JPH0769869A

JPH0769869A - ブニトロロール含有貼付製剤

Info

Publication number: JPH0769869A
Application number: JP5212840A
Authority: JP
Inventors: Takamitsu Muraoka; 崇光村岡; Takashi Kinoshita; 隆士木之下; Hitoshi Akemi; 仁明見; Saburo Otsuka; 三郎大塚
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1993-08-27
Filing date: 1993-08-27
Publication date: 1995-03-14

Abstract

(57)【要約】【目的】 β−ブロッカーとしてのブニトロロールまた
はその塩を経皮投与する貼付製剤を提供する。体内への
放出性が良好であると共に、貼付皮膚に対する刺激性が
少ない膏体層を有するブニトロロール含有貼付製剤を提
供する。【構成】（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成
分単量体とするアクリル系重合体に、ブニトロロールお
よび／またはその薬学的に許容する塩と、相溶性の有機
液状成分を比較的多量に含有させ、架橋処理を施して膏
体層３を形成する。支持体としては、無孔シート１と有
孔シート２を積層したものを用い、有孔シート側に膏体
層を形成し、膏体を積層界面にまで達するように有孔シ
ート内部に埋入させる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はβ−ブロッカーであるブ
ニトロロールやその薬理学的に許容される塩を皮膚を通
して生体内に連続的に投与し、所望の薬理効果を発揮さ
せるためのブニトロロール含有貼付製剤に関し、詳しく
は含有するブニトロロールの安定性および皮膚透過性に
優れると共に、貼付する皮膚面に対して刺激性が少な
く、剥離時の糊残り現象や支持体と膏体層との間の投錨
破壊が生じにくい貼付製剤を提供するものである。

【０００２】

【従来の技術】ブニトロロールは下記一般式［1-（2-シ
アノフェノキシ)-2-ヒドロキシ-3-tert-ブチルアミノプ
ロパン］にて示されるβ−ブロッカーであり、アドレナ
リン性β−受容体遮断作用、内因性交感神経刺激様作用
を有し、且つα₁-受容体遮断作用、Ｃａ²⁺細胞内流入抑
制作用、血漿レニン活性低下作用を有する本態性高血圧
や狭心症の治療薬として塩酸塩の形態の経口剤で市販さ
れている。

【０００３】

【化１】

【０００４】一方、薬物を生体内に投与するための製剤
として、肝臓での初回通過効果による代謝を受けず各種
副作用の発現を防止し、長時間にわたる持続的な投与が
可能な剤形である粘着テープもしくはシート状の貼付製
剤が各種提案されている。

【０００５】通常、このような貼付製剤はまず第１に適
用する皮膚面からの貼付製剤の脱落を防止するために、
ある程度の皮膚接着力を必要とするが、皮膚接着力が大
きくなる程、皮膚面から剥離除去する際に物理的刺激が
強くなって剥離時に痛みや角質層の剥離を起こすように
なり、皮膚面に無用の刺激や損傷を与えて使用者に対し
て苦痛を与えるおそれがある。

【０００６】従って、皮膚刺激性の低減との関係で皮膚
接着性を適度に低下させる必要があり、皮膚接着力をあ
る程度犠牲にするか、もしくは不足する皮膚接着力は別
途作成した粘着シートによるオーバーコートで補ったり
している。

【０００７】また、貼付製剤に対するその他の要求特性
としては、膏体層の凝集性（剥離除去時の糊残り現象の
防止）や、支持体と膏体層との間の投錨性（剥離除去時
の糊残り現象の防止）などがあり、また、膏体層内に含
有する薬物の経日安定性（薬物の分解防止）や、膏体層
中からの薬物の放出性（経皮吸収性）などがある。従っ
て、このような貼付製剤を開発するに当たっては、種々
の項目の検討を行なう必要がある。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明では前記β−ブ
ロッカーとしてのブニトロロールおよび／またはその薬
理学的に許容される塩を経皮的に生体内に投与する貼付
製剤を開発するに当り、薬理学的に有効量のブニトロロ
ール類を生体内に投与でき、しかも貼付する皮膚面に対
して刺激性が少なく、皮膚面から貼付製剤を剥離除去す
るに際して糊残りがなく、支持体と膏体層との投錨性も
良好な貼付製剤を提供することを目的とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】上記目的を達成するため
に、まず低皮膚刺激性の膏体について検討した結果、ア
クリル系重合体に可塑化作用をする有機液状成分を比較
的多量に含有させると、膏体層にソフト感を付与した貼
付製剤が得られ、この膏体層中にブニトロロールおよび
／またはその薬理学的に許容される塩を含有させると、
優れた経皮吸収性を示すことが判明した。

