凍結乾燥中のウイルスの感染力を保護するこ
とができ、またラクトースは、ワクチン製造の物理的結
合を改良し、安定化剤中のウイルス懸濁液の解凍開始点
を上昇させることができる。
【００２２】また上記ウイルス性製剤の安定化溶液によ
って発揮される保護効果は、本質的には、ＰＢＳ溶液中
に存在するアミノ酸と、Ｃａ＋＋及びＭｇ＋＋とによる
ものである。
【００２３】凍結乾燥された製品中においてウイルスと
組合わされた安定化混合物は、再加水又は再構成（注射
による使用のため）が容易である。現在製造されている
通常の凍結乾燥品は、再加水してこれを注射用に再構成
することが困難である。これは凍結乾燥ペレット中に有
機物質の凝集物が存在することによる。これに対して本
発明の安定化された凍結乾燥品は、有機物質の凝集物を
含んでおらず、その再加水が容易である。
【００２４】安定化されたワクチンの注射可能な溶液の
熱安定性を、種々のアミノ酸を含有する本発明の安定化
剤につき評価し、３７℃に１４日間曝した後のワクチン
の力価減少（ｍ±ｔｓ／ｎ１／２）を、ｌｏｇ ＵＦＰ
／ｍｌで表示した。
【００２５】上式において、ｍは力価減少のために認め
られた平均値であり、ｔはスチューデントテストのイン
デックスであり、ｓは標準偏差であり、ｎは力価測定回
数であり、ＵＦＰ／ｍｌは１ｍｌ当りのエアリアフォー
ミング単位（ａｒｅａ ｆｏｒｍｉｎｇ ｕｎｉｔ）で
ある。
【００２６】下記第１表は、試験された１１個のアミノ
酸の内１個のみを０．０１Ｍの濃度で含有する安定化剤
溶液の上記条件下で得られた力価減少を示す。表中の３
個の数値のうち中央に示されるものは力価減少の平均値
を示し、粋で示された両側の数値は平均値の信頼限界を
示す。試験された１１個のアミノ酸は、ワクチン調製条
件下に、Ｃａ＋＋及びＭｇ＋＋を含有するＰＢＳ緩衝液
に良好な溶解性を示すものより選択されている。
【００２７】
【表１】 第１表から明らかな様に、本発明により安定化されたワ
クチン溶液を、３７℃に１４日間曝した後の力価減少
は、試験されたすべてのアミノ酸について極めて低く、
最も悪い場合（イソロイシンの場合）に於いても０．８
５８を越えることはない。第１表は、また力価減少の最
も低いものが、ヒスチジン及びアラニンのそれぞれであ
ることも示している。
【００２８】以下に記載した実験は、０．０１Ｍヒスチ
ジンのみ、０．０１Ｍアラニンのみ又は０．０１Ｍヒス
チジン及び０．０１Ｍアラニンの両方を含む安定化剤を
用いて追試したものである。
【００２９】下記第２表は、現在市販されている凍結乾
燥により安定化されたワクチン及び本発明により安定化
されたワクチンのそれぞれを１４日間、３７℃に曝した
ときの力価減少を、ｌｏｇ ＵＦＰ／ｍｌで表わしたも
のである。
【００３０】（１）及び（２）は、凍結乾燥用の最終ワ
クチンを得るために、濃縮ウイルス懸濁液を蒸留水で希
釈して適当割合に調製したものである。
【００３１】（３）、（４）及び（５）は、同一調製バ
ッチの濃縮ウイルス懸濁液を最終製品の凍結乾燥前に第
２表に示す組成の安定化剤溶液で希釈したものである。
【００３２】
【表２】 第２表より次のことが判る。即ち、ヒスチジン及びアラ
ニンをそれぞれ０．０１Ｍの濃度で含有する安定化剤溶
液により安定化された本発明ワクチンの力価減少は、蒸
留水により調製され凍結乾燥されたワクチンのそれよ
り、同一バッチで、平均３〜４倍少ない。
【００３３】第１図は、以下に示す様々な方法で安定化
された抗黄熱ワクチンを３７℃に、７日間曝した後の平
均力価減少をｌｏｇ ＵＦＰ／ｍｌで示すグラフであ
る。Ｉはラクトース、ソルビトース並びにアミノ酸とし
てリジン及びヒドロキシプロリンを含有する安定化剤を
用いた本発明の安定化された凍結乾燥ワクチンの力価減
少を示す。ＩＩは、ヒトアルブミンを添加したソルビト
ールにより安定化された凍結乾燥ワクチンの力価減少を
示す。ＩＩＩは、サッカロースにより安定化された凍結
乾燥ワクチンの力価減少を示す。ＩＶは、ラクトースに
より安定化された凍結乾燥ワクチンの力価減少を示す。
Ｖは、ヒトアルブミンを添加したサッカロースにより安
定化された凍結乾燥ワクチンの力価減少を示す。ＶＩ
は、ラクトースとグルタミン酸ナトリウムの混合物によ
り安定化された凍結乾燥ワクチンの力価減少を示す。Ｖ
ＩＩは、ヒトアルブミンを補給したラクトースにより安
定化された凍結乾燥ワクチンの力価減少を示す。ＶＩＩ
Ｉは、ウイルスを蒸留水に懸濁して凍結乾燥することに
より安定化された凍結乾燥ワクチンの力価減少を示す。
【００３４】第１図により、本発明の安定化されたワク
チンが驚くべき熱安定性を示すことが明らかである。
【００３５】第２図は、それぞれ異なる安定化剤で安定
化された凍結乾燥抗黄熱ワクチンと、単に凍結乾燥のみ
で安定化された抗黄熱ワクチンとを、３７℃に、１４日
間曝したときの平均力価減少をｌｏｇ ＵＦＰ／ｍｌで
示したものである。ＩＸはＣａ＋＋及びＭｇ＋＋を含む
ＰＢＳ、ラクトース、ソルビトール並びにそれぞれ０．
