JPH0768192B2 - （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）―α―（カルボキシシクロプロピル）グリシン及びその製造法 - Google Patents

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）―α―（カルボキシシクロプロピル）グリシン及びその製造法

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JPH0768192B2
JPH0768192B2 JP63129626A JP12962688A JPH0768192B2 JP H0768192 B2 JPH0768192 B2 JP H0768192B2 JP 63129626 A JP63129626 A JP 63129626A JP 12962688 A JP12962688 A JP 12962688A JP H0768192 B2 JPH0768192 B2 JP H0768192B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 Ｌ−α−（カルボキシシクロプロピル）グリシンには下
記式（１、1a、1b、1c） で表わされる４種の立体異性体が可能で、このうち1a及
び1cは、L.Fowdenらにより植物成分として報告されてい
るが、立体異性体である１についてはこれまで報告され
ていない。
本発明は、上記１すなわち式（１）で表わされる（2S,3
R,4S）−α−（カルボキシシクロプロピル）グリシン及
びその製造法に関するものである。
Ｌ−グルタミン酸は、中枢神経系に於ける神経伝達物質
として有力視されているが、本発明の（2S,3R,4S）−α
−（カルボキシシクロプロピル）グリシン（１）は、哺
乳動物の中枢神経系に於ける受容体の１つ、Ｎ−メチル
−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）タイプに特異的に結合す
ることより最強のアゴニスト活性を示す。本化合物の開
発は、グルタミン酸受容体の遮断薬の開発への糸口を提
供するものであり、その結果はてんかん、ハンチンソン
氏病、パーキンソン氏病等の神経障害、神経変異症の治
療への展開が期待される。
又、４種の立体異性体（１、1a、1b、1c）を提供するこ
とは、Ｌ−グルタミン酸及びその類縁化合物のコンホメ
ーシヨンと活性との相関から受容機構を解明する上で重
要な知見を与えるものと期待される。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕
Ｌ−グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系に於ける神
経伝達物質として注目を集めており、その受容機構の解
明は生命科学に於ける最重要課題の１つである。
1961年WatkinsらによるＬ−グルタミン酸関連アミノ酸
を用いたＬ−グルタミン酸増強剤（アゴニスト）の検索
（D.R.クルチス（Curtis）、J.W.フイリツプス（Philli
ps）、J.C.ワトキンス（Watkins）、ブリテイツシユ・
ジエイ・フアーマコロジー（British.J.Pharmacolog
y）、16、262〜283、1961）を端緒として現在まで数多
くのＬ−グルタミン酸類似の神経興奮作用を示す物質が
発見されている。
これらのアゴニストを用いたＬ−グルタミン酸受容細胞
に於ける作用機作の研究が近年活発に行なわれ、Ｌ−グ
ルタミン酸受容体が次の三種のサブタイプに分類される
事が示された（J.C.ワトキンス（Watkins）、R.H.エバ
ンス（Evans）、アニユ・レブ・フアーマコロル（Annu.
Rev.Pharmacol）、21、165〜204、1981）。
1.N−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）タイプ 2.カイニン酸（KA）タイプ 3.キスカル酸（QA）タイプ それぞれのサブタイプの受容細胞は、中枢神経系の対応
する特定部位に分布し、同時に対応する神経生理機能に
直結していることが示唆されている〔（ａ）D.T.モナハ
ン（Monaghan）、V.R.ホレツツ（Holets）、D.W.トイ
（Toy）、C.W.コツトマン（Cotman）、ネイチヤー（Nat
ure）、306、176〜179、1983;（ｂ）D.T.モナハン（Mon
aghan）、D.ヤオ（Yao）、C.W.コツトマン（Cotman）、
ブレイン・レス（Brain Res）、324、160〜164、1984;
（ｃ）H.J.オルベスマン（Olvesman）、D.T.モナハン
（Monaghan）、C.W.コツトマン（Cotman）、J.C.ワトキ
ンス（Watkins）、ユール・ジエイ・フアルマク（Eur.