【００１０】しかしながら、このような組成からなる膏
体層を支持体としてのプラスチックフィルム表面や、プ
ラスチックフィルムと有孔シートとの積層フィルムの有
孔シート表面へ積層した場合、膏体層を構成する成分の
含有量に変動を生じ、特に支持体と膏体層との積層界面
に膏体層中の有機液状成分がブルーミングして充分な投
錨力を有さない場合がある。その結果、貼付製剤を皮膚
面に貼付使用したのち、皮膚面から貼付製剤を剥離除去
する際に投錨破壊が生じて糊残り現象を起こす可能性が
あることも判った。

【００１１】そこで、さらに実用化の上で重要課題の一
つである投錨性の良好な貼付製剤を得るべく検討した結
果、特定の２層構造を有する支持体と膏体層との積層構
造を特定の状態とすることによって、極めて投錨性に優
れたブニトロロール含有の貼付製剤が得られることを見
い出し、本発明を完成するに至った。

【００１２】即ち、本発明は（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステルを主成分単量体として重合せしめてなるアク
リル系重合体と、該アクリル系共重合体と相溶する有機
液状成分と、ブニトロロールおよび／またはブニトロロ
ールの薬理学的に許容される塩とを含み、架橋処理を施
してなる膏体層が、無孔シートと有孔シートとの積層構
造体である支持体の有孔シート側に形成されてなる貼付
製剤であって、膏体層が有孔シート内部に埋入して無孔
シートとの積層界面にまで達していることを特徴とする
ブニトロロール含有貼付製剤を提供するものである。

【００１３】本発明の貼付製剤における膏体層は、（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルを主成分単量体として
重合せしめてなるアクリル系重合体と、該アクリル系共
重合体と相溶する有機液状成分とを含んだ組成からな
り、これを架橋処理してなるものである。なお、本発明
において膏体層を構成する重合体としてアクリル系重合
体を用いているが、天然ゴムや各種合成ゴム、シリコー
ン系などの他の高分子や重合体では後述する有機液状成
分との相溶性が充分ではなく、比較的多量の有機液状成
分を膏体層中に保持できなくなり、貼付製剤保管中に膏
体層から有機液状成分が遊離して滲み出すことがあり好
ましくない。また、膏体層を架橋処理する場合に架橋度
合いの調整が難しい。さらに、膏体層中に含有するブニ
トロロールやその薬理学的に許容する塩の皮膚面への放
出性や安定性は、このような組成からなる膏体層中では
一定せず使用しがたいものである。

【００１４】上記アクリル系重合体を得るための主成分
単量体としての（メタ）アクリル酸アルキルエステルと
しては、例えばブチルエステル、ペンチルエステル、ヘ
キシルエステル、ヘプチルエステル、オクチルエステ
ル、ノニルエステル、デシルエステル、ウンデシルエス
テル、ドデシルエステル、トリデシルエステルなどの炭
素数４〜１８のアルキル基を有する（メタ）アクリル酸
アルキルエステルを主成分単量体として４０重量％以
上、好ましくは５０重量％以上用いることができ、アル
キル基は直鎖状でも分岐鎖状であってもよい。このよう
な（メタ）アクリル酸アルキルエステルは重合に際して
一種もしくは二種以上を用いることができる。また、必
要に応じてアルキル基の炭素数が３以下である（メタ）
アクリル酸メチルエステルや、（メタ）アクリル酸エチ
ルエステル、（メタ）アクリル酸プロピルエステルなど
の低級アルキルエステルを、上記炭素数４〜１８のアル
キル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルの
量の一部に代えて共重合してもよいものである。

【００１５】さらに、本発明に用いるアクリル系重合体
としては、上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルに
共重合可能な単量体を共重合してなる共重合体を用いる
ことができる。このような共重合可能な単量体として
は、極性単量体やビニル系単量体が用いられる。