０１Ｍの２種のアミノ酸からなる安定化剤を用いた本発
明の安定化された凍結乾燥ワクチンの力価減少を示す。
Ｘは、Ｃａ＋＋及びＭｇ＋＋を含まないＰＢＳ、ラクト
ース、ソルビトール並びにそれぞれ０．０１Ｍの２種の
アミノ酸からなる安定化剤により安定化された凍結乾燥
ワクチンの力価減少を示す。ＸＩはそれぞれ０．０１Ｍ
の２種のアミノ酸のみにより安定化された凍結乾燥ワク
チンの力価減少を示す。ＸＩＩは前記文献に述べられて
いるウエルカム社のワクチンの力価減少を示す。ＸＩＩ
ＩはＣａ＋＋及びＭｇ＋＋を含まないＰＢＳ、ラクトー
ス、ソルビトール並びにそれぞれ０．０５Ｍの２種のア
ミノ酸からなる安定化剤により安定化された凍結乾燥ワ
クチンの力価減少を示す。またＸＩＶは抗黄熱ウイルス
（ａｍａｒｉｌｌｉｃ ｖｉｒｕｓ）の水懸濁液を単に
凍結乾燥して安定化した市販ワクチンの力価減少を示
す。
【００３６】ＩＸ〜ＸＩＶのグラフを比較すれば、本発
明の安定化されたワクチンが、熱安定性の驚くべき改良
を示し、疑いもなく好ましいことが判る。
【００３７】これらの結果は、抗黄熱ワクチン１７Ｄの
複数のバッチについて、従来法により蒸留水で希釈され
たものと本発明の安定化剤で希釈されたものとの、工場
規模での熱安定性比較試験によっても確認された。即
ち、本発明で用いる安定化剤により調製されたワクチン
は、−６０℃で保存されている対照と比べて、３７℃及
び実験室温において、その感染力価の驚くべき安定性が
認められた。
【００３８】上記比較試験は、下記の条件で行なわれ
た。即ち、工場生産プラントにおいて、抗黄熱ワクチン
１７Ｄの５つのバッチを調製し、これを凍結乾燥した。
これらの各バッチのそれぞれを同一濃度の１７Ｄウイル
ス懸濁液とし、それらをそれぞれ２つに分割した。分割
した一方を蒸留水で希釈して、従来の熱安定性のないワ
クチンを得た。他の一方は、上記で定義されたような保
護安定化剤で希釈した。次に、それぞれを同一の方法で
同時に凍結乾燥した。
【００３９】下記第３表及び第４表に、実験室温（約＋
２０℃）及び＋３７℃において行なわれた抗黄熱病ワク
チンの熱安定性試験の結果を示す。
【００４０】力価測定を行ない、各サンプルの感染力価
を測定し、ｌｏｇ ＵＦＰ（エアリアフォーミング単
位、４回測定の平均値）にて表示した。３７℃における
試験では、各測定を同じ系列の３つのサンプル即ち−６
０℃に保存されたコントロール、３７℃下７日間加熱さ
れたサンプル及び３７℃下１４日間加熱されたサンプル
につき行なった。実験室温下の試験でも同様にして、−
６０℃に保存されたコントロール、雰囲気温度下に２週
間、１ケ月、２ケ月、３ケ月及び６ケ月それぞれ保持さ
れたサンプルの力価を測定した。いずれの場合も各サン
プルを試験し、測定の日まで−６０℃に保存した。
【００４１】第３表及び第４表より、以下のことが明ら
かである。 １）安定化により調製されたワクチンは、蒸留水中で調
製した同種より常に高い感染力価を有しており、−６０
℃で保存されたコントロールのレベルはすべての加熱試
験の最大であった。 ２）安定化されたワクチンにおける力価減少は、温度及
び加熱試験期間に拘らずかなり少なかった。
【００４２】
【表３】
【００４３】
【表４】 本発明は、上記で詳述した適用形態、実施態様及び使用
において限定されるものではなく、その骨格又は範囲を
逸脱することなく各種の変形が可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明及び他の方法により安定化された抗黄熱
ワクチンを３７℃下７日間曝した後の平均力価減少を示
すグラフ。
【図２】本発明で用いる安定化剤により及び比較のため
凍結乾燥によりそれぞれ安定化された抗黄熱ワクチンを
３７℃下１４日間曝した後の平均力価減少を示すグラ
フ。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】カルシウムイオン及びマグネシウムイオン
    を含有するリン酸塩緩衝液から構成され、更にラクトー
    ス、ソルビトール及び少くとも一種のアミノ酸を含有す
    る安定化剤中に弱毒黄熱ウイルス生菌を懸濁させた懸濁
    液から実質的になり、凍結乾燥されていることを特徴と
    する弱毒黄熱ウイルス生菌を含有する安定化された抗黄
    熱ワクチン。
  2. 【請求項２】弱毒黄熱ウイルス生菌を調製し、これをカ
    ルシウムイオン及びマグネシウムイオンを含有するリン
    酸塩緩衝液から構成され、更にラクトース、ソルビトー
    ル及び少くとも一種のアミノ酸を含有する安定化剤中に
    懸濁し、その後得られる懸濁液を凍結乾燥してペレット
    とし、該ペレットはワクチンとして用いるために蒸留水
    の添加により再加水もしくは再構成されることを特徴と
    する安定化された抗黄熱ワクチンの製造法。
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