J.Pharmac.）、131、161〜162、1986〕。その結果、ア
ゴニストと受容体との間の分子機構の解明は、その結果
もたらされるアンタゴニストの検索と同時にグルタミン
酸受容遮断系の開発に多大な貢献を果たすものと考えら
れている。即ち、臨床的にてんかん、運動障害、ハンチ
ンソン氏病、バーキンソン氏病等の神経障害、神経変異
症の治療への展開が待ち望まれている（B.メルドラム
（Meldrum）、ISIアトラス・オブ・サイエンス（Atlas
of Science）、228〜232、1987） Ｌ−グルタミン酸受容機構に関する以上の様な状況の下
で、拮抗剤開発に致るＬ−グルタミン酸アゴニストとＬ
−グルタミン酸との構造的関連は依然解明に至つていな
い。
Ｌ−グルタミン酸受容体を分類する上で重要な役割を果
している前記受容体のサブタイプNMDA、KA、QAとＬ−グ
ルタミン酸の間の構造的な関連は、Ｌ−グルタミン酸の
コンホメーション（立体配座）に起因するものと推定さ
れているのみであり（J.C.ワトキンス（Watkins）、H.
T.オルバーマン（Olverman）、トレンド・イン・ニユー
ロサイエンス（Trend in Neuroscience）、10、265〜27
2、1987）、分子レベルで受容機構を解明する上で立体
配座と活性の相関を明らかにすることは重要な課題であ
る。
一方、L.Fowdenらはトチノキ科又はカエデ科植物よりト
ランス及びシス−カルボキシシクロプロピル−Ｌ−グリ
シン（1a、1c）を単離、それらは低血糖や嘔吐などの作
用を示すことを報告している（L.Fowdenら、フイトケミ
ストリー（Phytochemistry）、８巻、437頁、1969
年）。又大船らはdl−β−アセトキシグリシンから出発
してトランス−カボキシシクログリシン（1a、1b）のラ
セミ体の合成について報告している（大船ら、Tetrahed
ron Lett.,26巻、83頁、1985年）。しかし前者は植物中
には微量しか含まれないうえ立体異性体1b,1が含まれて
いない。又後者の方法は、中間体である〔3,3〕−シグ
マトロピー転移生成物が不安定であること、シクロプロ
パン化での立体選択性が無く、かつそのジアステレオマ
ー間の分離が困難であることよりラセミ体として1a,1b
を与えるのみである。非天然型である（2S,3R,4S）−カ
ルボキシシクロプロピルグリシン（１）及びその製造法
はこれまで知られておらず、又光学活性体として４種の
立体異性体を合成する方法が現在まで報告されていな
い。
〔課題を解決するための手段〕
本発明者らは、Ｌ−グルタミン酸受容機構研究に関連し
て、Ｌ−グルタミン酸のコンホメーションと活性の関係
を明らかにすることを目的として、Ｌ−グルタミン酸の
立体配座が固定されたアナログの１つである新規立体異
性体、（2S,3R,4S）−α−（カルボキシシクロプロピ
ル）グリシン（１）の立体選択的合成法を開発すると共
に、（１）が受容体NMDAタイプに特異的に強力な脱分極
活性を示すことを認めて本発明を完成した。
本発明の新規化合物（2S,3R,4S）−α−（カルボキシシ
クロプロピル）グリシン（１）は以下の方法により製造
することができる。
まず、４種の立体異性体（1,1a,1b,1c）の一括合成は、
一般式（７） （式中、Bocはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、R2は
水素原子、R3は水素原子又はｔ−ブチルジメチルシリル
基を示すか、R2とR3が互いに結合してジメチルメチレン
基を形成する基を示す。以後の式に於いても同じであ
る） で表わされる（2S）−２−アミノブテノール誘導体にパ
ラジウム塩、好ましくは酢酸パラジウム（II）の存在下
ジアゾ酢酸エチルを作用させて一般式（８） で表わされるカルボキシシクロプロピルグルシノール誘
導体の４種の立体異性体の混合物とする。この混合物に
酸又は（ｎ−Bu）4NFを作用させてアルコール体とした
後シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付すことによ