【００１６】共重合可能な極性単量体としては、例えば
（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マ
レイン際、クロトン酸などのカルボキシル基含有単量体
や、スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプ
ロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロイルオ
キシナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルプロ
パンスルホン酸などのスルホキシル基含有単量体、（メ
タ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル、（メタ）ア
クリル酸ヒドロキシプロピルエステルなどのヒドロキシ
基含有単量体、（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メ
タ）アクリルアミド、Ｎ−ブチルアクリルアミド、Ｎ−
メチロール（メタ）アクリルアミド、Ｎ−メチロールプ
ロパン（メタ）アクリルアミドなどのアミド基含有単量
体、（メタ）アクリル酸アミノエチルエステル、（メ
タ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メ
タ）アクリル酸 tert-ブチルアミノエチルエステルなど
のアルキルアミノアルキル基含有単量体、（メタ）アク
リル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エ
トキシエチルエステルなどの（メタ）アクリル酸アルコ
キシアルキルエステル、（メタ）アクリル酸テトラヒド
ロフルフリルエステル、（メタ）アクリル酸メトキシエ
チレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキ
シジエチレングリコールエステル、（メタ）アクリル酸
メトキシポリエチレングリコールエステルなどのアルコ
キシ基（または側鎖にオキシド結合）含有（メタ）アク
リル酸エステル、（メタ）アクリロニトリルなどが挙げ
られ、これらの単量体は一種もしくは二種以上併用して
共重合することができる。

【００１７】また、ビニル系単量体としては、例えば酢
酸ビニル、プロピオン酸ビニルなどのビニルエステル
類、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メチルビニルピロリ
ドン、ビニルピリジン、ビニルピペリドン、ビニルピリ
ミジン、ビニルピペラジン、ビニルピラジン、ビニルピ
ロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、
ビニルオキサゾールなどの窒素原子含有の複素環を有す
るビニル系単量体などが挙げられ、これらの単量体は一
種もしくは二種以上併用して共重合することができる。

【００１８】上記極性単量体およびビニル系単量体は一
種もしくは二種以上併用して、上記（メタ）アクリル酸
アルキルエステルと共重合することができるが、これら
の共重合可能な単量体のうち、架橋処理を施す際の架橋
点となる官能基を有する点や、アクリル系重合体のガラ
ス転移温度を上昇させて凝集力を向上させる点から、カ
ルボキシル基含有単量体、ヒドロキシ基含有単量体、ア
ミド基含有単量体、（メタ）アクリル酸アルコキシアル
キルエステル、アルコキシ基（または側鎖にオキシド結
合）含有（メタ）アクリル酸エステルを共重合成分とし
て重合することが好ましい。また、凝集力の向上やブニ
トロロールの溶解性向上の点からはビニルエステル類や
窒素原子含有の複素環を有するビニル系単量体などを共
重合することが好ましい。

【００１９】上記共重合可能な極性単量体および／また
はビニル系単量体の共重合量は、アクリル系重合体をベ
ースとする膏体層の凝集力の調整や、膏体層中へのブニ
トロロールの溶解度の調整などによって任意に設定する
ことができるが、通常、共重合量として５０重量％以
下、好ましくは２〜４０重量％の範囲とする。

【００２０】本発明のブニトロロール含有貼付製剤にお
けるアクリル系重合体の最も好ましい組成としては、
（メタ）アクリル酸アルキルエステル／（メタ）アクリ
ル酸／窒素原子含有の複素環を有するビニル系単量体
を、（５０〜９９）／（１〜１０）／（０〜４０）重量
％の範囲に調製して共重合して得られた重合体が、含有
するブニトロロールの安定性、放出性、低皮膚刺激性、
皮膚接着性などのバランスのとれたものとなり好まし
い。

【００２１】本発明の貼付製剤における膏体層に上記ア
クリル系重合体と共に含有する有機液状成分は、アクリ
ル系重合体と相溶することによって膏体層を可塑化する
作用を呈する。本発明においては膏体層を可塑化させる
ことによって、皮膚面に貼付した際に皮膚に対してソフ
ト感を与えることができ、さらに架橋処理を施すことに
よって適度に凝集力を付与し、使用後の剥離除去時に皮
膚刺激をできるだけ低減できるのである。また、膏体層
中のブニトロロールの自由拡散性も良好となるので、皮
膚面への放出性も良好となるのである。

【００２２】このような作用を発揮するには有機液状成
分の含有量は、上記アクリル系重合体１００重量部に対
して２５〜２００重量部、好ましくは４０〜１８０重量
部、特に好ましくは６０〜１８０重量部の範囲とするこ
とが望ましい。有機液状成分の含有量が少なすぎると充
分な可塑化作用を発揮できなくなり、皮膚刺激性の低減
はあまり望めなくなる。一方、有機液状成分の含有量が
多すぎると、膏体層が可塑化されすぎて凝集力が低下す
るようになるので、架橋処理を施しても剥離除去時に糊
残り現象が生じて再び皮膚刺激性を増大させる傾向を示
す。

【００２３】このような有機液状成分としては常温で液
状を呈し、上記アクリル系重合体と相溶するものであっ
て、具体的にはエチレングリコール、ジエチレングリコ
ール、トリエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコー
ルのようなグリコール類、オリーブ油、ヒマシ油、スク
ワレン、ラノリンのような油脂類、酢酸エチル、エチル
アルコール、ジメチルデシルスルホキシド、メチルオク
チルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルラウリル
アミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトールのよう
な有機溶剤、液状の界面活性剤、流動パラフィンのよう
な炭化水素類、エトキシ化ステアリルアルコール、グリ
セリンエステル、フタル酸エステル、ミリスチン酸イソ
プロピル、ミリスチン酸イソトリデシル、セバシン酸ジ
エチル、ラウリル酸エチル、Ｎ−メチルピロリドン、オ
レイン酸エチル、オレイン酸、アジピン酸ジイソプロピ
ル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチ
ル、１，３−ブタンジオールなどの常温で液状を呈する
有機化合物が挙げられ、これらのうち一種以上を配合し
て使用する。これらのうち、皮膚刺激性の低減や含有す
るブニトロロールの経皮吸収性促進作用の点から、ミリ
スチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、パルミチ
ン酸オクチル、オレイン酸エチル、フタル酸ジエチル、
アジピン酸ジイソプロピルなどの脂肪酸エステルや、モ
ノカプリン酸、オレイン酸などの脂肪酸、モノカプリル
酸ソルビタンなどの界面活性剤のような液状物質を一種
もしくは併用して用いることが好ましい。

【００２４】さらに、本発明においては膏体層の内部凝
集力を高めて、皮膚に対して適度なソフト感と皮膚接着
性、凝集性を付与するために架橋処理が施される。つま
り、膏体層を架橋構造体とすることによって本発明の貼
付製剤を皮膚面に貼着後、外部から剪断応力が加わって
も膏体層内部での凝集破壊が起こらずに、しかも皮膚接
着力を発揮できるクリープ特性を有するような粘弾性体
とするのである。

【００２５】このような架橋処理としては架橋処理は紫
外線照射や電子線照射などの放射線照射による物理的架
橋や、ポリイソシアネート化合物、有機過酸化物、有機
金属塩、金属アルコラート、金属キレート化合物、メラ
ミン誘導体、多官能性化合物などの架橋剤を用いた化学
的架橋処理などを採用することができる。これらの架橋
手段のうち放射線照射や有機過酸化物を用いた場合、ブ
ニトロロールの分解反応が生じることもあり、また、高
反応性のイソシアネート類や、通常の架橋反応に用いる
金属塩や有機金属塩では配合後に溶液の増粘現象が生じ
て作業性に劣ることがある。また、予めジアクリレート
などの多官能性の単量体を粘着剤としてのアクリル系重
合体に共重合させておく方法も考えられるが、種類によ
っては塗工時の溶液粘度が上昇するものがあり、取扱性
に注意を要する。

【００２６】従って、本発明においてはこれらの架橋剤
のうち反応性や取扱い性の点から、チタンやアルミニウ
ムからなる金属アルコラート、金属キレート化合物が好
適である。これらの架橋剤は塗工、乾燥までは溶液の増
粘現象を起こさず極めて作業性に優れる。これらの架橋
剤は通常、アクリル系重合体１００重量部に対して０．
０１〜５重量部程度の範囲で配合される。なお、膏体層
を構成するアクリル系重合体が上記架橋剤と反応する官
能基を有さない場合でも、架橋処理を行う前にアルカリ
処理などを施こすことによって、架橋処理が可能な構造
に変性することができる。