り式（9b）及び（9c） で表わされるカルボキシシクロプロパン誘導体を分離す
ることができる。残る２異性体は分離できないので、混
合物のままDL−シヨウノウ−10−スルホン酸と共に加熱
し、再びシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付す
と、式（9a）及び（５） で表わされるカルボキシシクロプロパン誘導体及びラク
トンを分離することができる。この様にして得られる化
合物9a,9b,9cを夫々通常の方法によりジヨーンズ酸化、
続いてアルカリ加水分解、最後にトリフロロ酢酸で処理
することにより目的とするα−（カルボキシシクロプロ
ピル）グリシン1a,1b及び1cを得ることができる。
又式５で表わされるラクトンをアルカリと処理すること
によりラクトンを開環、ジアゾメタンを処理してメチル
エステルとしたのち前記と同様にジヨーンズ酸化、アル
カリ加水分解及びトリフロロ酢酸処理することにより式
１で表わされるα−（カルボキシシクロプロピル）グリ
シンを得ることができる。又、式（１）で表わされる
（2S,3R,4S）−α−（カルボキシシクロプロピル）グリ
シンは、次の方法により立体選択的に合成することがで
きる。即ち、式（２） （式中、R1はｔ−ブチルジメチルシリル基を、Bocはｔ
−ブトキシカルボニル基を示す。以後の式に於いても同
じ基を示す。） で表わされるブテノール誘導体を反応に関与しない溶
媒、例えばメタノール中、０℃以下の温度でオゾン酸
化、オゾニドを常法により還元分解してアルデヒド誘導
体とする。次に、ビス−2,2,2−トリフロロエチルホス
ホリル酢酸メチルエステルを溶媒、例えばテトラヒドロ
フラン中、不活性ガス雰囲気下に水素化ナトリウムを作
用させ、生成するイリド溶液に上記アルデヒド誘導体を
加えて反応、式（３） で表わされるペンテン酸エステルとする。
この様にして得られるペンテン酸エステル（３）を反応
に関与しない溶媒、例えばメタノール中酸、好ましくは
DL−シヨウノウ−10−スルホン酸を作用させると容易に
閉環して式（４） で表わされるラクトンを得ることができる。
このラクトン（４）を溶媒、例えばエーテルに溶かし、
ジアゾメタン溶液を作用させると式（５） で表わされるビシクロラクトンを85％以上の立体選択性
で得ることができる。
このビシクロラクトン（５）は、前記合成法と同様にし
て容易に本発明の（2S,3R,4S）−α−（カルボキシシク
ロプロピル）グリシンに高収率で導くことができる。
〔作用〕
Ｌ−グルタメート受容体がＬ−グルタミン酸の特殊な立
体配座を受容すると仮定すると、伸長形（extended con
formation）と折り畳み形（folded conformation）の２
者に分けられる。本発明により得られる４種のカルボキ
シシクロプロピルグリシンのうち、化合物1aと1bは前者
の伸長形を、１と1cは後者の折り畳み形を模擬してお
り、β位の立体配置の違いは受容体との相互作用に於け
る立体的な要素を説明する上で重要な鍵を与えるものと
考えられる。
例えば、アフリカマイマイ（Achatina fulica Ferussa
c）の神経細胞にはβ−ヒドロキシ−Ｌ−グルタミン酸
（Ｌ−BHGA）に対して強い感受性を示す数種の神経細胞
が見い出されているが、その１つであるPeriodically o
scillating neuron（PON）に対する活性を、BHGAを指標
として化合物１、1a、1b及び1cを比較すると、BHGA
（１）、１（３）、1a（30）、1b（−）、1c（0.03）、
であつた。又rat spinal cordでの生理活性試験の結果
は、化合物1aがカイニン酸（KA）タイプの活性を示し、
又１はＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）タイプ
の活性増強作用を示し、特にその活性はＬ−グルタミン
酸の100倍とNMDAを凌ぎ最強のものである。
以下、実施例を以つて本発明をより詳細に説明する。