【００２７】上記構成からなる膏体層には必要に応じ
て、抗酸化剤や各種顔料、各種充填剤、経皮吸収促進
剤、安定化剤、薬物溶解補助剤、薬物溶解抑制剤などの
添加剤を、アクリル系重合体１００重量部に対して２〜
５０重量部程度の範囲で配合することができる。

【００２８】また、本発明の貼付製剤では上記膏体層中
にブニトロロールおよび／またはブニトロロールの薬理
学的に許容される塩を溶解状態もしくは分散状態にて含
有させる。本発明における薬理学的に許容される塩と
は、ブニトロロールが分子内にアミノ基を有する塩基性
の薬物であるので、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢
酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、臭化水素酸塩、メシル酸塩などの酸塩
として定義される。

【００２９】ブニトロロールおよび／またはブニトロロ
ールの薬理学的に許容される塩の含有量は、通常、膏体
中に４〜２５重量％、好ましくは５〜２５重量％程度含
有させる。含有量が４重量％に満たない場合は治療や予
防に有効な量のブニトロロールの放出が期待できず、ま
た、２５重量％を超えるとブニトロロールによる皮膚刺
激性の発現が懸念されると共に、薬理効果に限界が生じ
るので経済的に不利である。

【００３０】本発明の貼付製剤は上記膏体層を支持体の
片面に積層、形成してなるものであり、支持体としては
無孔シートと有孔シートの積層構造体が用いられる。膏
体層はこの積層体の有孔シート側に形成され、膏体層は
有孔シート内部に埋入して埋入した膏体が無孔シートと
の積層界面にまで達していることを特徴としている。膏
体の埋入の程度は、後述の実施例において記載するよう
に支持体における無孔シートと有孔シートとの積層界面
を強制的に剥離し、有孔シート内部から露出する膏体に
よるベークライト板への接着力（引張速度３００ｍｍ／
分、２４ｍｍ幅）が５ｇ以上、好ましくは８ｇ以上とな
る程度の埋入が実用上の投錨性の点から望ましい。な
お、無孔シートとは穿孔処理や発泡処理などのような意
図的な孔明け手段を施さないシートを意味しており、有
孔シートとは逆に意図的な孔明け手段を施したり、布な
どのように表裏面に通じる空隙部を有するシートを意味
する。

【００３１】無孔シートの材質としては、例えばポリエ
ステル、ナイロン、サラン、ポリエチレン、ポリプロピ
レン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、エチレン
／アクリル酸エチル共重合体、エチレン／酢酸ビニル共
重合体、エチレン／ビニルアルコール共重合体、ポリテ
トラフルオロエチレン、サーリン、ポリウレタン、レー
ヨン、ビニロン、アクリル、アセテート、トリアセテー
トなどの各種プラスチック、および金属箔などを用いる
ことができ、これらからなる単層シートでも積層シート
でもよい。これらの無孔シートのうち膏体層中の有機液
状成分や経皮吸収用薬物が浸透しない、所謂裏抜けしな
いものが好ましく、ポリエステルやポリテトラフルオロ
エチレン、ポリエチレン、ポリプロピレンなどからなる
シートを用いることが望ましい。

【００３２】一方、有孔シートとしては、上記無孔シー
トを穿孔処理したり、連続発泡処理を施したりしたシー
ト、紙、織布、不織布、編布などを用いることができ
る。これらの有孔シートのうち、膏体層を充分に埋入さ
せるためには不織布や織布などからなる有孔シートを用
いることが好ましく、この場合、目付量は５〜３０ｇ／
ｍ² 、特に８〜２０ｇ／ｍ² のものを採用することが膏
体層との投錨性向上の点から好ましい。