実施例１ 2S−α−（カルボキキシクロプロピル）グリ
シンの一括合成 工程1: （2S）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（エトキシ
カルボニルシクロプロピル）グリシノール ｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテル （2S）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−３
−ブテノール ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル4.20
g（14.5ミリモル）のエーテル溶液50mlに酢酸パラジウ
ム（II）163mg（0.72ミリモル）をとかし、ジアゾ酢酸
エチル17.1g（150ミリモル）のエーテル溶液（300ml）
を４時間かけて加えた。不溶物を除き、液を減圧濃縮
して得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（20％エーテル／ヘキサン）で精製し、目的物を４
種の立体異性体の混合物として得た。収量1.96g（36.1
％） 性状 無色油状物質 工程2: Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（エトキシカルボニ
ルシクロプロピル）グリシノール シリルエーテル体（８）1.90g（4.9ミリモル）をエタノ
ール30mlにとかし、DL−シヨウノウ−10−スルホン酸5m
gを加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧留去し残
渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフイー（50％エ
ーテル／ヘキサン）に付し、（2S,3R,4R）体（9b）418m
g、（2S,3S,4R）体（9c）124mg、（2S,3S,4S）体（9a）
と（2S,3R,4S）体の混合物156mg、混合物342mgを得た
〔収量合計1.04g（77.7％）〕。（2S,3S,4S）体（9a）
と（2S,3R,4S）体の混合物414mgを塩化メチレンにとか
し、DL−シヨウノウ−10−スルホン酸3mgを加えて18時
間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮
して得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（75％エーテル／ヘキサン）に付し、（2S,3S,4
S）体（9a）230mg、（2S,3S,4S）体のラクトン体（５）
80mgを分離した。
（2S,3S,4S）体（9a） 性状；無色油状物質1 H−NMR（360MHz,CDCl3,δppm）;0.94（1H,m）、1.20
（1H,m）、1.28（3H,t,J＝7.5Hz）、1.45（9H,s）、1.5
5（1H,m）、1.77（1H,m）、2.65（1H,s）、3.17（1H,
m）、3.60−3.80（2H,m）、4.13（2H,dq,J＝7.5,13H
z）、4.96（1H,d,J＝9Hz） IRスペクトル（νcm-1）:3372、2984、1712 〔α〕▲25 D▼＋72.9゜（c0.50,CHCl3） （2S,3R,4R）体（9b） 性状；無色針状晶（エーテル−ヘキサンから再結晶） 融点;88.0−89.0℃1 H−NMR（360MHz,CDCl3δppm）;1.03（1H,m）、1.17
（1H,m）、1.25（3H,t,J＝7Hz）、1.44（9H,s）、1.57
（2H,m）、2.74（1H,s）、3.22（1H,m）、3.60−3.77
（2H,m）、4.11（2H,dq,J＝7.14Hz）、4.96（1H,d,J＝8
Hz） IRスペクトル（フイルム，νcm-1）:3460、3028、171
2 〔α〕▲25 D▼−47.2゜（c0.55,CHCl3） （2S,3S,4R）体（9c） 性状；無色針状晶（エーテル−ヘキサンから再結晶） 融点;94.0−95.0℃1 H−NMR（360MHz,CDCl3,δppm）;1.15（2H,m）、1.27
（3H,t,J＝7Hz）、1.53（1H,m）、1.77（1H,m）、3.02
（1H,bs）、3.61（1H,m）、3.65−3.90（2H,m）、4.15
（2H,dq,J＝7,14Hz）、4.95（1H,s） IRスペクトル（フイルム，νcm-1）3392、2984、1716 〔α〕▲25 D▼−56.0゜（c0.48,CHCl3） （1S,5S,6R）ラクトン体（５） 性状；無色結晶（エーテル−ヘキサンから再結晶） 融点;152−154℃1 H−NMR（360MHz,CDCl3,δppm）;1.30（1H,m）、1.40
（1H,m）、1.43（9H,s）、1.85（1H,m）、1.95（1H,
m）、4.1−4.3（3H,m）、5.00（1H,bs） IRスペクトル（フイルム，νcm-1）;3328 2984、173
4、1710 〔α〕▲25 D▼−59.4゜（c0.46,CHCl3） 工程3: （Ａ）；（2S,3R,4R）−α−（カルボキシシクロプロピ
ル）グリシン（1b） （2S）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−エトキシシクロ
プロピルグリシノール（9b）200mg（0.73ミリモル）を
アセトン10mlにとかし、氷冷下にジヨーンズ（Jone′
ｓ）試薬を加えて３時間撹拌した。室温でさらに1.5時
間撹拌した後氷冷下でイソプロパノールを加えて過剰の
試薬を分解した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、エ
ーテルで洗浄して未反応の原料を除いた後、水層をクエ
ン酸でpH2に調整して酢酸エチルで抽出した。有機層を
水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、残
渣をテトラヒドロフラン3mlに溶かし、氷冷下で0.5N水
酸化ナトリウム水溶液1.5mlを加えて19時間撹拌した。
反応溶液を1N塩酸でpH2に調整し、飽和食塩水、酢酸エ
チルを加えて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾
燥した後溶媒を減圧留去し、油状のＮ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−α−（カルボキシシクロプロピル）グリシン
152mg（80.0％）を得た。これを塩化メチレン2mlにとか
し、氷冷下でトリフルオロ酢酸2mlを加えて30分間撹拌
し、減圧濃縮して得られた残渣をダウエツク（Dowex）5
0W×４イオン交換樹脂カラムに付し、水洗後1Nアンモニ
ア水で溶出し目的物のアンモニウム塩を得た。これを水
にとかして1N塩酸でpH3に調整して得られた結晶を取
し、水から再結晶して、標題化合物の塩酸塩75.2mgを白
色結晶として得た。
融点255−258℃1 H−NMR（360MHz,D2O,δppm）;1.15（1H,m）、1.32
（1H,m）、1.76（1H,m）、1.95（1H,m）、3.40（1H,d,J
＝9.0Hz） 〔α〕▲25 D▼−20.2゜（c0.51,H2O） （Ｂ）；（2S,3S,4S）−α−（カルボキシシクロプロピ
ル）グリシン（1a） 工程３（Ａ）と同様にして前記化合物（9a）230mgより
標記化合物24.1mgを得た（無色結晶）。
融点243−247℃（発泡分解）1 H−NMR（360MHz,D2O,δppm）;1.25（1H,ddd,J＝9.1,
5.7,5.1Hz）、1.34（1H,ddd,J＝9.1,9.1,5.1Hz）、1.71
（1H,m）、1.78（1H,ddd,J＝9.1,5.1,4.0Hz）、3.23（1
H,d,J＝9.8Hz） 〔α〕▲21 D▼＋102.0゜（c0.50,H2O）〔文献上
〔α〕▲20 D▼＋107゜（c2,H2O）〕 （Ｃ）；（2S,3S,4R）−α−（カルボキシシクロプロピ