【００３３】本発明の貼付製剤に用いる支持体は上記無
孔シートと有孔シートとを積層してなるものであり、積
層方法としては特に制限されず、押出成形法や加熱圧着
法、ポリエステル系接着剤などの公知の接着剤を用いた
貼り合わせ法などが採用される。得られる支持体の厚み
は特に限定されないが、本発明の貼付製剤を皮膚面に貼
付した際の柔軟性や膏体層と有孔シートとの投錨性など
を考慮すると、無孔シートの厚みは０．５〜５０μｍ、
好ましくは１〜２５μｍ、有孔シートの厚みは１０〜５
００μｍ、好ましくは１０〜２００μｍ程度とし、支持
体全体の厚みとしては１１〜５５０μｍ、好ましくは１
５〜２２５μｍ程度に設定する。また、膏体層は有孔シ
ート内に埋入するので厚みの表現は難しいが、貼付製剤
全体厚から支持体厚を差し引いた膏体層の厚みとして３
０〜２００μｍ、好ましくは４０〜１８０μｍ、特に好
ましくは５０〜１５０μｍ程度に設定される。

【００３４】本発明の貼付製剤はこのような支持体にお
ける有孔シート側に前記膏体層を形成し、形成された膏
体層は有孔シート内部に埋入して無孔シートとの積層界
面（接着剤にて無孔シートと有孔シートとを貼り合わせ
ている場合には、接着剤層面）にまで達するようにした
ものである。支持体表面への膏体層の形成方法として
は、支持体の有孔シート側に膏体成分を溶解した溶液を
直接塗布、乾燥する方法（直写法）や、予めセパレータ
表面に膏体成分を溶解した溶液を塗布、乾燥して膏体層
を形成し、これを支持体の有孔シート側に貼り合わせ、
加圧転写する方法（転写法）などがある。膏体層の凝集
力が比較的小さい場合には転写法でも膏体層は有孔シー
ト内部に埋入するが、確実に有孔シート内に埋入させて
投錨力を向上させるためには直写法を用いることが好ま
しい。

【００３５】さらに、本発明の貼付製剤では支持体表面
に形成された膏体層の表面を、使用するまで公知のセパ
レータにて被覆保護しておくことが望ましく、また、膏
体層中の有機液状成分や経皮吸収用薬物が揮散減少しな
いように、滅菌包装しておくことが好ましい。

【００３６】このようにして得られる本発明の貼付製剤
は、皮膚面に貼付する際の取扱性や皮膚面に貼付後の皮
膚の動きに対する追従性、貼付中の良好な装着感（違和
感を生じないこと）、有効な量のブニトロロールを放出
させることなどの点から、貼付製剤の大きさが５〜１０
０ｃｍ²、好ましくは１０〜７５ｃｍ²、特に好ましく
は１０〜５０ｃｍ²の範囲となるように裁断する。な
お、貼付製剤の形状は、方形や円形、矩形など特に限定
されるものではない。

【００３７】

【発明の効果】本発明の貼付製剤は以上のように、（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルを主成分単量体とする
アクリル系重合体および有機液状成分を含み架橋処理を
してなる膏体層に、経皮吸収用の薬物としてのブニトロ
ロールおよび／またはブニトロロールの薬理学的に許容
される塩を含有させているので、皮膚接着性が良好であ
ると共に皮膚刺激性が少なく、薬物の安定性や放出性も
良好なものである。

【００３８】また、このような膏体層を無孔シートと有
孔シートとの積層構造からなる支持体の有孔シート側に
形成し、形成した膏体層を有孔シート内部に埋入させて
無孔シートとの積層界面に達するようにしているので、
極めて投錨性に優れたものとなり、皮膚面から貼付製剤
を剥離除去した際に投錨破壊に伴う糊残り現象などが生
じないものである。

【００３９】

【実施例】以下に本発明の実施例を示し、さらに具体的
に説明する。なお、以下において、部および％は重量部
および重量％を意味する。

【００４０】実施例１アクリル酸２−エチルヘキシルエステル７２部、Ｎ−ビ
ニル−２−ピロリドン２５部、アクリル酸３部を酢酸エ
チル中にて共重合してアクリル系重合体溶液を調製し
た。この溶液中のアクリル系重合体量５０部に対して、
ブニトロロール１０部、ミリスチン酸イソプロピル４０
部を混合し、さらにアクリル系重合体量１００部に対し
て１部のアルミニウムトリス（アセチルアセトネート）
を１％酢酸エチル溶液として添加し、さらに酢酸エチル
を加えて塗工粘度に調整して膏体溶液を得た。