ル）グリシン（1c） 工程（Ａ）と同様にして前記化合物（9c）100mgより標
記化合物16.1mgを得た（無色結晶）。
融点178−180℃1 H−NMR（360MHz,D2O,δppm）;1.18（1H,ddd,J＝6,6,
5Hz）、1.46（1H,ddd,J＝8.5,8.5,5Hz）、1.68（1H,
m）、1.92（1H,ddd,J＝8.5,6.6Hz）、3.94（1H,d,J＝10
Hz） 〔α〕▲22 D▼＋20.8゜（c0.52,H2O）〔文献上〔α〕
▲20 D▼＋25゜（c1,H2O）〕 （Ｄ）；（2S,3R,4S）−α−（カルボキシシクロプロピ
ル）グリシン（１） 工程２で得たラクトン体（５）80mg（0.35ミリモル）を
テトラヒドロフラン1mlにとかし氷冷下で0.5N水酸化カ
リウム水溶液を加えて14時間撹拌した。氷冷下1N塩酸で
pH1に調整し酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾
燥後溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールにとかしてジ
アゾメタンのエーテル溶液を加えてメチルエステル体と
した。以下工程（Ａ）と同様に処理して標記化合物14.4
mgを得た（無色結晶）。
融点178−180℃1 H−NMR（360MHz,D2O,δppm）;1.06（1H,ddd,J＝8.5,
7,5Hz）、1.22（1H,ddd,J＝8.5,8.5,5Hz）、1.61（1H,d
ddd,J＝9,8.5,7.7Hz）、1.94（1H,ddd,J＝8.5,8.5,7H
z）、3.89（1H,d,J＝9Hz） 〔α〕▲26 D▼＋97.1゜（c0.52,H2O） 実施例２ （2S,3R,4S）−α−（カルボキシシクロプロ
ピル）グリシンの立体選択的合成 工程1: （4S）−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−
５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−（Ｚ）−ペ
ンテン酸メチルエステル（３） （2S）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−
３−ブテノールシリルエーテル600mg（1.95mmol）を10m
lのメタノールに溶かし−78℃でオゾン酸化に付した。
生成するオゾン酸化生成物溶液中に5mlのジメチルスル
フイドを加え還元分解を行い二重結合の切断したアルデ
ヒド体を得た。溶媒を減圧留去、10gのシリカゲルを用
いた過クロマトにより564mg（収率95％）のアルデヒ
ド体を得た。本化合物を更に精製する事なく次の反応に
用いた。水素化ナトリウム111mg（2.77mmol）のテトラ
ヒドロフラン（10ml）懸濁液中、窒素気流下０℃でビス
−2,2,2−トリフロロエチルホスホリル酢酸メチルエス
テル881mg（2.77mmol）のテトラヒドロフラン（5ml）溶
液を滴下し30分撹拌した。反応液を−78℃に冷却し、18
−クラウン−６ 3.65g（13.85mmol）のTHF（10ml）溶
液、次いでアルデヒド564mg（1.85mmol）のTHF（5ml）
溶液を順次滴下し２時間撹拌した。反応混合物に−78℃
で飽和塩化アンモニウム水溶液を10ml加え徐々に室温ま
で昇温し、次いで水50mlを加えエーテルで抽出（３回）
を行つた。有機層に無水硫酸マグネシウム（5g）を加え
乾燥、溶媒を減圧留去、次いでシリカゲルカラムクロマ
トに付し、495mg（74％収率）の標記化合物を得た。
性状；油状物質 IRスペクトル（フイルム，νcm-1）:3464、3388、296
0、2936、1724、1652cm-1 1 H−NMR（CDCl3,δppm）:0.08（3H,s）、0.09（3H,
s）、0.92（9H,s）、1.48（9H,s）、3.76（3H,s）、3.8
0（3H,m）5.87（1H,d,J＝11.5Hz）、6.20（1H,dd,J＝8.
0,11.5Hz） 〔α〕▲22 D▼−12.4゜（ｃ＝1.00,CHCl3） 工程2: （4S）−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−
２−ペンテン−５−オリド（４） （4S）−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−
５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３（Ｚ）−ペン
テン酸メチルエステル（３）330mg（0.918mmol）を5ml
のメタノールに溶かし10mgのDL−シヨウノウ−10−スル
ホン酸を加えて16時間撹拌した。酢酸エチル、炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて抽出し、有機層を水洗した後
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をクロ
ロホルム5mlにとかし、更に濃縮し無色の結晶180mg（9
2.3％）の標記ラクトン体を得た。
性状；無色結晶 融点121.5−122.5℃ 〔α〕▲23 D▼＋62.5゜（c1.01,CHCl3）1 H−NMR（100MHz,CDCl3,δppm）:1.47（9H,s）、4.2−
4.6（3H,m）、4.80（1H,b）、6.07（1H,d,J＝10Hz）、
6.86（1H、dd,J＝5,10Hz） IRスペクトル（νcm-1）:3340、2988、1724、1686 工程3: （1S,5S,6R）−５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ−３−オキサ−ビシクロ〔4.1.0〕ヘペタ−２−オ
ン（５） 不飽和ラクトン（４）100mg（0.469mmol）のエーテル溶
液10mlに酢酸パラジウム（II）116mg（0.516mmol）をと
かし、ジアゾメタンのエーテル溶液をTLC上で原料が消
失するまで加えた。不溶物を除き液を減圧濃縮して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（90
％エーテル／ヘキサン）で精製し、標記化合物33mg（3
1.1％）をスレオ体（1S,5S,6R）：エリスロ体（1R,5S,6
S）＝6:1の混合物として得た。
スレオ体（５）の物理化学的性質は、実施例１、工程２
で得たラクトン体と完全に一致するものであった。この
スレオ体（５）から実施例１の工程３（Ｄ）と同様にし
て標題化合物（１）が得られた。
試 験 例 R.H.Evansらの方法（Evans R.H.,Watkins,J.C.European
J.Pharmac.50、123−129（1978））に従い、新生ラツ
ト脊椎摘出標本（Rat New Born Spinal Cord）を用い、
人工生理液（脊椎液）還流下にその運動神経細胞（Moto
neuron）前根からの脱分極（depolarization:excitatio
n）活性を、Ｌ−グルタミン酸、本発明化合物１、1a、1
b及び1cの濃度10-3M〜10-6Mに於ける最少有効濃度（ME
C）を細胞外記録として測定した。
〔結果〕
試験結果は、表−１に示した通りである。
哺乳動物の中枢神経系に於けるグルタミン酸受容体は、
３つのサブタイプ、即ち１）NMDAタイプ、２）KAタイ
プ、３）QAタイプに分類されているが、本発明の化合物
１はMg++イオン存在下でその活性を消失することからNM
DAタイプ受容体に作用するものと考えられる。又その活
性は、表−１から判る様にＬ−グルタミン酸の100倍、
又これまでに最強と考えられているＮ−メチル−Ｄ−ア
スパラギン酸（活性:2×10-5）よりも更に５倍と強力な
もので、神経伝達試験薬としてその有用性が期待され
る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/195 ＡＡＦ 9454−4Ｃ ＡＡＭ ＡＥＤ (72)発明者 渡辺 和子 岐阜県岐阜市司町40番地 岐阜大学医学部 第一生理学教室内 (72)発明者 フィリップ・エヌ・リ 岐阜県岐阜市司町40番地 岐阜大学医学部 第一生理学教室内 (72)発明者 篠崎 温彦 東京都文京区本駒込３丁目18番22号

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（１） で表わされる（2S,3R,4S）−α−（カルボキシシクロプ
    ロピル）グリシン。
  2. 【請求項２】式（２） で表わされる２−アミノブテノール誘導体をオゾン酸化
    し、生成するアルデヒドにビス−2,2,2−トリクロロエ
    チルホスホリル酢酸メチルエステルのイリドを作用させ
    て式（３） で表わされるペンテン酸エステルとし、続いてこのペン
    テン酸エステルに酸を作用させることにより式（４） で表わされるラクトンとしたのちジアゾメタンを作用さ
    せて式（５） で表わされるビシクロラクトンとし、続いてこれをアル
    カリ処理後ジアゾメタンを作用させて式（６） で表わされるアルコールとし、このアルコールをジョー
    ンズ酸化後アルカリ加水分解及びトリフロロ酢酸処理す
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の（2S,3
    R,4S）−α−（カルボキシシクロプロピル）グリシンの
    製造法。（上記各式中、Bocはｔ−ブトキシカルボニル
    基を、R1はｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。）
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