【００４１】得られた膏体溶液をポリエステル不織布
（目付け量１２ｇ／ｍ² ）上にポリエステルフィルム
（２μｍ厚）を押出成形した支持体の不織布側に乾燥後
の膏体層の厚みが８０μｍとなるように塗布、乾燥して
架橋された膏体層を形成した。

【００４２】次いで、形成された膏体層の表面にポリエ
ステル製セパレータ（７５μｍ厚）を貼り合わせて本発
明のブニトロロール含有貼付製剤を得た。

【００４３】実施例２実施例１において用いたアクリル系重合体を、アクリル
酸２−エチルヘキシルエステル９７部、アクリル酸３部
を重合して得たアクリル系重合体とし、架橋剤としての
アルミニウムトリス（アセチルアセトネート）の配合量
を０．８部として膏体溶液を得た。

【００４４】得られた膏体溶液をポリエステル製セパレ
ータ（７５μｍ厚）上に、乾燥後の厚みが８０μｍとな
るように塗布、乾燥して、架橋された膏体層を予め形成
した。次いで、得られた膏体層を実施例１にて用いた支
持体の不織布側に貼り合わせて、本発明のブニトロロー
ル含有貼付製剤を得た。

【００４５】実施例３実施例１において架橋剤としてのアルミニウムトリス
（アセチルアセトネート）を、ジプロポキシ−ビス（ア
セチルアセトナート）チタンを１．５部として配合した
以外は、実施例１と同様にして本発明のブニトロロール
含有貼付製剤を得た。

【００４６】実施例４実施例２において用いる有機液状成分としてのミリスチ
ン酸イソプロピルを、セバシン酸ジエチルとして４０部
配合した以外は、実施例２と同様にして本発明のブニト
ロロール含有貼付製剤を得た。

【００４７】実施例５実施例１においてアクリル系重合体量を４０部に、ミリ
スチン酸イソプロピル量を５０部にした以外は、実施例
１と同様にして本発明のブニトロロール含有貼付製剤を
得た。

【００４８】実施例６実施例２において有機液状成分としてのミリスチン酸イ
ソプロピルを２５部、とし、セバシン酸ジエチルを１５
部さらに配合した以外は、実施例２と同様にして本発明
のブニトロロール含有貼付製剤を得た。

【００４９】実施例７実施例１においてアクリル系重合体量を４０部に、ブニ
トロロールを塩酸ブニトロロールとして１５部、ミリス
チン酸イソプロピル量を４５部にした以外は、実施例１
と同様にして本発明のブニトロロール含有貼付製剤を得
た。

【００５０】比較例１実施例１において調製したアクリル系重合体９０部に対
してブニトロロール１０部を混合して膏体溶液を調製
し、これに架橋剤を添加しなかった以外は、実施例１と
同様にしてブニトロロール含有貼付製剤（膏体層に有機
液状成分を含有せず、架橋もされていない）を作製し
た。

【００５１】比較例２比較例１においてアクリル系重合体８５部に対してブニ
トロロール１５部を配合した以外は、比較例１と同様に
してブニトロロール含有貼付製剤（膏体層に有機液状成
分を含有せず、架橋もされていない）を作製した。

【００５２】比較例３実施例１にて得られた膏体溶液をポリエステル製支持フ
イルム（無孔、２５μｍ厚）の片面に乾燥後の厚みが８
０μｍとなるように塗布、乾燥して架橋された膏体層を
形成した。

【００５３】次いで、得られた膏体層表面にポリエステ
ル製セパレータ（７５μｍ厚）を貼り合わせ、被覆して
ブニトロロール含有貼付製剤を作成した。

【００５４】比較例４実施例１にて得られた膏体溶液をポリエステル製セパレ
ータ（７５μｍ厚）上に乾燥後の厚みが８０μｍとなる
ように塗布、乾燥して架橋された膏体層を予め形成し
た。

【００５５】次いで、得られた膏体層を実施例１にて用
いた支持体の不織布側に貼り合わせてブニトロロール含
有貼付製剤を作製した。

【００５６】比較例５比較例４においてアクリル系重合体１００部に対して
１．５部のチタンアセトアセトネートを配合した以外
は、比較例４と同様にしてブニトロロール含有貼付製剤
を作製した。

【００５７】比較例６比較例４において有機液状成分としてのミリスチン酸イ
ソプロピルをセバシン酸ジエチルとした以外は、比較例
４と同様にしてブニトロロール含有貼付製剤を作製し
た。

【００５８】比較例７比較例４においてアクリル系重合体５０部を４０部に、
ミリスチン酸イソプロピルを５０部にした以外は、比較
例４と同様にしてブニトロロール含有貼付製剤を作製し
た。

【００５９】比較例８比較例４において有機液状成分としてのミリスチン酸イ
ソプロピルを２５部、とし、セバシン酸ジエチルを１５
部さらに配合した以外は、比較例４と同様にしてブニト
ロロール含有貼付製剤を作製した。

【００６０】実施例および比較例にて得られた貼付製剤
について下記特性評価を行った。結果を表１に示す。

【００６１】＜皮膚貼付試験＞実施例および比較例にて
得た貼付製剤を５ｃｍ² （２２．５ｍｍ×２２．５ｍ
ｍ）に裁断し、これをヒトの上腕部の皮膚に２４時間貼
付した。そして貼付前と貼付後の貼付製剤中のブニトロ
ロールの含有量の差から皮膚移行量を算出した。また、
貼付製剤を皮膚面から剥離した際の皮膚面への膏体層の
残存（投錨破壊による糊残り）を目視にて観察した。

【００６２】＜有孔シートへの埋入確認試験＞貼付製剤
における有孔シート内部に膏体層が埋入し、無孔シート
との積層界面にまで膏体層が達していることを確認する
ために、実施例および比較例にて得られた貼付製剤から
セパレータを剥離し、代わりに１２μｍ厚のポリエステ
ルフィルム（剥離処理なし）を貼付積層した。

【００６３】次いで、これを２４ｍｍ幅の帯状に裁断し
たのち、無孔シートのみを強制的に剥離して有孔シート
との積層界面を露出させた。

【００６４】ベークライト板に帯状に裁断した貼付製剤
の露出した有孔シート面を貼付し、荷重３００ｇのロー
ラにて１往復して圧着したのち、１８０度方向に３００
ｍｍ／分の速度で貼付製剤を剥離し、その際の接着力を
測定した。

【００６５】

【表１】

【００６６】表１の結果から明らかなように、本発明の
貼付製剤は適度な皮膚接着力と共に投錨性も良好なもの
であり、しかもブニトロロールの皮膚移行量も実用上問
題がないことが判明した。特に、架橋膏体層ではない比
較例１〜２の貼付製剤は実施例品と比べて皮膚移行量が
少なく、また、比較例４〜８の貼付製剤は膏体層が充分
に有孔シート内部に埋入していないので、投錨性や糊残
り性の点で実用的に問題を有するものであった。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明のブニトロロール含有貼付製剤の一実
施例を示す断面図であり、支持体の有孔シートに織布を
用いた例である。

【符号の説明】

１無孔シート２有孔シート３膏体層

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者大塚三郎大阪府茨木市下穂積１丁目１番２号日東電工株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（メタ）アクリル酸アルキルエステルを
主成分単量体として重合せしめてなるアクリル系重合体
と、該アクリル系共重合体と相溶する有機液状成分と、
ブニトロロールおよび／またはブニトロロールの薬理学
的に許容される塩とを含み、架橋処理を施してなる膏体
層が、無孔シートと有孔シートとの積層構造体である支
持体の有孔シート側に形成されてなる貼付製剤であっ
て、膏体層が有孔シート内部に埋入して無孔シートとの
積層界面にまで達していることを特徴とするブニトロロ
ール含有貼付製剤。
【請求項２】アクリル系重合体が、炭素数４〜１８の
アルキル基を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステ
ルと、これと共重合可能な極性単量体および／またはビ
ニル系単量体との共重合体である請求項１記載のブニト
ロロール含有貼付製剤。
【請求項３】有機液状成分の含有量が、アクリル系重
合体１００重量部に対して２５〜２００重量部である請
求項１記載のブニトロロール含有貼付製剤。
【請求項４】架橋処理が、金属アルコラートまたは金
属キレートの何れかの架橋剤の添加によって行われる請
求項１記載のブニトロロール含有貼付製剤。